JP6421989B2 - ムスカリン受容体アンタゴニストおよびβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する化合物 - Google Patents
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Description
Qは、式Q1、Q2、またはQ3の基であり
Yは、Y’およびY1から選択され、Y’およびY1は以下の式の二価の基であり
A1およびA2は、それぞれ独立して、存在しないかまたは(C1−C6)アルキレンであり;
Bは、存在しないか、またはアリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択されて、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、および(C1−C6)アルコキシから選択される1つまたは複数の基で随意に置換され;
Cは、存在しないか、または−OC(O)−であるか、または以下の基C1〜C3のうちの1つであり
Dは、存在しないか、またはアリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択され、1つまたは複数の(C1−C6)アルキル基で随意に置換され;
nおよびn’は、それぞれ独立して、0または1〜3の整数であり;
Eは、存在しないか、または−O−および−OC(O)−から選択され;
Gは、アリーレンであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたはアリールであり;
R3は、式J1またはJ2の基であり
化合物、およびその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に関する。
化合物、およびその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
一般式VIIIの化合物は、式中A1が、オキソ置換されたアルキレン化合物を表し、オキソ置換によりアルデヒドまたはケトンが環状アセタールとなることで保護されている。環状アセタール保護基(PG)を脱保護することで、一般式XXIIIの化合物とすることができる。
方法A(10cm_ESCI_FORMIC)
HPLC設定
溶媒:アセトニトリル(FarUV純度)に0.1%(V/V)ギ酸を添加
水(高純度、PureLab Optionユニットを通したもの)に0.1%ギ酸を添加
カラム:− Phenomenex Luna 5μ C18(2)、100×4.6mm。(ガードカートリッジを装着)
流速:− 2ml/分
勾配:− A:水/ギ酸 B:MeCN/ギ酸
時間 A% B%
0.00 95 5
3.50 5 95
5.50 5 95
5.60 95 5
6.50 95 5
典型的な注入量は、2〜7ul(濃度約0.2〜1mg/ml)。
UV検出は、HPまたはWatersDADを介して行う
開始レンジ(nm) 210 終了レンジ(nm) 400 レンジ間隔(nm) 4.0
他の波長の痕跡は、DADデータから抽出する。
任意追加のELS検出は、Polymer Labs ELS−1000を使用。
MS検出:Micromass ZQ、シングル四重極LC−MS、またはQuattro Micro LC−MS−MS。
フロースプリッターにより約300ul/分を質量分析に送る
MSデータ(m/z)の走査範囲
開始(m/z) 100
終了(m/z) 650、または必要な場合は1500
+ve/−veスイッチングを行う
イオン化はESCIを既定とし、任意選択として1回の測定実行でESIおよびAPCIデータの両方を得る。
典型的なESI電圧および温度は以下のとおり:
イオン源120−150C 3.5KVキャピラリー 25Vコーン
典型的なAPCI電圧および温度は以下のとおり:
イオン源140−160C 17uAコロナ 25Vコーン
HPLC設定
溶媒:− アセトニトリル(FarUV純度)に0.1%(V/V)ギ酸を添加
水(高純度、PureLab Ultraユニットを通したもの)に0.1%ギ酸を添加
カラム:− Supelco、Ascentis(登録商標) ExpressC18またはHichrom Halo C18、2.7μm C18、150×4.6mm。
流速:− 1ml/分
勾配:− A:水/ギ酸 B:MeCN/ギ酸
時間 A% B%
0.00 96 4
3.00 96 4
9.00 0 100
13.6 0 100
13.7 96 4
15 96 4
典型的な注入量は、0.2〜10ul
最大圧設定400bar。
装置:Agilent 1100、バイナリポンプ、Agilentサンプラー、およびAgilent DAD検出器
ダイオードアレイ検出:(300nm、バンド幅200nm;参照450nm、バンド幅100nm)
HPLC設定
溶媒:− アセトニトリル(FarUV純度)に0.1%(V/V)ギ酸を添加
水(高純度、PureLab Ultraユニットを通したもの)に0.1%ギ酸を添加
カラム:− Hichrom ACE 3 C18−AR混合モードカラム100×4.6mm
流速:− 1ml/分
勾配:− A:水/ギ酸 B:MeCN/ギ酸
時間 A% B%
0.00 98 2
3.00 98 2
12.00 0 100
15.4 0 100
15.5 98 2
17 98 2
典型的な注入量は、0.2〜10μl
最大圧設定400bar。
装置:Agilent 1100、バイナリポンプ、Agilentサンプラー、およびAgilent DAD検出器
ダイオードアレイ検出:(300nm、バンド幅200nm;参照450nm、バンド幅100nm)
HPLC設定
溶媒:− アセトニトリル(FarUV純度)に0.1%(V/V)ギ酸を添加
水(高純度、PureLab Optionユニットを通したもの)に0.1%ギ酸を添加
