SA515360514B1 - مركبات ذات نشاط مضاد لمستقبل المسكارين ونشاط مساعد لمستقبل beta2 أدرينالي المفعول - Google Patents

مركبات ذات نشاط مضاد لمستقبل المسكارين ونشاط مساعد لمستقبل beta2 أدرينالي المفعول Download PDF

Info

Publication number
SA515360514B1
SA515360514B1 SA515360514A SA515360514A SA515360514B1 SA 515360514 B1 SA515360514 B1 SA 515360514B1 SA 515360514 A SA515360514 A SA 515360514A SA 515360514 A SA515360514 A SA 515360514A SA 515360514 B1 SA515360514 B1 SA 515360514B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
methyl
phenyl
absent
amino
hydroxy
Prior art date
Application number
SA515360514A
Other languages
English (en)
Inventor
ليني إيان
رانكاتي فابيو
Original Assignee
تشيسي فارماسيوتيسي اس. بي. ايه.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by تشيسي فارماسيوتيسي اس. بي. ايه. filed Critical تشيسي فارماسيوتيسي اس. بي. ايه.
Publication of SA515360514B1 publication Critical patent/SA515360514B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/005—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes using ultrasonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/10—Preparation of respiratory gases or vapours
    • A61M16/14—Preparation of respiratory gases or vapours by mixing different fluids, one of them being in a liquid phase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات تعمل كمضادات لمستقبل المسكارين muscarinic receptor antagonists ومواد مساعدة لمستقبل 2 بيتا أدرينالي المفعول adrenergic receptor agonists ، كما يتعلق بعمليات لتحضير هذه المركبات، وبتركيبات تشتمل عليها، وبالاستخدامات العلاجية وتوليفات مع مكونات فعالة صيدلانية أخرى.

Description

— \ — مركبات ذات نشاط مضاد لمستقبل المسكارين ونشاط مساعد لمستقبل 851/2 أدرينالي المفعول ‎Compounds having muscarinic receptor antagonistand BETA2 adrenergic‏ ‎receptor agonist activity‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة العامة ا تعمل في صورة مضادات لمستقبل المسكارين ‎muscarinic receptor antagonists‏ ومواد مساعدة لمستقبل ؟ بيتا أدرينالي المفعول ‎adrenergic receptor agonists‏ ¢ كما يتعلق بعمليات لتحضيرها» وتركيبات تشتمل
© عليهاء؛ واستخداماتها العلاجية وتوليفات مع مكونات فعالة صيدلانية أخرى.
يتم علاج الاضطرابات )4,4 ‎pulmonary disorders‏ « مثل الربو ‎asthma‏ ومرض الانسداد الرئوي المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease (COPD)‏ بشكل عام بموسعات الشعب ‎bronchodilators‏ . تتألف فئة معروفة من موسعات الشعب من المواد المساعدة لمستقبل ¥ بيتا أدرينالي المفعول ‎adrenergic receptor agonists‏ « مثل
‎٠‏ مالبيوتامول ‎salbutamol‏ وفينوتيرول ‎fenoterol‏ وفورموتيرول ‎formoterol‏ وسالميتيرول ‎salmeterol‏ . يتم إعطاء هذه المركبات»؛ ‎le ans‏ بالاستنشاق. تتألف فئة أخرى معروفة من موسعات الشعب من مضادات مستقبل المسكارين (مركبات مضادة الفعل الكوليني)؛ ‎Jie‏ إبراتروبيوم ‎ipratropium‏ وتيوتروبيوم ‎Sale .tiotropium‏ ما يتم إعطاء هذه المركبات ‎al‏ بالاستنشاق.
‎١‏ إن الصيغ التي تؤخذ بالاستتشاق من ‎JS‏ من المواد المساعدة 7 بيتا ومضادات مستقبل المسكارين عبارة عن عوامل ‎ded‏ في علاج الربو 5 ‎«COPD‏ حيث توفر ‎BIS‏ الفئتين من العوامل راحة عرضية بسبب قدرتها على إرخاء المسارات الهوائية المتقلصة. إن ملاحظة التأثيرات الموسعة للشعب التي تتمتع بها الفئتين من العوامل كانت دراسات إضافية وفورية بمجموعات من العاملين. في عام 9975٠؛‏ اتضح أنه من الممكن تحقيق تلك التأثيرات المفيدة من خلال الجمع بين مكونين
‏او
لاد
‎Jie‏ فينوتيرول وبروميد الإبراتروبيوم ‎ipratropium bromide‏ في أيروسول واحد. أدى ذلك إلى
‏حث تطوير توليفات ثابتة الجرعة من بروميد الإبراتروبيوم أولاً مع فينوتيرول ‎Berodual)‏ الذي تم
‏طرحه عام ‎(VAAL‏ ثم مع سالبيوتامول ‎cCombivent)‏ الذي تم طرحه عام ‎(VE‏
‎(Bhan‏ أدى توفر ‎JS‏ من مضادات المسكارين طويلة المفعول والمواد المساعدة ؟ - بيتا طويلة
‏0 المفعول إلى تطوير توليفات من هذه العوامل. على سبيل ‎(JE‏ يكشف الطلب الدولي رقم
‎A ve‏ 3 عن تركيبات أدوية تحتوي على مضاد لمستقبل مسكارين»؛ ‎Jie‏ بروميد تيوتروبيوم؛
‏ومواد مساعدة لمستقبل ؟ - بيتا أدرينالي المفعول ‎Jie « adrenergic receptor agonists‏
‏فورموتيرول فيومارات أو سالميتيرول ؛ ويكشف الطلب الدولي رقم 539//7005 ‎١١5‏ عن توليفة
‎Jails‏ على مادة مساعدة ‎١‏ - بيتا ومضادة لمستقبلات المسكارين ‎M3‏ وهي عبارة عن ملح ‎٠‏ المركب :
‎(3R)—-(2-hydroxy-2,2-dithien—2-ylacetoxy)—1—(3-phenoxypropyl)-1-
‎.azoniabicyclo[2.2.2]octane
‏تتمثل طريقة بديلة لتطوير مجموعات ثابتة الجرعة في تحديد الجزيئات التي تجمع ‎OS‏ من أنشطة
‏تضاد مستقبل المسكارين ومساعدة ‎١‏ - بيتا . في واقع ‎pa)‏ يفضل استخدام المركبات التي ‎١‏ تتمتع بكلٍ من نشاط مساعد لمستقبل ¥ - بيتا أدرينالي المفعول ونشاط مضاد لمستقبل المسكارين
‏بما أن المركبات ثنائية الوظيفة ستؤدي إلى توسيع الشعب من خلال آليتي عمل منفصلتين بينما
‏تتمتع بحركيات دوائية واحدة للجزيئات.
‏تم وصف هذا النوع من المركبات في بعض طلبات براءات الاختراع؛ ‎Jie‏ الطلب الدولي رقم
‏4 الطلب الدولي رقم 74877/7004؛؛ الطلب الدولي رقم 1443/7206 ‎٠‏ _ الطلب الدولي رقم 459/7005 77.؛ الطلب الدولي رقم ‎co YY ET Yee‏ الطلب الدولي رقم
‎J, ‏وطلب براءة الاختراع المعلق‎ ٠ IN 4 ٠ IA ٠ ١ ١ ‏والطلب الدولي رقم‎ ١ Y 117 JA ٠ ١ ٠
‏مشترك للطلب الأوروبي ‎VY / «1.Y40‏
‏او
سا لقد وجد الآن أن هناك بعض مشتقات الكربامات؛ التي بجانب تمتعها ‎JS‏ من النشاط المساعد لمستقبل ؟ - ‎ty‏ أدرينالي المفعول والنشاط المضاد لمستقبل المسكارين؛ فهي تتمتع أيضنًا بألفة مرتفعة لمستقبلات المسكارين 3/ا ونشاط موسع للشعب طويل المفعول. الوصف العام للاختراع 0 يتعلق الاختراع الحالي بمركبات تعمل كمضادات لمستقبل المسكارين ومواد مساعدة لمستقبل ؟ بيتا أدرينالي المفعول + كما يتعلق بعمليات لتحضير هذه المركبات؛ وبتركيبات تشتمل عليهاء وبالاستخدامات العلاجية وتوليفات مع مكونات فعالة صيدلانية ‎(al‏ والتي تكون؛ على سبيل المثال؛ تلك المستخدمة ‎Wa‏ في علاج اضطرابات التنفس؛ من بينها مناهضات بيتا - ¥ ؛ عوامل مضادة للمسكارين؛ مثبطات ‎kinases‏ بروتين منشطة ب ‎mitogen‏ (كيناز ‎«(P38 MAP‏ ‎٠‏ مثبطات ‎Gy‏ لوحدة فرعية من عامل نووي ‎kinase‏ 8008-8 ؛ مثبطات ‎«Ye elastase‏ بشرية ‎(HNE) human neutrophil elastase‏ ؛ ‎phosphodiesterase 4 «lis‏ ‎«(PDE4)‏ معدلات ‎leukotriene‏ « عوامل مضاد للالتهاب غير ستيرويدية ‎(NSAIDs) non—‏ ‎steroidal anti-inflammatory agents‏ « عوامل مضادة للسعال ‎antitussive agents‏ « منظمات المخاط ‎mucus regulators‏ « عوامل ‎Alls‏ للبلغم ‎mucolytics‏ « معدلات طارد للبلغم ‎١‏ / محرك للمخاط؛ ببتيد حال للبلغم؛ أجسام مضادة؛ مثبطات ‎JAK‏ مثبطات ‎(SYK‏ مثبطات ‎PI3K‏ دلتا أو ‎PI3K‏ جاماء ستيرويدات قشرية ‎corticosteroids‏ ومولدات ضد ‎antagonists‏ ‏3 / مثبطات ‎.(PDE4 (MAPI‏ الوصف ‎١‏ لتفصيلي: بالتحديد؛ يتم توجيه الاختراع إلى مركبات بالصيغة العامة م" ‎G‏ ل ‎Q “vy” ~~ hil “Rs‏ ‎Ri R, 0‏ 1 0 حيث ‎SYA‏
‎Qo _‏ _ © هي مجموعة بالصيغة ‎«Ql‏ 02 أو ‎Q3‏ ‎Qu on,‏ ‎i, PAN‏ ,~ 0 ‎A‏ ‏مك ‎He‏ ‏/ ‎Q3 Q2 Ql‏ 27 هي ‎(OH JH‏ © 7 تكون منتقاة من 7” و71 حيث ‎Ji‏ مجموعات ثنائية التكافؤ بالصيغة مع ‎A, C—D—(CH‏ هيو سد 27 ( 2 1 3 7 أو ‎(CH) —E—3‏ مو سل هميقو ‎YI ©.‏ ‎A2 5 AL‏ تكون غائبة بشكل مستقل أو ‎alkylene (C1-C6)‏ ؛ 8 تكون غائبة أو تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على ‎arylene, arylene‏ غير متجانسة؛ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من المجموعات المنتقاة من ‎halogens‏ ؛ ‎alkyl (C1-C6) halo « alkyl (C1-C6) ١‏ و(01-06) ‎alkoxy‏ ؛
‏© تكون غائبة أو ‎le‏ عن -(00)0- أو عبارة عن واحدة من المجموعات التالية ‎C1-C3‏
‏© به
‎(ON TOY TAY, SO 5 ‎¥ I E —N d 3 ou YA
— أ — ‎C2 Cl‏ ‎Ry O‏ م ‎I‏ : 2 3 ‎C3‏ ‏حيث ‎R4‏ هي ‎H‏ أو ‎alkyl‏ (04- 01( خطية أو متفرعة؛ ‎oo‏ 0 تكون غائبة أو تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على ‎arylene‏ و81/1606. غير متجانسة؛ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات (61-66) ‎alkyl‏ ؛ و تكون بشكل مستقل عبارة عن ‎٠‏ أو عدد صحيح من ‎١‏ إلى ؟؛ تكون غائبة أو تكون منتقاة من 0©-- و-(00)0-؛ © هي ‎arylene‏ ؛ ‎0٠‏ 41 و2 هي بشكل مستقل ‎H‏ أو ‎caryl‏ ‎R3‏ هي مجموعة بالصيغة 1ل أو 2ل اب > ‎LA.‏ | ب ‎Ww.
In‏ ‎CS A‏ ‎Re 8‏ ‎J2 J1‏ حيث ‎RS‏ هي مجموعة بالصيغة »ا ‎b= (CHP (CH) -W‏ ‎K‏ ‎Vo‏ ‎ou YA‏
‎١ _‏ حيث م" هي ‎٠‏ أو ‎Po)‏ تكون غائبة أو عبارة عن ‎q «CO‏ تكون غائبة أو عبارة عن ‎١‏ و/لا هي ‎aryl‏ غير متجانسة؛ وأملاح مقبولة صيدلانياً أو ذوابات منها. يشير التعبير ‎"al kyl (C 1 —Cx)’‏ إلى مجموعات ‎al kyl‏ بسلسلة مستقيمة أو متفرعة حيث يتراوح عدد ذرات الكربون من ‎١‏ إلى ‎xX‏ تشتمل الأمثلة الواردة حول المجموعات على ‎methyl, ethyl,‏ ‎n-propyl, isopropyl, t-butyl, pentyl, hexyl ©‏ وما شابه. يشير التعبير ‎"alkyl (C1-C6) halo’‏ إلى مجموعات ‎alkyl‏ بسلسلة مستقيمة أو متفرعة حيث يكون عدد ذرات الكربون من ‎١‏ إلى ‎oT‏ بها استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من ذرات ‎halogen‏ . بطريقة مماثلة؛ يشير التعبير ‎١ alkylene (C1-Cx)’‏ إلى مجموعات ثنائية التكافوء مثل ‎,methylene, ethylene, n—propylene, isopropylene‏ ‎t-butylene, pentylene, hexylene, octylene, nonylene, decylene, ©.‏ ‎undecylene, dodecylene‏ وما شابه. يشير التعبير "(01-010) ‎alkoxy‏ " إلى مجموعات ‎alkyl-oxy‏ (على سبيل المثال؛ ‎(alkoxy‏ التي تكون عبارة عن جزء ‎alkyl‏ مثلما تم تحديده أعلاه. تشتمل الأمثلة الواردة حول هذه المجموعات على ‎methoxy, ethoxy, n—propoxy, isopropoxy, n—butoxy,‏ ‎isobutoxy, sec—butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexoxy ٠‏ وما شابه. يشير التعبير ‎aryl’‏ إلى أنظمة حلقية أحادية أو ثنائية أو ثلاثية بها ما يتراوح من ‎Yodo‏ ‏ويفضل من 0 إلى ‎١5‏ ذرة على الحلقة؛ وحيث تكون حلقة واحدة على الأقل عطرية. يشير التعبير ‎aryl’‏ غير متجانسة" إلى أنظمة حلقية أحادية أو ثنائية أو ثلاثية بها ما يتراوح من © إلى ‎٠١‏ ذرة على ‎Adal‏ ويفضل من © إلى ‎V0‏ حيث تكون حلقة واحدة على الأقل عطرية ‎٠‏ وحيث تكون ذرة كربون واحدة على الأقل على الحلقة عبارة عن ذرة غير متجانسة أو مجموعة عطرية غير متجانسة (على سبيل المثال؛ ‎(NH (N‏ 5 أو 0). تشتمل الأمثلة الواردة حول أنظمة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير المتجانسة أحادية الحلقة المناسبة» على سبيل ‎(Jill‏ على شقوق ‎thiophene, benzene, pyrrole, pyrazole, imidazole,‏ ‎YA‏ +0
م _
‎furan « isoxazole, oxazole, isothiazole, thiazole, pyridine, imidazolidine‏ وما
‏شابه.
‏تشتمل الأمثلة الواردة حول أنظمة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير المتجانسة ثنائية الحلقة على شقوق
‎naphthalene, biphenylene, purine, pteridine, benzotriazole, quinoline,
‎isoquinoline, indole, isoindole, benzothiophene, dihydrobenzo dioxin, 2
‎dihydro-indene, dihydrobenzo dioxepin, benzo 7‏ وما شابه.
‏تشتمل الأمثلة الواردة حول أنظمة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير المتجانسة ثلاثية الحلقات المناسبة على
‏شقوق فلور وكذلك مشتقات من أنظمة ‎aryl‏ غير متجانسة ثنائية الحلقة مكثفة ب ‎benzo‏
‏بطريقة مماثلة. تشير التعبيرات ‎arylene”‏ " و"8107/1606 غير متجانسة" إلى مجموعات ‎Ll‏ ‎٠‏ التكاثفقء ‎thienylene (phenylene, biphenylene‏ .
‏متى وجدت مجموعات ‎amino‏ قاعدية أو ‎del, ammonium‏ في المركبات التي لها الصيغة
‏ا يمكن أن توجد أنيونات مقبولة فسيولوجيًا؛ المنتقاة من بين ‎chloride, bromide, iodide,‏
‎trifluoroacetate, formate, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate,
‎maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate, ‏وبالمثل؛ في وجود‎ .p-toluenesulfonate, pamoate and naphthalene disulfonate ١٠
‏مجموعات حمضية ‎(Jin‏ مجموعات ‎«COOH‏ يمكن أن توجد أملاح ‎cation‏ فسيولوجية مناظرة؛
‏على سبيل المثال التي تتضمن أيونات فلزية قلوية أو قلوية أرضية ‎alkaline or alkaline‏
‎.earth metal ions
‏سيتضح أن المركبات التي لها الصيغة العامة ا يمكن أن تحتوي على ‎She‏ غير متناسقة. ‎٠‏ وبالتالي؛ يشتمل الاختراع أيضنًا على أي من المتجاسمات الضوئية ‎optical stereoisomers‏ «
‏ومزدوجات التجاسم ‎diastereoisomers‏ ؛ وخلائط ‎(Lge‏ بأية نسبة.
‏على ‎aay‏ التحديد؛ يمكن أن تمثل 30 الكربون المرتبطة بمجموعات 41 ‎R2‏ 6 و-لالا؛ بناءً
‏على المعاني الخاصة ب ‎RT‏ و42 من بين تلك المذكورة من قبل» ‎Se‏ كيراليًا.
‏الت
‎q —_‏ _ في أحد النماذج» يكون الشكل ‎phe‏ عن (5). في نموذج آخرء يفضل أن يكون الشكل المطلق لهذا المركز الكيرالي عبارة عن (). في نموذج ‎(Jamie AT‏ توجد المركبات التي لها الصيغة العامة | الموضحة في الاختراع الحالي في صورة خلائط من مزدوجات تجاسم. © يتضح لأولئك المهرة في الفن أن مركبات بالصيغة العامة | حيث ‎R3‏ هي 1ل أو 2ل ‎Rs‏ ‎J1 J2‏ تحتوي على ثلاث مراكز فراغية؛ كما هي مشار لها أدناه بنجمة (*). يعني ذلك أن الهيكل البنائي بالصيغة | يتميز بثمانية متجاسمات مختلفة. ‎Tied‏ لال ‎N.S.
N_ OL, N_ .G_, N_ Od,‏ ‎RT TE)‏ احاح ‎MOOG‏ جما ‎KT‏ ‏\ ‎Rs‏ ‏)0 ‏يجب إدراك أنه يمكن الجمع بين جميع المجموعات المفضلة أو النماذج الموضحة أدناه للمركبات التي لها الصيغة | مع بعضها البعض وتنطبق ‎Lal‏ بالتبادل. تتمثتل مجموعة مفضلة أولى للمركبات في تلك التي لها الصيغة العامة ا حيث تكون © عبارة عن مجموعة لها الصيغة ‎(Ql‏ 02 أو ‎Q3‏ ‏اص ا الي 1 8 سس مين وير ‎Il‏ ‎Q3 Q2 Ql ٠‏ ‎Sa YA‏
=« \ — ‎Z‏ هي ‎OH JH‏ 7 تكون منتقاة من 7” و21 حيث تمثل مجموعات ثنائية التكافؤ بالصيغة مع وونزع) جوع يوم بم
Y
أو عقوم و مممو ‎lo}‏ 71 حيث ‎AL‏ و82 تكون غائبة بشكل مستقل أو ‎alkylene (C1-C6)‏ ؛ 8 تكون غائبة أو تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على ‎arylene‏ و807/1606. غير متجانسة؛ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من المجموعات المنتقاة من ‎alkyl (C1-C6) « halogens‏ ؛ ‎alkoxy (C1-C6) 5 alkyl (C1-C6) halo ٠‏ ؛ © تكون غائبة أو عبارة عن -(06)0- أو عبارة عن واحدة من المجموعات التالية ‎C1-C3‏ ‎S | | | :‏ -اقصطية- 1 : 01 02 ‎R, ©‏ ؟ ‎(CHyn—‏ مب ‎C3 ١٠ ‏تكون غائبة أو تكون منتقاة من‎ D ‏خطية أو متفرعة؛‎ (C1-C4) alkyl ‏أو‎ ١ ‏هي‎ R4 ‏حيث‎ ‏و807/1606 غير متجانسة؛ بها استبدال اختياري بواسطة‎ arylene ‏المجموعة التي تشتمل على‎ ‏أو‎ ٠ ‏مستقل عبارة عن‎ J, ‏و0 تكون‎ n ¢ alkyl (Cl -06( ‏واحدة أو أكثر من مجموعات‎ ‏او
عدد صحيح من ‎١‏ إلى ؛ 5 تكون غائبة أو تكون منتقاة من 0— و-(00)0-؛ © هي ‎arylene‏ ؛ ‎(RI‏ 42 و43 هي كما تم تعريفها أعلاه. ويفضل أكثر ‎Loaf‏ ضمن تلك المجموعة الأولى؛ المركبات بالصيغة العامة ا حيث © هي ‎Ql‏ ‎Quo on,‏ ب ا ~ 0 ‎J‏ ‏ادر ‎HEE‏ ‎Ql o‏ 2 هي ‎Y (OH-‏ هي 7” حيث تمثل مجموعة ثنائية التكافؤ بالصيغة مع — ‎(CH)‏ جوع يوم بهم 7 ‎A2 5 Al‏ تكون غائبة بشكل مستقل أو ‎alkylene (C1-C6)‏ ؛ 8 تكون غائبة أو تكون منتقاة ‎٠‏ .من المجموعة التي تشتمل على ‎aryleney arylene‏ غير متجانسة؛ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من المجموعات المنتقاة من ‎halo « alkyl (C1-C6) « halogens‏ ‎alkoxy (C1-C6) alkyl )01-06(‏ ؛ © تكون غائبة أو عبارة عن -(00)0- أو عبارة عن واحدة من المجموعات التالية ‎C1-C3‏ ‏© بع ‎S— s | | |‏ ل ‎lo —N‏ : : 3 5 ‎C2 Cl yo‏ ‎Re ©‏ ) مل ؟: ‎a‏ 5 ‎C3‏ ‎ou YA‏
— \ \ — حيث ‎R4‏ هي ‎H‏ أو ‎(C1-C4) alkyl‏ خطية أو متفرعة؛ ‎D‏ تكون غائبة أو عبارة عن ‎arylene‏ « بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات ‎alkyl (C1-C6)‏ ؛ 0 و7” تكون بشكل مستقل عبارة عن ‎٠‏ أو عدد صحيح من ‎١‏ إلى ‎SEY‏ غائبة أو تكون عبارة عن -0-؛ و6 هي ‎.arylene‏ ‏© ويفضل أكثر أيضاً ضمن تلك المجموعة الأولى؛ المركبات بالصيغة العامة ا حيث ‎AL‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على ‎ethylene « methylene‏ و ‎propylene‏ ؛ ‎A2‏ تكون غائبة أو تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على ‎ethylene « methylene‏ و ‎propylene‏ ‏؛ 8 تكون غائبة أو تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على ‎naphthalene « phenylene‏ ‎pyrazolediyl 5 thiophenediyl » furanediyl « pyridinediyl «‏ ؛ © تكون غائبة أو عبارة ‎٠‏ عن -(00)0- أو عبارة عن مجموعة بالصيغة ‎C2‏ ‎TT :‏ وميم
0 حيث ‎an‏ ؟؛ 0" هي ١؛‏ 00 تكون غائبة أو عبارة عن ‎phenylene‏ ؛ ‎E‏ تكون غائبة أو تكون عبارة عن -0- و هي ‎phenylene‏ . تتمثل مجموعة ثانية من المركبات المفضلة بالصيغة العامة ا في تلك حيث ‎Q‏ هي ‎Ql‏
اص جد ‎JAY‏ لي | 8 ‎Ll‏ ‎Sa‏ وير ‎Vo‏ ‎Ql‏ ‎Z‏ هي -011؛ ‎١‏ هي 1لا حيث تمثل مجموعة ‎AAW‏ التكافؤ بالصيغة ‎(CH) —E—3‏ وج قسج يرم و 71 او
‎Ad —‏ \ — ‎Al‏ تكون غائبة أو ‎alkylene (C1-C6)‏ ؛ © تكون غائبة أو ‎le‏ عن -(00)0- أو عبارة عن ‎Cl‏ ‎Ry, ©‏ بلا ‎Cl‏ ‏0 حيث 84 هي ‎BH‏ تكون غائبة أو تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على ‎arylene‏ ‎arylene‏ غير متجانسة؛ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من المجموعات المنتقاة من ‎alkyl (C1-C6) halo « alkyl (C1-C6) « halogens‏ و(01-06) ‎alkoxy‏ ؛ ‎D‏ ‏تكون غائبة أو عبارة عن 807/1606 ؛ 70 هي ‎٠‏ أو عدد صحيح من ‎١‏ إلى ؟؛ 5 تكون غائبة أو تكون عبارة عن -0-؛ و6 هي 8/1606 . ‎٠‏ ويفضل أكثر أيضاً ضمن تلك الفئة؛ المركبات بالصيغة العامة ا حيث ‎Al‏ هي ‎butylene‏ ؛ © تكون غائبة أو عبارة عن -(00)0- أو عبارة عن ‎Cl‏ ‎Ry ©‏ بلا 3 ‎Cl‏ ‏حيث 44 هي ‎BH‏ تكون غائبة أو تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على ‎pyrazolediyl‏ ‎oxazolendiyl 5 furanediyl » pyridinediyl « thiophenediyl « ٠‏ ؛ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من المجموعات المنتقاة من ‎emethyl‏ 00 تكون غائبة؛ 0 هي ١؛‏ 5 هي ©0--؛ ‎G‏ هي ‎phenylene‏ و43 هي مجموعة بالصيغة 1ل أو 2ل ‎Fr 0‏ ‎bet FEES‏ 3 تبن حا ‎TNT 1 W ]‏ ع ‎H x ely‏ ‎Ra N‏ ‎J2 J1‏ ‎ou YA‏
_— ¢ \ _ حيث ‎RS‏ هي مجموعة بالصيغة »ا ‎{CHP (CH) -W‏ ‎K‏ ‏حيث م" هي ‎٠‏ أو ١؛‏ © تكون غائبة أو عبارة عن ‎q «CO‏ تكون غائبة أو عبارة عن ‎١‏ و/لا هي ‎aryl‏ غير متجانسة؛ وأملاح مقبولة صيدلانياً أو ذوابات منها. ‎gy 5‏ الاختراع الحالي أيضنًا تركيبات صيدلانية لمركبات لها الصيغة | ‎bade‏ أو في توليفة مع أو
في خليط مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة و/أو السواغات المقبولة صيدلانيًا.
يوفر الاختراع الحالي ‎Way‏ استخدام مركبات لها الصيغة | لتحضير دواء.
في جانب آخرء يوفر الاختراع استخدام مركبات لها الصيغة | للوقاية من و/أو علاج أي مرض
التهابي أو يسد الشعب الهوائية 3 ويفضل الربو أو التهاب الشعب المزمن أو مرض انسداد رثوي ‎٠‏ مزمن ‎.chronic obstructive pulmonary disease (COPD)‏
في جانبٍ آخرء يوفر الاختراع استخدام مركبات لها الصيغة | لتصنيع دواء للوقاية من و/أو علاج
أي مرض التهابي أو يسد الشعب الهوائية؛ ويفضل الربو أو التهاب الشعب المزمن مرض انسداد
رثوي مزمن ‎(COPD)‏
يوفر الاختراع الحالي ‎Lay‏ طريقة للوقاية من و/أو علاج أي مرض التهابي أو يسد الشعب ‎Yo‏ الهوائية؛ ويفضل الربو أو التهاب الشعب المزمن مرض انسداد رثوي مزمن ‎(COPD)‏ والتي
تشتمل على إعطاء حالة في حاجة إلى ذلك كمية ‎Aled‏ من الناحية العلاجية من مركب له الصيغة
.١ ‏العامة‎
يوفر الاختراع الحالي أيضًا تركيبات صيدلانية مناسبة للإعطاء بالاستنشاق.
تشتمل المستحضرات القابلة للاستنشاق على مساحيق ‎ALE‏ للاستنشاق» أيروسولات معايرة تحتوي ‎٠‏ على مواد دفعية أو صيغ ‎ALE‏ للاستنشاق خالية من المواد الدفعية.
الت
اج \ — يتعلق الاختراع أيضنًا بجهاز قد يكون جهاز استنشاق مسحوق ‎Gla‏ أحادي أو متعدد الجرعات؛ جهاز استتشاق بجرعات محددة ومرذاذ يخرج رذاذ لطيف يشتمل على المركبات التي لها الصيغة ا. يتعلق الاختراع ‎Und‏ بمجموعة طبية تشتمل على التركيبات الصيدلانية لمركبات لها الصيغة © بمفردها أو في توليفة مع أو في خليط مع واحدة أو أكثر المواد الحاملة و/أو السواغات المقبولة ‎las Wana‏ قد يكون جهاز استنشاق مسحوق ‎Gla‏ أحادي أو متعدد الجرعات؛ جهاز استنشاق بجرعات محددة ومرذاذ يخرج رذاذ لطيف يشتمل على المركبات التي لها الصيغة العامة ا. ‎FER‏ لنماذج محددة؛ يوفر الاختراع الحالي المركبات المذكورة أدناه: ‎2-(4-(((R)—2-Hydroxy-2—(8~hydroxy-2-oxo-1,2~‏ ‎dihydroquinolin—-5-yl)ethyl)amino)methyl)-2-‏
١ methylphenoxy)ethyl 4-((3—((S)-phenyl((((R)—-quinuclidin— 3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate
2-(4-(((R)—2-Hydroxy-2—(8~hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)methyl)phenoxy)ethyl 4- v
((3—((S)—phenyl((((R)-quinuclidin-3-
yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate
2—(2-Chloro-4—((((R)-2-hydroxy—2-(8-hydroxy-2-oxo-
1,2—dihydroquinolin-5-yl)ethyl)Jamino)methyl)phenoxy)ethyl v
4-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 2-(4-(((R)—2-Hydroxy-2—(8~hydroxy-2-oxo-1,2~ 0+ YA dihydroquinolin—-5-yl)ethyl)amino)methyl)-2- methoxyphenoxy)ethyl 4-((3-((S)-phenyl((((R)-quinuclidin— 3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 2-(2-Bromo—-4-((((R)—-2-hydroxy-2—(8-hydroxy—2-oxo- 1,2—dihydroquinolin-5-yl)ethyl)Jamino)methyl)phenoxy)ethyl 4-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 2—(2-Chloro-3—((((R)-2-hydroxy—2—(8-hydroxy-2-oxo- 1,2—dihydroquinolin-5-yl)ethyl)Jamino)methyl)phenoxy)ethyl + 4-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 2=((4-((((R)—2-Hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)methyl)15aphthalene-1-
Y yl)oxy)ethyl 4-((3-((S)-phenyl((((R)-quinuclidin—3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 2—(3-Chloro-4—((((R)-2-hydroxy—2-(8-hydroxy-2-oxo- 1,2—dihydroquinolin-5-yl)ethyl)Jamino)methyl)phenoxy)ethyl
A
4-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 2- (3 - ( ( (( R) —2-hydroxy—-2- ( 8—hydroxy-2-oxo-1,2- dihydroquinolin—-5-yl)ethyl)amino)methyl)phenoxy)ethyl 4- q ((3—((S)—phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 0+ YA
2-(4-(((R)—2-Hydroxy-2—(8~hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—-5-yl)ethyl)amino)methyl)-2,6- 1 dimethylphenoxy)ethyl 4—((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin— 3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 2—(2-Chloro-4—((((R)-2-hydroxy—2-(8-hydroxy-2-oxo- 1,2—-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)methyl)-6-
AR methoxyphenoxy)ethyl 4-((3-((S)-phenyl((((R)—quinuclidin— 3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 2-(4-(((R)—2-Hydroxy-2—(8~hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—-5-yl)ethyl)amino)methyl)-3- "١" methoxyphenoxy)ethyl 4-((3-((S)-phenyl((((R)—quinuclidin— 3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 2-(2-Bromo—-4-((((R)—-2-hydroxy-2—(8-hydroxy—2-oxo- 1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)yamino)methyl)-5- "9 methoxyphenoxy)ethyl 4-((3-((S)-phenyl((((R)—quinuclidin— 3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 2-(2,6-Dichloro-4-((((R)-2~-hydroxy-2-(8-hydroxy-2- oxo-1,2-dihydroquinolin—5- yl)ethylyamino)methyl)phenoxy)ethyl 4-))3-))5(- \¢ phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 2—(2-Fluoro-4—((((R)-2-hydroxy—2-(8-hydroxy-2-oxo- 1,2—dihydroquinolin-5-yl)ethyl)Jamino)methyl)phenoxy)ethyl Yo 4-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- 0+ YA
م \ _ yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 8 2-(4-(((R)—2-Hydroxy-2—(8~hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—-5-yl)ethyl)amino)methyl)-2,6- dimethoxyphenoxy)ethyl 4=((3=((S)-phenyl((((R)- ‏ىل‎ quinuclidin—3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 2—(2-Chloro-4—((((R)-2-hydroxy—2-(8-hydroxy-2-oxo- 1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)yamino)methyl)-5-
VY methoxyphenoxy)ethyl 4-((3-((S)-phenyl((((R)—quinuclidin— 3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 4-(2—(((R)—-2-Hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)ethyl)benzyl 3-))3-))5(-
YA phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 2-Fluoro—-4-(2—(((R)-2-hydroxy-2—(8-hydroxy-2-oxo- 1,2-dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)ethyl)benzyl 4-))3-
V4 (phenyl((((R)—quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 4-(2—(((R)—-2-Hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—-5-yl)ethyl)amino)ethyl)-3-methoxybenzyl 7.4 4-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 3-(2—(((R)~-2~-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2~ 0+ YA
-١4- dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)ethyl)benzyl 3-))3-))5(- phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 3-((((R)—2-Hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)methyl)benzyl 4-))3-))5(- 0 phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate (6—((((R)-2-Hydroxy-2—(8~hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)methyl)pyridin—3-yl)methyl ov 4-((3—(S)—-phenyl((((R)—quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate (5-((((R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)methyl)furan—2-yl)methyl 4-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- " yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 2-Fluoro-4—((((R)-2-hydroxy—2-(8-hydroxy—-2-oxo-1,2- dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)methyl)benzyl 4-))3-))5(- 0 phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 5-((((R)—-2-Hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)methyl)-2-methoxybenzyl 4-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- 0 yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate ou YA
_ \ «= (4=((((R)-2-Hydroxy-2—(8~hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)methyl)furan—2-yl)methyl
YY
4-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate (5 =((((R) -2- 0 roxy-2-(8-hyd roxy—2-oxo-1,2- dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)methyl)thiophen-2-
YA yl)methyl 4-((3-((S)-phenyl((((R)-quinuclidin—3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate (5 =((((R) -2- 0 roxy-2-(8-hyd roxy—2-oxo-1,2- dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)methyl)thiophen-3- 95 yl)methyl 4-((3-((S)-phenyl((((R)-quinuclidin—3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 3 =((((R) -2- 0 roxy-2-(8-hyd roxy—2-oxo-1,2- dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)methyl)benzyl 3-))3-))5(-
Ye phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 4=((((R)-2-Hydroxy-2—(8~hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)methyl)-3-methoxybenzyl 7 4-((3—((S)-phenyl((((R)—quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate (5 =((((R) -2- 0 roxy-2-(8-hyd roxy—2-oxo-1,2- dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)methyljthiazol-2-yl)methyl I 4-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- 0+ YA
_ \ \ —_ yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 8 (5-((((R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)methyljisoxazol-3- ب١‎ yl)methyl 4-((3-((S)-phenyl((((R)-quinuclidin—3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate (5 =((((R) -2- 0 roxy-2-(8-hyd roxy—2-oxo-1,2- dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)methyl)-1-methyl-1H- - ١ pyrazol-3-yl methyl 4-((3-((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- ‏ع‎ ‎yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate ‎3-(4-((((R)-2-Hydroxy-2—(8~hydroxy-2-oxo-1,2- ‎dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)methyl)phenyl)propyl 4-
YY
((3—((S)—phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 4=((((R)-2-Hydroxy-2—(8~hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—-5-yl)ethyl)amino)methyl)phenethyl 4-))3- 79 ((S)—phenyl((((R)—quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate (1-(3—(((R)-2-Hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)propyl)-1H-pyrazol-4-
Ye yl)methyl 4-((3-((S)-phenyl((((R)-quinuclidin—3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 2—(4—((((R)—2-Hydroxy—2—(8-hydroxy—-2-oxo-1,2- vo dihydroquinolin—-5-yl)ethyl)\amino)methyl)-1H-pyrazol-1- 0+ YA
_ \ \ —_ yl)ethyl 4-((3-((S)-phenyl((((R)-quinuclidin—3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 4-(((R)-2-Hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—-5-yl)ethyl)amino)butyl 1-methyl-5-((3- ((S)—phenyl((((R)—quinuclidin-3- 1 yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)-1H- pyrazole-3—carboxylate 4-(((R)-2-Hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—-5-yl)ethyl)amino)butyl 4-))3-))5(- phenyl((((R)-quinuclidin-3- vv yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)thiophene -2- carboxylate 4-(((R)-2-Hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2~ dihydroquinolin—-5-yl)ethyl)amino)butyl 5-))3-))5(-
YA phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)nicotinate (R)-Quinuclidin=3-yl ((S)=(3—((3—((4—(((R)—2-hydroxy-2- (8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5- va yl)ethyl)amino)butyl)carbamoyl)—1-methyl-1H-pyrazol-5- yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (R)-Quinuclidin—-3-yl ((S)=(3—((3—(ethyl(3—(((R)—2- hydroxy —-2—-(8-hydroxy—2—-oxo-1,2-dihydroquinolin-5- Ira yl)ethyl)amino)propyl)carbamoyl)-1-methyl-1H-pyrazol-5- 0+ YA
— \ _ و" ‎yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate‏ ‎((S)=(3-((3—-((4—((((R)-2-hydroxy-2-‏ ال حمتاعاء انال - (ها) ‎(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5-‏
«Va yl)ethyl)amino)methyl)benzyl)carbamoyl)—1-methyl-1H- pyrazol-5-yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate
(R)-Quinuclidin-3-yl ((S)=(3-((3—-((4—((((R)-2-hydroxy-2- (8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5- yhethyl)amino)methyl)-3-methoxybenzyl)carbamoyl)-1-| ‏يج‎ ‎methyl-1H-pyrazol-5- ‎yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate ‎(R)—quinuclidin-3-yl ((S)~(3—((3—((3-fluoro-4-((((R)-2- hydroxy —-2—-(8-hydroxy—2—-oxo-1,2-dihydroquinolin-5- ara yl)ethyl)amino)methyl)benzyl)carbamoyl)—1-methyl-1H- pyrazol-5-yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (R)-Quinuclidin=3-yl ((S)=(3—((5—((4—(((R)—2-hydroxy-2- (8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5- 4 yl)ethyl)amino)butyl)carbamoyl)furan-2- yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (R)-Quinuclidin—-3-yl ((S)=(3—=((5—(ethyl(3—(((R)—2- hydroxy —-2—-(8-hydroxy—2—-oxo-1,2-dihydroquinolin-5- . 1g ylhethyl)amino)propyl)carbamoyl)furan—2- yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (R)-Quinuclidin=3-yl ((S)=(3—((4—((4—(((R)—2-hydroxy-2- 0+ YA
_ \ ¢ —_ (8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5- yl)ethyl)amino)butyl)carbamoyl)oxazol-2- yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (R)-Quinuclidin=3-yl ((S)=(3—((4—((4—(((R)—2-hydroxy-2- (8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5- .