カラム:− Phenominex Prodigy5μ ODS3、250×4.6mm。
流速:− 1ml/分
勾配:− A:水/ギ酸 B:MeCN/ギ酸
時間 A% B%
0.00 95.5 4.5
1.0 95.5 4.5
22 0 100
23 0 100
25 95.5 4.5
30 95.5 4.5
典型的な注入量は、2〜7ul
装置:Agilent 1100、バイナリポンプ、Agilentサンプラー、およびAgilent DAD検出器
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.07(s,1H);8.51(d,J=10.0Hz,1H);7.94−7.83(m,1H);7.60(d,J=7.5Hz,2H);7.44−7.27(m,4H);6.79−6.65(m,1H);5.53−5.39(s,2H);4.93(s,2H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.68(s,1H);8.19(d,J=9.9Hz,1H);7.58(d,J=7.5Hz,2H);7.41−7.36(m,2H);7.34−7.29(m,1H);7.23−7.19(m,2H);6.57(d,J=9.8Hz,1H);5.94(d,J=4.7Hz,1H);5.31(s,2H);5.25−5.19(m,1H);3.71−3.58(m,2H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.19(s,1H);8.23(dd,J=9.9,4.4Hz,1H);7.43(d,J=4.6Hz,5H);7.17(dd,J=8.3,4.5Hz,1H);7.03(dd,J=8.2,4.4Hz,1H);6.71(dd,J=9.9,3.7Hz,1H);5.18(d,J=4.5Hz,3H);3.63−3.56(m,1H);3.49(dd,J=10.4,4.8Hz,1H);0.88(t,J=4.4Hz,9H);0.14(d,J=4.4Hz,3H);−0.11(d,J=4.4Hz,3H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.19(s,1H),8.18(d,J=9.9Hz,1H),7.45−7.36(m,4H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),6.70(dd,J=9.9,2.2Hz,1H),5.19−5.13(m,3H),3.48(dd,J=12.7,8.1Hz,1H),3.26(dd,J=12.7,3.8Hz,1H),0.89(s,9H),0.14(s,3H),−0.11(s,3H).
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.71(d,J=9.8Hz,1H),6.57(d,J=8.2Hz,1H),6.31(d,J=8.2Hz,1H),6.02(dd,J=9.8,6.5Hz,1H),4.58(dd,J=9.6,3.5Hz,1H),2.47−2.31(m,2H).
化合物1〜17の合成
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.39−7.28(m,5H);7.21−7.13(m,1H);6.79(d,J=7.78Hz,1H);6.73−6.68(m,2H);5.45(s,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.76(s,1H);9.07(s,3H);7.59−7.53(m,2H);7.51−7.37(m,3H);7.26(t,J=7.89Hz,1H);6.99(d,J=7.75Hz,1H);6.90(t,J=1.97Hz,1H);6.81(dd,J=8.10,2.32Hz,1H);5.58(d,J=5.82Hz,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36−7.16(m,6H);6.80(d,J=7.79Hz,1H);6.74−6.69(m,2H);5.83(s,1H);5.15(s,1H);1.53−1.30(s,9H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,J=8.2Hz,2H);7.46(d,J=8.2Hz,2H);7.34−7.20(m,6H);6.90−6.81(m,3H);5.87(s,1H);5.13(s,1H);5.07(s,2H);3.92(s,3H);1.44(s,9H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.21(s,2H);8.03(d,J=8.1Hz,2H);7.64(d,J=8.1Hz,2H);7.59(d,J=7.6Hz,2H);7.49−7.34(m,5H);7.17(d,J=7.7Hz,1H);7.06(dd,J=8.3,2.4Hz,1H);5.64(s,1H);5.28(s,2H);3.91(s,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.41(d,J=9.4Hz,1H);7.99(d,J=7.9Hz,2H);7.58(d,J=8.0Hz,2H);7.42−7.26(m,6H);7.09(s,1H);7.02−6.91(m,2H);5.87(d,J=9Hz,1H);5.21(s,2H);4.76(s,1H);3.98−2.72(m,6H);2.12−1.54(m,5H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.87(s,1H);7.72−7.70(m,2H);6.95−6.93(m,1H);4.20−4.18(m,2H);4.04−4.03(m,2H);2.29(s,3H);1.98(s,1H).