EA yl)ethyl)amino)butyl)carbamoyl)thiazol-2- yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (R)-Quinuclidin=3-yl ((S)=(3—((3—((4—(((R)—2-hydroxy-2- (8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5- ‏كب‎ ‎ylh)ethyl)amino)butyl)carbamoyl)benzyl)- ‎oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate ‎(R)-Quinuclidin=3-yl ((S)=(3—((5—((4—(((R)—2-hydroxy-2- (8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5- -¢) yl)ethyl)amino)butyl)carbamoyl)furan—3- < yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (R)=3—((S)-(3—((5-((4—((R)-2-hydroxy—2—(8—hydroxy-2- oxo-1,2-dihydroquinolin—5- yl)ethylamino)butoxy)carbonyl)furan-2- tA yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methylcarbamoyloxy)—1—(2-oxo- 2—(thiophen-2-yl)ethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane chloride hydrochloride (R)-Quinuclidin=3-yl ((S)—(3—((4-((4—((((R)-2-hydroxy-2- (8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5- ‏ل‎ ‎ylhethyl)amino)methyl)benzyl)— ‎0+ YA
اج \ _ carbamoyl)benzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate ‏و"‎ ‎(R)-Quinuclidin=3-yl ((S)—(3—((4-((4—((((R)-2-hydroxy-2- (8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5- yl)ethyl)amino)methyl)-3- ¢¢ methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl carbamate (R)—Quinuclidin=3=yl ((S)=(3—((5—((3—(((R)—2-hydroxy-2- (8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5- $0 yl)ethyl)amino)propyl)(methyl)carbamoyl)-1-methyl-1H- pyrazol-3-yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (R)—Quinuclidin=3=yl ((S)=(3—((5—((3—(((R)—2-hydroxy-2- (8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5- £1 yhethyl)amino)propyl)(methyl)carbamoyl)-1-ethyl-1H- pyrazol-3-yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (R)—Quinuclidin=3=yl ((S)—(3—((4—((4-(((R)—2-hydroxy-2- (8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5-
AY yl)ethyl)amino)butyl)(methyl)carbamoyl)benzyl)oxy)phenyl)(p henyl)methyl)carbamate (R)-Quinuclidin—-3-yl ((S)=(3—((4—(ethyl(4—(((R)-2- hydroxy —-2—-(8-hydroxy—2—-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-
EA ylhethyl)amino)butyl)carbamoyl)benzyl)oxy)phenyl) (phenyl)methyl)carbamate (R)—Quinuclidin=3=yl ((S)=(3—((3—((3—(((R)—2-hydroxy-2- 0+ YA
(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5- yl)ethyl)amino)propyl)(methyl)carbamoyl)benzyl)oxy)phenyl) (phenyl)methyl)carbamate (R)-Quinuclidin—-3-yl ((S)=(3—((3—(ethyl(3—(((R)—2- hydroxy —-2—-(8-hydroxy—2—-oxo-1,2-dihydroquinolin-5- yl)ethyl)amino)propyl)carbamoyl)benzyl)oxy)phenyl) (phenyl) methyl)carbamate (R)—Quinuclidin—=3-yl ((S)—(3—((4—(2—((3—(((R)—2—hydroxy- 2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5-
51١ ylhethyl)amino)propyl)(methyl)amino)—-2- oxoethyl)benzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (R)—Quinuclidin—=3-yl ((S)—(3—((4—(2—((3—(((R)—2—hydroxy- 2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5-
oy yl)ethyl)amino)propyl)jamino)-2- oxoethyl)benzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (R)-Quinuclidin=3-yl ((S)=(3—((5'-((((R)-2-hydroxy-2—(8~ hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—5-
oy yl)ethyl)amino)methyl)-2'-methoxy—[1,1'-biphenyl]-4- yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (R)-Quinuclidin=3-yl ((S)—(3—((4-(((R)-2-hydroxy-2—(8~ hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—5-
o¢ yl)ethyl)amino)methyl)-3'-methoxy—[1,1'-biphenyl]-4- yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate
0+ YA
ل \ _
(R)-Quinuclidin=3-yl ((S)~(3—((3'-((((R)-2-hydroxy-2—(8~ hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—5- yl)ethyl)amino)methyl)-4'-methoxy—[1,1'-biphenyl]-4- yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (R)—-Quinuclidin=3-yl ((S)=(3—((4-((((R)-2-hydroxy-2—(8~ hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—5-
255 yl)ethyl)amino)methyl)benzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carb amate (R)-Quinuclidin=3-yl ((S)=(3—((5—((((R)-2-hydroxy-2—(8~ hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—5-
oy yl)ethyl)amino)methyl)furan—2- yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (R)—Quinuclidin=3-yl ((S)—=(3—((3—(2—(((R)—-2-hydroxy-2- (8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5-
oA yl)ethyl)amino)ethyl)benzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carba mate (R)—quinuclidin=3-yl ((S)=(3—((3—((((R)-2-hydroxy-2—(8~ hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—5-
09 yl)ethyl)amino)methyl)benzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carb amate (R)-Quinuclidin=3-yl ((S)=(3—((6—((((R)-2-hydroxy-2—(8~ hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—5- AR yhethyl)amino)methyl)pyridin-3-
0+ YA
م \ _
yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate ‏و"‎ ‎(R)—-Quinuclidin=3-yl ((S)—(3—((4-((((R)-2-hydroxy-2—(8~ hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—5-
11 yl)ethyl)amino)methyl)-3- methoxybenzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (R)-Quinuclidin=3-yl ((S)=(3-(2-((4—((((R)-2-hydroxy-2- (8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5-
17 yhethyl)amino)methyl)phenyl)amino)—-2- oxoethoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (R)-Quinuclidin=3-yl ((S)=(3-(2-((4—((((R)-2-hydroxy-2- (8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5-
1 yl)ethyl)amino)methyl)-3-methoxyphenyl)amino)-2- oxoethoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (R)—-Quinuclidin-3-yl ((S)~(3—(2—((2—chloro-4-((((R)-2- hydroxy —-2—-(8-hydroxy—2—-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-
1¢ yl)ethyl)amino)methyl)—-5-methoxyphenyl)amino)-2- oxoethoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (R)—-Quinuclidin=3-yl ((S)~(3—(2—((3—ethoxy-4-((((R)-2- hydroxy —-2—-(8-hydroxy—2—-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-
yhethyl)amino)methyl)phenyl)amino)—-2- oxoethoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate
(R)—Quinuclidin=3=yl ((S)—=(3—((4—(2—(((R)—-2-hydroxy-2- “x (8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5-
0+ YA
‎q —_‏ \ _ ‎yl)ethyl)amino)ethyl)-3-‏ ‎(trifluoromethyl)benzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate‏ ‎(R)—quinuclidin-3-yl ~~ ((S)—(3—((3—chloro—4—-(2—(((R)-2-‏ ‎hydroxy —-2—-(8-hydroxy—2—-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-‏ 13% ‎yl)ethyl)amino)ethyl)benzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carba‏ ‎mate‏ ‎(R)—quinuclidin-3-yl ((S)—=(3—((4—(2—(((R)—-2-hydroxy-2-‏ ‎(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5-‏ ‎TA‏ ‎yl)ethyl)amino)ethyl)-2-‏ ‎methylbenzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate‏ ‏يقدم الاختراع الحالي أيضاً تركيبات صيدلانية تتضمن مركب الاختراع؛ سواء كما هو أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ وواحدة أو أكثر من المواد ‎carriersiload)‏ و/ أو السواغات ‎excipients‏ ‏المقبولة صيدلانياً. يمكن إعطاء مركبات الاختراع في صورة العامل الفعّال منفرداً أو في توليفة مع مكونات ‎Vad‏ ‏© صيدلانياً أخرى تتضمن تلك المستخدمة حالياً في معالجة الاضطرابات التنفسية؛ على سبيل المثال مناهضات ‎«Yn‏ عوامل مضادة للمسكارين؛ مثبطات ‎kinases‏ بروتين منشاطة ب ‎mitogen‏ ‎(P38 MAP kinases)‏ مثبطات بيتا لوحدة فرعية من عامل نووي ‎kappa-B kinase‏ ‎((IKK2)‏ مثبطات ‎elastase‏ عدلات بشرية ‎human neutrophil elastase (HNE)‏ « مثبطات ‎((PDE4) ¢ phosphodiesterase‏ معدلات ‎leukotriene‏ ؛ عوامل مضاد ‎٠‏ للالتهاب غير ستيرويدية ‎non-steroidal anti-inflammatory agents(NSAIDs)‏ « عوامل مضادة للسعال ؛ منظمات المخاط 0701005؛ عوامل حالة للبلغم ¢ معدلات طارد للبلغم/ محرك للمخاط؛ ببتيد حال للبلغم؛ أجسام مضادة؛ مثبطات ‎(JAK‏ مثبطات ‎(SYK‏ مثبطات ‎PI3K‏ ‏دلا أو 4 جاماء ستيرويدات قشرية ومولدات ضد ‎[M3‏ متبطات ‎PDE4‏ (اطخاا). الت
ل يقدم الاختراع الحالي أيضاً توليفات من مركب الاختراع؛ سواء كما هو أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً» باستخدام عامل مساعد 02 منتقى من المجموعة التي تشتمل على ‎carmoterol,‏ ‎GSK-642444, indacaterol, milveterol, arformoterol, arformoterol tartrate,‏ ‎formoterol, formoterol fumarate, salmeterol, salmeterol xinafoate,‏ ‎salbutamol, albuterol, levalbuterol, terbutaline, indacaterol (QAB-149), °‏ ‎AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, GSK159797, GSK59790,‏ ‎GSK159802, 654642444, GSK678007, GSK96108, bambuterol,‏ ‎isoproterenol, procaterol, clenbuterol, reproterol, fenoterol, bitolterol,‏ ‎ASF-1020 5 brodxatelor‏ وأملاح منها. ‎٠‏ يقدم الاختراع الحالي أيضاً توليفات من مركب الاختراع؛ سواء كما هو أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ باستخدام عامل مضاد للمسكارين منتقى من المجموعة التي تشتمل على ‎aclidinium,‏ ‎tiotropium, tiotropium bromide (Spiriva®), ipratropium, ipratropium bromide,‏ ‎«GSK656398 (LAS34273 «(NVA237 ١ trospium, glycopyrrolate‏ ‎QAT370 (LAS35201 «GSK57319 «GSK233705‏ وأملاح ‎.oxitropium‏ ‎Vo‏ يقدم الاختراع الحالي أيضاً توليفات من مركب الاختراع؛ سواء كما هو أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ باستخدام ‎Lie‏ 0084 منتقى من المجمروعة التي تفتمل على ‎AN- (AN-2728‏ ‎LAS-37779 (K-34 (KF-66490 (ELB-353 « apremilast (CBS-3595 (2898‏ ‎roflumilast « cilomilast ¢ cipamfylline (AWD-12-281 ((BFB-211913‏ « ‎ELB- (TPI-PD3 (indus—-82010 (AN-6415 (SCH-351591 ; BAY19-8004‏ ‎MEM- ( tetomilast <OX-914 « oglemilast (GSK-256066 (CC-11050 353 "٠‏ ‎.RPL-554,1414‏ ‏يقدم الاختراع الحالي أيضاً توليفات من مركب الاختراع؛ سواء كما هو أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ باستخدام مثبط ‎Ee P38 MAP ug‏ من المجموعة التي تشتمل على ‎semapimod‏ ء ‎PH-797804 « pirfenidone ١ talmapimod‏ 654-725 ‎minokine (GSK681323 (GSK856553 Yo‏ و ‎losmapimod‏ وأملاح منها. ‎ou YA‏
— \ اذ في نموذج مفضل؛ يقدم الاختراع الحالي توليفات من مركب الاختراع باستخدام متبط ‎JKK2‏ ‏يقدم الاختراع ‎Lal‏ توليفات من مركب الاختراع باستخدام مثبط ‎HNE‏ منتقى من المجموعة التي تشتمل على ‎AX- (KRP-109 (AE-3763 (TAPI ¢ aeriva (ADC-7828 (AAT‏ ‎AZD-9668 « respriva (AGTC-0106 (AER-002 POL-6014 9657‏ ‎prolastin 5 prolastin C (SPHD-400 « elafin <PGX-100 AAT IV ¢ zemaira ©‏ ‎dea‏ . يقدم الاختراع أيضاً توليفات من مركب الاختراع؛ سواء كما هو أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ باستخدام معدّل ‎leukotriene‏ منتقى من المجموعة التي تشتمل على ‎montelukast‏ « ‎pranlukast 5 8111851‏ . ‎٠‏ يقدم الاختراع أيضاً توليفات من مركب الاختراع؛ سواء كما هو أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ باستخدام ‎NSAID‏ منتقاة من المجموعة التي تشتمل على ‎ibuprofen‏ و ‎ketoprofen‏ . يقدم الاختراع أيضاً توليفات من مركب الاختراع؛ سواء كما هو أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ باستخدام عامل مضاد للسعال؛ منتقى من المجموعة التي تشتمل على ‎codeine‏ و ‎.dextramorphan‏ ‎١‏ يقدم الاختراع أيضاً توليفات من مركب الاختراع؛ سواء كما هو أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ باستخدام عامل حال للبلغم؛ منتقى من المجموعة التي تشتمل على ‎N-acetyl cysteine‏ و ‎.fudostein‏ ‏يقدم الاختراع أيضاً توليفات من مركب الاختراع؛ سواء كما هو أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ باستخدام معدّل طارد للبلغم/ محرك للمخاط؛ منتقى من المجموعة التي تشتمل على ‎ambroxol‏ « ‎٠٠‏ . محاليل ‎hypertonic‏ (على سبيل المثال ‎saline‏ أو ‎(mannitol‏ وخافض للتوتر السطحي 50361. او
— \ اذ يقدم الاختراع أيضاً توليفات من مركب الاختراع؛ سواء كما هو أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ باستخدام ‎Ari‏ حال ‎Lad‏ منتقى من المجموعة التي تشتمل على ديوكسي ريبونيوكلياز بشري معاود الارتباط الجيني ‎(thDNase 5 dornase-alfa)‏ وهيليكيدين. يقدم الاختراع أيضاً توليفات من مركب الاختراع؛ سواء كما هو أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ © مع مضاد حيوي؛ منتقى من المجموعة التي تشتمل على ‎tobramycin « azithromycin‏ و .aztreonam يقدم الاختراع أيضاً توليفات من مركب الاختراع؛ سواء كما هو أو في صورة ملح مقبول ‎ara‏ باستخدام منظم مخاطي منتقى من المجموعة التي تشتمل على ‎diquafosol (INS-37217‏ « . gefitinib ‏و‎ MSI-1956 ‏كالااناء‎ 333 « talnetant 5-003 « sibenadet ‏يقدم الاختراع أيضاً توليفات من مركب الاختراع؛ سواء كما هو أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛‎ ٠ مع مثبط ‎«JAK‏ منتقى من المجموعة التي تشتمل على ‎.GLPG0634 5, CP-690550‏ يقدم الاختراع أيضاً توليفات من مركب الاختراع؛ سواء كما هو أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ باستخدام متبط ‎SYK‏ منتقى من المجموعة التي تشتمل على ‎R343 (R406‏ و ‎.PRT062607‏ يقدم الاختراع ‎Load‏ توليفات من مركب بالصيغة )1( باستخدام سيترويد قشري منتقى من المجموعة ‎Ye‏ التي تشتمل على : dexamethasone, fluticasone, fluticasone furoate, fluticasone propionate, prednisolone, betamethasone, budesonide, mometasone, mometasone furoate, triamcinolone acetonide, ciclesonide, 10١1-1020, beclomethasone, beclomethasone dipropionate, prednisone, deflazacort, hydrocortisone, .QAE-397 and flunisolide ٠ يمكن تحضير مركبات الاختراع من مواد ‎Bal‏ متوفرة بالفعل باستخدام الطرق والإجراءات العامة التالية أو باستخدام المعلومات المتوفرة بالفعل لأصحاب المهارة العادية في المجال. على الرغم من عرض أو توضيح نموذ ج محدد للاختراع الحالي في هذه الوثيقة سيدرك أصحاب المهارة في
Sa YA
اخ المجال أنه من الممكن تحضير جميع نماذج أو جوانب الاختراع الحالي باستخدام الطرق الموضحة في هذه الوثيقة أو باستخدام طرق ومواد تفاعل ومواد بادئة أخرى معروفة لأصحاب المهارة في المجال. وسيتم إدراك أنه أينما تم عرض ظروف عملية نمطية أو مفضلة (مثل درجات حرارة التفاعل © والأزمنة والنسب المولية لمواد التفاعل والمذيبات ومعدلات الضغط وما إلى ذلك)؛ فيمكن أيضنًا استخدام ظروف عملية أخرى إن لم يرد ما يخالف ذلك. بينما يمكن أن تتنوع الظروف ‎Shall‏ للتفاعل بناءً على مواد التفاعل المحددة أو المذيب المستخدم؛ فيمكن تحديد هذه الظروف من قبل أصحاب المهارة في المجال من خلال إجراءات التحسين الروتينية. ١ ‏المخطط‎
Sa YA
‎wr, 5‏ } 3 ع نب ‎X 1 J.‏ ‎I =‏ = ى £3 د ‎sr‏ 0 ا مب ‎Te RT‏ يجهس ‎or i‏ ا عم 1 ‎Ege‏ ا ا اد ‎fan‏ ب حب ال ‎I‏ ‏0 ميوسيسسكتس ب 3 ‎oN‏ ‎hl ¥ oN £3‏ ‎og‏ 80 ل ‎won po 88‏ ‎pal “‏ = ا ‎a RoW‏ 0 ما يا ‎pe FO‏ اح 8 ‎al Ky‏ 5< سا "رح : - = 1 م جا حر ذم © ‎5E of‏ با مسأ ‎BF‏ صلا ‎FP‏ = صر ب لالد 5 ‎wr Yo or‏ 3 مر اع وب ‎Q 8 + 1 oe‏ _ ; = حيسلا ‎J‏ ب ا كر ب : 1 )0 ‎os i.‏ = ب = هب 2 = = ‎Hi‏ ‎J‏ لام أل 8 ‎i wt xX hi =‏ ‎Q =‏ ب ‎xX 3 x I hl‏ أي ال ع ‎all ST gh RE‏ 7 > ب ‎i La} a‏ ‎op ) Kant‏ 3 ل خط ف ‎2m £2 i‏ ‎pag [aid p io . :‏ ‎OT - HS iL‏ = = ‎pe] L‏ نم ب > ‎or me & i uw‏ ‎x + 2 po SR =‏ نل العة رج ‎NS‏ ‏لبخ ميخ يي يي سي يي يي ع اه ‎Toa en Xn J‏ ْم ا ذه مق ‎Sf‏ ‎ser OR Qo 7‏ دام : .8 ب بيه ‎on fu Ny or He, Foy‏ ‎aN =‏ يي ‎ed soa‏ ‎woe : > 8 oo‏ ‎ad .‏ 3 : يج ب ب ب تيم ‎NE OIE a OD‏ * = نما ‎EO WE‏ 1 . 0 ب يمسا & % & ‎A‏ : بيع 1 ‎Te‏ : 3 ‎JAE‏ ضقن = 0 ‎ef‏ ‏الخ + ‎١|‏ © نا ‎BL‏ 2 ‎RET : 00 orl . 13 LN y‏ حك ‎HE TE‏ = ا )© ل ‎i = © :‏ ند ‎Yd‏ 31 0 3 تت ‎ead fi) tL i Pa eS‏ ب ‎١ 0 Ji‏ ب & 1 ‎ps i = = 1 { ow Ea i‏ ‎rd Ny 5‏ الم ‎Sh‏ 5 ب = 25 ‎or I : —~ han rr Er‏ 1 م ‎poly £3 =‏ = ; 0 3 = يد > ف & ‎R Ba‏ ‎i RE < Fe =‏ 4 ب ل 2 ‎é 3 4 Cy‏ 5 ‎ug = Hoos OR‏ اح © مر ال ‎i.‏ ل ]3:8[ 5 ‎<r oy EN‏ ب بت ‎foe‏ ب ‎ce‏ 5 ‎bh‏ عل 8 ‎xX‏ وي ‎Q‏ قي ل انج ل 3 ‎EPC SE‏ ‎Sly hed ML IS‏ ‎ee] RR 0‏ 0 جد ب + 8 ا ‎Te‏ ‏يح 2 ب بس ‎wi = pA . A‏ ‎be = oe ST Se‏ ‎x & = ® OS‏ ‎wo‏ : = ‎h‏ ‏1 0 ا م عي ار ‎or‏ ‏ما ب ‎Fm‏ ‎vod‏ م ان ب تي ىم ‎fg‏ ‎pe) [A 1‏ ‎bk pr a‏ ‎py Cy @‏ ‎fo > &‏ 2 3 5 8 ; ‎oi Sn‏ = 2 ‎Sa or‏ ‎nes Ya 5‏ ‎Tw &‏ ب 8" ‎YA‏ +0
_ Ad ‏اج‎ ‎" = . ‏إن ن‎ Se ‏ااا‎ ‎2 oo > ‏ا‎ ‎§ ‏تر تت 4 أيسة‎ ‏ل‎ NE ga = / 2 ~, ‏ا‎ ‎5 ‏نيا الب“ | ساكل ب حر‎
A oon ‏و‎ oom 1 ‏نت‎ hy
ER aoe & dl ‏ب‎ oH ‏يخ‎ « 7 ‏طون‎ x & 0 ‏ب رةه‎ ١ pt 8 ‏الحم‎ A 3 = ‏ب ارت‎ ai x 3 pe a 5 ‏يب‎ = = oF ETI 5 ‏ل‎ ‎fai fo ‏ا‎ ow oT 8 Tn ie oF = 2 ‏ب الي مها‎ ‏ب‎ ac ‏د دجم وجءة‎ = ‏كه ص 0 تت و‎ 1 2 0 ‏ا«‎ Sey TY 8 = g 3 ‏كلم قل“‎ ‏يه ل‎ FG 5 i ow BOR ‏ب‎ .
To ‏د29 مك‎ Ty a ow
EN aed 0 <4 { ‏سي‎ ٍ ‏جح ححا 5 ب‎ =, ax 0 ‏اي ا‎ 3 ‏دحك يي‎ 0 Ny SL ha 0 = Sn ~ ‏إل تت‎ FL ةل‎ ‏اب‎ 5 rm ‏مي لعو اي د ىا بض ب يحي‎ ‏تن لعب‎ PSE VIN “a, ‏لس‎ SE ap . oo AZ J ‏المع الا الب عيب لا خم‎ 3 & Ed 8 i ‏بض‎ FR ‏ال ا‎
A pv 2 Ll fr . 5 LE ov 0 8 3 3 ‏رأ 03 1 1 اااي‎ Fv" Ta ‏ب‎ ‎TT i =, ‏لا‎ ~ wa he — _ 0 3 0 EC ; x 8 TE
Tom ‏ب‎ ld 2 3 ‏د ا 8 | حاب‎ == : 0 ١ ‏سيط م 88 ا‎ oN i JY a 5 Pgs] 3 2 i To iw [cd . w i 8 ‏اسم‎ SI 2 CE 3 ‏الم‎ 0 =) ra Soo =, fe ‏4ج ب‎ a Fo ‏يي‎ Coan ‏يي‎ =
I or ‏د اي الا ل ا 5 الم ارم‎ ‏ا ب ا بي ةا‎ = FLA oF = ‏ب‎ = Fa ‏با ا : ا جد‎ ‏ب‎ 2 Q 0 Sm ‏يب‎ 3 I” 2 2 ~ ‏ب 5 = اب‎ UI] ay LE in A 5 ‏ابي ااا‎ FERN os ‏ا‎ ‏سم ال انح‎ hes & Ted 77 RE
M ‏ديا ب‎ WE a 3 wd . [8 5 ‏د‎ Ean inal a) ks x, = Fo > ii + ‏ليا ا‎ 0 o£
N x QR A 3 “4 = og b i f= ‘ he = ‏ب‎ ‏ا‎ peed 5 0 58 @ = & WE: x oF I a
T 8 ‏م ممما‎ 8
Oy ~ ‏ا‎ 3 0 ‏ا‎ OR i a ‏م‎ 0
RE a FH EN ‏و ارضخ بي ّي‎ 7 ‏لا طم‎ 3 ّ “3 RN ‏ار‎ i CN SY - x 0 = yor
I xT : ‏ب‎ 5 ‏أل‎ H 4 & 3 4 01 | } ‏ا‎ ‎EYRE we NAN lS I ‏ذا‎ ‎EI 5 5 EY FEES I ‏ييا‎ 0 ‏ا‎ 0G EL md hse PI HR [5
HELL EN] = i [HY Tod pay A YN or
S ‏اذى مي 3< = عع لمهم اح ايب‎ ‏:1ج )أ ةج«‎ Le SE 1 ‏ا‎ ‏الجخ‎ > Te ‏الا‎ & Ix ‏ا‎ . ‏ا لإجراء العام لتحضير مركبات لها الصيغة‎ . - . wn 2 ‏نا - - لها ا‎ ‏بها‎ alkylene ‏عبارة عن‎ Al ‏حيث تكون‎ US VII ‏تمثل المركيات التي الصيغة العامة‎ £ £ - ‏و م‎ - - od . Jd ‏مو‎ ‎cyclic ‏في صورة أسيتال حلقي‎ ketone aldehyde ‏استبدال ب 0*0 » مما يؤدي إلى حماية‎ ‏مما‎ acetal protecting group (PG ‏حمابة الأسبتال الحلة‎ de a) ‏يمكن‎ . 30613[ o ‏ب 3{ - - مب‎ ‏ب ب‎ hd 3
Sa YA
1+ يمكن أن يتطلب تخليق مركبات لها الصيغة العامة | حماية الوظيفة التفاعلية الممكنة بالإضافة لتلك الطرق الموضحة بالفعل. في هذه الحالة؛ تم وصف أمثلة على مجموعات حماية متوافقة ‎(PG)‏ وطرق الحماية ونزع الحماية الخاصة 4 في " ‎Protecting groups in organic‏ 5" لصاحبه ‎Wiley—Interscience publication, ( ©. Wutz ;T.W.
Green‏ © 1999). يمكن تحضير مركبات لها الصيغة العامة | على سبيل المثال من خلال تفاعل مركب له الصيغة العامة ‎XVII‏ مع مركب له الصيغة العامة ‎XVII‏ يمكن إجراء تفاعل المعالجة الاختزالية بالأمين باتباع العديد من البروتوكولات المختلفة الموضحة في المراجع والمعروفة للشخص الماهر في المجال. على سبيل ‎JB‏ فيمكن إجراؤه في مذيب مثل ‎ethanol « methanol methanol‏ ‎ethanol‏ ¢ تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran (THF)‏ أو ‎(DCM) dichloromethane‏ ‎dichloromethane ٠‏ باستخدام عامل اختزال ‎NaCNBH3 (NaBH4 ic‏ أو ‎.NaBAcO3H‏ ‏يمكن أن يكون من المفيد الحصول على الإيمين قبل إضافة عامل الاختزال. تتم مواصلة التفاعل بسلاسة عند ‎RT‏ على مدار ما يتراوح من ‎١‏ إلى ‎١١‏ ساعة. يمكن تحضير المركب الوسيط الذي له الصيغة العامة ‎XVI‏ بسهولة من خلال تفاعل مركب له الصيغة العامة ‎XH‏ مع مركب له الصيغة العامة ‎XV‏ يتم التفاعل بسلاسة عند درجة حرارة الغرفة ‎V0‏ أو درجة حرارة منخفضة في مذيب مثل ‎DCM‏ أو ‎pyridine pyridine‏ على ‎Jae‏ ما يتراوح من ‎١6-١‏ ساعة مما يؤدي إلى مركبات لها الصيغة ‎XVI‏ التي يمكن نزع حمايتها بسهولة في محلول حمضي مائي؛ مما يؤدي إلى مركب له الصيغة العامة 70/11 (انظر المخطط ‎.)١‏ ‏تكون المركبات التي لها الصيغة العامة ‎XV‏ إما متوفرة في الأسواق أو يمكن تحضيرها من خلال تفاعل كحول له الصيغة العامة ‎XIV‏ مع - على سبيل المثال - داي فوسجين ‎diphosgene‏ ‎0٠‏ في ‎cus‏ مثل ‎THF (DCM‏ أو ‎acetonitrile (ACN) acetonitrile‏ عند درجة حرارة الغرفة أو درجة حرارة أقل؛ على ‎Jae‏ 38 زمنية تتراوح من ‎١,5‏ إلى ‎١١‏ ساعة؛ مما يؤدي إلى الحصول على مركب له الصيغة العامة ‎XV‏ حيث تكون المجموعة التاركة ‎LG‏ عبارة عن كلور. على نحو ‎«day‏ يمكن أن يتفاعل كحول له الصيغة العامة ‎XIV‏ مع - على سبيل المثال - كربونيل داي إميدازول ‎carbonyldiimidazole (CDI)‏ مما يؤدي إلى الحصول على نفس المركب الوسيط ‎ou YA‏
الا حيث تكون ا عبارة عن إميدازول ‎imidazole‏ . يمكن تحضير المركبات الوسيطة الممكنة الأخرى مع ‎LCS‏ أخرى معروفة مثلما هو موضح في المراجع. يمكن تحضير مركب له الصيغة العامة ‎XH‏ من مركب له الصيغة العامة ‎XI‏ عبر تفاعل ‎Ritter‏ ‏(©8061001171 وحمض كبريتيك ‎sulphuric acid‏ عند درجة حرارة الغرفة) ثم أعقب ذلك التحلل المائي لمركب الأسيتاميد الوسيط الذي تم إجراؤه في ظل ظروف قاعدية. على نحو ‎chin‏ يمكن تحضير مركبات لها الصيغة العامة !201 من خلال اختزال صيغة الآزيد الا عبر الهدرجة في جو من الهيدروجين أو ظروف نقل هيدروجين. يحدث التفاعل في كحولات عند درجة حرارة الغرفة أو درجة حرارة أعلى ويتوقف في غضون ما يتراوح من ‎١‏ إلى ‎١١‏ ساعة. يمكن أن تكون طريقة الاختزال البديلة عبارة عن تفاعل ‎(Staudinger‏ الذي يتضمن معالجة ‎٠‏ الأزيد ‎NA cazide‏ باستخدام - على سبيل المثال - تراي فينيل فوسفين ‎triphenylphosphine‏ ‏؛ ثم أعقب ذلك التحلل المائي لمركب امينو فوسفوران ‎iminophosphorane‏ الوسيط باستخدام الماء. يحدث هذا التفاعل عند درجة حرارة الغرفة في مذيب قابل للامتزاج بالماء مثل 1117. يمكن أن يتيح استخدام عامل اختزال قوي ‎LIAIHG Jie‏ في ‎THF‏ أو إيثر عند -0 4 م أو ‎dap‏ حرارة أقل إجراء التحول المطلوب لمركب ‎XH XIV‏ بسهولة. ‎V0‏ يتم الحصول على الأزيد ‎XIE‏ من مركب له الصيغة أ من خلال التفاعل مع داي فينيل فوسفوريل أزيد ‎phosphoryl azide‏ الا0100©0. يتم إجراء التفاعل في نقطة غليان مرتفعة مثل ‎toluene toluene‏ أو زيلين ‎Xylene‏ في وجود قاعدة قوية ‎(Jie‏ ولكن ليس على سبيل الحصر ‎],8-diazabicyclo[5.4.0Jundec—7-ene (DBU)‏ عند درجة حرارة تتراوح من 80 إلى ٠٠م‏ واكتمل على ‎Jae‏ ما يتراوح من ‎١١‏ إلى ‎TE‏ ساعة. على نحو ‎ein‏ يمكن تحويل جزء ‎Yo‏ الهيدروكسيل في المركب الوسيط الذي له الصيغة ‎XI‏ إلى مجموعة تاركة مناسبة ‎(LG)‏ مثل ميسيل ‎mesyl‏ « توسيل الا105 أو ‎halo‏ جين ثم تفاعل مع آزيد قلوي في مذيب قطبي ‎Jie‏ ‏أسيتونيتريل» ‎DMF‏ أو ل١-‏ ميثيل -7-بيروليدون ‎N-Methyl-2-pyrrolidone (NMP)‏ عند درجة حرارة الغرفة أو درجة حرارة أعلى. ‎ou YA‏
م يمكن تحضير المركبات الوسيطة التي لها الصيغة العامة ‎XI‏ بعدة طرق مختلفة. على سبيل المثال» يمكن تحضيرها من تفاعل مركب له الصيغة العامة ‎VI‏ حيث تكون ‎BE‏ عبارة عن -00-؛ وألدهيد له الصيغة العامة ‎١/‏ الت تظهر مجموعة هيدروكسيل مناسبة يمكن أن تتفاعل بصورة مناسبة في ظل ظروف ‎Mitsunobu‏ قياسية. تم ‎cha)‏ التفاعل في مذيبات مثل ‎-N J THF‏ © ميثيل - مورفولين ‎N-methyl-morpholine (NMM)‏ عند درجة حرارة تتراوح من ‎٠١-‏ م إلى درجة حرارة الغرفة ويكتمل في غضون ما يتراوح من ‎١‏ إلى ‎YE‏ ساعة. يحدث التفاعل في وجود داي إيثيل آزو داي كربوكسيلات ‎diethyl azodicarboxylate (DEAD)‏ أو داي أيزو بروبيل ‎(gla 5)‏ كربوكسيلات ‎diisopropyl azodicarboxylate (DIAD)‏ وفوسفين عضوي ‎Organic‏ ‎«Jie phosphine‏ بدون حصر؛ تراي فينيل فوسفين ‎triphenylphosphine‏ . ‎٠‏ يكون الكحول الذي له الصيغة العامة ‎VII‏ إما متوفرًا في الأسواق أو يمكن تحضيره من مركب له الصيغة ‎١|‏ بإضافة ‎sale‏ تفاعل ‎Grignard‏ لها الصيغة ‎VIE‏ يتم إجراء التفاعل عادة في مذيب لا بروتوني ‎Jie‏ إيثر أو ‎THF‏ عند درجة حرارة الغرفة أو درجة حرارة أقل ويكتمل على مدار ما يتراوح من ‎١5‏ إلى ‎١١‏ ساعة. على نحو بديل؛ يمكن تحضيره من خلال اختزال مركب له الصيغة العامة اا حيث لا تكون ‎R2‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ باستخدام عامل اختزال ‎(Jie‏ ‎١‏ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ 8188114؛ مما يؤدي في هذه الحالة إلى الحصول على مركب له الصيغة ‎VII‏ حيث تكون 1+ عبارة عن هيدروجين. يتم إجراء التفاعل في مذيب ‎Jie‏ ميثانول ‎١١ ‏إلى‎ ١ ‏فتزة زمنية تتراوح من‎ Jae ‏ويكتمل على‎ THF ‏أو‎ ethanol ‏ايثانول‎ amethanol ‏من مركبات لها‎ XI ‏ساعة. يمكن استخدام بروتوكول تخليقي مماثل لتحضير المركب الوسيط‎
JV ‏الصيغة العامة‎ ‎٠٠‏ يتضح لأصحاب المهارة في المجال أنه يمكن تحضير مركب له الصيغة العامة ‎VIE‏ أو ا عبر تفاعل ‎Grignard‏ عكسي حيث تتفاعل مادة ‎Grignard‏ التي لها الصيغة ‎G-MgBr‏ مع مركب له الصيغة ‎RIC(O)R2‏ في ظل نفس ظروف التفاعل الموضحة أعلاه. يمكن تحضير مركبات لها الصيغة العامة ‎IV‏ حيث تكون ‎BE‏ عبارة عن -0-» من مركب له الصيغة العامة ‎of]‏ باتباع طريقة مماثلة لتلك الموضحة لتحضير المركبات التي لها الصيغة ‎XI‏ من ‎VIL Ye‏ على نحو بديل؛ يمكن الحصول على المركبات التي لها الصيغة العامة ‎IV‏ من خلال ألكلة ‎ou YA
4+ مركب له الصيغة العامة ‎oll‏ باستخدام مركب له الصيغة العامة ااا حيث تكون ‎LG‏ عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة ‎Jie‏ توسيلات ‎tosylate‏ ؛ ميسيلات ‎mesylate‏ أو هالوجين ‎halogen‏ . يتم إجراء التفاعل ‎Sale‏ في مذيبات قطبية ‎(DMF acetonitrile acetonitrile (Jie‏ ويحدث في وجود قاعدة مثل كربونات قلوية؛ بيكربونات أو قواعد عضوية ويكتمل على مدار فترة زمنية 0 تتراوح من ‎١‏ إلى ‎YE‏ ساعة. يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎X‏ من خلال تفاعل مركب له الصيغة العامة ‎IX‏ أو مركب مناظر له حيث يكون هناك استبدال في ‎bromine‏ ب ‎iodine‏ أو 6 ؛ باستخدام مركب له الصيغة العامة ‎VT‏ حيث ‎١‏ هي ‎AY‏ ظل ظروف تفاعل إقران تبادلي محفز بفلز انتقالي. يمكن تفاعل الألكين الطرفي ‎VIII terminal alkene‏ تحت على سبيل المثال ظروف تفاعل ‎٠‏ »0806 باستخدام ‎dX‏ مما يؤدي إلى مركبات ‎alkenylene‏ وسيطة ‎X‏ التي يمكن خفضها بسهولة بواسطة هدرجة حفزية تقليدية لرابطة مزدوجة للحصول على مركبات بالصيغة ‎IV‏ يمكن استخدام عدد كبير من البروتوكولات؛ مواد التفاعل والمحفزات على نحو ملاءم لتحقيق التحويل المفضل؛ مثلما هو معروف لأصحاب المهارة في المجال. على نحو بديل؛ يمكن تحضير مركبات بالصيغة العامة | تظهر جزء إستر في الوصلة ‎oY‏ عن ‎١‏ طريق معالجة مركب بالصيغة العامة ‎XXXVI‏ باستخدام مركب بالصيغة العامة 2004/11 حيث 2 تكون بمجموعة وظيفية مع ‎(OH‏ تحت ظروف تفاعل التكثيف لتحضير الإسترات ‎.esters‏ ‏يكون من الممكن تحضير مركب بالصيغة العامة ‎of‏ حيث © تكون مساوية ل 01؛ تفاعل مركب بالصيغة العامة ‎XXXVI‏ مع مركب ‎AZ Cua XXXVIE‏ تكون بها استبدال باستخدام ‎—NR4‏ ‏تحت ظروف التفاعل المعروفة لتحضير الأميد ‎2a amide‏ من الحمض الكربوكسيلي ‎carboxylic acid Y.‏ والأمينات ‎.amines‏ ‏في نموذج ‎AT‏ من الاختراع الحالي» يمكن تحضير مركبات بالصيغة العامة | بإتباع طريقة تخليقية مختلفة حيث بها يتم تفاعل مركب بالصيغة العامة ‎XXIV‏ مع مركب بالصيغة 00/1( تحت ظروف تفاعل الاقتران التشابكي المحفز بالمعدن الانتقالي؛ يلي ذلك اختزال الرابطة المزدوجة ‎—(CH)2-‏ مما يؤدي إلى مركب بالصيغة | حيث ‎=n‏ ؟ أو ©-؟ إذا تم تنفيذ التفاعل باستخدام ‎Yo‏ مركب بالصيغة 1١--011,2)-6-81-8-2-0-10-0112ا. ‎Je‏ نحو بديل يمكن ‎ou YA‏
م
تحضيرها عن طريق تفاعل مركب بالصيغة ‎XX‏ مع مركب بالصيغة !204/1 تحت الظروف
الموصوفة أعلاه لتفاعل مركب بالصيغة ‎١|‏ مع مركب بالصيغة ‎I‏
يمكن تحضير المركبات الوسيطة بالصيغة ‎XXIV‏ و2041 عن طريق تفاعل المركب بالصيغة
© تحت ظروف الأمينة الاختزالية» الموصوفة أعلاه لتفاعل المركب بالصيغة ‎XVII‏ مع
‎XVIIL 0‏ بدءً من المركب بالصيغة ‎XX XXII‏ على التوالي. على نحو بديل يمكن تحضير
‏مركبات بالصيغة ‎XXIV‏ و2041 عن طريق إدخال ‎alkyl‏ على المركب ‎XVII‏ مع المركب
‏بالصيغة /200 ‎XX;‏ على التوالي تحت ظروف إدخال ‎alkyl‏ الموصوفة أعلاه لتحضير
‏المركب ‎IV‏ عن طريق تفاعل المركب ‎Il‏ مع المركب ‎JE‏
‏يمكن الحصول على مركبات بالصيغة العامة ‎XVII‏ عن طريق الاختزال البسيط للأزيد ‎azide‏ ‎٠‏ بالصيغة ‎XIX‏ يمكن تحقيق التفاعل بواسطة هدرجة حفزية في وجود محفز ‎palladium‏
‎Palladium catalyst‏ يحدث التفاعل» في مذيب قطبي ‎methanol Jie‏ أو ‎(Jel‏ تحت جو
‏هيدروجين أو تحت ظروف تقل هيدروجين؛ باستخدام على سبيل المثال ‎cyclohexadiene‏ 1,4
‏أى ‎1-methyl] 4-cyclohexadiene‏ كمصدر للهيدروجين. يستمر التفاعل عند درجة ‎Sha‏
‏الغرفة ‎(RT)‏ وفي ‎Alla‏ تنفيذه تحت ظروف نقل هيدروجين يمكن الحاجة إلى درجة حرارة أعلى. ‎VO‏ يمكن تحضير الأزيد ‎XIX azide‏ بسهولة من ‎XXIX‏ بواسطة الاستبدال الأليف للنواة المعروف
‏للكيل بروميد مع أزيد قلوي يستمر التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من ‎5٠‏ إلى ‎Av‏ درجة مئوية
‏وفي مذيب قطبي مثل على سبيل المثال ‎DMF‏ من ‎NMP‏ ويمكن تعجيله عن طريق وجود يوديد
‎.alkaline iodide ‏الكالين‎
‏في نموذج ‎AT‏ للاختراع ‎Jal)‏ يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎df‏ حيث تكون ‎R3‏ عبارة عن ‎٠‏ 2ل أو مجموعة أخرى تمثل ملح امونيوم ‎ammonium‏ رباعي؛ من خلال تفاعل ‎sald)‏ المنتجة
‏للأمين الثلاثي المناظر للصيغة | حيث تكون ‎R3‏ عبارة عن 1ل مع مركب له الصيغة |700/11.
‏تتم مواصلة التفاعل بسلاسة عند درجة حرارة الغرفة أو درجة حرارة ‎Sel‏ في مذيب مثل ‎DCM‏
‏أسيتونيتريل» ميثانول أو ‎ACOEL‏ على مدار فترة زمنية تتراوح من ‎١‏ إلى ‎YE‏ ساعة.
_— \ _ في نموذج آخر للاختراع الحالي» يمكن تحضير مركبات لها الصيغة العامة ‎XX‏ من خلال تفاعل مركب وسيط له الصيغة العامة ‎XXIX‏ مع أمين له الصيغة العامة ‎XXX‏ يتمثل هذا التفاعل في الألكلة العامة للأمين حيث تتم إزاحة المجموعة التاركة ‎LG‏ (بطبيعة الحال؛ كلورء بروم أو كبريتات) بأليف للنواة ‎Jie‏ الأمين ‎XXX‏ كما هي أو محمية عند جزء الأمين. وقد تم وصف العديد © من الطرق لإجراء هذا التفاعل؛ الذي يحدث ‎Bale‏ مذيب قطبي عند درجة حرارة ‎Jel‏ من ‎RT‏ ‏في المراجع. يمكن استخدام تفاعل مشابه لتحضير مركب بالصيغة العامة ‎XXXVI‏ ‏يتضح لأصحاب المهارة في المجال أن المركبات التي لها الصيغة العامة | حيث تكون 43 عبارة عن 1ل أو 2ل تحتوي على ثلاثة مراكز فراغية؛ مثلما هو مشار إليه أدناه برمز النجمة (*). يعني ذلك أن الصيغة البنائية الواردة في الصيغة | تتميز بثمانية متجاسمات مختلفة. ‎Tin Tie‏ ‎No, Co NO No, Cx NO‏ ‎Q * Y © 7‏ جا ]7 جا ]ا 1 ‎Rs‏ ‎Va‏ 0 يمكن الحصول على كل مزدوج تجاسم نظريًا من خلال الفصل الكروماتوجرافي للخليط الذي تم الحصول عليه من خلال تفاعل الخلائط الراسمية المكونة من المركبات الوسيطة المطلوبة. يتضح أن هذه الطريقة غير ‎Ade‏ وأنه يمكن استخدامها فقط لفصل الخلائط المحتوية على القليل من مزدوجات التجاسم ‎diastereoisomers‏ . في طريقة أكثر ملاءمةً؛ يمكن تخليق كل متجاسم باستخدام؛ في التفاعلات الموضحة أعلاه؛ المركبات الوسيطة النقية تشاكليًا فقط. يمكن الحصول على كحول نقي تشاكليًا مطلوب لتحضير المركبات التي لها الصيغة العامة | حيث تكون ‎R3‏ عبارة عن 1ل أو 2ل من الأسواق. لقا تم وصف تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة ‎XXIX‏ النقية ‎GLE‏ حيث تكون ‎LG‏ ‎Y ٠‏ عبارة عن بروم في الطلب الدولي رقم 0« ‎A ٠ 7 Y 4 Al‏ 3[ الطلب الأمريكي رقم 0 0 ‎Y‏ حي" ‎Sa YA‏
ع 777 الطلب الدولي رقم 7971/7004 الطلب الأمريكي رقم 6/7006 ‎7١584‏ ‏والطلب الدولي رقم 74851/7065» (الوارد في الطلب الدولي رقم ‎.)٠١١77748/7٠207‏ ‏يمكن الحصول على مركبات لها الصيغة العامة ‎XXX‏ نقية تشاكليًا من خلال الفصل الكروماتوجرافي الكيرالي للخليط الراسمي أو بدءًا من مركبات أمين نقية تشاكليًا لها الصيغة العامة 0 2000. تحتوي المركبات الوسيطة التي لها الصيغة 7006 على مجموعة ‎el‏ ويكون من الممكن الحصول على المتشاكلين بواسطة بلورة الملح مزدوج التجاسم؛ الذي تم الحصول عليه من خلال تمليح الخليط الراسمي بحمض كربوكسيلي نقي تشاكليًا. تكون الأحماض الكربوكسيلية المستخدمة لتحقيق هذا الغرض؛ على سبيل ‎(JB‏ عبارة عن حمض ‎ltl‏ حمض طرطريك ومشتقاته. تتم إذابة القاعدة 2004 في مذيب قطبي مناسب ثم معالجتها باستخدام الحمض ‎٠‏ الكربوكسيلي النقي تشاكلياً مما يتسبب في ترسب أحد الملحين مزدوجي التجاسم. تكون هناك حاجة لتكرار الإجراء عدة مرات للحصول على المستوى المطلوب من الزيادة التشاكلية. على نحو بديل؛ يمكن الحصول على الأمينات التي لها الصيغة 7006 عبر التخليق الانتقائي التشاكلي باتباع الطريقة الموضحة في المراجع على سبيل المثال ( ‎Tetrahedron:‏ ‎cua (Asymmetry 13 (2002) 303-310‏ الداهيد ‎aldehyde‏ الذي له الصيغة ‎Cua oll‏ ‎Vo‏ تكون ‎R2‏ عبارة عن ‎H‏ وتتم معالجته أولاً باستخدام ) - بيوتيل سلفينيميد ‎tert-butyl‏ ‏6 تقي تشاكليًا ثم باستخدام ‎R2MgBr‏ أو ‎RIL‏ (حيث لا تكون ‎R2‏ عبارة عن ‎«(H‏ ‏ثم أعقب ذلك التحلل المائي للمركب الوسيط مما يؤدي إلى تكوين مركبات لها الصيغة ‎XXXI‏ ‏غنية تشاكليًا ‎lly‏ يمكن استخدامها في حالتها أو تنقيتها مرة أخرى لزيادة الزيادة التشاكلية. يمكن تحضير الأمين الراسيمي بالصيغة العامة 7044 بطرق مختلفة؛ على سبيل المثال عن ‎٠٠‏ طريق إضافة هيدروكسيل أمين إلى مركب بالصيغة العامة ‎١!‏ يلي ذلك اختزال مركب الأوكزيم الوسيط الناتج ثم يمكن تتفيذه تحت ظروف تفاعل متعددة معروفة للمهرة في المجال. على سبيل المثال تكون الهدرجة الحفزية؛ أو استخدام عامل اختزال ‎Jie‏ 114لا ‎Zinc‏ في وجود ‎ammonium formate‏ كلها عبارة عن طريقة فعّالة جداً لتحقيق اختزال الأوكزيم إلى الأمين. ار
اسه يمكن اشتقاق الأمين المتوفر الذي له الصيغة 704641 بسهولة في ظل ظروف التفاعل الموضحة أعلاه. على سبيل ‎(JB‏ يمكن معالجته باستخدام ألدهيد محمي له الصيغة !اا في ظل الظروف الموضحة لألكلة المركبات التي لها الصيغة اا باستخدام مركبات لها الصيغة ‎ll‏ مما يؤدي إلى الحصول على مركب أو الصيغة العامة ‎XXX‏ يؤدي نزع الحماية من مجموعة ‎amino)‏ ‏© وتفاعل المركبات التي لها الصيغة ‎XV‏ إلى تحضير مركب له الصيغة العامة ‎XVI‏ ‏على نحو ‎cay‏ يمكن تحضير مركب له الصيغة العامة | من خلال إقران مركب له الصيغة العامة ‎XXXVI‏ بمركب له الصيغة العامة ‎XXXVI‏ مما يؤدي إلى مركب له الصيغة العامة حيث تكون © عبارة عن 0©00-- أو 01. يمكن الحصول على هذا الإستر أو الأميد في ظل ظروف تفاعل مختلفة معروفة لصاحب المهارة في المجال. يحتاج التفاعل إلى تنشيط الحمض ‎٠١‏ الذي له الصيغة ‎XXXVI‏ بمادة تفاعل ‎N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), : Jie‏ ‎1-ethyl-3—(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDC), 2-(1H-‏ ‎Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-Tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ ‎,N,N’,N'-tetramethyluronium‏ لازال 1- ‎(H BTU) , (O—(7-azabenzotriazol‏ ‎hexafluorophosphate (HATU‏ أو يمكن تحويلها إلى أسيل كلوريد ‎acyl chloride‏ ‎١‏ المقابل. يمكن تفاعل الإسترا ‎Jd‏ بسهولة؛ في ‎pyridine (DCM‏ أو مذيبات غير بروتونية أخرى؛ مع المركب بالصيغة ‎XXXVI‏ ‏يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎XXXVI‏ بدءًا من ‎2004١‏ عبر الألكلة باستخدام مركب له الصيغة ‎XXXIV‏ نزع الحماية والتفاعل مع مركب له الصيغة ‎XV‏ تكون ظروف التفاعل الخاصة بهذا التحويل هي تلك الموضحة أعلاه والموصوفة في المجال. يمكن أن يتفاعل الحمض ‎XXXVI‏ ‎Yo‏ بسهول مع مركب له الصيغة ‎XXXVI‏ مثلما هو موضح أعلاه للتفاعل مع مركب له الصيغة ‎XXXVI‏ مما يؤدي إلى الحصول على مركب له الصيغة ‎XVI‏ ‎Sa‏ تحضير مركب له الصيغة العامة ‎2004/١1‏ من خلال تفاعل مركب له الصيغة العامة ‎XXIX‏ مع أمين له الصيغة ‎NH2-A1-B-A2-OH‏ أو ‎«NH2-A1-B-A2-NHR4‏ في ظل ظروف التفاعل الموضحة لتفاعل المركبات التي لها الصيغة العامة ‎XXIX‏ مع مركبات لها © الصيغة العامة ‎XXX‏
— ¢ ¢ — بسبب جميع ما سبق؛ يمكن تخليق المركبات التي لها الصيغة العامة ‎١‏ باتباع العديد من الطرق المختلفة. على وجه التحديد؛ من الجدير بالذكر أن تسلسل التفاعل المطلوب يعتمد بشكل كبير على طبيعة الروابط ‎١‏ و71 وعلى المجموعات الوظيفية الموجودة على الرابط. يتيح المثال الوارد أعلاه لتحضير مركبات لها الصيغة | حيث تكون ‎C‏ عبارة عن (00)0-- أو 1© للشخص 0 الماهر في المجال إدراك هذا الجانب من الاختراع. فيما يلي وصف لطرق ‎LCMS‏ رقم ‎CB (A‏ ولا المستخدمة لتمييز مركبات الاختراع الحالي: طرق ‎LCMS/HPLC‏ ‏الطريقة ‎(10cm _ESCI_FORMIC) A‏ إعداد ‎HPLC‏ ‎٠‏ المذيبات: ‎acetonitrile‏ (من فئة الأشعة فوق البنفسجية البعيدة) باستخدام ‎٠,١‏ 7 (حجم/حجم) من حمض الفورميك ‎formic acid‏ ماء (نقاء مرتفع عبر وحدة ‎(PureLab Option‏ باستخدام ‎١,١‏ 7 من حمض الفورميك ‎formic‏ ‎acid‏ ‏العمود: ‎Phenomenex Luna‏ بحجم © ميكرو ‎C18‏ (7)؛ ‎٠٠١0‏ 54,17 مم. (خرطوشة واقية ‎(Plus ٠‏ معدل التدفق: ‏ ¥ مل/دقيقة التدرج: أ: ماء/ ‎formic‏ ب: ‎formic/MeCN‏ ‏الزمن ‎Al‏ ب / ‎o q0 8‏ ‎Y,00 Yo‏ 0 40 ‎q0 fo 0,0.‏ ‎ou YA‏ gon 2 9 86 2 9 86 ‏مجم/ مل).‎ ١ - 0,7 - ‏معدلات الحقن النمطية من ؟ إلى 7 ميكرولتر (تركيز‎
Waters DAD J HP ‏الكشف بالأشعة فوق البنفسجية عبر‎ ‏الفاصل بين النطاقات (نانومتر)‎ 50٠0 ‏_مدى الانتهاء (نانومتر)‎ 7٠١ ‏مدى البدء (نانومتر)‎ © 2
DAD ‏تم استخراج تتبعات الطول الموجي الأخرى لبيانات‎ .Polymer Labs ELS-1000 ‏الاختياري باستخدام‎ ELS ‏عن‎ ail)
Quattro Micro ‏أحادية رباعية القطب أى‎ LC-MS ‏أداة‎ (Micromass ZQ :MS ‏الكشف عن‎ .LC-MS-MS ٠ ‏التدفق تقريباً 08 ميكرو لتر/ دقيقة لطيف الكتلة‎ de ‏يقدم‎ ‎)01/2( MS ‏مدى المسح لبيانات‎
You (M/z) ‏بدء‎ ‏عند الحاجة‎ Vou J 150 (M2) ‏انتهاء‎ ‏مع التحويل الموجب/ السالب‎ V0
APC; ESI ‏من بيانات‎ IS ‏بصورة روتينية حيث يعطي‎ ESC ‏يكون التأيين عبارة عن اختيار‎ ‏من دورة منفردة.‎ ‏النمطية ودرجات الحرارة هي:‎ ESI ‏تكون قولطات‎ ‏مخروط‎ VYo ‏شعري‎ KVY,0 ج١9‎ 0-١١١ ‏المصدر‎ ‏النمطية ودرجات الحرارة هي:‎ APCL ‏تكون قولطات‎ ٠
‏مخروط‎ VYO ‏هالة‎ UAYY ج١6‎ 0-١636 ‏المصدر‎ ‎(_Ascentis_HPLC_CH3CN ‏فورميك‎ 000-١١ — HPLC ‏الطريقة 8 (ظروف‎
HPLC ‏إعداد‎ ‎formic acid (V/V) 7 ١ ‏باستخدام‎ (Far UV ‏(درجة‎ acetonitrile - ‏المذيبات:‎ ‎formic acid 70.١ ‏باستخدام‎ (PureLab Ultra ‏الماء (نقاء عالية عن طريق وحدة‎ © ‏أ‎ «C18 halo Hichrom J Ascentis® Express C18 Supelco - ‏العمود:‎ ‏مم.‎ 4,1 X 56 0186 ‏ميكرو متر‎ ‏مل/ دقيقة‎ ١ - ‏معدل التدفق:‎ formic/MeCN :B formic ‏الماء/‎ :A - ‏التدرج:‎ ‏8م‎ LA ‏الزمن‎ ٠ 3 91 ‏ف"‎ ‎3 91 Yo
Yoo ٠ 4
Yoo ٠ 1 ¢ 41 YY,v ٠ ¢ 41 Vo ‏ميكرو لتر‎ Vem, ‏الحقنات النمطية‎ ‏ضبط أقصى ضغط 5060 بار.‎
Agilent DAD ‏ركاف‎ Agilent Sampler (Binary Pump (Agilent 1100 ‏المعدة:‎ ‎Su YA
لع كشف مصفوفة ثنائية: ‎Tee)‏ نانو متر؛ عرض النطاق ‎٠090‏ نانو متر؛ المرجع £00 تانو مترء عرض النطاق ‎٠٠١‏ نانو متر) الطريقة ‎C‏ (ظروف ‎(_ACE-AR_HPLC_CH3CN 10Cm_ formic - HPLC‏ إعداد ‎HPLC‏ ‏© المذيبات: - 86610010116 (درجة ‎(Far UV‏ باستخدام ‎formic acid (V/V) 7 ١‏ الماء (نقاء عالية عن طريق وحدة ‎(PureLab Ultra‏ باستخدام ),+7 ‎formic acid‏ العمود: - عمود مختلط النظام ‎٠٠١ Hichrom ACE 3 C18-AR‏ 1 مم معدل التدفق: - ‎١‏ مل/ دقيقة التدرج: - ‎:A‏ الماء/ ‎formic/MeCN :B formic‏ ‎٠‏ الزمن ‎LA‏ 8م ‎Coa‏ 98 ‎AA Yo‏ \ ‎Yoo ٠ 17‏ ‎Yoo ٠ Vo,¢‏ ‎\ AA Yoo 5
Y AA ‏لف‎ ‏ميكرو لتر‎ ٠١-١, ‏الحقنات النمطية‎ ‏ضبط أقصى ضغط 5060 بار.‎
Agilent DAD ‏ركاف‎ Agilent Sampler (Binary Pump (Agilent 1100 ‏المعدة:‎ ‎ou YA
A
‏نانو متر؛ المرجع £00 تانو مترء‎ ٠090 ‏عرض النطاق‎ ¢ fie ‏نانو‎ Tee) ‏كشف مصفوفة ثنائية:‎ ‏انو متر)‎ ٠٠١ ‏عرض النطاق‎ (HPLC - 25Cm_Acidic_Prodigy HPLC ‏الطريقة نا (ظروف‎
HPLC ‏إعداد‎ ‎formic acid 7601 ‏باستخدام‎ (Far UV ‏المذيبات: — 8061001016 (درجة‎ © الماء (نقاء عالية عن طريق وحدة ‎(PureLab Option‏ باستخدام ),+7 ‎formic acid‏ العمود: - ‎YOu (ODS 3 Kio Phenominex Prodigy‏ )ل 1 مم. معدل التدفق: - ‎١‏ مل/ دقيقة التدرج: - ‎:A‏ الماء/ ‎formic/MeCN :B formic‏ ‎٠‏ الزمن ‎LA‏ 8م م 88 م ‎Ye‏ 88 م ‎٠ ٠ AR‏ ‎٠ ٠ yy‏ ‎Yo oo‏ 88 م 6 88 م الحقنات النمطية 7-7 ميكرو لتر المعدة: 1100 ‎Agilent Sampler (Binary Pump (Agilent‏ ركاف ‎Agilent DAD‏ ‎Su YA
يوفر الاختراع ‎Und‏ تركيبات صيدلانية لمركبات لها الصيغة ا في خليط مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة صيدلانيًا؛ كتلك الموضحة على سبيل المثال في ‎Remington’s‏ ‎Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A‏ يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي وفقاً لاحتياجات المرضى؛ على سبيل المثال؛ عبر الفم؛ © عبر الأنف»؛ عبر الحقن (تحت ‎calall‏ في الوريد؛ داخل ‎(Jamal)‏ عبر الفم وبواسطة التسريب)؛ بواسطة الاستنشاق؛ عبر المستقيم؛ عبر المهبل؛ على السطح؛ موضعياً؛ عبر الجلد؛ وبواسطة الإعطاء من خلال العين. يمكن استخدام العديد من صورة الجرعة الفموية الصلبة لإعطاء مركبات الاختراع التي تتضمن الصور الصلبة المذكورة ‎Jie‏ الأقراص؛ كبسولات ‎(Aida‏ كبسولات»؛ الأقراص البيضاوية؛ ‎٠‏ الحبيبات؛ المستحلبات والمساحيق ‎JAE‏ يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي بمفردها أو بالاشتراك مع العديد من المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً؛ المواد المخففة ‎Jia)‏ سكروز ‎sucrose‏ ‏؛ مانتول ‎mannitol‏ ؛ لاكتوز ‎lactose‏ ؛ المواد التشوية) والسواغات ‎excipients‏ المعروفة؛ بما في ذلك عوامل التعليق ‎suspending agents‏ ؛ مواد الإذابة ‎solubilizers‏ ؛ عوامل تنظيم ‎buffering agents‏ ¢ مواد الربط ‎binders‏ ؛ مواد التفتت ‎disintegrants‏ ؛ المواد الحافظة ‎preservatives ١‏ ؛ عوامل إكساب اللون ‎colorants‏ ؛ عوامل إكساب الطعم ‎flavorants‏ « المزلقات ‎flavorants‏ وما شابه ذلك. كما تكون الكبسولات والأقراص والجلات موقوتة الإطلاق نافعة في إعطاء مركبات الاختراع الحالي. يمكن أيضاً استخدام العديد من صور الجرعة الفموية السائلة لإعطاء مركبات الاختراع؛ بما في ذلك المحاليل المائية وغير المائية؛ المستحلبات؛ المعلقات؛ الأشربة؛ والأكاسير. ويمكن أيضاً أن ‎٠‏ تتضمن صور الجرعة المذكورة المواد المخففة الخاملة المناسبة المعروفة في المجال ‎Jie‏ الماء والسواغات المعروفة المناسبة مثل المواد الحافظة؛ عوامل الترطيب؛ عوامل التحلية؛ عوامل إكساب الطعم؛ بالإضافة إلى عوامل لاستحلاب و/أو تعليق مركبات الاختراع. يمكن حقن مركبات الاختراع ‎J‏ على سبيل المثال؛ في ‎esl‏ في صورة محلول معقم متساوي التوتر. هناك مستحضرات أخرى مناسبة أيضاً. ‎ou YA‏
‎Qo =‏ _ يمكن تحضير تحاميل لإعطاء مركبات الاختراع عبر المستقيم بواسطة مزج المركب مع سواغ مناسب ‎Jie‏ زبدة ‎«SEN‏ ساليسيلات ‎salicylates‏ وبولي إيتلين جليكول ‎polyethylene‏ ‏5ا700ا0. ‏يمكن أن تكون صيغ الإعطاء عبر ‎died)‏ في صورة كريم؛ جل؛ ‎(sare‏ رغوة؛ أو صيغة رش © تتضمنء بالإضافة إلى المكون الفعال؛ ‎Jie‏ هذه المواد الحاملة المناسبة؛ معروفة. بالنسبة للإعطا ءِِ الموضعي؛ يمكن أن تكون التركيبة الصيدلانية في صورة كريمات مراهم؛ دهان الغسول؛ المستحلبات؛ المعلقاتء جلات؛ محاليل؛ معاجين؛ مساحيق؛ الرش؛ وقطرات مناسبة للإعطاء على الجلد؛ العين؛ الأذن أو الأنف. يمكن أن يتضمن الإعطاء الموضعي الإعطاء عبر الجلد من خلال وسائل ‎Jie‏ الضمادات المستخدمة عبر الجلد. ‎٠‏ فيما يتعلق بعلاج أمراض الجهاز التنفسي؛ يفضل إعطاء مركبات الاختراع بواسطة الاستنشاق. تتضمن المستحضرات القابلة للاستنشاق مساحيق ‎ALE‏ للاستنشاق» أيروسولات معايرة تحتوي على مواد دفعية أو صيغ قابلة للاستنشاق خالية من المواد الدفعية. بالنسبة لإعطاء المسحوق الجاف؛ ‎(Ko‏ استخدام أجهزةٍ الاستنشاق أحادية أو متعددة الجرعات المعروفة من المجال السابق. في هذه الحالة؛ يمكن تعبئة المسحوق في كبسولات جيلاتينية؛ ‎١‏ بلاستيكية أو كبسولات ‎(al‏ خراطيش أو عبوات حبيبات أو في خزان. يمكن إضافة ‎sale‏ مخففة أو ‎sale‏ حاملة؛ والتي تكون ‎Sale‏ غير سامة وخاملة من الناحية الكيميائية لمركبات الاختراع» ‎Jie‏ لاكتوز أو أية ‎sale‏ إضافة أخرى مناسبة لتحسين جزء التنفس إلى مركبات الاختراع المسحوقة. يمكن أن تشتمل الأيروسولات القابلة للاستنشاق التي تتضمن ‎Jie Gadd flo‏ هيدروفلورو ألكانات ‎hydrofluoroalkanes ٠‏ على مركبات الاختراع في صورة محلول أو في صورة مشتتة. كما يمكن أن تتضمن الصيغ التي يتم دفعها بمادة دفعية على مكونات أخرى مثل المذيبات المشتركة؛ مواد التثبيت والسواغات الأخرى التقليدية. ‎Sa YA‏
— \ جم يمكن أن تكون الصيغ القابلة للاستنشاق الخالية من المواد الدفعية التي تشتمل على مركبات الاختراع في صورة محاليل أو معلقات في وسط مائي؛ كحولي أو كحولي ‎Sle‏ ويمكن توصيلها بواسطة النفث أو المرذاذات فوق الصوتية المعروفة من المجال السابق أو بواسطة مرذاذات تخرج رذاذ لطيف مثل ‎.Respimat®‏ ‏© يمكن إعطاء مركبات الاختراع في صورة العامل الفعّال منفرداً أو في توليفة مع مكونات ‎Vad‏
صيدلانياً أخرى تتضمن تلك المستخدمة حالياً في معالجة الاضطرابات التنفسية؛ من بينها مناهضات بيتا7؛ عوامل مضادة للمسكارين؛ مثبطات ‎kinases‏ بروتين منشطة ب ‎mitogen‏ ‏(كيناز ‎«(P38 MAP‏ مثبطات بيتا لوحدة فرعية من عامل نووي ‎«(IKK2) kappa-Bkinase‏ مثبطات ‎elastase‏ عدلات بشرية ‎((HNE)‏ مثبطات ‎«(PDE4) ¢ phosphodiesterase‏
‎Vo‏ معدلات ‎leukotriene‏ ؛ عوامل مضاد للالتهاب غير ستيرويدية ‎(NSAIDs)‏ عوامل مضادة للسعال ‎antitussive agents‏ « منظمات المخاط ‎mucus regulators‏ « عوامل حالة للبلغم ‎mucolytics‏ ؛ معدلات طارد للبلغم/ محرك للمخاط؛ ببتيد حال للبلغم؛ أجسام مضادة؛ مثبطات ‎JAK‏ مثبطات ‎SYK‏ مثبطات 01316 ‎th‏ أو ‎PIBK‏ جاماء ستيرويدات ‏ قشرية 05 ومولدات ضد ‎antagonists‏ 113/ مقبطات ‎.(MAPI) PDE4‏
‎VO‏ تعتمد جرعات مركبات الاختراع على مجموعة من العوامل التي تتضمن المرض المحدد المراد علاجه؛ شدة الأعراض» طريقة الإعطاء؛ عدد مرات إعطاء الجرعة؛ المركب المحدد المستخدم؛ ‎Ade ld‏ خواص السمية؛ والخواص الحركية الدوائية للمركب. على نحو مفيد؛ يمكن إعطاء المركبات التي يكون لها الصيغة ا على سبيل المثال» بجرعة تتراوح بين 0.001 و١٠٠٠ ‎cam fame‏ وبشكل مفضل تتراوح من ‎١‏ 005 مجم/ يوم.