(R)−5−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン塩酸塩(0.211g、0.83mmol)をメタノール(6mL)に加えて懸濁液とし、そこにトリエチルアミン(0.229mL、1.65mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、次いで2−(4−ホルミル−2−メチルフェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート(0.445g、0.69mmol)のメタノール(2mL)溶液を加えた。混合物をRTで1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.292g、1.38mmol)、続いて酢酸(0.188mL、3.28mmol)を加え、反応をさらに18時間続けた。反応混合物を水でクエンチし、減圧でエバポレートした。残渣をイソブタノールに溶解させ、水で洗った。有機相を減圧でエバポレートし、粗生成物を、逆相分取HPLCで精製して、表題化合物を得た(0.065g、11%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.29−8.20(m,2H);8.10(d,J=9.9Hz,1H);7.97(d,J=8.0Hz,2H);7.57(d,J=8.0Hz,2H);7.32−7.18(m,6H);7.17−7.01(m,4H);6.98−6.85(m,4H);6.47(d,J=9.9Hz,1H);5.81(s,1H);5.17(s,2H);5.09(dd,J=7.9,4.7Hz,1H);4.60(d,J=16.8Hz,3H);4.31(d,J=5.0Hz,2H);3.71(s,2H);3.12(m,1H);2.81−2.52(m,6H);2.09(s,4H);1.92(s,1H);1.69−1.26(m,4H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.87(s,1H);7.53(d,J=1.6Hz,1H);7.38(d,J=1.6Hz,1H);4.29−4.27(m,2H);3.96(s,3H);3.90−3.85(m,2H);2.77(t,d,J=6.4Hz,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):異性体混合物:δ7.98−7.90(m,2H);7.63−7.59(m,1H);7.29−7.25(m,1H);7.17(d,J=13.0Hz,0.5H);6.25(d,J=7.0Hz,0.5H);5.82(d,J=13.0Hz,0.5H);5.31−5.25(m,0.5H);3.90(s,3H);3.83(s,1.5H);3.72(s,1.5H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32−7.30(m,2H);7.26−7.23(m,2H);4.68(d,J=5.6Hz,2H);4.55−4.52(m,1H);3.34(s,6H);2.92(d,J=5.6Hz,1H);1.28−1.24(m,1H).
表題化合物を、実施例1の工程11に記載のとおりに、ただし、2−(4−ホルミル−2−メチルフェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアートを4−(2−オキソエチル)ベンジル 3−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアートに置き換えて、調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.28−8.19(m,3H);8.17(d,J=9.9Hz,1H);8.05(s,1H);7.94(d,J=7.8Hz,1H);7.72(d,J=7.7Hz,1H);7.58−7.52(m,1H);7.38(d,J=7.8Hz,2H);7.31−7.17(m,7H);7.10−7.02(m,2H);6.96−6.86(m,3H);6.51(d,J=9.9Hz,1H);5.81(d,J=9.0Hz,1H);5.33(s,2H);5.16(s,2H);5.07(dd,J=7.5,4.8Hz,1H);4.57(s,1H);3.10(s,1H);2.86−2.65(m,8H);2.50(m,4H);1.90(s,1H);1.79(s,1H);1.46(t,J=49.4Hz,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.05−7.95(m,2H),7.72(d,1H),7.61−7.52(m,1H),5.82(s,1H),4.11−3.94(m,4H),3.87(s,2H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.40(s,1H),7.37−7.27(m,3H),5.77−5.68(m,1H),5.21(t,1H),4.53−4.46(m,2H),4.09−3.90(m,4H).