‎٠‏ عند إعطاء المركبات التي لها الصيغة | بواسطة الاستنشاق» يفضل أن يكون ذلك بجرعة تتراوح بين ‎fone 20٠١و 0.00٠‏ يوم؛ وبشكل مفضل تتراوح بين ‎٠١‏ و١٠‏ مجم/ يوم. يمكن إعطاء المركبات التي لها الصيغة | للوقاية من و/أو علاج الأمراض المعيقة للشعب الهوائية أو الالتهابية؛ ‎Jie‏ الربو ‎asthma‏ « التهاب الشعب المزمن»؛ مرض انسداد رثوي مزمن ‎(COPD)‏ ‏فرط نشاط الشعب الهوائية؛ الكحة؛ الانتفاخ أو التهاب الأنف؛ اضطرابات الجهاز البولي مثل سلس
‏او
_— \ جم البول؛ التبول؛ تشنج المثانة؛ التهاب المثانة المزمن والمثانة مفرطة التفاعل ‎¢(OAB)‏ اضطرابات معدية معوية مثل متلازمة الأمعاء؛ التهاب القولون التشنجي؛ التهاب الرتج؛ ‎Gazal) ag‏ التحرك المعدي المعوي أو إفراز الحمض المعوي؛ جفاف الفم؛ توسع الحدقة؛ تسرع القلب؛ اضطرابات © سوف يتم الآن وصف الاختراع الحالي بواسطة الأمثلة التالية. يتم الحصول على المركبات الوسيطة لتحضير المركبات النهائية التي يكون لها الصيغة العامة (ا) من خلال طرق التحضير المذكورة فيما يلي. ‎Br Br‏ ‎o 0 HO,‏ 8 ب اا © ال ‎[HT noms‏ رد ‎JNO‏ ‎A THF A A‏ ‎Br Na‏ ‎TBDMSO, TBDMSO‏ ‎NH,HCI‏ 0" 2 ‎IAS <>‏ >< إ لاا ‎N 0 iv) NaN, Nal N © v) Pd/C, EtOH No‏ ‎A DMF A vl) HCl-Dioxan, iPrOH OH 1‏ تحضير : ‎(R)=5—(2-amino~-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one ٠‏ ‎hydrochloride‏ ‎HO NH,HCI‏ ‎XN‏ ‏0- لح ‎on ١"‏ الخطوة ‎8—(Benzyloxy)-5—-(2-bromoacetyl)quinolin—2(1H)-one : ١‏ الت
-." جم ‎Br‏ 0 ‎A‏ ‏0- لم ان تمت إضافة معلق مكون من ‎V4,¢) S-acetyl-8—(benzyloxy)quinolin-2(1H)-one‏ جم ‎TLE‏ ملي مول) في ‎THF‏ لا ماثي ) 6 مل) ‎methanol‏ لا ماثي )10 ‎١‏ مل) مع محلول من ‎tetra—n-butylammonium tribromide (Bu4NBr3)‏ )0 4 جم ‎١١.6‏ ‏© ملي مول) في ‎THE‏ لا مائي ‎(Je VY)‏ بالتقطير على مدار ‎٠,5‏ ساعة. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل قبل تركيزه عند ضغط منخفض دون تسخين. تمت إعادة إذابة المادة المتبقية في ‎Yeo) methanol‏ _مل). تمت إضافة محلول من ‎ammonium‏ 6 المائي المشبع (790 ‎(Jo‏ مع التبريد بالثلج. تم ترشيح المعلق الناتج وغسل المادة الصلبة_بالماء وتجفيفها بالهواء عند ضغط منخفض. تم ‎Balad‏ المادة الصلبة في ‎DCM‏ ‎١٠ :١ ) methanol; ٠‏ حجم/حجم؛ ‎(Je ١٠‏ لمدة 960 دقيقة. ثم تجميع المادة الصلبة بالترشيح؛ وغسلها باستخدام ‎DOM‏ وتجفيفها بالهواء للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎VA)‏ جم؛ .) 7 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 11.07 (s, 1 H); 8.51 (d, J = 10.0 Hz, 1
H); 7.94-7.83 (m, 1 H); 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 2 H); 7.44-7.27 (m, 4 H); 6.79-6.65 (m, 1 H); 5.53-5.39 (s, 2 H); 4.93 (s, 2H) ٠ : ١ ‏الخطوة‎ (R)-8—(Benzyloxy)—-5—(2-bromo—-1-hydroxyethyl)quinolin-2(1H)-one 0+ YA
وه 0# 0 0 2 تم فصل ‎(R)-8—(Benzyloxy)—5—-(2-bromo—-1-hydroxyethyl)quinolin-2(1H)—‏ ‎one‏ ل ‎VT,‏ جم 19,9 ملي مول) و ‎and (R)-3,3—-diphenyl-1-methyltetrahydro-3H-pyrrolo[1,2-‏ ‎aa 7,7( c][1,3,2]oxazaborole ©‏ 1,4 ملي مول) أزيوتروبيًا باستخدام ‎(vx) toluene‏ ثم تعليقهما في ‎(Jefe) SY THE‏ في جو من 010960 . تم تبريد المعلق حتى ‎Yo‏ درجة مثوية (درجة حرارة خارجية) وتمت إضافة محلول من معقد بوران داي ميثيل كبريتيد ‎BH3-)‏ ‎borane dimethyl sulfide (Me2S‏ (5,4؟؛ ‎(Je‏ 0,8 ملي مول؛ ‎٠,٠‏ مولار من محلول في ‎(THF‏ بمضخة محقنية على مدار ؟ ساعات. بعد اكتمال الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل ‎٠‏ المدة ساعة قبل إخماده ب ‎Yo) methanol‏ مل). تمت تدفئة خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة على مدار ‎٠١‏ دقيقة. تم تركيز الخليط عند ضغط منخفض وتم تعليق المادة المتبقية في ‎hydrochloric acid‏ ماني )+ 04 مل؛ ‎١‏ مولار من محلول) وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. بعد هذه الفترة الزمنية؛ تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وغسلها بالماء (؟ * ‎٠٠١‏ ‏مل). تمت إذابة المادة الصلبة ‎Win‏ في ‎ethyl acetate‏ والإرجاع ‎sad‏ ساعتين. تمت إزالة ‎o‏ المادة الصلبة المتبقية بالترشيح على الساخن وتم تبخير ناتج الترشيح للحصول على المركب المذكور في العنوان. تمت إذابة المادة الصلبة المجمعة من ‎ethyl acetate‏ الساخن مرة أخرى ‎Wi‏ في ‎ethyl acetate‏ وارجاعها لمدة ساعتين ثم تم ترشيحها للحصول على ناتج ترشيح يحتوي على منتج نقي. تم تكرار هذه العملية أربع مرات أخرى. تمت ‎sale)‏ بلورة ‎sald)‏ الصلبة المجمعة من ‎ethyl acetate‏ و إيثر ‎petroleum ether Jill‏ للحصول على المركب ‎٠‏ المذكور في العنوان ‎Yon)‏ جم 76 7). ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 10.68 (s, 1 H); 8.19 (d, J - 9.9 1‏ ‎H); 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2 H); 7.41-7.36 (m, 2 H); 7.34-7.29 (m, 1 H);‏ ‎ou YA‏
7.23-7.19 (m, 2 H); 6.57 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 5.94 (d, J = 4.7 Hz, 1 H); 5.31 (s, 2 H); 5.25-5.19 (m, 1 H); 3.71-3.58 (m, 2 H). : ‏الخطوة ؟‎ (R)-8—(Benzyloxy)-5—(2-bromo-1-((tert- butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)quinolin-2(1H)-one ‏ه‎ ‎Sy Br xX
No 4 : ‏ملي مول) إلى محلول من‎ 09,0 «Je 1,9) 2,6-Lutidine ‏تمت إضافة‎ (R)-8—(benzyloxy)-5-(2-bromo-1-hydroxyethyl)quinolin-2(1H)-one ‏عند صفر م. تم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ (Je ٠٠١( DCM ‏جم؛ 77.0 ملي مول) في‎ ٠١١( tert-butyldimethylsilyl (tBuMe2SiOtf) ‏دقائق ثم إضافة‎ 0 ‏دقيقة.‎ ١١ ‏ملي مول) بالتقطير على مدار‎ OTA ‏مل‎ ٠٠ ) trifluoromethanesulfonate ‏دقيقة؛ ثم عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل.‎ ٠١ ‏تم تقليب المحلول عند صفر درجة مئوية لمدة‎ sodium bicarbonate ‏بعد مرور هذه الفترة الزمنية؛ تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول‎ ‏تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية‎ .)7*( DCM ‏الماثئية المشبعة واستخلاصه باستخدام‎ 50- ‏)؛ وترشيحها وتركيزها عند ضغط منخفض. تمت إضافة‎ Magnesium sulfate) ‏المجمعة‎ ١ sale) ‏إلى المادة الخام وتم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح. تمت‎ (Je ٠١١( hexane ‏للحصول على المركب‎ (Te :؛١( ‏وايثر البترول‎ ethyl acetate ‏بلورة المادة الصلبة من‎ (AS ‏جم‎ ١١,7( ‏المذكور في العنوان‎ 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 9.19 (s, 1 H); 8.23 (dd, J = 9.9, 4.4 Hz, 1
H); 7.43 (d, J = 4.6 Hz, 5 H); 7.17 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1 H); 7.03 (dd, ٠ 0+ YA
‎h —‏ جم ‎J=28.2,4.4 Hz 1H); 6.71 (dd, J =9.9,3.7Hz, 1 H); 5.18 (d, J = 4.5‏ ‎Hz, 3 H); 3.63-3.56 (m, 1 H); 3.49 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1 H); 0.88 {t,‏ ‎J =4.4Hz, 9H); 0.14 (d, J = 4.4 Hz, 3 H); -0.11 (d, J = 4.4 Hz, 3 H).‏ الخطوة ؛ : ‎(R)-5-(2-Azido—1—((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-8—; o‏ ‎(benzyloxy)quinolin—-2(1H)-one‏ ‎he‏ ‎x‏ ‏0 لا 4 تمت إذابة : ‎(R)-8—(Benzyloxy)—5—(2-bromo-1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)—‏ ‎Ak Y+,0 aa Ve, +) quinolin-2(1H)-one ٠‏ مول) في ‎VA+) dimethyl formamide‏ مل) والماء ‎Yo)‏ مل). تمت إضافة ‎aa ¥,¥4) Sodium iodide‏ 77,1 مللي ‎(Use‏ وأزيد صوديوم ‎٠,497(‏ جم؛ 77,6 مللي مول) بعد ذلك. تم تقليب خليط التفاعل عند ‎RT‏ حتى تصبح كل ‎sald)‏ الصلبة في المحلول. تم تسخين المحلول عند ‎Av‏ درجة مئوية لمدة 560 ساعة ثم التبريد إلى ‎RT‏ والتخفيف باستخدام ‎Yr +) ethyl acetate‏ مل). تم ‎Jue‏ الخليط ‎brine «lll‏ ‎(YX) Vo‏ وتم تجفيف ناتج الاستخلاص العضوي ‎magnesium sulfate)‏ )؛ والترشيح والتركيز تحت ضغط منخفض. تم سحن المادة الخام المتبقية باستخدام ‎iso—hexane‏ للحصول على المركب المرغوب فيه ‎ANT)‏ جمء 7/878). تم الاستخدام بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية. ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3): § 9.19 (s, 1 H), 8.18 (d, J - 9.9 Hz, 1 H),‏ ‎(m, 4 H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1 H),‏ 7.45-7.36 ‎(dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1 H), 5.19-5.13 (m, 3 H), 3.48 (dd, J = 12.7, ٠‏ 6.70 ‎YA‏ +0
ل جم ‎Hz, 1 H), 3.26 (dd, J = 12.7, 3.8 Hz, 1 H), 0.89 (s, 9 H), 0.14 (s, 3‏ 8.1 ‎H), =0.11 (s, 3 H).‏ الخطوة 0 : ‎(R)-5—(2-Amino—1-hydroxyethyl)-8—hydroxyquinolin-2(1H)-one‏ ‎HO NH,HCI‏ ‎x‏ ‏0ه يم ‎on ١" hydrochloride ©‏ تمت إضافة محلول من - ‎(R)=5—(2-azido-1~((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)‏ ‎٠٠.١ aa £,04) 8—(benzyloxy)quinolin-2(1H)-one‏ مللي مول) في ‎٠0( ethanol‏ مل) مع ‎palladium AR‏ على ‎(aa 4,50( aad‏ يلي ذلك ‎1-methyl-1,4-‏ ‎(Je ١٠ ) cyclohexadiene‏ 597,5 مللي مول). تم تدفئة التفاعل إلى ‎Aggie day ٠١‏ وبعد ‎٠‏ ذلك التقليب عند ‎٠١‏ درجة مثوية ‎sad‏ ساعتين. تم ترك خليط التفاعل ليبرد والترشيح خلال طبقة من سبليت. ثم غسل عجينة المرشح باستخدام ‎ethanol‏ إضافي ‎As‏ تبخير ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. تم تبخير المادة المتبقية من ‎(x2)‏ ا150-0100800 والإذابة في ‎iso—propanol‏ ‎Yo)‏ مل). تمت إضافة ‎HCl-dioxane‏ (؛ مولارء ‎Yor cde 5٠‏ مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎RT‏ لمدة ‎YA‏ ساعة. تم ترشيح المعلق الناتج؛ تم غسل عجينة المرشح باستخدام إيثر ‎V0‏ وتم تجفيف المادة الصلبة تحت التفريغ في وجود 0205 للحصول على مركب العنوان ‎٠,19(‏ ‏جم 777). ‎'H NMR (400 MHz, MeOD): § 7.71 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 8.2‏ ‎Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.02 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1 H), 4.58‏ ‎(dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1 H), 2.47-2.31 (m, 2 H).‏ 9ص تخليق مركبات ‎١‏ إلى لف الت
‎A —‏ جم ‎chromatography NHBoc NHBoc‏ روزرب ‎Tie or NHBoc‏ اعوزال ل 0 ‎TT —‏ ‎me - ١١١‏ 1 > اا ‎KoCO3, MeCN bg Hoon‏ = ممم ‎IP‏ وج سه حي ‎OH 2 3 2 0 0 N‏ ل ‎LOH, MeOH “Pre‏ ‎mom‏ )© ل ‎ron‏ اسه » ‎J " Meer‏ 276 ِ . ل ب 7 ‎CL‏ ‎HATU, DIPEA, DMF eel HO. we‏ : 2 ‎No‏ وخرثرة وب ‎HO N‏ ‎OH‏ © ناخ ‎١ JE‏ : ‎2-(4-((((R)—2-Hydroxy—2-(8-hydroxy—-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-‏ ‎yl)ethyl)amino)methyl)-2-methylphenoxy)ethyl 4-((3-((S)-phenyl((((R)-‏ ‎quinuclidin—-3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate ©‏ (المركب ‎)١‏ ‏مال ‏,7 0 نج ‎CC JT 0 L‏ 0" ‎H‏ ‎x a‏ ‎oo,‏ ‎on MH‏ الخطرة ‎N—=((3—hydroxyphenyl)(phenyl)methyl)formamide : ١‏ : الت
‎q —‏ جم 0 ب ‎OH‏ ‏تم تسخين ‎Yo) 3-Hydroxybenzophenone‏ جم؛ ‎١7:١‏ مللي ‎(Js‏ في ‎formamide‏ ‎VY)‏ مل؛ ‎VF‏ مللي مول) إلى ‎١83١‏ درجة مثوية ‎١8 sad‏ ساعة. تم ترك التفاعل ليبرد ببطء ثم الصب في الماء المبزد بالثلج والتقليب لمدة ‎Ye‏ دقيقة ‎zd ill‏ والغسل بالماء. ثم تقليب المادة 0 الصلبة في الماء )1 ‎(Je Tv) ethanol (Je‏ والتسخين إلى ‎٠٠‏ درجة مئوية لمدة ساعة واحدة؛ ثم تركها لتبرد. تم ترشيح المادة الصلبة والغسل باستخدام الماء للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون بني (94,؟؟ ‎١١8 aa‏ 7). ‎'H NMR (400 MHz, CD30D): § 7.39-7.28 (m, 5 H); 7.21-7.13 (m, 1 H);‏ ‎(d, J = 7.78 Hz, 1 H); 6.73-6.68 (m, 2 H); 5.45 (s, 1 H).‏ 6.79 ‎٠‏ الخطرة 7 ‎3—(Amino(phenyl)methyl)phenol hydrochloride‏ ‎NH, To‏ ‎OH‏ ‏تم تبريد ‎AR °) methanol‏ مل)؛ إلى ‎٠‏ درجة مئوية و ‎(Je VY, A) acetyl chloride‏ مضاف بالتقطير للحصول على محلول ؟ مولار من ‎methanolic hydrogen chloride‏ . تم تبريد ‎5٠0 die N—((3-hydroxyphenyl)(phenyl)methyl)formamid‏ درجة مئوية ‎V,0 sad‏ ‎Vo‏ ساعة باستخدام ؟ مولار من ‎methanolic hydrogen chloride‏ . تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض واعادة إذابة المادة المتبقية في ‎methanol‏ وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض . ثم تكرار تاك العملية ثلاث مرات للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بلون بني (79,09 جم 997,5 7) الت qm 'H NMR (400 MHz, DMSO-d): ‏ة‎ 9.76 (s, 1 H); 9.07 (s, 3 H); 7.59-7.53 (m, 2 H); 7.51-7.37 (m, 3 H); 7.26 (t, J = 7.89 Hz, 1 H); 6.99 (d, J = 7.75 ‏,علا‎ 1 H); 6.90 (t, J = 1.97 Hz, 1 H); 6.81 (dd, J = 8.10, 2.32 Hz, 1
H); 5.58 (d, J = 5.82 Hz, 1 H). tert-Butyl ((3—hydroxyphenyl)(phenyl)methyl)carbamate ‏الخطرة‎ © 0 paw
OH
‏مللي‎ ١١,4 ‏جم‎ Y4, +4) 3—(Amino(phenyl)methyl)phenol hydrochloride ‏تم تبريد‎ ‏وتمت إضافة‎ ge dap ١٠ ‏إلى‎ (de tor) dichloromethane ‏في‎ (Js di-tert-butyl dicarbonate ‏و‎ (Js ‏مللي‎ YV+,¥ «Js710,4) diisopropylethylamine ‏درجة مئوية لمدة ساعتين ثم‎ ٠ ‏مللي مول) ببطء. تم تقليب التفاعل عند‎ YVY,0 aa 04,7) ٠ ‏ساعة. تمت إزالة المذيب وتنقية المركب خلال سدادة سيليكاء؛‎ ١١6 ‏على مدار‎ RT ‏التدفئة إلى‎ ‏في 150-6806 للحصول على زيت‎ ethyl acetate 7750-٠ ‏بتصفية تتابعية باستخدام‎ potassium carbonate ‏تمت إضافة‎ (Je Yo +) methanol ‏ذلك الخليط في‎ ls ‏أسود.‎ ‏ساعة. تم ترشيح المعلق وتم تبخير ناتج‎ ١١ ‏لمدة‎ RT ‏70.7؟ مللي مول) والتقليب عند‎ aa 0) ‏مل). تمت‎ YY) ethyl acetate ‏الترشيح تحت ضغط منخفض واعادة إذابة المادة المتبقية في‎ ٠ ‏دقيقة؛ والترشيح؛ وتم غسل عجينة المرشح‎ To ‏جم) وتم تقليب المعلق لمدة‎ VF) ‏إضافة سيليكا‎ ‏إضافية. تم تبخير ناتج الترشيح إلى الجفاف. تمت إذابة تم إضافة‎ ethyl acetate ‏باستخدام‎ ‏مللي لتر) إلى الفحم وتم تسخين‎ Yeo) ethyl acetate ‏المادة المتبقية الصلبة الداكنة في‎ ‏المذيب تحت ضغط‎ Ally ‏ساعة واحدة. تم ترشيح المعلق خلال سيليت‎ sad ‏المعلق تحت الإرجاع‎ ‏ثم‎ iso—hexane ‏وإضافة‎ dichloromethane ‏منخفض. تمت إذابة المادة الصلبة الداكنة في‎ ٠ ‏مرات) للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بلون أصفر‎ FISH) ‏تبخير المذيب‎ .)7 FES YE,AY) ou YA
_ h \ —_ 'H NMR (400 MHz, CDCI3): ‏ة‎ 7.36-7.16 (m, 6 H); 6.80 (d, J = 7.79 Hz, 1 H); 6.74-6.69 (m, 2 H); 5.83 (s, 1 H); 5.15 (s, 1 H); 1.53-1.30 (s, 9
H). (S)-tert=Butyl ((3-hydroxyphenyl)(phenyl)methyl)carbamate ‏الخطرة‎ ‎J J oP NH
OH o
CHIRALPAK® AD ‏باستخدام عمرد‎ SFC ‏تمت تنقية الخليط الراسيمي من الخطوة ؟ بواسطة‎ n-heptane / ‏ا2-0100800‎ / diethylamine ‏مم باستخدام‎ ١١١ X You ‏ميكرو مولار‎ ٠ ‏درجة مثوية. تم الحصول‎ YO ‏مل/ الدقيقة عند‎ OV + ‏كمنتج تصفية بمعدل تدفق‎ )٠١ [E04 /1( ‏جم من المادة الخام:‎ 54,١ ‏على‎ ‏در‎ = Rt) (S)-tert-butyl ((3-hydroxyphenyl) (phenyl)methyl)carbamate ٠٠ .).6.6 ‏جم 7ر44‎ ٠,5 (dada AT (S)-Methyl 4~((3—(((tert-butoxycarbonyl)amino) o ‏الخطوة‎ ‎(phenyl)methyl)phenoxy)methyl)benzoate ‎Jd ‏بحل‎ ‎4 ‎CO,Me ‎(S)—-tert-butyl ((3-hydroxyphenyl)(phenyl)methyl)carbamate ‏تم تقليب خليط من‎ ١
VY,A ‏جي‎ YY ) methyl 4~(bromomethyl)benzoate ‏مللي مول)؛‎ YoY ‏جم‎ VOY ) 2 3 acetonitrile ‏جم ١ر1١ مللي مول) في‎ ٠ ) potassium carbonate ‏مللي مول) و‎ ‏الت‎
‎h \ —_‏ _ ‎(Je‏ عند ‎RT‏ لمدة ‎VT‏ ساعة. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتم تقسيم المادة المتبقية بين ‎ethyl acetate‏ والماء. تم استخلاص الطور المائي باستخدام كمية إضافية من ‎ethyl acetate‏ وتجميع نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة؛ والتجفيف باستخدام ‎magnesium sulfate‏ غير مائية؛ والترشيح وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تم ‎sale)‏ ‏© بلورة المادة المتبقية من ‎ethyl acetate‏ و150-08*808 للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بلون أبيض )° ‎AI‏ جم ‎TA‏ %( ‎(d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.46 (d, J = 8.2‏ 8.04 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3):‏ ‎Hz, 2 H); 7.34-7.20 (m, 6 H); 6.90-6.81 (m, 3 H); 5.87 (s, 1 H); 5.13‏ ‎(s, 1 H); 5.07 (s, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 1.44 (s, 9 H).‏ ‎٠‏ الخطوة 3 -3))-4 ‎(S)-Methyl‏ ‎(@amino(phenyl)methyl)phenoxy)methyl)benzoate hydrochloride‏ ‎NHzHCI‏ ‏4 ‎COMe‏ ‏تمت إضافة محلول من : ‎methyl 4-((3—(((tert-butoxycarbonyljamino)‏ ‎(phenyl)methyl)phenoxy)methyl)benzoate ١٠١‏ ‎7١ )‏ جم ‎Y, Ve‏ مللي مول) في ‎(Je v1) methanol‏ مع ‎hydrogen chloride in‏ ‎dioxane‏ )¢ مولارء 4,0 ملء ‎YT‏ مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎RT‏ لمدة ‎١6‏ ‏ساعة. تمت ‎Al)‏ المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان )70,¥ جم >5 7 الت
ا ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 9.21 (s, 2 H); 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2 H);‏ ‎(d, J =8.1 Hz, 2 H); 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.49-7.34 (m, 5 H);‏ 7.64 ‎(d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.06 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1 H); 5.64 (s, 1 H);‏ 7.17 ‎(s, 2 H); 3.91 (s, 3 H).‏ 5.28 © الخطوة ‎Methyl 4-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- ey‏ ‎yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy) methyl)benzoate‏ د ا ‎MeO io N‏ ‎peas‏ ‎cu‏ إضافة محلول ‎lie‏ من : ‎(S)—-methyl 4~((3—(amino(phenyl)methyl)phenoxy)methyl)benzoate‏ ‎VY, +) hydrochloride ٠‏ جم؛ ١١٠؟‏ مللي مول) في ‎(Je ٠٠١( pyridine‏ عند ‎٠‏ درجة مثوية على دفعات مع ‎carbonochloridate‏ الإ-010-3ا90100- (4ا) (0 9 جم ‎YV,0‏ مللي مول). تم تقليب التفاعل عند ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ساعة واحدة وبعد ذلك تركه ‎lad‏ إلى ‎RT‏ لمدة 1 ساعة. تمت إضافة الماء إلى خليط التفاعل والاستخلاص باستخدام ‎x) ethyl acetate‏ ‎(YT‏ تم ‎Jue‏ نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام ‎brine‏ ؛ والتجفيف ‎sodium sulfate)‏ (« ‎١‏ والترشيح وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف على خرطوشة ‎KP-NH Biotage‏ بتصفية تتابعية باستخدام ‎methanol 7706-٠‏ في ‎ethyl‏ ‏56 للحصول على مركب العنوان ‎(ZV aa VF)‏ الخطوة ‎4=((3-((S)—Phenyl((((R)-quinuclidin—3- A‏ ‎yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoic acid‏ ‎i ea‏ ‎HO No N‏ ‎"TO‏ ‎SAGE.‏ ‎YA‏ +0
EP
تمت إضافة محلول ‎lie‏ من : methyl 4-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- ‎¥,YY) yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate‏ جم» ‎٠‏ 5,9 مللي ‏مول) في ‎(Jo YY) THF‏ مع محلول مائي من ‎٠,0( lithium hydroxide‏ مولارء ‎9,٠‏ مل؛ ‎١8.6 0‏ مللي مول). تم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ‎VT‏ ساعة. تم تعديل الرقم الهيدروجيني لخليط ‏التفاعل إلى 1 بإضافة ؛ مولار ‎hydrochloric acid‏ ماثي. ثم تم استخلاص الخليط باستخدام ‎(YX) methanolic ethyl acetate ٠‏ وتم تبخير نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة ‏تحت ضغط منخفض. ثم تمت إذابة المادة المتبقية في ‎ethanol‏ واعادة التبخير تحثت ضغط ‏منخفض للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أصفر باهت (1,85 جم؛ ‎(ENE Ns‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.41 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 7.99 (d, J = ‎7.9 Hz, 2 H); 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.42-7.26 (m, 6 H); 7.09 (s, 1 ‎H); 7.02-6.91 (m, 2 H); 5.87 (d, J = 9 Hz, 1 H); 5.21 (s, 2 H); 4.76 (s, 1 ‎H); 3.98-2.72 (m, 6 H); 2.12-1.54 (m, 5 H). 4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylbenzaldehyde ‏الخطوة‎ ٠ ‎“CC ‎oH ‏تمت إضافة محلول ‎lie‏ من ‎4-hydroxy-3-methyl-benzaldehyde‏ )0¢0,+ جم؛ ‎$v‏ مللي مول) في ‎A ) DMF‏ مل) مع ‎٠ ) potassium carbonate‏ جي لأكرلا مللي ‏مول). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎RT‏ لمدة 5 دقائق وبعد ذلك تمت إضافة محلول من ‎ethylene carbonate ٠‏ )° وار جم ‎Avr‏ مللي مول) في ‎DMF‏ 7 مل). تم تسخين الخليط ‏الناتج عند 860 درجة مثوية ‎sad‏ 90 ساعة. تم ترك خليط التفاعل ليبرد والتخفيف باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ولماء. & إزالة الطور العضوي؛ والغسل باستخدام ‎(YX) brine‏ والتجفيف ‎ou YA
اج أ — ‎magnesium sulfate)‏ )؛ والترشيح وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان ‎IVY)‏ جم 4 79). ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 9.87 (s, 1 H); 7.72-7.70 (m, 2 H); 6.95-‏ ‎(m, 1 H); 4.20-4.18 (m, 2 H); 4.04-4.03 (m, 2 H); 2.29 (s, 3 H);‏ 6.93 ‎(s, 1 H). ©‏ 1.98 الخطوة ‎Step 10; 2—-(4-Formyl-2-methylphenoxy)ethyl 4-))3-))5(- : ٠١‏ ‎phenyl((((R)-quinuclidin-3-‏ ‎yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate‏ ‏مر ل 0 ‎th‏ تين حص ‎Vo‏ ثمت إضافة محلول ‎lie‏ من : ‎4-((3=((S)-phenyl((((R)-quinuclidin—3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)‏ ‎٠54 can ٠ YYA) phenoxy)methyl)benzoic acid‏ مللي مول) في ‎(Je 1) DMF‏ مع ‎Jer, 1) di-iso—propylethylamine‏ حلار٠‏ مللي مول) رونااخ (179, ‎٠‏ جم ‎٠74‏ ‏مللي مول) وتقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ‎٠٠0‏ دقيقة. إلى المحلول الناتج تمت إضافة محلول من ‎4=(2-hydroxyethoxy)-3-methylbenzaldehyde ١٠‏ (110,» جم؛ ‎7,7١‏ مللي مول) في ‎Y) DMF‏ مل). تم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎ethyl‏ ‏586 المغسولة باستخدام .)7 ‎potassium carbonate‏ المائية؛ ‎«(YX) brine‏ والتجفيف ‎o( magnesium sulfate)‏ والترشيح وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تم تحميل المادة المتبقية على خرطوشة 50-2 والتصفية تتابعياً باستخدام ‎acetonitrile‏ )£ أحجام ‎٠‏ عمود) وبعد ذلك ‎acetonitrile / triethylamine 791١‏ )¢ أحجام عمود). الت
-١1- ‏وتجميع الأجزاء‎ TLC ‏بواسطة‎ acetonitrile / triethylamine ‏تم تحليل 798 من أجزاء‎ ‏المحتوية على المنتج والتخبير تحت ضغط منخفض. تم استخدام المادة مباشرةً في الخطوة التالية‎ ‏بدون أي تنقية إضافية.‎ : ١١ ‏الخطوة‎ ‎2-(4-((((R)—2-Hydroxy—2-(8-hydroxy—-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5- ° yl)ethyl)amino)methyl)-2-methylphenoxy)ethyl 4—((3—((S)-phenyl((((R)- quinuclidin-3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)-benzoate )١ ‏(المركب‎ ‎(R)=5—(2-amino-1-hydroxyethyl)-8—hydroxyquinolin— ‏تمت إضافة معلق من‎ ‏مل) مع‎ 1) methanol ‏مللي مول) في‎ GAY ‏تن جم‎ ) 2(1H)-one hydrochloride 0٠ ‏دقائق وبعد ذلك‎ ٠١ ‏مللي مول). تم تقليب الخليط لمدة‎ ٠,19 ode +, YY) triethylamine : ‏تمت إضافة محلول من‎ of 2—(4-formyl-2-methylphenoxy)ethyl 4=((3=((S)-phenyl((((R)- quinuclidin-3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)-benzoate ‏لمدة ساعة‎ RT ‏مل). تم تقليب الخليط عند‎ Y) methanol ‏جم؛ 14 مللي مول) في‎ +, £80) yo acetic ‏جم مر مللي مول) يلي ذلك‎ 4 7 Sodium triacetoxyborohydride ‏واحدة.‎ ‏ساعة إضافية. تم‎ YA sad ‏مللي مول) مضاف واستكمال التفاعل‎ 7,76 (Je +, YAN) acid ‏إخماد خليط التفاعل باستخدام الماء والتبخير تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في‎ ‏_والغسل بالماء. تم تبخير الطور العضوي تحت ضغط منخفض وتم تنقية المادة‎ 150-001800١ (% ١١ can 6 1 °) ‏تحضيري بطور عكسي للحصول على مركب العنوان‎ HPLC dail gs ‏الخام‎ ١ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.29-8.20 (m, 2 H); 8.10 (d, ‏ل‎ - 9
Hz, 1 H); 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.32-7.18 (m, 6 H); 7.17-7.01 (m, 4 H); 6.98-6.85 (m, 4 H); 6.47 (d, J = 9.9 Hz, 0+ YA
_ h 7 _ 1 H); 5.81 (s, 1 H); 5.17 (s, 2 H); 5.09 (dd, J - 7.9, 4.7 Hz, 1 H); 4.60 (d, J = 16.8 Hz, 3 H); 4.31 (d, J = 5.0 Hz, 2 H); 3.71 (s, 2 H); 3.12 (m, 1 H); 2.81-2.52 (m, 6 H); 2.09 (s, 4 H); 1.92 (s, 1 H); 1.69-1.26 (m, 4
H). تم تحضير المركبات التالية بنفس الطريقة باقتران الكحول المطلوب المولد في الخطوة 9 مع الحمض من الخطوة ‎A‏ وباستخدام المنتج في الخطوات التالية. تم توجيه النظر إلى طريقة بديلة لتحضير الكحول المطلوب عن طريق تخليق : .3—chloro-4—(2-hydroxyethoxy)-5-methoxybenzaldehyde cl
CL NaH, DMF "CL on
OMe HO ~g, OMe 3—chloro-4-(2-hydroxyethoxy)-5-methoxybenzaldehyde ‏تحضير‎ ٠ ‏ص‎ Cl oH
OMe تمت إضافة معلق من ‎sodium hydride‏ )70 تشتت في الزيت المعدني؛ 4 ‎١,7‏ جم؛ 1.660 مللي مول) في ‎A) DMF‏ مل) مع محلول من ‎S—chlorovanillin‏ )1 لا جم 2.06 مللي ‎(Use‏ في ‎(Je Y) DMF‏ تم تقليب خليط التفاعل عند ‎RT‏ لمدة ‎Ye‏ دقيقة و-2 ‎bromoethanol ٠‏ 7 ؛,. ؛ ‎0,9Y (Je‏ مللي مول) مضاف. تم تسخين خليط التفاعل عند ‎ov‏ ‏درجة مثوية لمدة ‎9٠0‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ والغسل بالماء؛ ‎(YX) brine‏ والتجفيف ‎o( magnesium sulfate)‏ والترشيح وتم تبخير المذيب تحت ضغط ‏منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي بتصفية تتابعية باستخدام ‎iso-hexane i ethyl acetate 7o.-.‏ للحصول على مركب العنوان ‎EY)‏ جم؛ ‎(ZEA ٠‏ ‎0+ YA
'H NMR (400 MHz, CDCI3): & 9.87 (s, 1 H); 7.53 ) J = 1.6 Hz, 1 H); 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1 H); 4.29-4.27 (m, 2 H); 3.96 (s, 3 H); 3.90-3.85 (m, 2 H); 2.717 (t, d,J=6.4Hz 1 H). ‏تم تحضير المركبات التالية بنفس الطريقة باقتران الكحول المطلوب المولد في الخطوة 4 مع‎ ‏وباستخدام المنتج في الخطوات التالية.‎ A ‏الحمض من الخطوة‎ © 0 © ‏الا‎ 0
Beans ans 2 TT © ١ 7
N 0
OH 9
Cl v
Oo “CC : x
Cl
EEE
BEE
0+ YA
_ h q —
Cl (&9)
OT
®
Cl ١
OMe
OMe “0, ١"
OMe gol x
Br
Cl ١
Cl
F
Vo 0
Al 0 ‏ب‎ ‎OMe ‎ge! )
Cl 7١ ‏إلى‎ ١8 ‏تخليق مركبات‎ ‏ارتو‎
_ 7 «=
Cl ‏0م‎ MeO MeO 0 PheP” 0” OMe OMe
CL pTSA, MeOH LiAIH,, THF cO,Me NaH, DMF 6021/6 ‏و‎ ‎021/6 HO
TE) 4 MeO 2 N pTSA, acetone
HATU, DIPEA, DM - wll. O° -
N.__O., 6 ‏و‎ ‎AT ‎HO. ‎2 ‎H ‎NO, NaB(OAc);H, . TE ‏نكن‎ ‎YL Bg NH;Cl ‏لله‎ "0 ‏لم‎ 0 on H
Are © ‏عر‎ ‎HO ~AT 0 0 N 8 ' ‏كي‎ 0 on MH
Y ‏المثال‎ ‎4-(2—(((R)-2-Hydroxy-2—(8~hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—5- ‎yl)ethyl)amino)ethyl)benzyl 3—((3-((S)-phenyl((((R)-quinuclidin—3-yloxy)— (YA ‏(المركب‎ carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate ° 09 © H ‏ارد‎ ‎- ‏نج ] ا‎ 1 ‏ل‎ ‎N 0
OH
0+ YA
‎١ \ —_‏ الخطوة )¢ ‎Methyl 4—(2-methoxyvinyl)benzoate‏ 0 ‎“a,‏ ‏0 ‏0 ‏تمت إضافة ‎lee‏ مبزّد بالتثلج من ‎of (methoxymethyljtriphenylphosphonium‏ ‎A) chloride‏ أ جم ‎٠٠١‏ مللي مول) في ‎THF‏ ) 2 مل) على دفعات باستخدام ‎sodium‏ ‎hydride ©‏ )1 7 تشتت في الزيت المعدني؛ ‎YY, 0 can AA‏ مللي مول). تم تقليب خليط ‏التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎٠١‏ دقائق يلي ذلك ‎٠ ٠‏ دقيقة عند ‎WRT‏ تمت إضافة محلول ‏من ‎٠٠.١ cpa), 1) methyl 4-formyl benzoate‏ مللي مول) في ‎٠١( THE‏ مل) وتقليب ‏الخليط عند ‎RT‏ لمدة ‎YA‏ ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ‎sodium hydrogen‏ ‎Sk carbonate‏ مشبع والاستخلاص باستخدام ‎DCM‏ تم صب الطور العضوي خلال فريت ‎٠‏ غير أليف للماء وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود ‏كروماتوجراف ومضي بتصفية تتابعية باستخدام ‎ethyl acetate 71-٠‏ في 150-6806 ‎(ZY ١ Co ١ AY ‏للحصول على مركب العنوان‎ ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3): Mixture of isomers: 6 7.98-7.90 (m, 2 H); ‎7.63-7.59 (m, 1 H); 7.29-7.25 (m, 1 H); 7.17 (d, J = 13.0 Hz, 0.5 H); 6.25 (d, J =7.0 Hz, 0.5 H); 5.82 (d, J = 13.0 Hz, 0.5 H); 5.31-5.25 (m, ٠ ‎0.5 H); 3.90 (s, 3 H); 3.83 (s, 1.5 H); 3.72 (s, 1.5 H). ‎ ‎©00- ‎0 , 0
O Methyl 4-(2,2-dimethoxyethyl)benzoate ¢Y ‏الخطروة‎ ‎0+ YA
‎١ \ —_‏ تمت إضافة محلول من ‎Vy 0A can 1,71) methyl 4—-(2-methoxyvinyl)benzoate‏ مللي ‎(J‏ في ‎(Js ¥+) methanol‏ مع ‎para-toluenesulfonic acid monohydrate (Ptsa)‏ ‎VY aa 1,1 TO)‏ ,+ مللي مول) وتم تسخين خليط التفاعل تحت الإرجاع لمدة ‎YA‏ ساعة. تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تم تقسيم المادة المتبقية بين ‎potassium 79٠١ DCM‏ ‎carbonate ©‏ المائية. تم صب الطور العضوي خلال ‎cup‏ غير ‎call‏ للماء ‎hydrophobic frit‏ وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تم استخدام المادة الخام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. الخطوة ¥ : ‎(4-(2,2-Dimethoxyethyl)phenyl)methanol‏ ‏ ‏0.0 ‏ا ‏تمت إضافة محلول ميرد ‎YAS)‏ درجة ‎(Ae‏ من -2,2)-4 ‎methyl‏ ‎dimethoxyethyl)benzoate‏ (افتراض الا مللي مول) في ‎(Je 9: ) THF‏ بالتقطير باستخدام محلول من ‎MY,. ) lithium aluminium hydride‏ في ‎Vor «Je ¥,00 (THF‏ مللي مول). تم ترك خليط التفاعل ‎Bad‏ إلى ‎RT‏ على مدار ؛ ساعات. تمت معالجة الخليط بعد ذلك الماء )17 ‎A‏ مل)؛ ‎Y‏ مولار ‎sodium hydroxide‏ مائي )1 ‎(Je ٠,‏ والماء 9 ‎X‏ ‎YT VO‏ ,+ مل). تم تخفيف الخليط باستخدام ‎ethyl acetate‏ واضافة ‎magnesium sulfate‏ . تم تقليب الخليط عند ‎sad RT‏ ساعة واحدة وبعد ذلك الترشيح خلال سيليت. تم غسل عجينة المرشح باستخدام كمية إضافية من ‎ethyl acetate‏ وتم تجميع نواتج الترشيح. تم تبخير المذيب تحث ضغط منخفض وثمثتث تنقية المادة المتبقية ‎dail gs‏ عمود كروماتوجراف ومضي بتصفية تتابعية باستخدام ‎ethyl acetate 770-٠١‏ في ‎Jsaalliso—hexane‏ على مركب العنوان ‎JULES! Yo‏ جم؛ ‎(ZY‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3): § 7.32-7.30 (m, 2 H); 7.26-7.23 (m, 2 H);‏ ‎(d, J = 5.6 Hz, 2 H); 4.55-4.52 (m, 1 H); 3.34 (s, 6 H); 2.92 (d, J‏ 4.68 ‎Hz, 1 H); 1.28 -1.24 (m, 1 H).‏ 5.6 = ‎YA‏ +0
١ ".- 3=((3=((S)~Phenyl((((R)-quinuclidin—3-yloxy)carbonyl)amino)— : ‏الخطوة ؛‎ methyl)phenoxy)methyl)benzoic acid 0 ‏اا ليل‎
HO 0 methyl 3- ‏باستخدام‎ A ‏الخطوات © حتى‎ ١ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎ ‏في الخطوة‎ methyl 4—(bromomethyl)benzoate ‏باستبدال‎ (bromomethyl)benzoate ‏هه‎ ‎Ne) ‎4-(2,2-Dimethoxyethyl\benzyl 3—((3—((S)-phenyl(((R)- : © ‏الخطوة‎ ‎quinuclidin—-3-yloxy)carbonyl)amino) methyl)phenoxy)methyl)benzoate ea
PVN UNL ous _O 0 0 ‏ا‎ ‎: ‏باستخدام‎ ٠١ ‏الخطوة‎ ١ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎ ٠ with (4-(2,2-dimethoxyethyl)phenyl)methanol and 3-))3-))5(- phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoic acid replacing 4-)2- hydroxyethoxy)-3-methylbenzaldehyde and methyl 4 ))3-))5(- phenyl((((R)-quinuclidin-3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)—- - ١٠١ ‏على التوالي.‎ methyl)benzoate hydrochloride 4-(2-Oxoethyl)benzyl 3—((3—((S)—-phenyl((((R)-quinuclidin-3—: 7 ‏الخطوة‎ ‎yloxy)carbonyl)amino)methyl) phenoxy)methyl)benzoate ‏ما‎ ‎0 De HLT 0 0 ; 0+ YA
١ _ : ‏من‎ lie ‏تمت إضافة محلول‎ 4-(2,2—-dimethoxyethyl)benzyl 3—((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin—3— ١# ‏جم‎ +,) + +) yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)-benzoate para-toluenesulfonic acid monohydrate ‏مع‎ (Js ©) acetone ‏في‎ (Js Ak ‏ساعة واحدة. تم تخفيف خليط‎ sad RT ‏مللي مول) وتقليب الخليط عند‎ 45 can 0AT) 0 ethyl ‏مشبع والاستخلاص باستخدام‎ sodium hydrogen carbonate ‏التفاعل باستخدام‎ ‏)؛‎ magnesium sulfate) ‏تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة‎ . 46 ‏والترشيح وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تم استخدام المادة المتبقية في الخطوة التالية‎ ‏بدون أي تنقية إضافية.‎ 4-(2—-(((R)-2-Hydroxy-2-(8~hydroxy-2-oxo-1,2~ : 7 ‏الخطوة‎ ٠ dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)ethyl\benzyl 3—((3—((S)-phenyl((((R)- (YA ‏(المركب‎ quinuclidin—-3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl : ‏باستخدام‎ ١١ ‏الخطوة‎ ١ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎ 4-(2-oxoethyl)benzyl 3-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)—amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate replacing 2—-(4- ٠٠ formyl-2-methylphenoxy)ethyl 4—((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)-amino)methyl)phenoxy) methyl)benzoate 'H NMR (400 MHz, DMSO-d): 6 8.28-8.19 (m, 3 H); 8.17 (d, J - 9
Hz, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 7.94 (d, J =7.8 Hz, 1 H); 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1
H); 7.58-7.52 (m, 1 H); 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2 H); 7.31-7.17 (m, 7 H); ٠ 7.10-7.02 (m, 2 H); 6.96-6.86 (m, 3 H); 6.51 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.81 (d, J =9.0 Hz, 1 H); 5.33 (s, 2 H); 5.16 (s, 2 H); 5.07 (dd, J = 7.5, 4.8
Hz, 1 H); 4.57 (s, 1 H); 3.10 (s, 1 H); 2.86-2.65 (m, 8 H); 2.50 (m, 4
H); 1.90 (s, 1 H); 1.79 (s, 1 H); 1.46 (t, J = 49.4 Hz, 3 H). 0+ YA
اج 7 — تم تحضير المركبات التالية بطريقة مناظرة ‎JE‏ ¥ باقتران الكحول المطلوب (محضر كما تم وصفه في المثال ؟ الخطوات ‎١‏ إلى ) بالحمض المطلوب كما تم وصفه في المثال ‎١‏ الخطوة © والمنتج التالي المستخدم في المثال ؟ الخطوة 7 و7. الكحول المطلوب | الحمض المطلوب التركيب البنائي ‎F‏ + ا 0 0 ‎F‏ ‎no Lo 5‏ “مر ‎HN 0‏ ‎HO, J FT ~o 0‏ ‎X 0‏ © (تابع) »+ ‎oo NS‏ ‎rd‏ 0 ‎rad ino eh " v‏ ‎HN 0‏ 0 و ‎H On ©) OH‏ 5 0 ‎apr Fraps FQ OA ~( ٠٠‏ 0 2 0 0 0 ‎oo‏ تخليق مركبات ؟؟ إلى ‎YY‏ ‏او
_ 7 h —_ db 1 Ho ~~ i;
LiAIH,, THF 0 0 pTSA, toluene CO,Me
CO,Me
HO d_b : T © 2 N" 2M Hal, THF
HATU, DIPEA, DMF 0 AJ -
H
QW: O,, 0 79 0
Nea 8
H
© 0: ‏,وهم 0) 28ل‎ ‏م(‎ ‏اعوزال! له‎ oo LT HO
No on H
NS
No o y
N 0
OT 1 =z " ‏بن‎ ‏المثال ؟‎ 3-((((R)—2-Hydroxy-2-(8-hydroxy—2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5- yhethyl)amino)methyl)benzyl ~~ 4—((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin—3— (YY ‏(المركب‎ yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate © 0+ YA
‎١ 7 _‏ اص ‎ino‏ ‏0 ‎HO N A‏ ‎°'N‏ 07 بين " الخطوة ١؛ ‎Methyl 3—(1,3-dioxolan-2-yl)benzoate‏ ‎J‏ ‏0 0 ‎Cd 0‏ تم إرجاع خليط من ‎Y,0) methyl 3-formylbenzoate‏ جم؛ ‎١5,7‏ مللي ‎ethylene (Js‏ ‎glycol ©‏ (7,؛ مل؛ ‎Yo‏ مللي ‎+,Y4) para-toluenesulfonic acid monohydrate 5 (Js‏ جم؛ ‎٠,27‏ مللي مول) في ‎Te ) toluene‏ مل) تحت ظروف 0680 و»+518 لمدة ؛؟ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ والغسل بعد ذلك باستخدام ‎sodium‏ ‎carbonate‏ 77/010981 مشبع و ‎brine‏ . تم تجفيف الطور العضوي ‎magnesium sulfate)‏ ( 3 والترشيح وثم تبخير المذيب ‎aad‏ ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان ) 6.4 ‎(aa‏ ‎0٠‏ 98م). ‎'H NMR (400 MHz, 050-02: 6 8.05-7.95 (m, 2 H), 7.72 (d, 1 H),‏ ‎(m, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 4.11-3.94 (m, 4 H), 3.87 (s, 2 H).‏ 7.61-7.52 الخطوة ‎3-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenyl)methanol ¢Y‏ ‎Lon‏ ,0 ب تتم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ؟ الخطوة ¥ باستخدام -1,3)-3 ‎methyl‏ ‎dioxolan-2-yl)benzoate replacing methyl 4-(2,2-‏ ‎.dimethoxyethyl)benzoate‏ ‎YA‏ +0
١ ‏م‎ ‎'H NMR (400 MHz, 0050-02: 6 7.40 (s, 1 H), 7.37-7.27 (m, 3 H), 5.77-5.68 (m, 1 H), 5.21 ) 1 H), 4.53-4.46 (m, 2 H), 4.09-3.90 (m, 4
H). 3-(1,3-Dioxolan-2-yl\benzyl ~~ 4-((3—((S)-phenyl(((R)~ ‏الخطوة | ؟؛‎ quinuclidin-3-yloxy)carbonyl)amino) methyl)phenoxy)methyl)benzoate ©
SLI Ho,
JT 0 ‏نج‎ ‎Neb adie
Cd تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎١‏ الخطوة ‎٠١‏ باستخدام : ‎dioxolan-2-yl)phenyl)methanol replacing 4—-(2-hydroxyethoxy)——1.¥)-¥)‏ ‎3-methylbenzaldehyde‏ : ¢ ‏الخطوة‎ Yo 3-Formylbenzyl 4-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl) phenoxy)methyl)benzoate انال 77 0 كاير ‎AT TT‏ ل ‎JT‏ تمت إضافة محلول ‎lie‏ من : 3-(1,3—-dioxolan-2-yl)benzyl 4-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- ١٠٠ ‏مللي‎ 9١7 ‏جم»‎ +, YY) yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate ‏مل). تم تقليب خليط‎ A) ‏مائي‎ hydrochloric acid ‏مولار‎ Y ‏مع‎ (Je A) THE ‏مول) في‎ ‏وتم الغسل بعد‎ ethyl acetate ‏ساعة واحدة. تم تخفيف الخليط باستخدام‎ sad RT ‏التفاعل عند‎ ‏مائي مشبع و5008 . تم تجفيف ناتج‎ sodium hydrogen carbonate ‏ذلك باستخدام‎ الت
١ q —_ الاستخلادص العضوي ‎o magnesium sulfate)‏ والترشيح وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تم استخدام المادة المتبقية في الخطوة التالية بدون أي تنقية إضافية. الخطوة 0 : 3-((((R)—2-Hydroxy-2-(8-hydroxy—2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5- yhethyl)amino)methyl\benzyl ~~ 4—((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3—- ‏ه‎ (YY ‏(المركب‎ yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎١‏ الخطوة ‎١١‏ باستخدام : with 3—formylbenzyl 4-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)-methyl)phenoxy)methyl)benzoate replacing 2-)4- formyl-2-methylphenoxy)ethyl 4-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3— 1. .yloxy)carbonyl)-amino)methyl)phenoxy) methyl)benzoate 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.26 (s, 2 H); 8.17 (d, J =9.9 Hz, 1
H); 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.48 (s, 1 H); 7.41-7.22 (m, 9 H); 7.13-7.07 (m, 2 H); 7.01-6.90 (m, 3 H); 6.51 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.86 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 5.39 (s, 2 H); 5.23 (s, 2 H); ٠ 5.12 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 1 H); 4.63 (s, 1 H); 3.85 (s, 2 H); 3.17 (d, J = 14.5 Hz, 1 H); 2.83-2.67 (m, 7 H); 1.96 (m, 2 H); 1.66 (s, 1 H); 1.53 (s, 1 H); 1.39 (s, 1 H). تم تحضير المركبات التالية بطريقة مناظرة للمثال © باقتران الكحول المطلوب (محضر كما تم ‎Yo‏ وصفه في المثال ؟ الخطوات ‎١‏ إلى ‎(V‏ بالحمض المطلوب كما تم وصفه في المثال ؟ الخطوة ؟ والمنتج التالي المستخدم في المثال ؟ الخطوة ؛ و*. الت
_ A «= ‏مركب | الكحول‎ ‏المطلو الحمض المطلوب التركيب البنائي‎ ‏ب‎ ‎7 2 1 HN” *© ‏وخ‎ 2 J v v ~ DP ‏و ملس‎ © HO X i © ‏ب‎ ‎HN ‎Be ‏وهر ا مذ‎ 77 ‏جسن‎ LAPP! +O
Ho 0 E
F 9 ‏“ل م"‎ Yo 0 0 ‏كه زر‎ © PNAC
HO
‏(تابع)‎ ‎04 ? 7: ‏للا مم‎ 0 No 4
ALT OC CC 55 0 ASS avy: 200 ©
OH 0 ‏مض‎ ~ OOH 0 ‏جما‎ © So ie ‏ل‎ ‎HO, ST ° 0 - - 0 0 oF OU 7 ‏ير‎ 0 ‏ارتو‎ a NS pS OH Ho ‏بهت مين‎ YA
HO 0 \ » ‏ب لسع‎ = J G0 ١ 0 ‏(تابع)‎ ‎5 0 0 re Jal 2 no 1 v4 6 0 0
Ho ‏ا بين‎ OH 0 0 ‏7م الا‎ HO wo OH
Bede | HLT ‏د‎ ‎8 \ ‏م‎ NS! 0
HO on 0 A 0
Be by | : ‏من يا عم‎
Ho. ov N re ‏م‎ a No ‏بي‎ ) inl 6 > .