表題化合物を、実施例1の工程11に記載のとおりに、ただし、2−(4−ホルミル−2−メチルフェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアートを3−ホルミルベンジル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアートに置き換えて、調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.26(s,2H);8.17(d,J=9.9Hz,1H);8.04(d,J=8.0Hz,2H);7.61(d,J=8.0Hz,2H);7.48(s,1H);7.41−7.22(m,9H);7.13−7.07(m,2H);7.01−6.90(m,3H);6.51(d,J=9.9Hz,1H);5.86(d,J=8.6Hz,1H);5.39(s,2H);5.23(s,2H);5.12(dd,J=7.9,4.3Hz,1H);4.63(s,1H);3.85(s,2H);3.17(d,J=14.5Hz,1H);2.83−2.67(m,7H);1.96(m,2H);1.66(s,1H);1.53(s,1H);1.39(s,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(d,J=16Hz,1H);7.54−7.48(m,4H);6.46(d,J=16Hz,1H);5.51(s,1H);3.81(s,3H);3.65−3.50(m,4H);1.28−1.22(m,6H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(m,2H);7.20−7.18(m,2H);5.46(s,1H);3.73(s,3H);3.70−3.48(m,4H);2.97−2.92(m,2H);2.69−2.60(m,2H);1.26−1.23(m,6H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(d,J=8.4Hz,2H);7.20−7.18(m,2H);5.47(s,1H);3.69−3.49(m,6H);2.73−2.69(m,2H);1.90−1.85(m,2H);1.28−1.24(m,6H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.0(s,1H);7.87−7.83(m,2H);7.46(d,J=8Hz,2H);3.69−3.65(m,5H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.44−7.42(m,2H);7.26−7.24(m,2H);5.80(s,1H);4.17−4.00(m,4H);3.88−3.83(m,2H);2.89−2.87(m,2H);1.39−1.34(m,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(d,J=4.3Hz,2H);4.92−4.83(m,1H);4.33−4.25(m,4H);4.03−3.80(m,4H);2.29−2.22(m,2H);1.39−1.31(m,3H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(s,1H);7.60−7.44(m,1H);4.94−4.84(m,1H);4.61−4.48(m,4H);4.06−3.82(m,4H);2.31−2.21(m,2H);1.70−1.64(m,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.86(s,1H);8.02(s,1H);7.99(s,1H);4.33−4.25(m,2H);4.05(t,J=4.8Hz,2H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37−7.21(m,7H);6.92(d,J=7.7Hz,1H);6.87−6.81(m,3H);5.88(s,1H);5.25−4.98(m,1H);5.00(s,2H);4.05−3.91(m,3H);3.92(s,3H);1.44(s,9H).
表題化合物を、実施例2の工程6および工程7に記載のとおりに調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.48−8.07(m,3H);8.18(d,J=9.93Hz,1H);7.33−7.19(m,6H);7.13−7.04(m,2H);7.00−6.90(m,3H);6.88(s,1H);6.51(d,J=9.86Hz,1H);5.83(d,J=8.56Hz,1H);5.32−5.03(m,3H);4.60(s,2H);4.26−4.19(m,2H);4.10−3.66(m,3H);3.20−3.08(m,1H);2.93−2.54(m,9H);2.06−1.28(m,8H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.30(brs,1H);8.48−8.07(m,3H);8.21−8.10(m,2H);7.34−7.19(m,6H);7.15−7.04(m,2H);7.00−6.91(m,2H);6.75(s,1H);6.53(d,J=9.86Hz,1H);5.84(d,J=8.57Hz,1H);5.31−5.10(m,3H);4.61(s,1H);3.88(s,3H);3.31−2.97(m,3H);2.95−2.56(m,7H);1.94(s,1H);1.82(s,1H);1.73−1.16(m,9H).