Qo Eas N ‏أ بر‎ 0 ‏(تابع)‎ ‏سا‎ oN oF ko ! ‏مح‎ 0 on So IS vy
O 2% ١ i ‏7ه‎ “on - ‏ف خض‎ SesN 2 ‏اص محم ...م‎ z¥ ١ 5 O ‘A i No on
Sa YA
‎A \ —_‏ _ تم تحضير المركبات التالية بطريقة مناظرة للمثال 7 باقتران الكحول المطلوب ‎WS)‏ تم وصفه أدناه) بالحمض المطلوب كما تم وصفه في ‎VJB‏ الخطوة ؟ والمنتج التالي المستخدم في المثال ؟ الخطوة ؛ و5. المرك | الكحول الحمض المطلوب التركيب البنائي ب ‎١‏ المطلوب ‎١‏ ‎oa eg SUN I‏ ‎vy‏ خض نج ¥ 0 ‎QO J ' AT"‏ 2 ع ‎HN" So i 0... 4‏ ‎T YY‏ 1 0 3 يض" ‎TONG [TT EE eos‏ ‎Jo 2.‏ 0 0 ‎OH‏ 7 ص" ° ‎Ho, Nye . No 6 N__O,,‏ 79 كلم تج ‎x Y‏ عله ‎Sooty eel‏ ‎vo‏ اح ليسم عر © 0 ‎bg‏ ماهس ب 2 ليا ‎o‏ 0 عله © ‎pi N‏ 5 4 تم وصف تخليق الكحول المطلوب بالتفصيل أدناه؛ © تخليق الكحول المطلوب لرقم المركب ‎١7‏ ؟؛ ‎3—(4-(Diethoxymethyl)phenyl)propan—1—‏ ‎ol‏ ‏0 ‏و70 ‎OH‏ ‏الخطوة \¢ ‎(E)-Methyl 3—(4-(diethoxymethyl)phenyl)acrylate‏ ‎YA‏ +0
—AY- - <0 ‏راصح‎ ‎0 ثم تسخين محلول من ‎4-(diethoxy)benzaldehyde methyl‏ toluene ‏مول) في‎ Ak ٠١١ ‏جم؛‎ ¥,7A) (triphenylphosphoranylidene)acetate ‎(de ١(‏ تحت الإرجاع ‎YA Bad‏ ساعة. تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تم معالجة ‏© المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي بتصفية تتابعية باستخدام ‎ethyl 7159-٠‏ ‎.)791 ‏للحصول على مركب العنوان (7,41 جم؛‎ 150-0767306 i acetate ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 7.72 (d, J = 16 Hz, 1H); 7.54-7.48 ) 4 ‎H); 6.46 (d, J = 16 Hz, 1H); 5.51 (s, 1 H); 3.81 (s, 3 H); 3.65-3.50 (m, ‎4 Hy; 1.28-1.22 (m, 6 H).
Methyl 3-(4~(diethoxymethyl)phenyl)propanoate ¢Y ‏الخطوة‎ ٠ ‎- ‏...ع4‎ ‎OL ‎0 ‏تمت إضافة ‎AY ca ٠٠١( 1-Methyl-1,4-cyclohexadiene‏ مللي مول) إلى معلق من ‎3—(4-(diethoxymethyl)phenyl)acrylate‏ الاطا008-() ‎V,¢Y)‏ جم؛ ‎NY‏ مللي مول) ‏و١٠79 ‎palladium‏ على كربون (4,؟ ‎(aa‏ في ‎ethanol‏ (50 مل). تم تسخين خليط التفاعل ‎١‏ عند ‎Te‏ درجة مثوية لمدة 1,0 ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت وتم ‎Jue‏ عجينة ‏المرشح باستخدام ‎ethanol‏ إضافي. تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على مركب ‏العنوان (7,15 جم ‎(LAS‏ ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.40 (m, 2 H); 7.20-7.18 (m, 2 H); 5.46 ‎(s, 1 Hy; 3.73 (s, 3 H); 3.70-3.48 (m, 4 H); 2.97-2.92 (m, 2 H); 2.69- 2.60 (m, 2 H); 1.26-1.23 (m, 6 H). ٠ ‎0+ YA
الخطرة ؟؛ ‎3—(4-(Diethoxymethyl)phenyl)propan—1-ol‏ ‏- ‏6ع ‎OH‏ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ؟ الخطوة ؟ باستخدام : ‎methyl 4-(2,2-dimethoxyethyl)benzoate replacing methyl 4-)2,2-‏ ‎.dimethoxyethyl)benzoate ©‏ ‎(d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.20-7.18 (m,‏ 7.39 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3):‏ ‎H); 5.47 (s, 1 H); 3.69-3.49 (m, 6 H); 2.73-2.69 (m, 2 H); 1.90-1.85‏ 2 ‎(m, 2 H); 1.28-1.24 (m, 6 H).‏ تخليق الكحول المطلوب للمركب ؟؟؛ ‎2—(4-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenyl)ethanol‏ ‏8 ‎CU‏ ‎OH 0٠‏ الخطرة ١؛ ‎Methyl 2—-(4-formylphenyl)acetate‏ 0 تمت إضافة ‎(J ©) acetyl chloride‏ إلى محلول مبزد بالتلج من -4 ‎(hydroxymethyl)phenylacetic acid‏ (8,78 جم 4,48 ؟ مللي ‎(Js‏ في ‎methanol‏ ‎You) ٠‏ مل). تم ترك خليط التفاعل ‎ad‏ إلى ‎RT‏ مع التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة 7 ساعة. تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتمت إذابة المادة المتبقية في ‎(Je ٠٠١( DCM‏ تمت إضافة ثاني أكسيد المنجنيز (79,4697 ‎Ale FFA can‏ مول) وتقليب المعلق الناتج عند ‎RT‏ ‏لمدة ‎VA‏ ساعة. تم ترشيح المعلق خلال سيليت وتم غسل عجينة المرشح باستخدام كمية إضافية من ‎DCM‏ تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتمت ‎dan‏ المادة المتبقية بواسطة عمود الت
—Ao— كروماتوجراف ومضي بتصفية تتابعية باستخدام ‎ethyl acetate 7725-٠‏ في ‎iso—hexane‏ للحصول على مركب العنوان ‎aa YY)‏ 7748). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): ‏ة‎ 10.0 (s, 1 H); 7.87-7.83 (m, 2 H); 6 (d, J = 8 Hz, 2 H); 3.69-3.65 (m, 5 H). 2-(4-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenyl)ethanol ¢Y ‏الخطوة‎ © 4 "©
OH
تمت )41 ‎V, VY) Methyl 2—(4-formylphenyl)acetate‏ جمء 5,176 مللي مول) في (de VA) triethyl ~orthoformate ; (Js Y,¥) ethylene glycol ‎£A) Tetrabutylammonium tribromide‏ + ,+ جم) مضاف وتقليب التفاعل عند ‎RT‏ لمدة ‎Ve‏ ساعة واحدة. تمت إضافة ‎Tetrabutylammonium tribromide‏ إضافي ‎(an +, EVE)‏ وتقليب ‏التفاعل لمدة ساعة واحدة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ والغسل باستخدام ‏الماء ‎brine‏ . تم تجفيف الطور العضوي ‎magnesium sulfate)‏ )؛ والترشيح وتم تبخير ‏المذيب تحت ضغط منخفض. تمت ‎sald) AEE‏ المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي ‏بتصفية تتابعية باستخدام ‎ethyl acetate 7195-٠‏ في ‎Jsaslliso—hexane‏ على ‎methyl‏ ‎١٠‏ ع8686181(الا080(الإ-80-2ا1,3-00*0)-4)-2 ملوث ‎AE)‏ ,+ جم). تمت إذابة تلك المادة ‏في ‎Vo) THE‏ مل) والتبريد إلى -78 درجة مثوية. تمت إضافة محلول من ‎lithium‏ ‎٠١( aluminium hydride‏ مولار في ‎THE‏ 1,660 مل؛ ‎Ae Tyee‏ مول) بالتقطير. تم ترك ‏خليط التفاعل ليدفاً إلى ‎RT‏ على مدار ‎YA‏ ساعة. تمت معالجة الخليط بعد ذلك الماء (774 ‎«(Je‏ ؟ مولار ‎Sl sodium hydroxide‏ (774,» مل) والماء ‎XY)‏ 774 مل). تم تخفيف ‎٠‏ الخليط باستخدام ‎ethyl acetate‏ وإضافة ‎magnesium sulfate‏ . تم تقليب الخليط عند ‎RT‏ ‏لمدة ساعة واحدة وبعد ذلك الترشيح خلال سيليت. تم غسل عجينة المرشح باستخدام كمية إضافية ‏من 8061816 ‎ethyl‏ وتم تجميع نواتج الترشيح. تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتمت ‎ou YA
AY
تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي بتصفية تتابعية باستخدام ‎ethyl 7460-٠‏ (VY ‏جم‎ 0,7١9( ‏للحصول على مركب العنوان‎ 150-0767306 i acetate 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.44-7.42 (m, 2 H); 7.26-7.24 (m, 2 H); 5.80 (s, 1 H); 4.17-4.00 (m, 4 H); 3.88-3.83 (m, 2 H); 2.89-2.87 (m, 2
H); 1.39-1.34 (m, 1 H). »o تخليق الكحول المطلوب لرقم المركب 4 ؟؛ ‎(1-(3—(1,3-Dioxolan—2-yl)propyl)-1H—‏ pyrazol-4-ylmethanol o © ‏بس‎ خا
Ethyl 1-(3-(1,3-dioxolan-2-yl)propyl)-1H-pyrazole-4- ؛١ ‏الخطوة‎ carboxylate ٠ 6 ‏للم‎ ‎0 تمت إضافة محلول ‎lie‏ مبزؤدب الثلج من ‎ethyl 1H-pyrazole-4-carboxylate‏ )+ ,¥ جم؛ ‎٠7‏ مللي مول) في ‎(Je) +) DMF‏ مع ‎sodium hydride‏ )7 تشتت في الزيت المعدني؛ ‎١7,١ can 14‏ مللي مول). تم ترك خليط التفاعل ‎bad‏ إلى ‎RT‏ على مدار ‎٠١0‏ دقيقة و ‎-١‏ ‎١5,١7 aa Y, AE) —bromoethyl)-1,3—dioxolaneY) ١٠‏ مللي مول) مضاف. تم تسخين خليط ‏التفاعل عند ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تقسيم التفاعل بين ‎brine 5 ethyl acetate‏ . ‏تم غسل الطور العضوي باستخدام ‎brine‏ إضافي؛ والتجفيف ‎magnesium sulfate)‏ (« ‏والترشيح وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود ‏كروماتوجراف ومضي بتصفية تتابعية باستخدام ‎ethylacetate 71٠0-٠‏ في 150-6806 ‎٠‏ للحصول على مركب العنوان (؟١,7‏ جم 759). ‎ou YA
- ‏أي‎ - 'H NMR )400 MHz, CDCI3): § 7.91 (d, J = 4.3 Hz, 2 H); 4.92-4.83 (m, 1 H); 4.33-4.25 (m, 4 H); 4.03-3.80 (m, 4 H); 2.29-2.22 (m, 2 H); 1.39-1.31 (m, 3 H). (1-(3—(1,3-Dioxolan—2-yl)propyl)-1H-pyrazol-4-yl)methanol ¢Y ‏الخطوة‎ ‎7 OH su 0 fo} : ‏باستخدام‎ ١ ‏الخطوة‎ YO JE ‏تم تحضير مركب العنوان مثل‎ ethyl 1-(3—(1,3-dioxolan—2-yl)propyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate replacing methyl 4-(2-methoxyvinyl)benzoate 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 7.69 (s, 1 H); 7.60-7.44 (m, 1 H); 4.94- 4.84 (m, 1 H); 4.61-4.48 (m, 4 H); 4.06-3.82 (m, 4 H); 2.31-2.21 (m, 2 0٠
H); 1.70-1.64 (m, 1 H). 1-(2-Hydroxyethyl)-1H-pyrazole—-4— «vo ‏تخليق الكحول المطلوب لرقم المركب‎ 0 =N carbaldehyde 2—-bromoethanol ‏مللي مول)؛‎ 5,7١ ‏جم؛‎ 8 ) H-Pyrazole—4-carboxaldehyde ‏جم؛ 5,77 مللي مول)‎ +,V4) potassium carbonate 5 ‏مللي مول)‎ ٠١4١ ‏جم؛‎ ٠,70١( Vo
Vou ‏في دورق ميكروويف. تم تسخين دورق الميكروويف عند‎ (Je ©) acetonitrile ‏مجمع مع‎ ‏دقيقة. تم ترشيح خليط التفاعل وتم تبخير المذيب تحت ضغط‎ Ve ‏درجة مثوية في ميكروويف لمدة‎ ‏منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف ومضي بتصفية تتابعية باستخدام‎ ‏للحصول على مركب العنوان (0 0,5 جم؛‎ iso-hexane i ethyl acetate 21. 0-٠ ‏219م).‎ ٠٠ ‏الت‎
_ A ‏م‎ 'H NMR (400 MHz, CDCI3): ‏ة‎ 9.86 (s, 1 H); 8.02 (s, 1 H); 7.99 (s, 1 H); 4.33-4.25 (m, 2 H); 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 2 H). المثال ¢ 4-(((R)—-2-Hydroxy—-2-(8-hydroxy—-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5- yhethyl)amino)butyl 1-methyl-5-((3—((S)-phenyl((((R)—-quinuclidin-3—- ‏ه‎ ‎yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)—1H-pyrazole—-3—carboxylate ‎)7١ ‏(المركب‎ ( \ Tea
HO, ad 0
OH
Methyl 1-methyl-5—(((methylsulfonyl)oxy)methyl)-1H-pyrazole— ؛١ ‏الخطرة‎ ‎3—carboxylate ٠ \ 0 bile \ 0 0 / 0 تمت إضافة محلول ميرد بالثلج من ‎methyl 5—-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-‏ ‎٠ ) pyrazole—-3—carboxylate‏ جم ‎2١‏ مللي مول) و ‎triethylamine‏ ) 7" ملء ‎AVY‏ مللي مول) في ‎٠١ ) DCM‏ مل) مع ‎methanesulfonyl‏ ) 1+ مل» 5,717 مللي مول). ‎٠5‏ تتم تقليب خليط التفاعل عند نفس درجة الحرارة ‎Bad‏ 10 دقيقة وازالة ‎sale‏ التبريد. تم تقليب خليط ‏التفاعل عند ‎RT‏ لمدة ساعة واحدة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎DCM‏ والغسل باستخدام ‏الماء ‎brine‏ . تم تجفيف الطور العضوي ‎magnesium sulfate)‏ )؛ والترشيح وتم تبخير ‏المذيب تحت ضغط منخفض. تم استخدام المادة الخام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‏الت
(S)-Methyl 5-((3~(((tert-butoxycarbonyl)amino) ¢Y ‏الخطوة‎ ‎(phenyl)methyl)phenoxy)methyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate ‏ل‎ © NHBoc بلحس
UU methyl 1-methyl- ‏الخطوة © باستخدام‎ ١ ‏تم وصفه في المثال‎ WS ‏تم تحضير مركب العنوان‎ 5-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate replacing © methyl 4—(bromomethyl)benzoate ‏باستبدال‎ methyl 4—(bromomethyl)benzoate 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.37-7.21 (m, 7 H); 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 6.87-6.81 (m, 3 H); 5.88 (s, 1 H); 5.25-4.98 (m, 1 H); 5.00 (s, 2
H); 4.05-3.91 (m, 3 H); 3.92 (s, 3H); 1.44 (s, 9H). ٠ : ‏الخطوة ؟‎
Step 3( Methyl 1-methyl-5-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl) phenoxy)methyl)-1H-pyrazole-3- carboxylate ١ LI
N N_ 0,
SERPs TE)
N
P 0 © ١ o : ‏الخطوة 6 باستخدام‎ ١ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎ (S)-methyl 5—((3—(((tert-butoxycarbonyl)amino)(phenyl)methyl)phenoxy)- ‏والمنتج من تلك الخطوة المستخدمة‎ methyl)—1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate .7 ‏الخطوة‎ ١ ‏في المثال‎ ‏الت‎
—4 «= : ‏الخطوة ؛‎ 1-Methyl-5-((3—((S)—-phenyl((((R)—quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)-1H-pyrazole—3—-carboxylic acid \ © 1
N N_ O.,,
Naaseae ‏ال‎ ‎HO 0 o : ‏باستخدام‎ A ‏الخطوة‎ ١ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎ methyl 1-methyl-5-((3—((S)—-phenyl((((R)—quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)-methyl)phenoxy)methyl)-1H-pyrazole-3- carboxylate replacing 4-((3—(phenyl((((R)—quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl) benzoate ٠ : 0 ‏الخطوة‎ ‎3—-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl 1-methyl-5—((3=((S)-phenyl((((R)- quinuclidin—3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)-1H- pyrazole-3-carboxylate \ H o ‏ل م م‎ TS
Co, 0 ٠ 0 ١١ : ‏باستخدام‎ ٠١ ‏الخطوة‎ ١ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎ with 1-methyl-5-((3—((S)—-phenyl((((R)—quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)—phenoxy)methyl) -1H-pyrazole—3—-carboxylic acid and 3-(1,3-dioxolan-2-yl)propan-1-ol replacing 4-))3-))5(- 0+ YA phenyl((((R)-quinuclidin-3-yloxy)carbonyl)amino) methyl)phenoxy)methyl)benzoic acid and 4-(2-hydroxyethoxy)-3- methylbenzaldehyde ‏على التوالي.‎ 4-(((R)-2-Hydroxy-2-(8—hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin— ¢1 ‏الخطوة‎ © 5-yl)ethyl)amino)butyl 1-methyl-5-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin—-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)—1H-pyrazole—-3—carboxylate )١6 ‏(المركب‎ ‎.7 ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ؟ الخطوة 6 والخطوة‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d): ‏ة‎ 8.48-8.07 (m, 3 H); 8.18 (d, J - 9.93 ٠
Hz, 1 H); 7.33-7.19 (m, 6 H); 7.13-7.04 (m, 2 H); 7.00-6.90 (m, 3 H); 6.88 (s, 1 H); 6.51 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); 5.83 (d, J = 8.56 Hz, 1 ‏ب‎ ‎5.32-5.03 (m, 3 H); 4.60 (s, 2 H); 4.26-4.19 (m, 2 H); 4.10-3.66 (m, 3
H); 3.20-3.08 (m, 1 H); 2.93-2.54 (m, 9 H); 2.06-1.28 (m, 8 H). تم تحضير المركبات التالية كما تم وصفه في المثال ؛ باستخدام عامل الألكلة الملائم في الخطوة ‎(methyl 1-methyl-5—(((methylsulfonyl)oxy)methyl)-1H-pyrazole-3-: ١‏ ‎carboxylate‏ 8 حالة المركب ‎VT‏ المستخدم في الخطوة 7 وتم استخدام المنتج في الخطوات التالية في المثال 46 . 79. الت
00 lo) o 3 5 N
HN ‏فلا‎ ‎SN ‎HN 0 J ‏ان‎ 0 ‏ف برا‎
N
HO. ro ‏لك‎ © N O., N : 1 © ‏اليل‎ vA
N 0 0 o ‏ا‎ OA Br
OH N © 0 o ‏المثال‎ ‏-2-/8-1/0106)-2-/فده01لا-2- ()))-4))-3))-3)-(5)) الحوحمتة ا انا - (ا)‎ oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)butyl)carbamoyl)-1-methyl- 1H-pyrazol-5-yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (Ya ‏(المركب‎ 0
HQ 0
Ao 8 N ‏حرس‎ 8 N-N_ ‏جك‎ ‎HO HN \ © © N o) : ١ ‏الخطوة‎ ‎(R)-Quinuclidin=3-yl ~~ ((S)~(3—((3—((4,4-diethoxybutyl)carbamoyl)—-1- methyl-1H-pyrazol-5-yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate 0 ~~ 8 ‏م‎ ‎0 H -N 7 ~ 3 ُّ & ( Ve : ‏من‎ lie ‏إضافة محلول‎ cu ‏الت‎
_ q — 1-methyl-5-((3—((S)—-phenyl((((R)—quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)-1H-pyrazole—3—-carboxylic ‏مللي‎ ٠,97 Je + ,Y) triethylamine ‏مع‎ (Je 1) DMF ‏مللي مول) في‎ ١51 ‏جم؛‎ oF)
EDCI ‏مللي مول)؛‎ ٠7١7 Je ٠,٠ ) 4—-aminobutyraldehyde diethyl acetal ‏مول)؛‎ ‏مللي‎ FRR ‏جم‎ ٠6 5( 2-0١ ‏مللي مول) وعاون>ه-ل6-1 1010 الام لإلاه‎ HAY ‏جم‎ ١ A) 2 ethyl ‏ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ 9٠0 ‏لمدة‎ RT ‏مول). تم تقليب خليط التفاعل عند‎ ‏؛ والتجفيف‎ brine ‏مشبع»؛‎ sodium hydrogen carbonate ‏والغسل باستخدام‎ 636 ‏)؛ والترشيح وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على‎ magnesium sulfate) ‏التي يتم استخدامها بشكل مباشر بدون تنقية إضافية.‎ )7517 can +, VY) ‏الخام المستهدفة‎ sald) tv ‏الخطوة‎ Yo (R)-Quinuclidin—-3-yl ((S)~(3—((3—((4-(((R)—2-hydroxy—2—(8-hydroxy—-2- oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)butyl)carbamoyl)-1-methyl- (Y4 ‏(المركب‎ 1H-pyrazol-5-yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate
HQ o! > H a ‏نِِ إن‎ T° 10 ‏يان‎ \ © 0 N .7 ‏الخطوة 6 والخطوة‎ YO JEL ‏تتم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في‎ VO 'H NMR (400 MHz, DMSO-d): ‏ة‎ 10.30 (br s, 1 H); 8.48-8.07 (m, 3 H); 8.21-8.10 (m, 2 H); 7.34-7.19 (m, 6 H); 7.15-7.04 (m, 2 H); 7.00-6.91 ) 2 H); 6.75 (s, 1 H); 6.53 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); 5.84 (d, J = 8.57 Hz, 1 H); 5.31-5.10 (m, 3 H); 4.61 (s, 1 H); 3.88 (s, 3 H); 3.31-2.97 (m, 3
H); 2.95-2.56 (m, 7 H); 1.94 (s, 1 H); 1.82 (s, 1 H); 1.73-1.16 (m, 9 ٠
H). 0+ YA
تم تحضير المركبات التالية كما تم وصفه في المثال © باستخدام الأمين الملائم المستخدم في الخطوة ‎.١‏ ‏)8 . 3 الأمين الملائم التركيب البنائي المركب ‎N‏ ‎Qs 0‏ ول“ ‎NH‏ ‏0 9 ‎ASN N :‏ 0" ‎N N 0 1 SOR NTN 179‏ 1 هخ ‎CC‏ ‎N-N‏ وخ م ‎on H‏ 019 )0 ‎WM o , NH,‏ 9 كاب 0 ‎NH‏ 0 ‎NH‏ ‏0 م" ‎HO‏ ‎NH‏ ‎OH‏ ‎rg‏ ‎J y‏ ‎N\ NH,‏ بي ‎pa a‏ 5 ‎NH d c‏ 9 ‎NH‏ ‎HO No‏ ‎NH‏ ‎OH‏ ‎OYA‏
_ q ‏اج‎ ‎Clio. ‎\ 0 0 ‏لج‎ ‎hil 0 7 \ ak
E 0 NH J ava
FO
HO =o
NH
OH
+ Jia (R)-Quinuclidin—=3-yl ((S)~(3—((5-((4-(((R)~2-hydroxy-2—(8-hydroxy-2- oxo-1,2—-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)butyl)carbamoyl)furan-2- ylymethoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (6 ‏(لمركب‎ 0
OH
Pel
HN HN
J ol \ 0 N o, 0 RN 0 1
Seley 0 5-((3—((S)—-Phenyl((((R)-quinuclidin-3-yloxy)carbonyl)amino)— : ١ ‏الخطوة‎ ‎methyl)phenoxy)methyl)furan-2-carboxylic acid ‏انال‎ ‎FITTER ‏أن"‎ ‎HO ‎0 ‎: ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ؛ الخطوة 7 باستخدام‎ ٠ methyl 5-(bromomethyl)furan-2-carboxylate replacing methyl 1-methyl- 5-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate 0+ YA
_ q ‏أ‎ _ يلي ذلك طريقة المثال ؛ الخطوة 7. تم استخدام المنتج الخام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.
Step 2: (R)-Quinuclidin-3-yl ~~ ))5(-)3-)5-)4,4- : ١ ‏الخطوة‎ diethoxybutyl)carbamoyl)furan-2-yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)- carbamate © bol ‏لم‎ LS ( O° تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال © الخطوة ‎١‏ باستخدام : with 5-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)-methyl)furan—-2-carboxylic acid replacing 1-methyl-5—((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3—- 1. yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)-1H-pyrazole—3—-carboxylic 0. تم استخدام منتج التفاعل الخام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. الخطوة ؟؛ (-8)-2-/2-0/010- (4)))-4))-5))-3)-(5)) ‎R)-Quinuclidin=3-yl‏ hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—5- yhethyl)amino)butyl)carbamoyl)furan-2—- Yeo (f+ ‏(المركب‎ ylymethoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال © الخطوة 7. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d): ‏ة‎ 10.38 (br s, 1 H); 8.46-8.39 (m, 1 H); 8.33-8.21 (m, 3 H); 8.18 (d, J = 9.93 Hz, 1 H); 7.34-7.19 (m, 6 H); 7.11 (d, J = 8.15 Hz, 1 H); 7.05 (t, J = 3.66 Hz, 2 H); 6.99-6.89 (m, 3 ٠
H); 6.69 (d, J = 3.44 Hz, 1 H); 6.54 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); 5.84 (d, J = 8.95 Hz, 1 H); 5.20 (dd, J = 8.44, 4.14 Hz, 1 H); 5.08 (s, 2 H); 4.60 (s, 0+ YA
_ q 7 _ 1 H); 3.28-3.01 ) 3 H); 2.88 ) J = 8.88 Hz, 2 H); 2.79 (s, 6 H); 1.93 (s, 1 H); 1.88-1.73 (m, 1 H); 1.74-1.15 (m, 7 H). ‏تم تحضير المركبات التالية كما تم وصفه في المثال 1 باستخدام الأمين المطلوب المستخدم في‎
LY ‏الخطوة‎ ‎2 ‎0 ‎Q yd o ‏بالا‎ :
HO. ‏نص رخص‎ 9 SON E30
H
‏نم امل جح‎ H
No on H
V ‏ته المثال‎ ‏الحوحمصتة اه انا - (ا)‎ ((S)~(3—((4-((4-(((R)—2-hydroxy—2—(8-hydroxy—-2- oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)butyl)carbamoyl)oxazol -2- ylymethoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (Compound 41) (£) ‏(المركب‎ ‎ons, ‎w J
HO — bets
NH
OH 0
Step 1: 2-((3—((S)-Phenyl((((R)-quinuclidin-3— ١ ‏الخطوة‎ ‎yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)oxazole —4-carboxylic acid 0+ YA
مال ‎oe ~ JIA‏ 6 0 ‎Fre‏ ‎Ho ©‏ 0 تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ؛ الخطوة 7 باستخدام : ‎replacing methyl 1-‏ 3-0::32016-4-03100:0/1816, 1 - (الا6010100081)-2 ‎methyl‏ ‎methyl=5—(((methylsulfonyl)oxy)methyl)-1H-pyrazole-3—-carboxylate‏ يلي 0 ذلك طريقة المثال ؛ الخطوة ‎LY‏ تم استخدام المنتج الخام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. الخطوة | ؛ - (الجأناطلاىه4,4-0161))-4))-3)-( ))6‏ ~~ ‎(R)—-Quinuclidin=3-yl‏ ‎carbamoyljoxazol-2-yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)-carbamate‏ ‎LoL‏ ‎CLT No 1 0‏ ‎LS‏ !مم لج ( تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال © الخطوة ‎١‏ باستخدام: ‎2—((3=((S)-Phenyl((((R)-quinuclidin-3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)- ٠‏ ‎phenoxy)methyl)joxazole-4-carboxylic acid replacing 1-methyl-5-((3-‏ ‎((S)—phenyl((((R)-quinuclidin-3-yloxy)carbonyl)-‏ ‎.amino)methyl)phenoxy)methyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid‏ تم استخدام منتج التفاعل الخام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎١٠‏ الخطوة ؟ : ‎((S)~(3—((4—((4-(((R)—2~hydroxy-2—(8-hydroxy-2-‏ الحوحمتة ان انا - (ا) ‎oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)butyl)carbamoyl)oxazol -2-‏ ‎ylymethoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate‏ ‎YA‏ +0 bE Ps ‏بك‎ QO, © ©!