表題化合物を、実施例5の工程2に記載のとおりに調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.38(brs,1H);8.46−8.39(m,1H);8.33−8.21(m,3H);8.18(d,J=9.93Hz,1H);7.34−7.19(m,6H);7.11(d,J=8.15Hz,1H);7.05(t,J=3.66Hz,2H);6.99−6.89(m,3H);6.69(d,J=3.44Hz,1H);6.54(d,J=9.86Hz,1H);5.84(d,J=8.95Hz,1H);5.20(dd,J=8.44,4.14Hz,1H);5.08(s,2H);4.60(s,1H);3.28−3.01(m,3H);2.88(d,J=8.88Hz,2H);2.79(s,6H);1.93(s,1H);1.88−1.73(m,1H);1.74−1.15(m,7H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.31(brs,1H);8.61(s,1H);8.37(t,J=6.01Hz,1H);8.37−8.17(m,2H);8.17(d,J=9.92Hz,1H);7.33−7.19(m,6H);7.10(d,J=8.15Hz,1H);7.05−6.86(m,4H);6.53(d,J=9.86Hz,1H);5.83(d,J=8.65Hz,1H);5.25−5.14(m,3H);4.59(s,1H);3.23(d,J=6.27Hz,2H);3.21−3.06(m,1H);2.86−2.52(m,8H);1.92(s,1H);1.80(s,1H);1.71−1.16(m,8H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm12.90−13.34(bs,1H),10.10(bs,1H),8.43(d,J=9.26Hz,1H),7.13−7.42(m,7H),7.04(m,1H),6.86−7.00(m,2H),6.72(d,J=3.53Hz,1H),5.83(d,J=9.26Hz,1H),5.11(s,2H),4.61−4.95(m,1H),3.57−3.75(m,1H),2.95−3.27(m,5H),2.22(m,1H),1.65−2.10(m,4H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm10.64(bs,1H),8.32(d,J=8.82Hz,2H),7.57(d,J=7.50Hz,2H),7.12−7.44(m,11H),6.85−7.08(m,3H),6.73(d,J=2.65Hz,1H),6.47−6.64(m,1H),5.82(d,J=8.82Hz,1H),5.31(s,2H),5.10(s,2H),4.65−4.78(m,1H),4.21(t,2H),2.73−3.27(m,10H),1.46−2.18(m,9H),1.37(s,9H),0.81(s,9H),−0.01(s,3H),−0.20(s,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm10.38(br.s.,2H),8.33(br.s.,2H),8.14(s,1H),7.16−7.40(m,7H),6.84−7.06(m,5H),6.73(m,1H),6.41−6.60(m,1H),5.82(d,J=9.26Hz,1H),5.18−5.50(m,1H),5.10(s,2H),4.63−4.82(m,1H),4.20(t,J=5.95Hz,2H),2.71−3.22(m,10H),1.44−2.16(m,9H),1.44(s,9H),0.80(s,9H),−0.01(s,3H),−0.19(s,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm9.87−10.55(bs,1H),8.52(d,J=9.26Hz,1H),8.33(s,2H),8.11−8.20(m,2H),8.05(d,J=3.53Hz,1H),7.17−7.46(m,7H),6.87−7.10(m,5H),6.74(d,J=3.53Hz,1H),6.48(d,J=9.70Hz,1H),5.84(d,J=9.26Hz,1H),4.93−5.23(m,6H),4.23(t,J=6.39Hz,2H),3.98−4.12(m,2H),3.52−3.75(m,4H),2.57−2.80(m,4H),2.32(m,1H),1.86−2.23(m,4H),1.60−1.77(m,2H),1.44−1.57(m,2H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46(m,2H);7.34(d,J=8.4Hz,2H);5.81(s,1H);4.17−4.00(m,2H);3.88(s,2H);1.55(s,2H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,J=8.2Hz,2H);7.46(d,J=8.2Hz,2H);7.34−7.20(m,6H);6.90−6.81(m,3H);5.87(s,1H);5.13(s,1H);5.07(s,2H);3.92(s,3H);1.44(s,9H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.21(s,2H);8.03(d,J=8.1Hz,2H);7.64(d,J=8.1Hz,2H);7.59(d,J=7.6Hz,2H);7.49−7.34(m,5H);7.17(d,J=7.7Hz,1H);7.06(dd,J=8.3,2.4Hz,1H);5.64(s,1H);5.28(s,2H);3.91(s,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.41(d,J=9.4Hz,1H);7.99(d,J=7.9Hz,2H);7.58(d,J=8.0Hz,2H);7.42−7.26(m,6H);7.09(s,1H);7.02−6.91(m,2H);5.87(d,J=9Hz,1H);5.21(s,2H);4.76(s,1H);3.98−2.72(m,6H);2.12−1.54(m,5H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.06−9.00(m,1H);8.31−8.23(m,3H);8.12(d,J=9.9Hz,1H);7.90(d,J=8.1Hz,2H);7.52(d,J=8.0Hz,2H);7.32−7.17(m,10H);7.05(t,J=4.2Hz,2H);6.96−6.85(m,3H);6.53−6.45(m,1H);5.82(d,J=9.2Hz,1H);5.18−5.06(m,3H);4.62(s,2H);4.47(d,J=5.9Hz,2H);3.92−3.68(m,2H);2.88−2.51(m,7H);1.95(s,1H);1.83(s,1H);1.62(s,1H);1.52(s,1H);1.39(s,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.23(d,J=9.2Hz,1H);7.59−7.56(m,2H);7.40−7.38(m,2H);7.32−7.22(m,6H);7.01(s,1H);6.95−6.86(m,2H);5.83(d,J=9.2Hz,1H);5.06(s,2H);4.57−4.55(m,1H);3.18(m,1H);2.72−2.47(m,5H);1.89(s,1H);1.78(s,1H);1.58(m,1H);1.46(s,1H);1.32(s,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.32−8.23(m,3H);8.11(d,J=9.9Hz,1H);7.63−7.33(m,4H);7.35−7.21(m,8H);7.09−7.04(m,3H);6.96−6.88(m,3H);6.45(d,J=9.9Hz,1H);5.84(d,J=9.1Hz,1H);5.17−5.08(m,3H);4.66−4.59(m,1H);3.83(s,2H);3.76(s,3H);3.23−3.12(m,1H);2.85−2.51(m,7H);1.93(s,1H);1.83(s,1H);1.62(s,1H);1.52(s,1H);1.39(s,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.31−8.20(m,3H);8.11(d,J=9.9Hz,1H);7.41−7.27(m,8H);7.26−7.20(m,2H);7.12−7.00(m,2H);6.94−6.83(m,3H);6.48(d,J=9.9Hz,1H);5.82(d,J=9.3Hz,1H);5.10(dd,J=8.0,4.5Hz,1H);5.04(s,2H);4.63−4.62(m,1H);3.81(s,2H);3.27−3.08(m,1H);2.82(brs,2H);2.81−2.56(m,5H);1.96(brs,1H);1.90−1.84(m,1H);1.70−1.60(m,1H);1.63−1.46(m,1H);1.44−1.38(m,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.32−8.24(m,1H);7.34−7.12(m,6H);6.89(s,1H);6.84(d,J=7.6Hz,1H);6.69(dd,J=8.2,2.5Hz,1H);5.79(d,J=9.2Hz,1H);4.72−4.70(m,1H);4.37(s,2H);3.30−3.29(m,1H);2.93(s,2H);2.89−2.69(m,4H);2.05−2.03(m,1H);1.92−1.88(m,1H);1.70−1.50(m,3H).
表題化合物を、実施例11の工程11に記載のとおりに調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.50(s,1H);10.23(s,1H);9.63(s,1H);9.05(s,1H);8.48(d,J=9.2Hz,1H);8.06(d,J=9.9Hz,1H);7.66(d,J=8.2Hz,2H);7.47(d,J=8.4Hz,2H);7.36−7.17(m,7H);7.12(d,J=8.2Hz,1H);7.05−6.95(m,3H);6.87(dd,J=8.3,2.5Hz,1H);6.56(d,J=9.9Hz,1H);6.18(s,1H);5.86−5.81(m,1H);5.32(d,J=9.6Hz,1H);4.89−4.84(m,1H);4.69(s,2H);4.19(s,2H);3.71−3.60(m,1H);3.30−2.90(m,7H);2.24(s,1H);2.10−1.70(m,4H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.22(d,J=9.6Hz,1H);7.90(d,J=7.0Hz,2H);7.65(d,J=8.3Hz,1H);7.32−7.18(m,6H);7.04(s,1H);6.97(d,J=7.7Hz,1H);6.90(dd,J=8.2,2.5Hz,1H);5.83(d,J=9.5Hz,1H);5.16(s,2H);4.56(s,1H);3.07(t,J=10.7Hz,1H);2.79−2.54(m,5H);1.89(s,1H);1.78(s,1H);1.57(s,1H);1.46(s,1H);1.32(s,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.23(d,J=9.5Hz,1H);7.70(d,J=8.9Hz,2H);7.67−7.55(m,1H);7.34−7.20(m,6H);7.05(s,1H);6.97−6.85(m,2H);5.98(dd,J=12.6,2.6Hz,1H);5.82(d,J=9.5Hz,1H);5.11(s,2H);4.56(s,1H);3.95(q,J=7.0Hz,2H);3.07(t,J=10.8Hz,1H);2.2.81−2.48(m,6H);1.89(s,1H);1.79(s,1H);1.57(s,1H);1.45(s,1H);1.28(t,J=7.0Hz,4H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.51(s,2H);9.67(s,1H);8.94(brs,2H);8.46(d,J=9.25Hz,1H);8.18(d,J=9.95Hz,1H);7.80(s,1H);7.73(d,J=8.06Hz,1H);7.55(d,J=8.00Hz,1H);7.33−7.21(m,6H);7.17(d,J=8.19Hz,1H);7.05−6.97(m,3H);6.91(dd,J=8.27,2.41Hz,1H);6.59(m,2H);6.24(s,1H);5.84(d,J=9.09Hz,1H);5.35(d,J=9.65Hz,1H);5.15(s,2H);4.88−4.83(m,1H);3.72−3.60(m,1H);3.27−3.11(m,10H);2.23(brs,1H);2.13−1.99(m,1H);1.96−1.68(m,3H).
1H NMR(600MHz,CDCl3);δ7.80(m,2H);7.57(m,1H);7.46(m,2H);7.32−7.37(m,3H);7.12(m,1H);3.83(s,3H).
1H NMR(600MHz,CDCl3);δ7.80(m,2H);7.58(m,1H);7.47(m,2H);7.39(m,1H);7.28−7.34(m,2H);7.11(m,1H);5.59(brs,1H).
1H NMR(600MHz,DMSO−d6);δ9.25(brs,1H);7.36(m,2H);7.25(m,2H);7.15(m,1H);7.03(m,1H);6.79(m,2H);6.54(m,1H);4.98(s,1H);2.17(brs,2H).
1H NMR(600MHz,DMSO−d6);δ9.74(s,1H);9.19(s,3H);7.54(m,2H);7.40(m,2H);7.33(m,1H);7.19(m,1H);7.00(m,1H);6.89(m,1H);6.78(m,1H);5.49(s,1H,CH).
Perkin Elmer製のヒトM3受容体膜(15ug/ウェル)を、試験化合物の存在下または不在下で、あるいは非特異的結合を測定するための飽和濃度アトロピン(5μM)の存在下、0.52nMのスコポラミンメチルクロリド[N−メチル−3H]ともにインキュベートした。アッセイは、体積250ulの96ウェルポリプロピレンプレートで行った。使用したアッセイ緩衝液は、50mMのトリス・HCl、154mMのNaCl(pH7.4)であった。DMSOの最終アッセイ濃度は、0.5%(v/v)であった。プレートを密閉し、オービタルシェーカ(低速)上、RTで2時間インキュベートした。フィルターマニフォールドを用いて膜を収穫して、0.5%ポリエチレンイミン(v/v)で前処理した96ウェルunifilterGF/Cフィルタープレートに乗せ、アッセイ緩衝液200ulで4回洗浄した。プレートを乾燥させてから、50μlのmicroscint−0を添加し、密閉し、次いで、Trilux Microbetaシンチレーションカウンターで測定した。非直線曲線あてはめプロブラムを用いて、競合曲線からIC50値を決定する。Ki値は、チェン・プルソフの式によりIC50値から計算した。
Perkin Elmer製のヒトβ2アドレナリン受容体膜(7.5ug/ウェル)を、試験化合物の存在下または不在下で、あるいは非特異的結合を測定するための飽和濃度s−プロプラノロール(2μM)の存在下、0.3nMの125−Iシアノピンドロールともにインキュベートした。アッセイは、体積200ulの96ウェルポリプロピレンプレートで行った。使用したアッセイ緩衝液は、25mMのHEPES、0.5%のBSA(w/v)、1mMのEDTA、0.02%のアスコルビン酸(v/v)、(pH7.4)であった。DMSOの最終アッセイ濃度は、0.5%(v/v)であった。プレートを密閉し、オービタルシェーカ(低速)上、RTで2時間インキュベートした。フィルターマニフォールドを用いて膜を収穫して、0.5%ポリエチレンイミン(v/v)で前処理した96ウェルunifilterGF/Cフィルタープレートに乗せ、10mMのHEPESおよび500mMのNaClを含有する洗浄緩衝液200ulで6回洗浄した。プレートを乾燥させてから、50μlのmicroscint−0を添加し、密閉し、次いで、Trilux Microbetaシンチレーションカウンターで測定した。非直線曲線あてはめプロブラムを用いて、競合曲線からIC50値を決定する。Ki値は、チェン・プルソフの式によりIC50値から計算した。実施例の化合物の大部分のKi値は10nM未満である。
Claims (8)
- 2−(4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)−2−メチルフェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−(4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)フェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−(2−クロロ−4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)−アミノ)メチル)フェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−(4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)−2−メトキシフェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−(2−ブロモ−4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)−アミノ)メチル)フェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−(2−クロロ−3−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)−アミノ)メチル)フェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−((4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)ナフタレン−1−イル)オキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−(3−クロロ−4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)−アミノ)メチル)フェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−(3−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)フェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−(4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−(2−クロロ−4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)−アミノ)メチル)−6−メトキシフェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)−カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−(4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)−3−メトキシフェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−(2−ブロモ−4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)−アミノ)メチル)−5−メトキシフェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)−カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−(2,6−ジクロロ−4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)メチル)フェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)−フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−(2−フルオロ−4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)−アミノ)メチル)フェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−(4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)−2,6−ジメトキシフェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)−メチル)ベンゾアート、
2−(2−クロロ−4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)−アミノ)メチル)−5−メトキシフェノキシ)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)−カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−エチル)ベンジル 3−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)−フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−フルオロ−4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)−アミノ)エチル)ベンジル 4−((3−(フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)−フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