NH
{
Ret 0
NH
OH
.7 ‏تم وصفه في المثال © الخطوة‎ LS ‏تم تحضير مركب العنوان‎ 11 NMR (400 MHz, DMSO-d): 6 10.31 (br s, 1 H); 8.61 5 1 H); 8.37 ) J = 6.01 Hz, 1 H); 8.37-8.17 (m, 2 H); 8.17 (d, J = 9.92 Hz, 1 HY; 7.33-7.19 (m, 6 H); 7.10 (d, J = 8.15 Hz, 1 H); 7.05-6.86 (m, 4 H); ‏د‎ ‎6.53 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); 5.83 (d, J = 8.65 Hz, 1 H); 5.25-5.14 (m, 3
H); 4.59 (s, 1 H); 3.23 (d, J = 6.27 Hz, 2 H); 3.21-3.06 (m, 1 H); 2.86- 2.52 (m, 8 H); 1.92 (s, 1 H); 1.80 (s, 1 H); 1.71-1.16 (m, 8 H). ‏باستخدام الحمض الملاثم المستخدم في‎ o ‏تم تحضير المركبات التالية كما تم وصفه في المثال‎ .١ ‏الخطوة‎ ٠ ‏رقم‎ ‏الحمض الملائم التركيب البنائى‎ ً ‏المركب‎ ‎HO ‎£7 Lat
HO
HO Ns o ‏زمر‎ 0
FE) TRAE)
Ee err
Sa YA
-١ ‏ا‎ ‎0 0 poe 5 90 yO 0 wy ©» ‏رآ‎ ct)
HO \ 0 \ 0 w 6 Ho 6
A Jia (R)=3—((S)—(3—((5-((4—((R)-2-Hydroxy—-2—(8—hydroxy-2-oxo-1,2- dihydroquinolin—5-yl)jethylamino)butoxy)carbonyl)furan—2- yl)methoxy)phenyl) (phenyl)methylcarbamoyloxy)—1-(2-oxo-2—-(thiophen— ‏(المركب‎ 2-yl)ethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane chloride hydrochloride © ( ‏إل‎ ‎S)-Phenyl(((R)—-quinuclidin—-3-yloxy)carbonylamino)—))-¥))-o :} ‏الخطوة‎ ‎methyl)phenoxy)methyl)furan-2-carboxylic acid hydrochloride ‏ما ال‎
TE
‏ال‎ ‎Cp HCI no ‏نل‎ ‎: ‏يتم تنقية‎ Yo
The 5-((3=((S)-phenyl(((R)—quinuclidin-3-yloxy)carbonylamino)— ‏المحضر كما تم وصفه في المثال‎ methyl)phenoxy)methyl)furan—2—-carboxylic acid ‏أيضاً بواسطة عمود بطور عكسي بكروماتوجراف بتصفية تتابعية باستخدام تدرج من‎ ١ ‏الخطوة‎ 7 5/45 ‏الماء‎ JACN :B ‏ومادة التصفية‎ HCOOH 70,١ + 5/45 ‏ماء/ا01م/‎ :A ‏مادة التصفية‎ : ‏تم تشتيت‎ HCOOH 7.) + Ye ‏الت‎
-١.١- 5-((3—((S)-phenyl(((R)—quinuclidin-3-yloxy)carbonylamino) methyl)phenoxy) methyl)furan-2-carboxylic acid ‏وبعد ذلك تمت إضافة ؛‎ (Je 0+) Dioxane ‏مللي مول) في‎ ١,١7 ‏جمء‎ ATT) )١ :١( ‏درجة مثوية وتقليب الخليط‎ ٠ ‏مللي مول) عند‎ 14,5 «Je ١,١7( Dioxane ‏في‎ HCI ‏مولار‎ ‏أعلاه في 5060 مل‎ ay) ‏دقيقة حتى اكتمال الإذابة. تم تقطير المحلول المشار‎ ٠١ ‏لمدة‎ RT ‏عند‎ © ‏من 5120 تحت تقليب شديد للحصول على راسب أبيض تم تجميعه بالترشيح. بعد التجفيف تحت‎ 5-((3—((S)—-phenyl(((R)—quinuclidin-3- ‏التفريغ ثم فصل‎ yloxy)carbonylamino)methyl)phenoxy)methyl)furan-2-carboxylic 0 ‏مللي مولء 994 # حصيلة) في صورة مادة صلبة بلون‎ ١5,948 ‏جمء‎ AY) hydrochloride ‏أبيض.‎ ٠ 1H NMR )400 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 12.90 - 13.34 (bs, 1 H), 10.10 (bs, 1 H), 8.43 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 7.13 - 7.42 (m, 7 H), 7.04 (m., 1
H), 6.86 - 7.00 (m, 2 H), 6.72 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 5.83 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.61 - 4.95 (m, 1 H), 3.57 - 3.75 (m, 1 H), 2.95 - 3.27 (m, 5H), 2.22 (m, 1 H), 1.65 - 2.10 (m, 4 H) ٠ 4-(((R)-2—-(8—(Benzyloxy)-2-oxo-1,2-dihydroquinolin=5-yl)=2- :Y ‏الخطوة‎ ‎(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)(tert—butoxycarbonyl)amino)butyl 5—((3- ((S)—phenyl(((R)—quinuclidin-3-yloxy)carbonylamino)methyl)phenoxy)- methyl)furan-2-carboxylate
PM ‏ما‎ 0
Sd 0 No ١ @ Po
A © ou YA
-١,7- : 5-((3—((S)-Phenyl(((R)-quinuclidin-3- ‏تمت إذابة‎ yloxy)carbonylamino)methyl)-phenoxy)methyl)furan-2-carboxylic acid
R)-tert-butyl 2—-(8—(benzyloxy)-2-) (Js ‏مللي‎ ٠.١7 ‏جم‎ ¥,+ 1) hydrochloride oxo-1,2-dihydroquinolin—5-yl)-2~(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl(4- : ‏(انظر تحضير‎ hydroxybutyl)carbamate © (R)-5-(2—-amino—-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one ‏ثم تمت‎ DMF ‏مل من‎ Yo ‏مللي مول) في‎ 5,١7 ‏جمء‎ T) ‏الخطوة ؟)‎ « hydrochloride ‏درجة مئوية. تمت إضافة‎ ٠ ‏مللي مول) وتبريد الخليط عند‎ 7,54 aa V, E80) EDC ‏إضافة‎ ‏درجة‎ ٠ ‏بالتقطير عند‎ DMF ‏مل من‎ ١ ‏مللي مول) مذاب في‎ 7,5١ can «Ye Y) DMAP ‎٠‏ مثوية وتم تقليب الخليط © دقائق عند ‎٠‏ درجة مثوية؛ ‎٠‏ © دقيقة عند درجة حرارة الغرفة والتسخين عند 00 درجة مئوية لمدة ‎١‏ ساعات وبعد ذلك تركه طوال الليل عند ‎LRT‏ ثم تم تقسيم التفاعل بين ‎Yoo) ACOEL‏ مل) و5008 ‎Te)‏ مل). تم غسل الطبقة العضوية مرتين باستخدام خليط ‎١ :١‏ ماء/ ‎Yeo XY) brine‏ مل). تم غسل الطور العضوي باستخدام ‎(Je Yer) brine‏ والتجفيف فوق 182504 والتبخير للحصول على رغوة بلون أبيض. تم سحن المادة الرغوية في ‎Vo‏ 700 مل من 0/40 ‎ACOEL[ hexane‏ لمدة ؟ ساعات وتم تجميع الراسب بواسطة الترشيح. تم الحصول على محصول ثاني بالتخفيف باستخدام ‎hexane‏ _من المادة السائلة الأصلية. تمت الحصول على ‎4-(((R)-2~(8—(benzyloxy)-2-oxo-1,2-dihydroquinolin=5-yl)=‏ ‎2~-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl) (tert-butoxycarbonyl)amino)butyl 5-‏ ‎((3—((S)—phenyl(((R)—quinuclidin-3-‏ ‎¢,Y) yloxy)carbonylamino)methyl)phenoxy)methyl)furan—-2-carboxylate ٠‏ جم من تجميعتين مجمعتين» ‎£,0V‏ مللي مول؛ ‎AY‏ 7 حصيلة) على هيئة محسوق بلون أبيض. ‎ppm 10.64 (bs, 1 H), 8.32 ) J=8.82‏ لا ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎Hz, 2 H), 7.57 (d, J=7.50 Hz, 2 H), 7.12 - 7.44 (m, 11 H), 6.85 - 8‏ ‎(m, 3 H), 6.73 (d, J=2.65 Hz, 1 H), 6.47 - 6.64 (m, 1 H), 5.82 (d,‏ ‎J=8.82 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 4.65 - 4.78 (m, 1 H), 4.21 +٠٠ ‎ou YA
١, (t, 2 H), 2.73 - 3.27 (m, 10 H), 1.46 - 2.18 (m, 9 H), 1.37 (s, 9 H), 0.81 (s, 9 H), -0.01 (s, 3 H), -0.20 (s, 3 H) الخطوة ؟: ‎4-(((R)-2—-(8—(Benzyloxy)-2-oxo-1,2-dihydroquinolin=5-yl)=2-‏ (tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl) (tert-butoxycarbonyl)amino)butyl 5—((3- ((S)—phenyl(((R)—quinuclidin-3-yloxy)carbonylamino)methyl) © phenoxy)methyl)furan-2-carboxylate formate
TBDMS | 0 & ‏ا‎ ‎XN 7 “NH
OH NO ١ ‏وض رو‎
HCOOH 6 تمت إذابة ‎4-(((R)-2—-(8—(Benzyloxy)-2-oxo-1,2-dihydroquinolin=5-yl)-2-‏ (tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl) (tert-butoxycarbonyl)amino)butyl 5—((3- ((S)-phenyl(((R)—quinuclidin-3-yloxy)carbonylamino)methyl)phenoxy) ~~ \.
FER 1) C/Pd AR ‏مللي مول)؛‎ ١,546 ‏جم‎ ١ ) methyl)furan—2-carboxylate (Je ££,Y) MeOH ‏مل» 71,7484 مللي مول) في‎ +, +aY) formic acid ‏مول) و‎ Abe +, 4 والتقليب عند ‎RT‏ تحت ضغط باللون من ‎HZ‏ بعد ساعتين تم استكمال التفاعل وتم ترشيحه على طبقة من سيليت وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على زيت لزج بلا لون. ‎Vo‏ 5 تشتيت الزيت في ‎AcOEt/Et20‏ والتبخير ¥ مرات للحصول على رغوة بلون أبيض ‎a‏ تم سحنه في ‎ACOEL/Et20/ hexane‏ للحصول على مادة صلبة بلون ابيض تم تجميعه بواسطة الترشيح. تم تركيز المادة السائلة الأصلية للحصول على ‎EE‏ ,+ جم من محصول ثاني من رغوة مائلة للإبيضاض. تم تجميع التجميعتين للحصول على : 4-(tert-butoxycarbonyl((R)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2—(8-hydroxy- 2-oxo-1,2-dihydroquinolin—-5-yl)ethyl)amino)butyl 5-))3-)5( - ٠ phenyl(((R)-quinuclidin-3-yloxy)carbonylamino)- ou YA
_ \ ٠ _ ‏مللي‎ ٠,574 (aa), 40) methyl)phenoxy)methyl)furan—2-carboxylate formate ‏مول؛ 97 7 حصيلة) على هيئة مادة صلبة غير متبارة بلون أبيض.‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ل‎ ppm 10.38 (br. s., 2 H), 8.33 (br. s., 2
H), 8.14 (s, 1 H), 7.16 - 7.40 (m, 7 H), 6.84 - 7.06 (m, 5 H), 6.73 (m, 1 H), 6.41 - 6.60 (m, 1 H), 5.82 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 5.18 - 5.50 (m, 1 ©
H), 5.10 (s, 2 H), 4.63 - 4.82 (m, 1 H), 4.20 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 2.71 - 3.22 (m, 10 H), 1.44 - 2.16 (m, 9 H), 1.44 (s, 9 H), 0.80 (s, 9 H), - 1 (s, 3H), -0.19 (s, 3 H) 4—(tert-butoxycarbonyl((R)-2—(tert-butyldimethylsilyloxy)-2—-(8— :¢ ‏الخطوة‎ ‎hydroxy—-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)butyl 5-))3-))5(- ٠ phenyl(((R)-quinuclidin—3-yloxy)carbonylamino) methyl)phenoxy)methyl)- furan—2-carboxylate chloride hydrochloride
HCl 0
H /
XX 7 fo) “NH ‏لم‎ -0 ‏بن‎ J ‏وض‎ ‎3S) ‎N ‎a5 ‏كر“‎ Cl : ‏تمت إذابة‎
Kighvvh 4-(tert-Butoxycarbonyl((R)-2—(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(8- ١٠ hydroxy—2-oxo-1,2-dihydroquinolin—5-yl)ethyl) amino)butyl 5-))3-))5(- phenyl(((R)—-quinuclidin-3~-yloxy)carbonylamino)methyl)phenoxy) ‏ميكرو‎ ove ‏مللي مول) في‎ ١٠44 ‏مجم؛‎ Yoo) methyl)furan—2-carboxylate formate ‏وبعد ذلك تمت إضافة محلول من:‎ Dioxane ‏لتر من‎ ‏الت‎
-١.8- cr ‏مللي مول) في‎ ١717 ‏مجم‎ 75( of 2-bromo-1 —(thiophen-2-yl)ethanone ‏مل من 010806 . بعد ساعتين تمت إضافة مكافئ ثاني من عامل الألكلة وتقليب الخليط عند‎ ¥ ‏مجم؛‎ YY) sodium bicarbonate ‏طوال الليل. ولتحريك التفاعل إلى الاكتمال تمت إضافة‎ RT ‏لمدة 7 ساعات. تم تبريد‎ Le ‏درجة‎ ٠. ‏مللي مول) وتم تسخين خليط التفاعل عند‎ 7 ‏وبعد ذلك تمت إضافة 120. تم تجميع الراسب في صورة مادة صلة صمغية‎ RT ‏التفاعل عند‎ © -7 ‏والتبخير للحصول على مادة متبقية بلون أصفر حيث تمت إذابتها في‎ MeOH ‏مذابة في‎ ‏مل؛ 1,57 مللي مول) وتقليب‎ V,A09) Dioxane ‏في‎ HCI ‏مل). تمت إضافة‎ V,A) ‏بروبانول‎ ‏طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 20]© وتم تجميع الراسب المشكل‎ RT ‏الخليط عند‎ ‏بواسطة الترشيح والتنقية بواسطة العمود بطور عكسي كروماتوجراف بتصفية تتابعية باستخدام‎ : ‏مما ينتج‎ ACN ‏إلى 560 7 من‎ 7٠٠١ ‏الماء (تدرج من‎ :ACN ٠
R)-3-((S)-(3—((5—((4—((R)-2—hydroxy-2—(8-hydroxy-2-oxo-1,2-) dihydroquinolin—5-yl)jethylamino)butoxy) carbonyl)furan-2- yl)methoxy)phenyl) (phenyl)-methylcarbamoyloxy)-1—-(2-oxo-2- (thiophen-2-yl)ethyl)—1-azoniabicyclo[2.2.2]octane chloride hydrochloride ‏حصيلة) على هيئة مادة صلبة بلون أصفر باهت ناتجة‎ 7 TA) (Use ‏مللي‎ ٠١٠١ ‏مجم؛‎ 47) ٠ ‏من المادة المتبقية.‎ Et20 5 EtOH ‏بواسطة السحن باستخدام‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9.87 - 10.55 (bs, 1 H), 8.52 (d,
J=9.26 Hz, 1 H), 8.33 (s, 2 H), 8.11 - 8.20 (m, 2 H), 8.05 (d, J=3.53
Hz, 1 H), 7.17 - 7.46 (m, 7 H), 6.87 - 7.10 (m, 5 H), 6.74 (d, J=3.53
Hz, 1 H), 6.48 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 5.84 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 4.93 - ٠٠ 5.23 (m, 6 H), 4.23 (t, J=6.39 Hz, 2 H), 3.98 - 4.12 (m, 2 H), 3.52 - 3.75 (m, 4 H), 2.57 - 2.80 (m, 4 H), 2.32 (m, 1 H), 1.86 - 2.23 4
H), 1.60 - 1.77 (m, 2 H), 1.44 - 1.57 (m, 2 H) 4 ‏المثال‎ ‎ou YA
_ \ ٠ -
Kfhwdk (R)-Quinuclidin-3-yl ‏-6)-2-لر0104/ا-2- (4ا))))-4))-4))-3)-(5))‎ hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin—5- ylhethyl)amino)methyl)benzyl)carbamoyl)benzyl)- oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (£7 ‏(المركب‎ o 0 a HN
NH
HO
0 ١ 5
NH OH HN—4 N ; oS) : (4-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenyl)methanamine : ١ ‏الخطوة‎ . a NH, 0 تمت إضافة محلول ‎lie‏ من ‎,7١( of 4-cyanobenzaldehyde‏ جم؛ ‎٠٠.١‏ مللي مول) و ‎١ 1) and 4-toluenesulfonic acid hydrate ٠‏ جم ‎٠.١‏ مللي مول) في ‎toluene‏ ) :9 مل) مع ‎¢Y,Y Jao ٠,٠ ) ethylene glycol‏ مللي مول). تم إرجاع خليط التفاعل في ‎Ja‏ ظروف ‎Stark 3 Dean‏ لمدة ؟ ساعات. تم ‎(adds‏ خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ والغسل ‎79٠ coldly‏ محلول ‎potassium carbonate‏ مائي و5006 . تم تجفيف الطور العضوي ‎o( magnesium sulfate)‏ والترشيح وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تمت ‎١‏ إذابة المادة المتبقية في ‎THE‏ غير ‎(Je ٠١( (Sle‏ واضافة بالتقطير إلى محلول ‎Dae‏ بالثلج من ‎lithium aluminium hydride‏ في ‎THF‏ 7 مولار في ‎٠9,٠ (THF‏ مل» ‎٠٠١‏ مللي مول). ‏تم ترك خليط التفاعل ‎Bal‏ إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎VA‏ ‏ساعة. الماء (7, ‎١‏ مل)؛ ‎Y‏ مولار ‎sodium hydroxide‏ مائي (7, ‎(Je ١‏ وتمت إضافة الماء ‏)1,7 مل) بعد ذلك وتقليب الخليط التالي عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة. ‎ethyl acetate‏ ‏الت
-١ ٠ ‏ل‎ ‏؟ دقيقة. تم ترشيح خليط التفاعل‎ ٠ ‏إضافية‎ sad ‏وتقليب الخليط‎ magnesium sulfate ‏واضافة‎ ‎.)789 ‏وتم تبخير ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان )1,07 جم‎ 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.46 (m, 2 H); 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 5.81 (s, 1 H); 4.17-4.00 (m, 2 H); 3.88 (s, 2 H); 1.55 (s, 2 H). : ‏الخطوة ؟‎ oo (S)-Methyl 4-((3—(((tert-butoxycarbonyljamino) (phenyl)methyl)phenoxy)methyl)benzoate ed on
CO,Me تم تقليب خليط من : «> ٠١( (S)-tert-butyl ((3-hydroxyphenyl) (phenyl)methyl)carbamate ٠ ‏مللي مول) في‎ ١1١ ‏جم‎ ٠ ) potassium carbonate ‏ما مللي مول) و‎ ‏ساعة. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض‎ ١١ ‏لمدة‎ RT ‏عند‎ (Js 0¢) acetonitrile ‏والماء. تم استخلاص الطور المائي باستخدام كمية‎ ethyl acetate ‏المتبقية بين‎ sald) ‏وتم تقسيم‎ ‏وتجميع نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة؛ والتجفيف باستخدام‎ ethyl acetate ‏إضافية من‎ ‎magnesium sulfate Vo‏ غير مائية؛ والترشيح وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تم إعادة بلورة المادة المتبقية من ‎iso-hexane ; ethyl acetate‏ للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بلون أبيض )° ‎AI‏ جم ‎TA‏ %( ‏الت
-١ ٠ ‏م‎ 'H NMR (400 MHz, CDCI3): ‏ة‎ 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.46 (d, J = 8.2
Hz, 2 H); 7.34-7.20 (m, 6 H); 6.90-6.81 (m, 3 H); 5.87 (s, 1 H); 5.13 (s, 1 H); 5.07 (s, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 1.44 (s, 9 H). (S)-Methyl 4-((3-(amino(phenyl)methyl)phenoxy)methyl)— : ¥ ‏الخطوة‎ ‎benzoate hydrochloride ©
NH,HCI 4
CO,Me تمت إضافة محلول من : ‎methyl 4-((3—(((tert-butoxycarbonyl)amino)‏ (dss de ٠١ aa ,7١( (phenyl)methyl)phenoxy)methyl)benzoate ‎(Je v1) methanol‏ مع ‎hydrogen chloride in dioxane‏ )£ مولارء ‎5,٠‏ مل ‎7١‏ مللي ‎Vo‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎RT‏ لمدة ‎VT‏ ساعة. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض ‏للحصول على مركب العنوان )10 ¥ جم؛ >5 %( ‎'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 9.21 (s, 2 H); 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); ‎7.64 (d, J =8.1 Hz, 2 H); 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.49-7.34 (m, 5 H); ‎7.17 (d, J =7.7Hz, 1 H); 7.06 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1 H); 5.64 (s, 1 H); 5.28 (s, 2H); 3.91 (s, 3H). ٠ ‎Methyl 4-((3—((S)-phenyl((((R)—quinuclidin-3- : ¢ ‏الخطوة‎ ‎yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy) methyl)benzoate ‏اما ا ‎MeO No N ‎pea ‎0+ YA
‎٠ q —_‏ \ _ تمت إضافة محلول مقلّب من : ‎(S)—-methyl 4~((3—-(amino(phenyl)methyl)phenoxy)methyl)benzoate‏ ‎VY, +) hydrochloride‏ جم؛ ‎٠١7‏ مللي مول) في ‎(Je ٠٠١( pyridine‏ عند ‎٠‏ درجة مثوية على دفعات مع ‎carbonochloridate‏ الإ-010-3ا90100- (4ا) (0 9 جم ‎YV,0‏ مللي © مول). تم تقليب التفاعل عند ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ساعة واحدة وبعد ذلك تركه ‎lad‏ إلى ‎RT‏ لمدة 1 ساعة. تمت إضافة الماء إلى خليط التفاعل والاستخلاص باستخدام ‎x) ethyl acetate‏ ‎(TF‏ تم ‎Jue‏ نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام ‎brine‏ ؛ والتجفيف ‎sodium sulfate)‏ (« والترشيح وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف على خرطوشة ‎KP-NH Biotage‏ بتصفية تتابعية باستخدام ‎methanol 7706-٠‏ في ‎ethyl‏ ‎acetate ٠‏ _للحصول على مركب العنوان ‎(ZV aa VF)‏ الخطوة ‎4-((3—=((S)-Phenyl((((R)—quinuclidin-3- : o‏ ‎yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoic acid‏ ‎i 1,4‏ ‎HO No N‏ ‎peas‏ ‎Vo‏ تمت إضافة محلول ‎lie‏ من ‎methyl 4—((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3-‏ ‎¥,YY) yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate‏ جم» ‎٠‏ 5,9 مللي مول) في ‎(de YY) THE‏ مع محلول ‎Jk‏ من ‎Y, 0) lithium hydroxide‏ مولارء ‎«de 9,٠‏ ‎٠٠‏ مللي مول). تم تقليب الخليط عند ‎RT‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تعديل الرقم الهيدروجيني لخليط التفاعل إلى 1 بإضافة ؛ مولار ‎hydrochloric acid‏ ماثي. ثم تم استخلاص الخليط باستخدام ‎(YX) methanolic ethyl acetate 2٠0 0 ٠٠‏ وتم تبخير نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة تحت ضغط منخفض. ثم تمت إذابة المادة المتبقية في ‎ethanol‏ واعادة التبخير تحثت ضغط الت
_ \ \ «= منخفض للحصول على مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بلون أصفر باهت ‎V,A0)‏ جم؛ . (% At 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.41 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 2 H); 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.42-7.26 (m, 6 H); 7.09 (s, 1
H); 7.02-6.91 (m, 2 H); 5.87 (d, J - 9 Hz, 1 H); 5.21 (s, 2 H); 4.76 (s, 1 ٠
H); 3.98-2.72 (m, 6 H); 2.12-1.54 (m, 5 H). (R)—-Quinuclidin=3-yl ~~ ))6(-)3-))4-))4-)1,3-010*0180-2- ¢1 ‏الخطوة‎ yl)benzyl)carbamoyl)benzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate 0 . HN 0 a sO ee 0 0 ‏ل‎ N ~S)
With 4-))3-))5(- ‏باستخدام‎ ١ ‏تم وصفه في المثال © الخطوة‎ WS ‏تتم تحضير مركب العنوان‎ Vo phenyl((((R)—quinuclidin—3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)—- ‎benzoic acid‏ و ‎and (4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)methanamine replacing 1-methyl-5- ‎((3=((S)—phenyl((((R)—quinuclidin-3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)- ‎4-aminobutyraldehyde ;phenoxy)methyl)—-1H-pyrazole-3-carboxylicacid ١٠ ‎diethyl acetal‏ على التوالي. ‎(R)-Quinuclidin=3-yl ((S)=(3—((4-((4-((((R)-2-hydroxy-2—(8= ١ ‏الخطوة‎ ‎hydroxy—-2—-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)methyl)benzyl)- ‎)47 ‏(المركب‎ carbamoyl)benzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate ‏الت
-١١١- تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ؟ الخطوة ؛ والخطوة © باستخدام : ‎(R)—quinuclidin-3-yl ((S)=(3-((4-((4—(1,3-dioxolan-2~‏ ‎yl)benzyl)carbamoyl)benzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate‏ باستبدال ‎3—(1,3—dioxolan-2-yl\benzyl 4-((3—((S)-phenyl((((R)—-quinuclidin-3-‏ ‎yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate ©‏ وتم استخدام المنتج في .0 ‏الخطوة‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § 9.06-9.00 ) 1 H); 8.31-8.23 (m, 3
H); 8.12 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.52 (d, J = 8.0
Hz, 2 H); 7.32-7.17 (m, 10 H); 7.05 (t, J = 4.2 Hz, 2 H); 6.96-6.85 (m, 3 H); 6.53-6.45 (m, 1 H); 5.82 (d, J =9.2 Hz, 1 H); 5.18-5.06 (m, 3 H); ٠ 4.62 (s, 2 H); 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2 H); 3.92-3.68 (m, 2 H); 2.88-2.51 (m, 7H); 1.95 (s, 1 H); 1.83 (s, 1 H); 1.62 (s, 1 H); 1.52 (s, 1 H); 1.39 aldehyde ‏تم تحضير المركبات التالية كما تم وصفه في المثال 4 باستخدام‎ (s, 1H). .١ ‏المطلوب المستخدم في الخطوة‎
N
‏بو‎ ‎8 NH ‏نعم‎ ‎HN 0
N
\ v ) CN 2 0 -0
NH
HC OH
\ NH 0 ‏الت‎
-١١"- ‏تم تحضير المركبات التالية كما تم وصفه في المثال 9 باستخدام الهاليد المطلوب المستخدم في‎ ‏المطلوب‎ amine ‏والأمين‎ methyl (4-bromomethyl)benzoate ‏باستبدال‎ ١ ‏الخطوة‎ ‎: ‏باستبدال‎ ١ ‏المستخدم في الخطوة‎ .(4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)methanamine ‘ ‏رقم‎ ‏الهاليد المطلوب الأمين المطلوب | التركيب البنائي‎ ' ‏المركب‎ ‎oH ‏م الك ب‎ 5 0
Non A ‏ل ل‎ {A _ 0
Ho PY ° 0 0 N ~
HN ‏و‎ N H 0 ‏سح‎ Br $0 ‏لام‎ N
OH | ~N nN ‏م‎ 2 ° {3 0 ‏ب‎ pe SD ol 5 re & © H 2 6 ~~ ~N
Ho. Og On. 0 on OL ‏لا‎ H Br whe 7 N SO ‏.لا‎ Je sy ‏ب"‎ © 1 0 : ore] ‏نسل‎ .
Pe ‏ع‎ "| Yo 5 0 JJ 2 ‏ححص‎ NH pu © ‏و‎ ‎NN ‎I 0 o 20 9 0 0 73% ‏ملك‎ ‎“ “1 ~
HO wr © W 0 0 N NY ¢ 9 ; ‏7م‎ 0 we LA J ‏أ‎ NH 0
HO wr © W © © 0 ~ NO 0 Br ) 0+ YA
-١- \ OTE { 9 ‏ار‎ Br % NH ‏و مل‎
HO, ws 5 0 0 N 9 0) ; ees {3
ARS C NH 7 ‏لد‎ 0 Br
HO, wr 5 © 0 NH; BUSH oY
N
00 ‏إلى‎ OF ‏تخليق مركبات‎ , ‏بحس‎ “Cl oy EE ho: x 0 RA
No Br ClO, ‏ملي‎ N 2 or Sx TO CY mg ‏لك‎ rida ‏امم‎ ‎ji © o ‏وروي‎ 0 oh 0 © oN Lon Jo 7 0 ‏امل‎ ‎OH C . 0 ® H ٠١ ‏مثال‎ ‎(R)—Quinuclidin=3=yl ))5(- ‏-2-/ر0100/ا8-1)-2-لر06 01لا -2- (6ا))))-5))-3)‎ oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)methyl)-2'-methoxy—-[1,1'- © biphenyl]-4-yl)methoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate ‏عو‎ ‎HO | 0 C 0 3 ‏مل‎ N
H
: ١ ‏الخطوة‎ ‏الت‎
-١١4- (R)-Quinuclidin—-3-yl ((S)—(3—((4-bromobenzyl)oxy)phenyl) (phenyl)methyl)carbamate
Br
To ©. 0 666
H
4- ‏باستخدام‎ ١7 ‏إلى الخطوة‎ ١ ‏الخطوة‎ ١ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎ ‎bromobenzyl bromide ©‏ باستبدال ‎methyl 4—(bromomethyl)benzoate‏ في الخطوة ‎Ne)‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 7.59-7.56‏ ‎(m, 2 Hj; 7.40-7.38 ) 2 H); 7.32-7.22 (m, 6 H); 7.01 (s, 1 H); 6.95-‏ ‎(m, 2 H); 5.83 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 5.06 (s, 2 H); 4.57-4.55 (m, 1‏ 6.86 ‎H); 3.18 (m, 1 H); 2.72-2.47 (m, 5 H); 1.89 (s, 1 H); 1.78 (s, 1 H); 1.58 ٠‏ ‎(m, 1H); 1.46 (s, 1 H); 1.32 (s, 1 H).‏ الخطوة ‎١‏ : ‎(R)-Quinuclidin—-3-yl ((S)—(3—((5'-formyl-2'-methoxy—[1,1'-biphenyl]-4-‏ ‎ylymethoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate‏ ‎OL‏ ‏لله ‎1.8 ‎C or N ‎H ‎Vo ‎: ‏تمت إضافة محلول من‎ ‏الت‎
اج \ \ — ‎(R)-quinuclidin-3-yl ((S)—(3—((4—-bromobenzyl)oxy)phenyl)‏ ‎١,57 aa +, Y+) (phenyl)methyl)carbamate‏ مللي ‎(dss‏ و ‎S-formyl-2-‏ ‎AT can +) 0) methoxyphenyl boronic acid‏ ,+ مللي مول) في ‎toluene‏ / الماء ‎Y)‏ ‎(Je +0 [de‏ مع ‎V, VE aa +,VY) sodium carbonate‏ مللي مول). تم إمرار فقاعات ‎nitrogen nitrogen ©‏ خلال خليط التفاعل لمدة © دقائق الذي تمت معالجته بعد ذلك باستخدام (0) 8800م (108م1105|ل/15)010080/ 161:8 ‎oY)‏ ,+ جم؛ ‎١١7‏ مللي مول) وتم تسخين خليط التفاعل تحت الإرجاع لمدة ساعتين. تم ‎(adds‏ خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ والغسل باستخدام الماء و5006 . تم تجفيف الطور العضوي ‎magnesium sulfate)‏ )؛ والترشيح وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تم تحميل المادة المتبقية على خرطوشة ‎SCX-2 ٠‏ والتصفية تتابعياً باستخدام ‎acetonitrile‏ (؛ أحجام عمود) وبعد ذلك ‎17٠١‏ ‎acetonitrile / triethylamine‏ )¢ أحجام عمود). تم تحليل الأجزاء ‎acetonitrile / triethylamine ٠‏ بواسطة ‎TLC‏ وتم تجميع الأجزاء المحتوية على المنتج والتبخير تحت ضغط منخفض. تم استخدام المادة مباشرةً في الخطوة التالية ‏بدون أي تنقية إضافية. ‎٠‏ الخطوة ؟ : (المركب ‎(OF‏ ‎N Sy‏ 8 ‎N ©‏ ‎HO ® © ©.