4−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−エチル)−3−メトキシベンジル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
3−(2−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−エチル)ベンジル 3−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)−フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
3−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)ベンジル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)−フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
(6−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)ピリジン−3−イル)メチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
(5−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)フラン−2−イル)メチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−フルオロ−4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)−アミノ)メチル)ベンジル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)−フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
5−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)−2−メトキシベンジル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
(4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)フラン−2−イル)メチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
(5−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)チオフェン−2−イル)メチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
(5−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)チオフェン−3−イル)メチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
3−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)ベンジル 3−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)−フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)−3−メトキシベンジル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)−フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
3−(4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)フェニル)プロピル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)−フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)フェネチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)−フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
(1−(3−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)−アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
2−(4−((((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)−メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)−メチル)フェノキシ)メチル)ベンゾアート、
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル 1−メチル−5−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)−メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート、
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル 4−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)−チオフェン−2−カルボキシレート、
4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル 5−((3−((S)−フェニル((((R)−キヌクリジン−3−イルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェノキシ)メチル)−ニコチネート、
(R)−キヌクリジン−3−イル ((S)−(3−((3−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ)−フェニル)(フェニル)メチル)カルバマート、
(R)−キヌクリジン−3−イル ((S)−(3−((5−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)カルバモイル)フラン−2−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバマート、
(R)−キヌクリジン−3−イル ((S)−(3−((4−((4−(((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル)アミノ)ブチル)カルバモイル)オキサゾール−2−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)−メチル)カルバマート、
(R)−3−((S)−(3−((5−((4−((R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)ブトキシ)カルボニル)フラン−2−イル)メトキシ)フェニル)(フェニル)メチルカルバモイルオキシ)−1−(2−オキソ−2−(チオフェン−2−イル)エチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンクロリド塩酸塩、
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1に記載の化合物を、1種または複数の薬学的に許容可能なキャリアおよび/または賦形剤とともに含む、薬学的組成物。
- 気管支閉塞性または炎症性疾患の予防および/または治療用医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記疾患は、喘息、慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項3に記載の使用。
- 請求項1に記載の化合物と、β2アゴニスト、抗ムスカリン作用剤、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(P38MAPキナーゼ)阻害剤、核内因子κBキナーゼサブユニットβ(IKK2)阻害剤、ヒト好中球エラスターゼ(HNE)阻害剤、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、ロイコトリエン修飾薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、鎮咳薬、粘液調節剤、粘液溶解薬、去痰薬/粘液動態修飾剤、ペプチド粘液溶解薬、抗生物質、JAK阻害剤、SYK阻害剤、PI3KδまたはPI3Kγの阻害剤、コルチコステロイド、およびM3アンタゴニスト/PDE4阻害剤(MAPI)から選択される1種または複数の活性成分とを含む薬学的組成物。
- 吸入により投与される、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 吸入用散剤、噴射剤含有定量噴霧式エーロゾル、または噴射剤を含まない吸入用配合物として、投与される、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 請求項6又は7に記載の薬学的組成物を含む装置であって、該装置は、単回または複数回用量用ドライパウダー吸入器、定量噴霧式吸入器、およびソフトミストネブライザーが可能である、装置。
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