HN 0 © 0 C No N ‎H ‎: ‏باستخدام‎ ١١ ‏الخطوة‎ ١ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎ (R)—-quinuclidin-3-yl ((S)—-(3—((5'-formyl-2'-methoxy—[1,1'-biphenyl]-4- ylymethoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate re ‎0+ YA
-١١1- placing 2-(4-formyl-2-methylphenoxy)ethyl 4-((3—((S)-phenyl((((R)- quinuclidin-3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.32-8.23 (m, 3 H); 8.11 (d, J - 9
Hz, 1 H); 7.63-7.33 (m, 4 H); 7.35-7.21 (m, 8 H); 7.09-7.04 (m, 3 H); 6.96-6.88 (m, 3 H); 6.45 (d, J =9.9Hz, 1 H); 5.84 (d,J=9.1 Hz, 1 H); © 5.17-5.08 (m, 3 H); 4.66-4.59 (m, 1 H); 3.83 (s, 2 H); 3.76 (s, 3 H); 3.23-3.12 (m, 1 H); 2.85-2.51 (m, 7 H); 1.93 (s, 1 H); 1.83 (s, 1 H); 1.62 (s, 1 H); 1.52 (s, 1 H); 1.39 (s, 1 H). ‏المطلوب‎ boronic acid ‏باستخدام‎ ٠١ ‏تم تحضير المركبات التالية كما تم وصفه في المثال‎ replacing 5—formyl-2-methoxyphenyl boronic ‏المستخدم في الخطوة ؟ باستبدال‎ ٠ .acid ‏بورونيك | التركيب البنائي‎ Games ‏رقم‎ ‏المطلوب‎ | بكرملا‎ ~o ~o of
HN 0 > @® 0 0 OH ‏وه يم‎ 0 oH ١ ‏ولي‎ N (JH 0 Ox
HO 0 010 "1 ® i ١ ‏م‎ 7
N
0+ YA
-١١١/- ١١ ‏المثال‎ ‎(R)—Quinuclidin=3-yl . ‏-2-/010/ا-8)-2-/ا0106/ا-2- (©ا))))-4))-3)-(5))‎ oxo—1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)methyl)benzyl)oxy)phenyl) (1 ‏(المركب‎ (phenyl)methyl)carbamate ‏انال‎ ‎0 70) ‏أن م‎
NH ‏حر‎ ‎HO NH
OH fo} 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)benzyl methanesulfonate : ١ ‏الخطوة‎ ‎0 ‎) ‏نع‎ ‎0 ‏(محضر كما‎ (4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl)methanol ‏مبرّدب الثلج من‎ lie ‏محلول‎ ‎triethylamine 5 ‏مول)‎ Ale 1,7 ‏جم؛ تمت إضافة‎ ٠,7 + 7١17114872049 ‏تم وصفه في‎ ‏بالتقطير باستخدام محلول من ميثان سلفونيل‎ (Je £4) DCM ‏مللي مول) في‎ Youn cde ‏(8,؟‎ ٠ (Je ٠١( DCM ‏مللي مول) في‎ ٠٠.١ eda v, VY) ‏كلوريد‎ ‏دقيقة وبعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة‎ 5٠0 ‏تم تقليب خليط التفاعل عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ magnesium ( ‏خليط التفاعل باستخدام الماء وتجفيف الطور العضوي‎ Jue ‏ساعة. تم‎ VA ‏لمدة‎ ‎.( sulfate ‏تتم تبخير ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان الذي تم استخدامه‎ 5 ‏مباشرةً بدون تنقية إضافية.‎ ‏الت‎
-١١ 6 : ١ ‏الخطوة‎ (R)-Quinuclidin-3-yl ((S)-(3—((4—(1,3—dioxolan-2~ yl)benzylyoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate الال راك ل 0 ‎CS‏ ‏0 تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎١‏ الخطوة ‎١‏ إلى الخطوة ‎١‏ باستخدام : methyl 4- ‏باستبدال‎ 4-(1,3-dioxolan-2-yl\benzyl 09180660016386 ‎(bromomethyl)benzoate‏ . تم استخدام المنتج مباشرةً في الخطوة التالية بدون أي تنقية. ‏الخطوة ؟ : ‎(R)—Quinuclidin=3-yl . ‏-2-/010/ا-8)-2-/ا0106/ا-2- (©ا))))-4))-3)-(5))‎ oxo-1,2-dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)methyl)benzyl)oxy)phenyl) ٠ ‎(phenyl)methyl)carbamate ‏(المركب >( ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ؟ الخطوة ؛ والخطوة © باستخدام : ‎(R)—quinuclidin-3-yl ((S)-(3—((4—(1,3—dioxolan-2~ yl)benzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate replacing 3-(1,3- ١٠ ‎dioxolan-2-yl)benzyl 4-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- ‎yloxy)carbonyl)amino) methyl)phenoxy)methyl)benzoate‏ وتم استخدام المنتج في ‏الخطوة 0. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.31-8.20 (m, 3 H); 8.11 (d, ‏ل‎ - 9
Hz, 1 H); 7.41-7.27 (m, 8 H); 7.26-7.20 (m, 2 H); 7.12-7.00 (m, 2 H); ٠ ‎0+ YA
-١١- 6.94-6.83 (m, 3 H); 6.48 (d, J=99Hz 1 H); 5.82 (d, J=9.3Hz 1 H); 5.10 (dd, ‏ل‎ - 8.0, 4.5 2 1 H); 5.04 5 2 H); 4.63-4.62 (m, 1 H); 3.81 (s, 2 H); 3.27-3.08 (m, 1 H); 2.82 (brs, 2 H); 2.81-2.56 (m, 5 H); 1.96 (br s, 1 H); 1.90-1.84 (m, 1 H); 1.70-1.60 (m, 1 H); 1.63-1.46 (m, 1
H); 1.44-1.38 (m, 1 H). © ‏باستخدام الكحول المطلوب المستخدم في‎ ١ ‏ثم تحضير المركبات التالية كما تم وصفه في المثال‎ .(4-(1,3—dioxolan-2-yl)phenyl)methanol ‏باستبدال‎ ١ ‏الخطوة‎ ‏رقم‎ ‏الكحول المطلوب التركيب البنائي‎ ' ‏المركب‎ ‎0 OH oy
JG
0 -;
J ‏را‎ a 259 ‏له‎ ‎HN ‏محضر كما ثم وصفه‎
Collection of ‏فى‎ ‎HO “oH 0
Czechoslovak
HN 7 4 Chemical
Communications ‏حي‎ oq «(V)ov ‘ ١7
NH HO 0 OA g ACRY,
H on io N
CO ‏محضر كما ثم وصفه‎
PCT ‏في طلب‎ ‏ارد‎
=« \ \ _ الدولي 4[ ثم اغا نكت ‎YY‏ ‏ديسمبر ‎٠١١‏ ‏0 ‎o 0 4‏ ‎oy‏ 8 “وي ‎HO,‏ ‏محضر كما ثم وصفه © ‎N‏ 0 في ‎lh‏ الدولي؛ ‎H OH‏ اأاحكاخا اك ما نوفمبر .,”“<"9 (تابع) ‎Te‏ ا 9 ‎aC‏ ‏مشر ‎LSAT es‏ ‎Fy +‏ . - 0 في الل © اليه 1 ‎١‏ والخطوة ؟ بدءً من ‎HO‏ ‎methyl 4-formyl‏ ‎nicotinate‏ ‏0 ‏يل ‎HO =‏ ‎pana 1‏ كما ثم وصفه لط 0 ين فى المثال ؟ الخطوة 0 ‎١‏ والخطوة 7 ‎ed‏ من ‎=z‏ ‎N methyl 4—formyl-‏ 07 بين " -لإلا0 3-0061 ارد
-١؟١-‎ benzoate
A OH
06
Cd ١١ JE
R)-Quinuclidin-3-yl ((S)—(3—(2—((4—((((R)—-2—hydroxy—2—(8-hydroxy-2-) oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)methyl)phenyl)amino)-2- (TY ‏(المركب‎ oxoethoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate "[ PQ
Seaaasen:
HO HN 0 09 SN
HN
0 ‏هت‎ ‎:١ ‏الخطوة‎ ‎2-(3=((S)-Phenyl((((R)—quinuclidin-3-yloxy)carbonyl)amino) ‎methyl)phenoxy)acetic acid ‏مالي ليب‎ 0 6
Tr 5 ‏جا م‎ ‏باستخدام ميثيل‎ ١ ‏إلى الخطوة‎ ١ ‏الخطوة‎ ١ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎ ٠ .0 ‏في الخطوة‎ methyl 4—(bromomethyl)benzoate ‏برومو أسيتات باستبدال‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § 8.32-8.24 (m, 1 H); 7.34-7.12 (m, 6
H); 6.89 (s, 1 H); 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 6.69 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1
H); 5.79 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 4.72-4.70 (m, 1 H); 4.37 (s, 2 H); 3.30- 0+ YA
-١؟؟-‎ 3.29 (m, 1 H); 2.93 (s, 2 H); 2.89-2.69 (m, 4 H); 2.05-2.03 (m, 1 H); 1.92-1.88 (m, 1 H); 1.70-1.50 (m, 3 H). : ١ ‏الخطوة‎ ‎(R)-Quinuclidin—-3-yl ((S)~(3-(2—((4-(hydroxymethyl)phenyl)-amino)-2- oxoethoxy)phenyl) (phenyl)methyl)carbamate ه٠‎
PNY
0 7 ow JY J TE : ‏باستخدام‎ ٠١ ‏الخطوة‎ ١ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال‎ with 2—(3—((S)—-phenyl((((R)—quinuclidin-3-yloxy)carbonyl)amino)methyl)- phenoxy)acetic acid replacing 4—((3—((S)-phenyl((((R)—-quinuclidin-3- yloxy)carbonyl)amino)methyl) phenoxy)methyl)benzoic acid and 4- 1. aminobenzyl alcohol replacing 4—-(2—-hydroxyethoxy)-3- .methylbenzaldehyde ١ ‏الخطوة‎ (R)-Quinuclidin-3-yl ~~ ((S)-(3-(2—((4-formylphenyl)amino)-2- oxoethoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate ٠٠
PROUD
7 0 نج ا 0 ‎oN T‏ تمت إضافة محلول ‎lie‏ من : الت
ضف of (R)—quinuclidin—=3-yl ((S)—(3—(2—((4—(hydroxymethyl)phenyl)amino)-2- ‎TA) oxoethoxy)phenyl) (phenyl)methyl)-carbamate‏ ,+ جم؛ ‎٠,7١‏ مللي مول) في ‎٠١ ) 1,4—dioxane‏ مل) مع ‎٠ oY) manganese (IV) oxide‏ جم رأ مللي مول). ثم ‏تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎Te sad‏ ساعة. تم ترشيح المعلق وتم غسل عجينة ‏© المرشح باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم تبخير ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض للحصول على ‏مركب العنوان الخام. تم استخدام تلك المادة بدون تنقية إضافية. ‏الخطوة ؛ : ‎(R)—Quinuclidin—=3-yl ((S)—(3—(2—((4—((((R)-2—hydroxy—2—(8-hydroxy—-2- ‎oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)methyl)phenyl)amino)-2- ‎oxoethoxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate ٠ ‎(TY ‏(المركب‎ ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ‎١١‏ الخطوة ‎AY‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ 10.50 (s, 1 H); 10.23 (s, 1 H); 9.63 ‎(s, 1 H); 9.05 (s, 1 H); 8.48 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 8.06 (d, J = 9.9 Hz, 1
H); 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.36-7.17 (m, 7 ٠ ‎H); 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.05-6.95 ) 3 H); 6.87 (dd, J = 8.3, 2.5 ‎Hz, 1 H); 6.56 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 6.18 (s, 1 H); 5.86-5.81 (m, 1 H); ‎5.32 (d, J =9.6 Hz, 1 H); 4.89-4.84 (m, 1 H); 4.69 (s, 2 H); 4.19 (s, 2 ‎H); 3.71-3.60 (m, 1 H); 3.30-2.90 (m, 7 H); 2.24 (s, 1 H); 2.10-1.70 (m, 4 H). ٠ ‏تم تحضير المركبات التالية كما تم وصفه في المثال ‎١١‏ باستخدام الأمين المطلوب المستخدم في ‎.4—aminobenzyl alcohol ‏من‎ Ya ‏الخطوة ؟‎ ‏الت
—\Yi- ‏رقم‎ ‏الأمين المطلوب | التركيب البنائي‎ ١ ‏المركب‎ ‏ل‎ 5 1 © 0 0 NH, 17 boasase soe
HO | HN 0 00 ‏م‎ ‎HN ‎0 ‏ا‎ 5 H © H o I} NH, 1¢ ‏خضل اجو محمعجور‎
HO | HN 0 0 N
HN
0 ‏ا‎ 6 H © H 78 > 0 N ‏ول‎ 0 NH,
TITY © We I
HO HN 0 0 N
HN
0 08 8 ‏ءا‎ ‎HO. >. C100, DMF “Cl, i) HCl-dioxane ‏مرق"‎ ‎7 ‏ستكت تش اس‎ 0 ii) Pyridine ® ® ok re 1 4 © 2A
Br ® N° © 1 © CJ H 05 CF, (Ph3P)4Pd, Cs,CO; OL “CL domme, a 0 © 2M HCI / THF 0 0 0 A 0 © 0 ‏مل‎ N 3 — N oH |, 05
NaB(OAc)sH, ‏,واعلا‎ ACOH N “OL
MeOH 0 ‏م‎ NHZHCI A . 2 > 0 ‏مل‎ N ‏ب ل‎ on H
Sa YA
_ \ \ ‏اج‎ ‎١١ ‏المتال‎ ‎Quinuclidin=3-yl ((S)—(3—((4-(2-(((R)—-2-hydroxy—2—(8—hydroxy—2-oxo- 1,2-dihydroquinolin—5-yl)ethyl)amino)ethyl)-3- (11 ‏(المركب‎ (trifluoromethyl)benzyl)oxy)-phenyl)(phenyl)methyl)carbamate oH ‏عرضاع‎ N
H
N ‏ا‎ HN ‏ولي‎ ‎0 ‎HO ‎'g ‎0 o (R)-Quinuclidin-3-yl ((S)—(3—((4-bromo-3- 2) ‏الخطوة‎ ‎(trifluoromethyl)benzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate ‎3 ‎Br Ho "TC : ‏باستخدام‎ ١ ‏إلى الخطوة‎ ١ ‏الخطوة‎ ١ ‏تم وصفه في المثال‎ WS ‏تم تحضير مركب العنوان‎ methyl 4- لاديتساب‎ 4-bromo-3-trifluoromethyl-benzyl bromide ٠ .0 ‏في الخطوة‎ (bromomethyl)benzoate 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.22 (d, J = 9.6 Hz, 1 H); 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 2 H); 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 7.32-7.18 (m, 6 H); 7.04 (s, 1
H); 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 6.90 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H); 5.83 (d, J = 9.5 Hz, 1 H); 5.16 (s, 2 H); 4.56 (s, 1 H); 3.07 (t, J = 10.7 Hz, 1 H); ٠ 2.79-2.54 (m, 5 H); 1.89 (s, 1 H); 1.78 (s, 1 H); 1.57 (s, 1 H); 1.46 (s, 1 H); 1.32 (s, 1 H). 0+ YA
-١؟1-‎ (R)—quinuclidin-3-yl ~~ ))5(-)3-))4-))5( ‏الخطوة أ :-3- (الا2-6104/7/10-‎ (trifluoromethyl)benzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate ‏رع‎ 0 N dy aol "TC (R)-quinuclidin-3-yl ((S)-(3—((4-bromo-3- : 0 ‏من‎ Lili ‏تمت إضافة‎ (trifluoromethyl)benzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate ‏ه‎ (795» جم؛ ‎5٠0‏ مللي مول) و ‎cesium carbonate‏ (494,» جم؛ ‎٠,56‏ مللي مول) مع ‎Dioxane—¢ ١‏ منزوع الغاز/_الماء ‎VE)‏ © مل). تمت معالجة ذلك الخليط باستخدام ‎pinacol ester‏ لحمض ‎0Y) 2-ethoxyethylenyl-1-boronic acid‏ ,+ جم فلأ ‎dk‏ مول) ونزع ‏ غاز الخليط باستخدام ‎wa. nitrogen‏ إضافة ‎can +, Y4)Tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) ٠٠‏ 079 مللي مول) وتم ‏إرجاع خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعات. تم تبخير خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتم تقسيم ‏المادة المتبقية بين ‎ethyl acetate‏ والماء. تم ‎Jue‏ الطور العضوي باستخدام ‎brine‏ ؛ ‏والتجفيف ‎magnesium sulfate)‏ )؛ والترشيح وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تم تنقية ‏المادة الخام بواسطة كروماتوجراف بتصفية تتابعية باستخدام ‎methanol 7760-٠‏ في ‎ethyl‏ ‎acetate ١‏ للحصول على مركب العنوان ‎YOM)‏ ,0 جم ‎(ZAR‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.23 (d, J = 9.5 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = ‎8.9 Hz, 2 H); 7.67-7.55 (m, 1 H); 7.34-7.20 (m, 6 H); 7.05 (s, 1 H); ‎6.97-6.85 (m, 2 H); 5.98 (dd, J = 12.6, 2.6 Hz, 1 H); 5.82 (d, J = 9.5 ‎Hz, 1 H); 5.11 (s, 2 H); 4.56 (s, 1 H); 3.95 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.07 (t,
J - 10.8 Hz, 1 H); 2.2.81-2.48 (m, 6 H); 1.89 (s, 1 H); 1.79 (s, 1 H); ٠٠ ‎1.57 (s, 1 H); 1.45 (s, 1 H); 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 4 H). ‎ou YA
-١ /- : ‏الخطوة ؟‎ (R)-Quinuclidin—=3-yl ((S)~(3-((4-(2-(((R)-2~-hydroxy-2-(8-hydroxy-2- oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)ethyl)-3- (trifluoromethyl)benzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyl)carbamate (1 ‏(المركب‎ © : ‏تم تحضير مركب العنوان كما تم وصفه في المثال ؟ الخطوة ؛ والخطوة © باستخدام‎ (R)—quinuclidin-3-yl ((S)=(3—((4-((E)—2—ethoxyvinyl)-3- (trifluoromethyl)benzyl)oxy)phenyl)(phenyl)methyljcarbamate replacing 3- (1,3-dioxolan—-2-yl\)benzyl 4-((3—((S)-phenyl((((R)-quinuclidin-3- ‏وتم استخدام المنتج في‎ yloxy)carbonyl)amino)methyl)phenoxy)methyl)benzoate ٠ .0 ‏الخطوة‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 10.51 (s, 2 H); 9.67 (s, 1 H); 8.94 (br s, 2 H); 8.46 (d, J = 9.25 Hz, 1 H); 8.18 (d, J = 9.95 Hz, 1 H); 7.80 (s, 1 H); 7.73 (d, J = 8.06 Hz, 1 H); 7.55 (d, J = 8.00 Hz, 1 H); 7.33-7.21 (m, 6 H); 7.17 (d, J = 8.19 Hz, 1 H); 7.05-6.97 (m, 3 H); 6.91 (dd, J = ١٠ 8.27, 2.41 Hz, 1 H); 6.59 (m, 2 H); 6.24 (s, 1 H); 5.84 (d, J = 9.09 Hz, 1 H); 5.35 (d, J = 9.65 Hz, 1 H); 5.15 (s, 2 H); 4.88-4.83 (m, 1 H); 3.72-3.60 (m, 1 Hj; 3.27-3.11 (m, 10 H); 2.23 (brs, 1 H); 2.13-1.99 (m, 1 H); 1.96-1.68 (m, 3 H). ‏المطلوب‎ benzylbromide ‏باستخدام‎ ١١ ‏تتم تحضير المركبات التالية كما تم وصفه في المثال‎ ٠ : ‏بدلاً من‎ ١ ‏المستخدم في الخطوة‎ .4-bromo-3-trifluoromethyl-benzyl bromide 0+ YA
—\YA- benzyl bromide ‏رقم‎ ‏التركيب البنائي‎ ' ‏المركب | المطلوب‎
OH H Cl 0 > ‏ول ئحة‎ 1 Cl 0 r ‏فى‎ ‎" HN ‏م06"‎ ‎0 ‎OH H 0 N
N ‏.عع"‎ HN SS) B 0 ‏الا‎ TA
HO ‏إل‎ Br 0 (S)-3—(amino(phenyl)methyl)phenol hydrochloride ‏تخليق بنطاق كبير ل‎ i i 9 NH 1 J ~oH PCls Sas HBHACOH OC NH,OH, 2 ‏رآ رآ - مي‎ Zn, NH;0Ac 3 HaC OH lo 25%
SR: ** ‏رديح‎ CF Ve oH OH (3-Methoxyphenyl)(phenyl)methanone : ١ ‏الخطوة‎ ‎as ‎0-ِ ‏مل من‎ Your ‏مول) في‎ YAY aa YVAY) phosphorus pentachloride ‏إلى خليط من‎ © ‏مول) على‎ YE ‏جم‎ Youu ) benzene, 3—-methoxy benzoic acid ‏بنزين» تمت إضافة‎ ‏دقيقة حتى يصبح متجانس. تم التحكم بتكوين كلوريد الحمض‎ ٠٠0 ‏أجزاء. تم تقليب الخليط لمدة‎ ‏درجة مئوية؛ تم تغطية المفاعل باستخدام‎ ٠١ ‏بواسطة ©11. بعد الاكتمال؛ تم تبريد الخليط إلى‎ ‏الت‎
-4؟١-‏ رقاقة ألومينيوم وتمت إضافة ‎£AY +) aluminium trichloride‏ جم؛ ‎71١١‏ مول) على أجزاء (تم حفظ درجة الحرارة الداخلية إلى ‎9١‏ درجة مئوية بحد أقصى). تم استكمال التقليب لمدة ‎VA‏ ‏ساعة عند ‎(RT‏ تمت مراقبة التفاعل بواسطة ‎tACOEL) TLC‏ هكس ‎:١‏ 1). بعد الاكتمال؛ تم صب خليط التفاعل في الثلج وتم التخفيف باستخدام 806011 (7 لتر). ثم تم فصل الطبقة © العضوية وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام 806081 ‎٠١ XV)‏ لترء ‎١# ١‏ لتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام الماء )0 ‎VX‏ لتر) إلى -7-7011؛ محلول 50010000 ‎carbonate‏ 77/010961 مائي مشبع ‎V0)‏ لتر)؛ والتجفيف ‎sodium sulfate)‏ )؛ والترشيح وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على زيت خام. تمت تنقية المنتج بواسطة تقطير بالتفريغ ) ‎١١-6‏ درجة مثوية ‎Y‏ مللي بار) للحصول على مركب العنوان في صورة ‎١7(‏ 93 ‎٠‏ جم ‎(VT‏ زيت بلون أصفر باهت. ‎(m, 2 H); 7.57 (m, 1 H);. 7.46 (m, 2‏ 7.80 ة ‎1H NMR (600 MHz, CDCI3);‏ ‎H); 7.32-77.37 (m, 3 H); 7.12(m, 1 H); 3.83 (s, 3 H).‏ الخطوة ‎(3-Hydroxyphenyl)(phenyl)methanone : ١‏ و ‎OH‏ ‎Vo‏ تمت إذابة ‎YEOA‏ جم )7,9 ‎(Js‏ من ‎(3-methoxyphenyl)(phenyl)methanone‏ في ‎0٠‏ مل من ‎ACOH‏ إلى المحلول؛ تمت إضافة ‎777١‏ مل ‎(se Y0,71)‏ من 48 7 ‎HBr‏ وتم تقليب الخليط عند ‎9٠0‏ درجة مثئوية لمدة ‎YA‏ ساعة. تمت مراقبة التفاعل بواسطة ‎:ACOEL) TLC‏ ‎hex‏ )2 1). بعد اكتمال التفاعل تم تبريد الخليط إلى ‎RT‏ والصب في الثلج مع التقليب. تم ترشيح المادة الصلبة المترسبة؛ والغسل باستخدام الماء والتجفيف للحصول على مركب العنوان في ‎Hoa‏ ‎٠‏ -_مادة صلبة بلون أبيض (4 ‎can ١77‏ 7951). ‎1H NMR (600 MHz, CDCI3); § 7.80 (m, 2 H); 7.58 (m, 1 H); 7.47 ) 2‏ ‎H); 7.39 (m, 1 H); 7.28-7.34 (m, 2 H); 7.11 (m, 1 H); 5.59 (brs, 1 H).‏ ‎ou YA‏
CA
: 3-(Amino(phenyl)methyl)phenol ‏الخطرة ؟‎
NH, ‏في‎ (dss Y ‏جم؛‎ te) (3-Hydroxyphenyl)(phenyl)methanone ‏تمت إذابة‎ ‏وتمت إضافة‎ (Use ٠,4 ‏جم؛‎ YA) Hydroxylamine hydrochloride ‏لتر).‎ ¢) methanol ‏ساعة.‎ ١8 ‏إلى المحلول الناتج. تم إرجاع الخليط لمدة‎ (Use ‏جم؛ ؛‎ YY) sodium acetate © (AT) ‏تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض؛ ثم تمت إضافة الماء‎ RT ‏بعد التبريد إلى‎ ‏نواتج‎ Jue ‏؟ لتر). تم‎ XT) ethyl acetate ‏المادة المتبقية. تم استخلاص المنتج باستخدام‎ ‏مشبع؛‎ Sk sodium hydrogen carbonate ‏الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام‎ ‏)؛ والترشيح وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تم‎ sodium sulfate) ‏.؛ والتجفيف‎ 86 ‏جم) في الخطوة التالية بدون تنقية.‎ Ve AO) ‏الخام المتبقية‎ sald) ‏استخدام‎ ٠ ‏مول من أوكزيم نقي‎ ٠,7 can YAY) ‏جمء‎ 717 ) crude oxime ‏تمت إذابة الأوكزيم الخام‎ ‏مل). إلى ذلك‎ Veer) ‏و7275 من الأمونيا الماثئية‎ (Je 810( ethanol ‏يعتمد على التحليل) في‎ ‏مول) يلي ذلك إضافة على دفعات‎ ١7 ‏جم؛‎ ©7( ammonium acetate ‏الخليط تمت إضافة‎ ‏درجة مثوية. تم‎ 5٠0 ‏مول) لحفظ الظروف الداخلية مع عدم تجاوز‎ TV ‏لمسحوق زنك )£60 جم؛‎ ‏ساعة ثم الترشيح خلال طبقة من سيليت. تم غسل عجينة‎ VA Sad ‏تقليب الخليط بدون تسخين‎ Vo ‏تم تجميع ناتج الترشيح وتم فصل الطبقات المشكلة. تم‎ . ethyl acetate ‏المرشح باستخدام‎ ‏طبقات نواتج‎ Jue ‏لتر). تم‎ 0 x 0) ethyl acetate ‏استخلاص الطبقة المائية باستخدام‎ ‏وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض.‎ (YX) brine ‏الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام‎ ‏ساعة).‎ YA (Ayia ‏تم تجفيف المنتج في وسط مفرغ )10 درجة‎ 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6); 6 9.25 (brs, 1 H); 7.36 (m, 2 H); 7.25 ٠ (m, 2 H); 7.15 (m, 1 H); 7.03 (m, 1 H); 6.79 (m, 2 H); 6.54 (m, 1 H); 4.98 (s, 1 H); 2.17 (brs, 2 H).
SYA
-١1-
Crystallization of (S)-3-(amino(phenyl)methyl)phenol )5(- : ¢ ‏الخطوة‎ ‎mandelate ‎OH ‎2. 001
OH
‏جم؛ 9,4 مول)‎ V+ AY) 3—(Amino(phenyl)methyl)phenol : ‏تكوين الملح: تمت إذابة‎ ‏في 150-01008001 (71,17 لتر) والتسخين إلى الإرجاع. إلى الخليط تمت إضافة محلول من‎ © gla) ‏بالتقطير. تم‎ (Je ؟٠١١(‎ iso—propanol ‏مول) في‎ ١ «aa 4+ A) of S-mandelic ‏ساعة). تم‎ VA ‏درجة مثوية (على مدار‎ ٠١ ‏الخليط لمدة ساعة واحدة وبعد ذلك تركه ليبرد إلى‎ ‏ترشيح الراسب المتكون؛ والغسل باستخدام ا150-01000800_بارد والتجفيف في وسط مفرغ عند‎
REP ‏درجة‎ Yo ٠١ ‏ساعة واحدة. تم ترك الخليط ليبرد إلى‎ sad iso—propanol 745 ‏تم إرجاع الملح الناتج في‎ Ve iso—propanol ‏ساعة. تم ترشيح المادة الصلبة؛ والغسل باستخدام‎ YA ‏درجة مثوية على مدار‎ ‏درجة مئوية. تم تكرار عملية البلورة مرتين أو أكثر حتى‎ YO ‏بارد والتجفيف في فرن تفريغ عند‎ ‏كيرالي.‎ HPLC ‏يصبح 66 >798 بواسطة تحليل‎ (S)-3-(Amino(phenyl)methyl)phenol hydrochloride : o ‏الخطرة‎
NH,HCI
OH Vo
Y,4 «aa V4 YY) (S)=3—(Amino(phenyl)methyl)phenol (S)-mandelate) ‏تم تعليق‎
YYV) sodium hydrogen carbonate ‏تمت إضافة محلول من‎ . ethyl acetate ‏مول) في‎ ‏ساعة. تم‎ ١8 ‏لمدة‎ RT ‏لتر) بالتقطير وتم تقليب الخليط عند‎ ١١,٠١ 5( ‏مول) في الماء‎ AA cpa ‏لتر). تم تجميع‎ ٠١ x 0) ethyl acetate ‏فصل الخليط وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام‎ الت
١7 ‏نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على‎ ‏جم (785) من أمين في صورة بلورات بلون أصفر باهت.‎ 4
AcOEt ‏في‎ HCl ‏إضافة ؛ مولار‎ cuciymethanol ‏مول) في‎ 7,7 can ‏تم تعليق الأمين (74؛‎ ‏ضغط‎ aad ‏تبخير المذيب‎ As ‏ساعة‎ YA ‏مول) بالتقطير. ثم تقليب الخليط لمدة‎ Ve ‏؟ مل؛‎ ٠٠ ) ‏ساعة. تم ترشيح المعلق؛‎ VA ‏مل) لمدة‎ TYE) ‏المتبقية باستخدام إيثر‎ sald) ‏منخفض. تم سحن‎ © ‏تم غسل عجينة المرشح باستخدام إيثر والتجفيف.‎ 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6); ‏ة‎ 9.74 (s, 1 H); 9.19 (s, 3 H); 7.54 (m, 2 H); 7.40 (m, 2 Hy; 7.33 (m, 1 H); 7.19 (m, 1 H); 7.00 (m, 1 H); 6.89 (m, 1 H); 6.78 (m, 1 H); 5.49 (s, 1H, CH). ‏(تابع)‎ ١١ (DMSO-d6): 5 8.25 (s, 2 H); 8.12 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2 Hy; 7.37 (d, J = 0
Hz, 1 H); 7.32-7.14 (m, 8 H); 7.08-7.02 (m, 2 H); 6.98-6.86 formate (m, 3 H); 6.47 (d, J = 9.9 Hz, 1 A "
H); 5.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 ‏ب‎ 5.17 (s, 2 H); 5.06 (dd, J = 7.9, 4.4 Hz, 1 H); 4.65-4.54 (m, 3
H);, 4.41 (d, J = 4.8 Hz, 2 H); 3.69 (s, 2 H); 3.11 (d, J = 13.0
Hz, 1 H); 2.77-2.55 (m, 5 H); 1.91 (s, 1 H); 1.79 (s, 1 Hy;
Sa YA
١+
I 80400000 (DMSO-d6): 5 8.32-8.20 (m, 2
H); 8.11 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.32-7.17 (m, 6 H); 7.10-6.82 (m, 8 H);
I 6.47 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.81 A (s, 1 H); 5.18-5.06 (m, 3 H); 4.58 (m, 3 H); 4.30 (s, 2 Hj; 3.76 (s, 2 H); 3.71 (s, 3 H); 3.14 (m, 1 H); 2.81-2.63 (m, 6 H); 1.93 (s, 1 H); 1.81 (s, 1 Hj; 1.73-1.25 (m, 4 H). (DMSO-d6): § 8.27 (s, 2 H); 8.12 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 6 (d, J = 7.9 Hz, 2 H); 7.58-7.52 (m, 3 H); 7.34-7.11 (m, 8 H); 7.09-7.00 (m, 2 H); 6.97-6.85 ‎(Me 3H) 6.47 (d, J = 9.8 Hz, 1 c‏ | وروم ‎H); 5.81 (s, 1 H); 5.16 (s, 2 H);‏ ‎(dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1 H);‏ 5.07 ‎(s, 3 H); 4.41 (s, 2 H); 3.70‏ 4.61 ‎(s, 2 H); 3.12 (d, J = 11.3 Hz, 1‏ ‎H); 2.81-2.51 (m, 5 H); 1.92 (s,‏ ‎H); 1.80 (s, 1 H); 1.59 (s, 1‏ 1 ‎OW YA‏
١6 ‏ل‎ ‎(DMSO-d6): 5 10.32 (s, 1 H); 8.33-8.16 (m, 2 H); 8.14 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.96 (d, J = 8.1
Hz, 2 H); 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2
H); 7.30-7.16 (m, 7 H); 7.15- 7.01 (m, 4 H); 6.97-6.85 (m, 3
H);, 6.47 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); formate | 5.81 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); 5.17 C 1 (s, 2 H); 5.05 (dd, J = 7.8, 5
Hz, 1 H); 4.69-4.55 (m, 3 H); 4.44-4.39 (m, 2 H); 3.85-3.74 (m, 2 H); 3.24-3.07 (m, 1 H); 2.81-2.40 (m, 7 H); 1.92 (s, 1
H); 1.80 (s, 1 H); 1.70-1.26 (m, 3 H). (9) (DMSO-d6): 5 10.32 (s, 1 ‏:ا‎ ‎8.25 (s, 2 H); 8.21-8.08 (m, 3 H); 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.58- formate | 4 (m, 4 H); 7.40 (d, J = 7.9 C y
Hz, 1 H); 7.30-7.16 (m, 6 H); 7.08-6.82 (m, 6 H); 6.46 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.81 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); 5.16 (s, 2 H); 5.10 (dd, J =
Su YA
٠١ه‎ 7.9, 4.6 Hz, 1 H); 4.78 (s, 2 H); 4.58 (s, 1 H); 4.51 (s, 2 H); 4 (t J = 3.4 Hz, 2 H); 3.19-3.08 (Mm, 1 Hy; 2.87-2.62 (m, 7 H); 1.91 (s, 1 H); 1.79 (s, 1 H); 1.68~ 1.25 (m, 3 H). (DMSO-d6): § 10.31 (s, 1 H); 8.23 (s, 2 H); 8.13 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.37 (d,
J = 8.5 Hz, 1 H); 7.31-7.17 (m, 6
HY; 7.09-7.02 (m, 3 H); 6.96- ‎(m 4H) 581d J 1 1‏ 56 مي ‎Hz, 1 H); 5.17 (s, 2 H); 5.04 (dd, ‎J = 7.7, 4.4 Hz, 1 H); 4.59 (s, 3 ‎H); 4.36 (d, J = 4.8 Hz, 2 H); ‎3.75 (s, 2 H); 3.10 (m, 1 Hy; 2.75-2.61 (m, 8 H); 1.90 (s, 1 H); ‎1.78 (s, 1 H); 1.62-1.29 (m, 3 ‎H). ‎(DMSO-d6): § 10.20 (s, 1 H); 8.29-8.20 (m, 2 H); 8.11 (d, J = ‎formate | 9.9 Hz, 1 H); 7.96 (d, J = 8.1 Hz, C 1 2 Hy; 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.31-7.17 (m, 7 H); 7.09-7.01
OYA
١ - (m, 2 H); 6.97-6.80 (m, 6 H); 6.46 (d, J =9.9 Hz, 1 H); 5.81 (d,
J = 9.1 Hz, 1 H); 5.17 (s, 2 H); 5.07 (dd, J = 7.9, 4.4 Hz, 1 H); 4.60 (m, 3 H); 4.33-4.28 (m, 2
H); 3.73 (s, 2 H); 3.11 (m, 1 H); 2.77-2.58 (m, 7 H); 1.90 (s, 1 H); 1.78 (s, 1 H); 1.66-1.25 (m, 3
H). (DMSO-d6): & 10.34 (s, 1 H); 8.28 (d, J =9.7 Hz, 1 H); 8.21 {s, 2 H); 8.12 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.60 (d,
J =8.0 Hz, 2 H); 7.32-7.19 (m, 6
H); 7.09-7.02 (m, 2 H); 7.00-
Diformate 6.87 (m, 5 H); 6.48 (d, J = 9 0
Hz, 1 H); 5.83 (d, J = 8.6 Hz, 1
H); 5.19 (s, 2 H); 5.15-5.09 (m, 1
H); 4.68-4.53 (m, 3 H); 4.08 (s, 2
H); 3.72 (s, 2 H); 3.32-3.16 (m, 1
H); 2.87-2.56 (m, 7 H); 2.21 (s, 6
H); 1.96 (s, 1 H); 1.84 (s, 1 H); 1.73-1.31 (m, 3 H). ‏(تابع)‎
١ ‏لا‎ ‎(DMSO-d6): & 10.29 (brs, 1 H); 8.27-8.19 (m, 2 H); 8.13 (d, J = 9.93 Hz, 1 H); 7.90 (d, J = 8.06
Hz, 2 H); 7.54 (d, J = 8.00 Hz, 2
H); 7.32-7.18 (m, 6 H); 7.09- 7.02 (m, 2 H); 6.99-6.85 (m, 5
IS H); 6.45 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); R 0 5.82 (d, J = 7.84 Hz, 1 H); 5.16 (s, 2 H); 5.07 (dd, J = 7.64, 4.41
Hz, 1 H); 4.59 (s, 1 H); 4.53 (s, 2
H); 4.30 (s, 2 H); 3.74 (s, 3 H); 3.69 (s, 2 H); 3.13 (s, 1 H); 2.78- 2.55 (m, 7 H); 1.92 (s, 1 H); 1.80 (s, 1 H); 1.67-1.29 (m, 3 H). (DMSO-d6): & 10.31 (brs, 1 H); 8.24 (s, 3 H); 8.11 (d, J = 9.93
Hz, 1 H); 7.97 (d, J = 8.04 Hz, 2
H); 7.57 (d, J = 8.01 Hz, 2 H); 7.33-7.15 (m, 8 H); 7.04 (t, J =
Diformate | 5.55 Hz, 2 H); 6.96-6.85 (m, 3 A
H); 6.60 (d, J = 2.32 Hz, 1 H); 6.57-6.47 (m, 2 H); 5.81 (s, 1 H); 5.18 (s, 2 H); 5.08 (dd, J = 7.86, 4.61 Hz, 1 H); 4.60 (s, 3 H); 4.34 (s, 2 H); 3.73 (d, J = 3.93 Hz, 5
Su YA
-١ ‏حم‎
H); 3.13 (d, J = 12.40 Hz, 1 H); 2.77-2.62 (m, 6 H); 1.92 (s, 1 H); 1.80 (s, 1 H); 1.71-1.25 (m, 3
H). (DMSO-d6): & 10.29 (brs, 1 H); 8.30-8.20 (m, 3 H); 8.12 (d, J = 9.93 Hz, 1 H); 7.96 (d, J = 8.05
Hz, 2 H); 7.56 (d, J = 8.00 Hz, 2
H); 7.41 (s, 1 H); 7.32-7.18 (m, 6
H); 7.05 (d, J = 8.40 Hz, 2 H); 6.96-6.85 (m, 3 H); 6.82 (s, 1 H); 6.47 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); 5.82
Diformate | (d, J = 7.95 Hz, 1 H); 5.17 (s, 2 A yy
H); 5.03 (dd, J = 7.60, 4.58 Hz, 1
H); 4.63 (d, J = 5.03 Hz, 2 H); 4.58 (s, 1 H); 4.46 (d, J = 4.85
Hz, 2 H); 3.88-3.70 (m, 3 H); 3.63 (s, 2 H); 3.11 (d, J = 13.87
Hz, 1 H); 2.78-2.54 (m, 7 H); 1.90 (s, 1 H); 1.79 (s, 1 H); 1.46 (t. J = 49.22 Hz, 3 H). (9) (CH30OH-d6): § 8.55 (s, 1 H); formate | 8.28 (d, J = 9.87 Hz, 1 H); 8.00 (d, J = 8.13 Hz, 2 H); 7.50 (d, J =
Su YA
-١34- 8.09 Hz, 2 H); 7.32-7.21 ) 5
H); 7.16 (d, J = 8.16 Hz, 1 H); 7.06 (s, 2 H); 6.98 (d, J = 8.15
Hz, 1 H); 6.95-6.87 (m, 4 ‏ا‎ ‎6.59 (d, J = 9.84 Hz, 1 H); 5.88 (s, 1 H); 5.20-5.13 (m, 4 H); 4.90 (Mm, 1 H); 4.70-4.65 (m, 2 H); 4.43-4.39 (m, 2 H); 4.13-4.05 (a, J = 10.6 Hz, 2 H); 3.51-3.48 (m, 1 H); 3.19-3.13 (m, 2 ‏ا‎ ‎3.08 (d, J = 14.26 Hz, 2 ‏ا‎ ‎2.92-2.88 (m, 2 H); 2.26 (s, 1 H); 2.2-2.07 (m, 1 H); 2.0-1.68 (m, 3 H) (CH3OH-d4): § 8.53 (s, 2 H); 8.28 (d, J = 9.88 Hz, 1 H); 7.99 (d, J = 8.13 Hz, 2 H); 7.49 (d, J - 8.04 Hz, 2 H); 7.31-7.12 (m, 10
H); 7.01 (d, J = 8.15 Hz, 1 H);
Diformate | 6. 96-6.88 (m, 3 H); 6.64 (d, J - A 10 9.83 Hz, 1 H); 5.88 (s, 1 H); 5.31 (dd, J = 8.86, 4.22 Hz, 1 H); 5.14 (s, 2 H); 4.90 (m, 2 H); 4.71-4.66 (m, 2 Hy; 4.49-4.45 (m, 2 H); 4.01 (s, 2 H); 3.61-3.49 (m, 1 H);
SYA
Nga 3.25-3.16 (m, 2 H); 3.18-3.08 (m, 3 H); 3.04-2.98 (m, 1 H); 2.28 (s, 1 H); 2.21-2.1 (m, 1 H); 2.02-1.7 (m, 3 H). (DMSO-d6): & 10.29 (brs, 1 H); 8.30-8.19 (m, 2 H); 8.12 (d, J = 9.93 Hz, 1 H); 7.92 (d, J = 8.05
Hz, 2 H); 7.56 (d, J = 8.00 Hz, 2
H); 7.32-7.18 (m, 6 H); 7.11- 7.02 (m, 2 H); 6.97-6.86 (m, 3
H); 6.63 (s, 2 H); 6.45 (d, J =
SE 9.86 Hz, 1 H); 5.82 (d, J = 8.41 A 0
Hz, 1 H); 5.17 (s, 2 H); 5.10 (dd,
J = 7.85, 4.46 Hz, 1 H); 4.59 (s, 1 H); 4.46 (d, J = 5.00 Hz, 2 H); 4.18 (t, J = 3.94 Hz, 2 H); 3.71 (s, 2 H); 3.65 (s, 6 H); 3.19-3.08 (m, 1 H); 2.77-2.62 (m, 7 ‏ف‎ ‎1.93 (s, 1 H); 1.81 (s, 1 H); 1.70- 1.25 (m, 3 H). ‏(تابع)‎ ‏اع‎ ‏فلورو ل‎ 9.84 (s, 1 H); 9.01 (s, 1 H); . VY iid 8.77 (s, 1 H); 8.45 (d, J = 9.11
Hz, 1 H); 8.13 (d, J = 9.94 Hz,
Su YA
-١651- 1 H); 7.98 (d, J = 8.08 Hz, 2
H); 7.57 (d, J = 9.33 Hz, 3 H); 7.32-7.19 (m, 6 H); 7.13 (d, J = 8.19 Hz, 1 H); 7.03 (s, 1 H); 7.02-6.86 (m, 4 H); 6.57 (d, J = 9.87 Hz, 1 H); 6.17 (s, 1 H); 5.83 (d, J =9.06 Hz, 1 H); 5.38 (d,J - 8.92 2, 1 H); 5.17 (s, 2
H); 4.88-4.83 (m, 1 H); 4.66 (s, 2 H); 4.53 (s, 2 H); 4.21-4.07 (m, 1 H); 3.87 (s, 3 H); 3.71- 3.59 (m, 1 H); 3.33-2.92 (m, 7
H); 2.23 (s, 1 H); 2.06 (d, J = 13.09 Hz, 1 H); 1.90-1.72 (m, 3 H). (DMSO-d6): 6 8.28-8.19 (m, 3
H); 8.17 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 7.94 (d, J = 7.8
Hz, 1 H); 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1
Diformate H); 7.58-7.52 (m, 1 H); 7.38 (d, c ‘A ‏ل‎ - 7.8 Hz, 2 H); 7.31-7.17 (m,
TH); 7.10-7.02 (m, 2 H); 6.96- 6.86 (m, 3 H); 6.51 (d, J - 9
Hz, 1 H); 5.81 (d, J=9.0 Hz, 1
H); 5.33 (s, 2 H); 5.16 (s, 2 H);
OYA
-١؟7-‎ 5.07 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1 H); 4.57 (s, 1 H); 3.10 (s, 1 H); 2.86-2.65 (m, 8 H); 2.50 (m, 4
H); 1.90 (s, 1 H); 1.79 (s, 1 H); 1.46 (t, J = 49.4 Hz, 3 H). (DMSO-d6): § 8.29 (s, 1 H); 8.16 (s, 1 H); 7.96 (d, J = 8.00
Hz, 2 H); 7.57 (d, J = 7.98 Hz, 2 H); 7.46 (t, J = 7.83 Hz, 1 H); 7.32-7.17 (m, 7 H); 7.17-6.99 (m, 4 H); 6.96-6.85 (m, 3 H);
IS 6.50 (d, J = 9.84 Hz, 1 H); 5.80 c 0 (s, 1 H); 5.37 (s, 2 H); 5.18 (s, 2 H); 5.03 (dd, J = 7.70, 4.49
Hz, 1 H); 4.56 (s, 1 H); 3.16 (s, 3 H); 2.86-2.69 (m, 7 H); 2.68 (s, 1 H); 2.33 (s, 1 H); 1.89 (s, 1 H); 1.78 (s, 1 H); 1.57 (s, 1
H); 1.46 (s, 1 H); 1.32 (s, 1 H). (تابع) ‎(DMSO-d6): § 8.62 (d, J = 2.2‏ ‎Hz, 1 H); 8.24 (s, 2 H); 8.16 (d, J‏ ‎formate | _ 9.9 Hz, 1 H); 7.99 (d, J = 8.0 0 Al‏
Hz, 2 H); 7.86 (dd, J = 8.0, 2.2
Hz, 1 H); 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2
Su YA
H); 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.31-7.17 (m, 6 H); 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 7.03 (s, 1 H); 6.95- 6.84 (m, 3 H); 6.49 (d, J = 9
Hz, 1 H); 5.81 (d, J = 9.0 Hz, 1
H); 5.38 (s, 2 H); 5.18 (s, 2 H); 5.09 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1 H); 4.57 (s, 1 H); 3.88 (s, 2 H); 3.12 (m, 1 H); 2.82-2.60 (m, 7 H); 1.91 (s, 1 H); 1.79 (s, 1 H); 1.66- 1.28 (m, 3 H). (DMSO-d6 @85C): & 8.22 (s, 2
H); 8.17 (d, J = 9.93 Hz, 1 H); 7.97-7.91 (m, 2 H); 7.54 (t, J = 7.70 Hz, 3 H); 7.31-7.19 (m, 6
H); 7.07 (d, J = 8.17 Hz, 1 H); 7.01 (s, 1 H); 6.95-6.86 (m, 3 H); formate 6.51-6.45 (m, 2 H); 6.23 (d, J = c 0 3.12 Hz, 1 H); 5.82 (d, J = 8.64
Hz, 1 H); 5.28 (s, 2 H); 5.17 (s, 2
H); 5.03 (dd, J = 7.69, 4.73 Hz, 1
H); 4.60-4.57 (m, 1 H); 3.76 (s, 2
H); 3.07 (dd, J = 15.45, 8.55 Hz, 3 H); 2.82-2.76 (m, 1 H); 2.72- 2.63 (m, 3 H); 2.62 (d, J = 4.93
OYA
—V tg
Hz, 1 H); 2.59 (d, J = 4.88 Hz, 1
H); 1.89 (d, J = 3.93 Hz, 1 H); 1.58 (d, J = 8.96 Hz, 1 H); 1.49- 1.47 (m, 1 H). (DMSO-d6): 6 8.30-8.18 (m, 2
H); 8.14 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.57 (d,
J =8.0 Hz, 2 H); 7.52-7.45 ) 1
H); 7.31-7.15 (m, 8 H); 7.10- 6.99 (m, 2 H); 6.95-6.84 (m, 3
H); 6.47 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); formate 0 Yo 5.81 (d, J =9.0 Hz, 1 H); 5.37 (s, 2 H); 5.18 (s, 2 H); 5.06 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 1 H); 4.58 (s, 1 H); 3.78 (s, 2 H); 3.12 (m, 1 ‏ا‎ ‎2.76-2.57 (m, 7 H); 1.91 (s, 1 H); 1.79 (s, 1 H); 1.65-1.27 (m, 3
H). (9) (DMSO-d6): 6 8.28-8.19 (m, 2
H); 8.10 (d, J = 9.9 Hz, 1 H);
I 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.56 C - (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.39 (s, 1
H); 7.33-7.17 (m, 7 H); 7.08- 6.97 (m, 3 H); 6.96-6.85 (m, 3 ou YA
-١ه-‎
H); 6.46 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.81 (d, J =9.0 Hz, 1 H); 5.31 (s, 2 H); 5.17 (s, 2 H); 5.07 (dd, J =7.8, 4.5 Hz, 1 H); 4.58 (s, 1 H); 3.81 (s, 3 H); 3.75 (s, 2 H); 3.12 (m, 1 H); 2.79-2.63 (m, 7 H); 1.91 (s, 1 H); 1.79 (s, 1 H); 1.59 (s, 1 H); 1.48 (s, 1 H); 1.34 (s, 1 H). (DMSO-d6): & 8.23 (s, 3 Hj; 8.15 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 3 H); 7.30-7.17 (m,
TH); 7.07 (d,J=28.1Hz, 1H); 7.03 (s, 1 H); 6.96-6.86 (m, 3
H); 6.60 (s, 1 H); 6.49 (d, J =
Diformate | 9.9 Hz, 1 H); 5.81 (d, J = 8.8 C 7
Hz, 1 H); 5.29 (s, 2 H); 5.18 (s, 2 H); 5.06 (dd, J = 7.6, 4.6
Hz, 1 H); 4.58 (s, 1 H); 3.61 (s, 2 H); 3.12 (m, 1 H); 2.78- 2.60 (m, 6 H); 1.91 (s, 1 H); 1.79 (s, 1 H); 1.59 (s, 1 Hj; 1.48 (s, 1 H); 1.35 (s, 1 H).
OYA
-١57- (DMSO-d6/D20): 56 8.14 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.62 (d, J = 8.1
Hz, 2 H); 7.35-7.22 (m, 8 H); 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); ‎(m, 3 H); 6.97-6.93‏ 7.05-6.99 ونام ‎cetate (m, 1 H); 6.61 (d, J =9.9 Hz, 1 C YA ‎H); 5.87-5.84 (m, 1 H); 5.58 ‎(s, 2 H); 5.21 (s, 2 H); 4.95- ‎4.88 (m, 1 H); 4.44 (s, 2 H); 3.75-3.63 (m, 1 H); 3.30-3.07 ‎(m, 9 H); 2.27 (s, 1 H); 2.10- ‎1.76 (m, 3 H) ‎(DMSO-d6): & 8.23 (s, 3 Hj; ‎8.13 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.98 ‎(d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.56 (d, J ‎= 8.0 Hz, 2 H); 7.46 (s, 1 ‏ب‎ ‎7.32-7.18 (m, 6 H); 7.10-6.99 ‎Diformate (m, 3 H); 6.97-6.84 ) 3 H); va ‎6.47 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.81 ‎(d, J = 8.8 Hz, 1 H); 5.26 (s, 2 ‎H); 5.18 (s, 2 H); 5.06 (dd, J = ‎7.8, 4.5 Hz, 1 H); 4.58 (s, 1 ‎H); 3.92 (d, J = 2.6 Hz, 2 H); ‎3.12 (d, J = 14.2 Hz, 1 Hj; ‎OYA
-١6/- 2.77-2.65 (m, 6 H); 1.91 (s, 1
H); 1.80 (s, 1 H); 1.59 (s, 1 H); 1.48 (s, 2 H); 1.35 (s, 1 H). (تابع) (DMSO-d6): & 8.27-8.19 (m, 3
H); 8.11 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 7.94 (d, J = 7.7
Hz, 1 H); 7.72 (d, J - 7.7 Hz, 1
H); 7.57-7.51 (m, 1 H); 7.43 (s, 1 H); 7.35-7.16 (m, 9 H); 7.08- 7.02 (m, 2 H); 6.96-6.85 (m, 3
Diformate | H); 6.46 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); A ve 5.81 (d, J = 9.0 Hz, 1 H); 5.35 (s, 2 H); 5.16 (s, 2 H); 5.07 (dd,
J =8.0,4.3 Hz, 1 H); 4.58 (s, 1
H); 3.79 (s, 2 H); 3.12 (m, 1 H); 2.77-2.63 (m, 7 H); 1.91 (s, 1
H); 1.80 (s, 1 H); 1.59 (s, 1 H); 1.48 (s, 1 H); 1.35 (s, 1 H). acetate | 7.72 Hz, 2 H); 9.59 (s, 1 H);
Su YA
—\EA- 8.83 (s, 2 H); 8.49 (d, J = 9.18
Hz, 1 H); 8.13 (d, J = 9.95 Hz, 1
H); 8.07 (d, J = 8.14 Hz, 2 H); 7.64 (d, J = 8.14 Hz, 2 H); 7.51 (d,J = 7.73 Hz, 1 H); 7.39-7.25 (m, 6 H); 7.17 ) J = 8.05 Hz, 2
H); 7.09-6.98 (m, 3 H); 6.96 (dd, J = 8.21, 2.42 Hz, 1 Hj; 6.62 (dd, J = 9.87, 2.00 Hz, 1
H); 6.23 (d, J = 3.80 Hz, 1 H); 5.88 (d, J = 9.09 Hz, 1 H); 5.46-5.35 (m, 2 H); 5.23 (s, 2
H); 4.93-4.88 (m, 1 H); 4.30 (d,
J = 13.50 Hz, 2 H); 3.92 (s, 3
Hy); 3.71 (t, J = 10.79 Hz, 1 Hj; 3.38-3.09 (m, 6 H); 3.11 (s, 3
H); 2.28 (s, 1 H); 1.98-1.78 (m, 3 H). (DMSO-d6): 5 10.54 (d, J = 9.45 Hz, 2 H); 9.61 (s, 1 ‏ب‎ ‎Ditrifluoro— 9.23 (s, 2 H); 8.49 (d, J = 9.16 tate | HZ LH) 8:15 ‏ديم‎ 9.94 Hz, 1 0 Aa
H); 8.07 (d, J = 8.16 Hz, 2 H); 7.98 (s, 1 H); 7.66 (d, J = 8.13
Hz, 2 H); 7.37-7.25 (m, 6 H);
OYA
-١58- 7.18 (d, J = 8.17 Hz, 1 H); 7.10-7.00 (m, 3 H); 6.96 (dd, J = 8.23, 2.40 Hz, 1 H); 6.64- 6.60 (m, 1 H); 6.23 (s, 1 ‏ب‎ ‎5.89 (d, J = 9.06 Hz, 1 H); 5.70 (s, 2 H); 5.37 (d, J = 9.50 Hz, 1
H); 5.24 (s, 2 H); 4.93-4.88 (m, 1 H); 4.58 (s, 2 H); 3.71 (t, J = 11.18 Hz, 1 H); 3.35-3.09 (m, 6
H); 2.28 (s, 1 H); 1.88 (d, J = 40.12 Hz, 3 H). (9) (DMSO-d6): § 10.51 (d, J = 11.5 Hz, 2
H); 9.51 (s, 3 H); 8.46 (d, J =9.2 Hz, 1
H); 8.14 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2
H); 7.32-7.19 (m, 6 H); 7.14 (d, J = 8.2
Hz, 1 H); 7.00 (t, J = 8.3 Hz, 3 H); 6.91
Di—trifluoro— 91١ (dd, J - 8.3, 2.5 2, 1 H); 6.84 (s, 1 H);| C . 6.59 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1 H); 6.21 (s, 1 H); 5.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); 5.48 (s, 2 H); 5.36 (d, J = 9.6 Hz, 1 H); 5.19 (s, 2 H); 4.88-4.83 (m, 1 H); 4.53 (s, 2 Hy); 3.71-3.58 (m, 1 H); 3.28-3.05 (m, 4
H); 2.23 (s, 1 H); 2.14-1.47 (m, 5 H). ou YA
-١٠762- (DMSO-d6): 6 8.23 (s, 2 H); 8.16 (d, J = 9.9 Hz, 1H); 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2
H); 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.31-7.17 (m, 7 H); 7.09-7.01 (m, 2 H); 6.96- 6.85 (m, 3 H); 6.48 (d, J = 9.9 Hz, 1 ‏ب‎ ‎IS 6.24 (s, 1 H); 5.81 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); c 9١ 5.19 (d, J = 14.3 Hz, 4 H); 5.04 (dd, J = z 7.9, 4.4 Hz, 1 H); 4.58 (s, 1 H); 3.81- 3.71 (m, 5 H); 3.20-3.05 (m, 1 Hj; 2.778-2.60 (m, 5 H); 1.91 (s, 1 H); 1.79 (s, 1 H); 1.59 (s, 1 H); 1.48 (s, 1 ‏ب‎ ‎1.34 (s, 1 H). (DMSO-d6): 6 10.29 (s, 1 H); 8.28- 8.20 (m, 2 H); 8.11 (d, J = 9.92 Hz, 1
H); 7.96 (d, J = 8.06 Hz, 2 H); 7.56 (d,
J - 7.96 Hz, 2 H); 7.32-7.15 (m, 10 H); 7.07-7.02 (m, 2 H); 6.96-6.85 (m, 3
H); 6.46 (d, J = 9.87 Hz, 1 H); 5.82 (d, formate C| ١
J - 9.23 Hz, 1 H); 5.18 (s, 2 H); 5.06 (m, 1 H); 4.57 (m, 1 H); 4.29-4.22 (t, J = 6.34 Hz, 2 H); 3.72 (s, 2 H); 3.10 (m, 1 H); 2.75-2.60 (m, 7 H); 2.08-1.96 (m, 3 H); 1.90 (s, 1 H); 1.79 (s, 1 ‏ب‎ ‎1.62-1.26 (m, 4 H). ou YA
-١ه-‎ (DMSO-d6): 6 8.30-8.18 (m, 2 H); 8.11 (d, J =9.9 Hz, 1 H); 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.32~ 7.15 (m, 8 H); 7.07-7.01 (m, 2 H); 6.97-6.85 (m, 3 H); 6.46 (d, J = 9.8 Hz, formate Al TY 1 H); 5.82 (d, J =9.2 Hz, 1 H); 5.16 (s, 2 H); 5.05 (dd, J = 8.0, 4.3 Hz, 1 ‏ب‎ ‎4.56 (s, 1 H); 4.50-4.42 (m, 2 H); 3.71 (s, 2 H); 3.10-2.98 (m, 3 H); 2.74-2.59 (m, 6 H); 1.99-1.32 (m, 8 H). (9) (DMSO-d6): 6 8.29-8.18 (m, 2
H); 8.17 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.84 (s, 1 H); 7.57-7.50 (m, 3 Hj; 7.31-7.17 (m, 6 H); 7.08 (d, J formate | = 8.1 Hz, 1 H); 7.02 (s, 1 Hj; A 0 6.96-6.90 (m, 2 H); 6.88 (dd,
J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H); 6.51 (d,
J=99Hz 1H) 5.81 )0, ‏ل‎ - 9.0 Hz, 1 H); 5.21 (s, 2 H); 5.16 (s, 2 H); 5.10-5.04 (m, 1
H); 4.63-4.53 (m, 1 H); 4.17- ou YA yoy 4.10 (m, 2 H); 3.15-3.09 ) 2
H); 2.75-2.48 (m, 8 H); 1.97- 1.88 (m, 3 H); 1.85-1.72 (m, 1
H); 1.68-1.52 (m, 1 H); 1.55- 1.40 (m, 1 H); 1.42-1.27 (m, 1
H). "H NMR (400 MHz, DMSO): § 10.50 (s, 2 H); 9.66 (s, 1 H); 8.87 (s, 2 H); 8.46 (d, J = 9.2
Hz, 1 H); 8.08 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.95 (s, 1 H); 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.61 (s, 1 H); 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.33-7.20 (m, 6 H); 7.10 (d, J
Di trifluore. = 8.2 Hz, 1 H); 7.04-6.93 (m,
Acetate 3 H); 6.90 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, C yo 1 H); 6.56 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 6.17 (s, 1 H); 5.84 (d, J =9.1
Hz, 1 H); 5.30 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 5.15 (s, 2 H); 4.89-4.84 (m, 1 H); 4.57 (dd, J = 19.0, 5.3 Hz, 4 H); 4.10 (s, 3 H); 3.67 (t, J = 12.4 Hz, 2 ‏ا‎ ‎3.31-2.98 (m, 5 H); 2.24 (s, 1
H); 2.12-1.72 (m, 3 H).
OYA yoy (DMSO-d6): 6 8.48-8.07 (m, 3
H); 8.18 (d, J = 9.93 Hz, 1 H); 7.33-7.19 (m, 6 H); 7.13-7.04 (m, 2 H); 7.00-6.90 (m, 3 H); 6.88 (s, 1 H); 6.51 (d, J = 9.86
Diformate | Hz, 1 H); 5.83 (d, J = 8.56 Hz, A 5 1 H); 5.32-5.03 (m, 3 H); 4.60 (s, 2 H); 4.26-4.19 (m, 2 Hj; 4.10-3.66 (m, 3 H); 3.20-3.08 (m, 1 Hj; 2.93-2.54 (m, 9 Hj; 2.06-1.28 (m, 8 H). (DMSO-d6): 6 8.30-8.20 (m, 2
H); 8.18 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.93 (s, 1 H); 7.82 (d, J=1.5
Hz, 1 H); 7.34-7.26 (m, 4 H); 7.28-7.18 (m, 2 H); 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.02 (s, 1 ‏ب‎ formate 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 6.88 Cc vv (dd, J =8.2, 2.5 Hz, 1 H); 6.51 (d, J =9.9 Hz, 1 H); 5.82 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 5.16-5.11 (m, 1 H); 5.07 (s, 2 H); 4.58 (s, 1
H); 4.28-4.21 (m, 2 H); 3.11 (d, J = 11.1 Hz, 1 H); 2.85- 2.58 (m, 7 Hj; 1.96-1.33 (m,
OYA
_ \ o ¢ —_ ‏(تابع)‎ ‎)01/50-6: 0 9.06 (d, J =2.1
Hz, 1 H); 8.89 (d, J=2.2Hz 1
H); 8.35 (s, 1 H); 8.36-8.16 (m, 3 H); 8.21-8.12 (m, 1 H); 7.32- 7.18 (m, 7 H); 7.11-7.04 (m, 2
H); 6.99-6.89 (m, 3 H); 6.51 (dd, ‏ل‎ - 9.68, 5.1 2 1 H); 5.83
Diformate C YA (d, J=8.8 Hz 1 H); 5.23 (s, 2
H); 5.14-5.07 (m, 1 H); 4.57 5 1 H); 4.36-4.29 (m, 2 H); 3.10 (m, 1 H); 2.82-2.70 (m, 6 ‏ا‎ ‎1.90 (s, 1 H); 1.81-1.71 (m, 4
H); 1.65-1.55 (m, 4 H); 1.48 5 1 H); 1.34 (s, 1 H). (DMSO-d6): § 10.30 (brs, 1 H);
Diformate 8.48-8.07 (m, 3 H); 8.21-8.10 . va (m, 2 H); 7.34- 9 (m, 6 H); 7.15-7.04 (m, 2 H); 7.00-6.91
OYA
-١ ‏0ه‎ ‎(m, 2 H); 6.75 (s, 1 H); 6.53 (d,
J = 9.86 Hz, 1 H); 5.84 (d, J = 8.57 Hz, 1 H); 5.31-5.10 (m, 3
H); 4.61 (s, 1 H); 3.88 (s, 3 H); 3.31-2.97 (m, 3 H); 2.95-2.56 (m, 7 H); 1.94 (s, 1 H); 1.82 (s, 1 H); 1.73-1.16 (m, 9 H). (DMSO-d6, 105 °C): § 8.25- 8.16 (m, 3 H); 7.59 (s, 1 H); 7.34-7.19 (m, 6 H); 7.13-7.01 (m, 2 H); 6.98-6.91 (m, 3 H); 6.57 (s, 1 H); 6.48 (d, J = 9.9
Hz, 1 H); 5.84 (d, J = 7.5 Hz, 1
H); 5.21-5.12 (m, 2 H); 5.05
Deo 0907 7-4. 5.1 Hz, 1H): 4.66 1 0 4.60 (m, 1 Hj; 3.93-3.81 (m, 3
H); 3.55 (d, J = 8.2 Hz, 4 H); 3.10 (dd, J = 14.4, 8.3 Hz, 1 H); 2.86-2.59 (m, 9 H); 1.94-1.90 (m, 1 H); 1.79-1.68 (m, 3 H); 1.67-1.56 (m, 1 H); 1.54-1.44 (m, 1 H); 1.37-1.26 (m, 1 H); 1.19-1.08 (m, 3 H).
H); 8.31-8.23 (m, 3 H); 8.11 (d,
OYA vere
J - 9.9 Hz, 1 H); 7.33-7.18 (m,
H); 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2 H); 6.99-6.90 (m, 3 H); 6.79 (s, 1
H); 6.49 (dd, J = 9.9, 4.3 Hz, 1
H); 5.83 (d, J = 9.3 Hz, 1 H); 5.20 (s, 2 H); 5.10 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1 H); 4.62 (s, 2 H); 4.39 (d, J = 6.3 Hz, 2 H); 3.89 (s, 3
H); 3.93-3.61 (m, 2 H); 3.16 (d,
J = 11.7 Hz, 1 H); 2.87-2.53 (m, 6 H); 1.95 (s, 1 H); 1.83 (s, 1 H); 1.62 (s, 1 H); 1.52 (s, 1 H); 1.39 (s, 1 H). ‏(تابع)‎ ‎(DMSO-d6): 5 10.54 (s, 1 H); 10.49 (s, 1 H); 9.84 (s, 1 Hj; 8.71 (t, J = 6.6 Hz, 1 H); 8.47 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 8.08 (d, J
Di-trifluoro— | ~ > Hz, 1H); 7.38-6.87 (m, ‏وروي‎ | 16 H)i 6:79 (s. 1 H); 6.56 (d, C Al
J = 9.9 Hz, 1 H); 6.20 (s, 1
H); 5.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); 5.34 (s, 1 H); 5.20 (s, 2 H); 4.89-4.84 (m, 1 H); 4.43 (d, J - 6.3 Hz, 2 H); 4.28-4.11 (m,
OYA
-١ ‏اه‎ ‎2 H); 3.90 (s, 3H); 3.81 (s, 3
H); 3.66 (t, J = 18.0 Hz, 1 H); 3.38-2.92 (m, 7 H); 2.23 (s, 1
H); 2.06 (d, J = 15.5 Hz, 1 H); 1.96-1.68 (m, 3 H). (DMSO-d6): 6 8.72 (t, J = 6.3
Hz, 1 H); 8.30 (d, J = 9.6 Hz, 1 H); 8.25 (s, 2 H); 8.20-8.09 (m, 1 H); 7.40-7.16 (m, 7 H); 7.11-6.89 (m, 7 H); 6.80 (s, 1
H); 6.55-6.45 (m, 1 H); 5.83 (d, J = 9.3 Hz, 1 H); 5.20 (s,
Ditormate 2 H); 5.06 (dd, J = 8.1, 4.5 c we
Hz, 1 H); 4.65 (s, 2 H); 4.39 (d, J = 6.2 Hz, 2 H); 3.90 (s, 3 H); 3.77 (s, 2 H); 3.23 ) J = 10.2 Hz, 1 H); 2.87-2.56 (m, 6 H); 1.99 (s, 1 H); 1.86 (d, J = 11.1 Hz, 1 H); 1.65 (s, 1 H); 1.55 (s, 1 H); 1.43 (s, 1
H).
OYA
-١ ‏مه‎ (DMSO-d6): 6 10.38 (brs, 1
H); 8.46-8.39 (m, 1 H); 8.33- 8.21 (m, 3 H); 8.18 (d, J = 9.93 Hz, 1 H); 7.34-7.19 (m, 6 H); 7.11 (d, J = 8.15 Hz, 1
H); 7.05 (t, J = 3.66 Hz, 2 H); 6.99-6.89 (m, 3 H); 6.69 (d, J = 3.44 Hz, 1 H); 6.54 (d, J =
Diformate C 4 9.86 Hz, 1 H); 5.84 (d, J = 8.95 Hz, 1 H); 5.20 (dd, J = 8.44, 4.14 Hz, 1 H); 5.08 (s, 2
H); 4.60 (s, 1 H); 3.28-3.01 (m, 3 H); 2.88 (d, J = 8.88 Hz, 2H); 2.79 (s, 6 H); 1.93 (s, 1
H); 1.88-1.73 (m, 1 H); 1.74- 1.15 (m, 7 H). (9) (DMSO-d6, 105 °C): 5 8.24-8.14 (m, 3 H); 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1
H); 7.33-7.27 (m, 4 H); 7.26-
Diformate 7.19 (m, 2 H); 7.08 (d, J = 8.1 C ie.
Hz, 1 H); 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1
H); 6.97-6.89 (m, 3 H); 6.86 (d,
J=3.4Hz 1 (١ 6.57 )0, ‏ل‎ - 4
Hz, 1 H); 6.48 (d, J = 9.9 Hz, 1 ou YA
-١ه4-‎
H); 5.83 (d, J = 8.2 Hz, 1 Hj; 5.15-5.04 (m, 2 H); 5.03 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1 H); 3.51-3.43 (m, 4 H); 3.09 (dd, J = 14.4, 8.3 Hz, 1 H); 2.85-2.51 (m, 10 H); 1.93- 1.89 (m, 1 H); 1.78-1.65 (m, 3
H); 1.66-1.57 (m, 1 H); 1.52- 1.44 (m, 1 H); 1.34-1.26 (m, 1
H); 1.17-1.09 (m, 3 H). (DMSO-d6): 6 10.31 (brs, 1 Hj; 8.61 (s, 1 H); 8.37 (t, J = 6.01
Hz, 1 H); 8.37-8.17 (m, 2 Hj; 8.17 (d, J = 9.92 Hz, 1 H); 7.33- 7.19 (m, 6 H); 7.10 (d, J = 8.15
Hz, 1 H); 7.05-6.86 (m, 4 H); formate | 6.53 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); 5.83 2 (d, J = 8.65 Hz, 1 H); 5.25-5.14 (m, 3 H); 4.59 (s, 1 H); 3.23 (d, J = 6.27 Hz, 2 H); 3.21-3.06 (m, 1
H); 2.86-2.52 (m, 8 H); 1.92 (s, 1 H); 1.80 (s, 1 H); 1.71-1.16 (m, 8 H). (DMSO- d6): 8.49-8.42 (m, 1
Diformate | 11) 8.28 (d, J = 6.31 Hz, 3 H), It) 8.18 (d, ‏ل‎ = 9.94 Hz, 1 H), 7.33-
OW YA
Aq. 7.19 (m, 7 H), 7.15-7.07 (m, 2
H), 7.02 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.14 Hz, 2 H), 6.54 (d, J = 9.87 Hz, 1 H), 5.85 (s, 1
H), 5.43 (s, 2 H), 5.19 (dd, J = 8.25, 4.35 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1
H), 3.29-3.04 (m, 3 H), 2.93- 2.57 (m, 7 H), 1.93 (s, 1 H), 1.81 (s, 2 H), 1.68-1.20 (m, 8 H). (DMSO- d6): 6 10.35 (s, 1 Hj; 8.63-8.56 (m, 1 H); 8.35 (d, J = 9.20 Hz, 1 H); 8.28-8.22 (m, 3
H);, 7.95 (s, 1 H); 7.82 (d, J = 7.77 Hz, 1 H); 7.59 (d, J = 7.62
Hz, 1 H); 7.47 ) J = 7.66Hz, 1
H); 7.34-7.20 (m, 6 H); 7.18-
Diformate | 7.09 (m, 1 H); 7.10-6.84 (m, 4 C wt)
H); 6.55 (d, J = 9.85 Hz, 1 Hj; 5.84 (d, J = 9.15 Hz, 1 H); 5.40 (d, J = 9.38 Hz, 1 H); 5.12 (s, 2
H); 4.74-4.68 (m, 1 H); 3.38- 3.18 (m, 3 H); 3.06-2.66 (m, 8
H); 2.05 (s, 1 H); 1.91 (s, 1 H); 1.75-1.45 (m, 7 H).
OYA
-١؟1-‎ ‏(رتابع)‎ ‎(DMSO-d6): 6 8.43-8.36 ) 1
H); 8.30 (s, 2 H); 8.24 (d, J = 9.5 Hz, 1 H); 8.17 (d, J = 9.9
Hz, 1 H); 7.89 (s, 1 H); 7.35- 7.27 (m, 4 H); 7.27-7.18 ) 2
H); 7.16-7.06 (m, 2 H); 7.01 (s, 1 H); 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2 H);
Diformate | 6.88 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1 H); C zt) 6.52 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.83 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 5.16-5.11 (m, 1 H); 4.95 (s, 2 H); 4.58 (s, 1 H); 3.11 (d, J = 14.4 Hz, 2 H); 2.85-2.70 (m, 7 H); 1.91 (s, 1
H); 1.80 (s, 1 H); 1.66-1.20 (m, 9 H).
OYA
-١7- (DMSO-d6) 1 9.87 - 10.55 (bs, 1 Hj, 8.52 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 8.33 (s, 2 H), 8.11 - 8.20 (m, 2
H), 8.05 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 7.17 - 7.46 (m, 7 H), 6.87 - 7.10 (m, 5 H), 6.74 (d, J=3.53
Hz, 1 H), 6.48 (d, J=9.70 Hz, 1
Hydrochlorid | H), 5.84 (d, J=9.26 Hz, 1 H), C $Y e| 4.93 - 5.23 (m, 6 H), 4.23 (t,
J=6.39 Hz, 2 H), 3.98 - 4.12 (m, 2 H), 3.52 = 3.75 (m, 4 H), 2.57 - 2.80 (m, 4 H), 2.32 (m, 1 H), 1.86 - 2.23 (m, 4 H), 1.60 - 1.77 (m, 2 H), 1.44 - 1.57 (m, 2 H) (DMSO-d6): 6 9.06-9.00 (m, 1
H); 8.31-8.23 (m, 3 H); 8.12 (d,
J - 9.9 Hz, 1H); 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.52 (d, J = 8.0
Diformate Hz, 2 H); 7.32-7.17 (m, 10 H); C ‘v 7.05 (t, J = 4.2 Hz, 2 H); 6.96- 6.85 (m, 3 H); 6.53-6.45 (m, 1
H); 5.82 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 5.18-5.06 (m, 3 H); 4.62 (s, 2
H); 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2 H);
OYA
3.92-3.68 (m, 2 H); 2.88-2.51 (m, 7 H); 1.95 (s, 1 H); 1.83 (s, 1 H); 1.62 (s, 1 H); 1.52 (s, 1
H); 1.39 (s, 1 H). (9) (DMSO-d6): & 9.05-8.99 (m, 1
H); 8.29-8.21 (m, 2 H); 8.12 (d,
J=9.9Hz 1H); 7.90 (d,J = 8.1
Hz, 2 H); 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2
H); 7.33-7.19 (m, 7 H); 7.05 (d,
J = 7.8 Hz, 2 H); 6.97-6.81 (m,
H); 6.49 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.82 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); 5.14 formate C 23 (s, 2 H); 5.07 (dd, J = 7.8, 4.6
Hz, 1 H); 4.60 (s, 1 H); 4.47 (d, J = 5.8 Hz, 2 H); 3.78-3.62 (m, 3
H); 3.23-3.06 (m, 1 H); 2.84- 2.55 (m, 7 H); 2.08 (s, 2 H); 1.93 (t, J = 4.4 Hz, 1 H); 1.82 (s, 1 H); 1.61 (s, 1 H); 1.50 (s, 1 ‏ب‎ 1.37 (s, 1 H).
OYA
-١4- (DMSO-d6, 120 °C): 5 8.21 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 8.16 (s, 2 H); 7.47-7.38 (m, 1 H); 7.32-7.27 (m, 4 H); 7.26-7.20 (m, 2 H); 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 7.02- 7.00 (m, 1 H); 6.98-6.85 (m, 3
H); 6.48 (d, J = 9.9 Hz, 1 H);
Sitormate 6.41 (s, 1 H); 5.86-5.80 (m, 1 c 0
H); 5.07-4.96 (m, 3 H); 4.65- 4.59 (m, 1 H); 3.84-3.77 (m, 3
H); 3.48-3.40 (m, 2 H); 3.09 (dd,
J=14.5,8.3 Hz, 1 H); 2.96 (s, 3
H); 2.81-2.47 (m, 9 H); 1.93- 1.88 (m, 1 H); 1.80-1.56 (m, 4
H); 1.53-1.44 (m, 1 H); 1.37- 1.27 (m, 1 ٠ (DMSO-d6, 120 °C): 5 8.21 (d, J = 10.0 Hz, 1 H); 8.16 (s, 2 H); 7.47-7.40 (m, 1 H); 7.32-7.27 (m, 4 H); 7.25-7.19 (m, 2 ‏ف‎
Diformate | 5 ‏ون‎ (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 7.01 C £1 (s, 1 H); 6.97-6.86 (m, 3 ‏ا‎ ‎6.48 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 6.37 (s, 1 H); 5.85-5.80 (m, 1 H); 5.06-4.98 (m, 3 H); 4.64-4.59
OYA
-١؟9-‎ (m, 1 H); 3.82-3.75 (m, 3 H); 3.46-3.34 (m, 4 H); 3.09 (dd, J = 14.4, 8.3 Hz, 1 H); 2.80-2.47 (m, 9 H); 1.93-1.89 (m, 1 H); 1.79-1.56 (m, 4 H); 1.53-1.45 (m, 1 H); 1.34-1.27 (m, 1 H); 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). (9) (DMSO-d6, 105 °C): 58 8.24- 8.15 (m, 3 H); 7.57 (s, 1 H); 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2 H); 7.37- 7.28 (m, 6 H); 7.27-7.21 (m, 2
H); 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 7.03 (s, 1 H); 6.98-6.86 (m, 3
Sitormate H); 6.49 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); c 0 5.83 (d, J - 7.0 Hz, 1 H); 5.21- 5.04 (m, 2 H); 5.07-5.00 (m, 1
H); 4.64-4.59 (m, 2 H); 3.13- 3.05 (m, 1 Hy; 2.92 (s, 3 H); 2.83-2.46 (m, 10 H); 1.91 (s, 1
H); 1.76 (s, 1 H); 1.69-1.29 (m, 7 H).
OYA
-١- (DMSO-d6, 105 °C): & 8.24- 8.16 (m, 3 H); 7.58 (m, 1 ‏ب‎ ‎7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2 H); 7.34- 7.28 (m, 6 H); 7.27-7.21 (m, 2
H); 7.10-7.02 (m, 2 H); 6.97- 6.86 (m, 3 H); 6.48 (d, J =9.9
Hz, 1 H); 5.83 (d, J - 7.0 1
Diformate | H); 5.11 (s, 2 H); 5.03 (dd, J = C $A 7.4,5.0 Hz, 1 H); 4.65-4.59 (m, 1 H); 3.39-3.25 (m, 4 H); 3.15- 3.04 (m, 1 H); 2.82-2.51 (m, 11
H); 1.93-1.89 (m, 1 H); 1.76 (s, 1 H); 1.64-1.53 (m, 3 H); 1.42- 1.30 (m, 2 H); 1.10 (¢t, J = 0
Hz, 3 H). (DMSO-d6, 105 °C): & 8.23- 8.13 (m, 3 H); 7.57 (m, 1 ‏ب‎ ‎7.48-7.37 (m, 2 H); 7.33-7.27 (m, 6 H); 7.26-7.19 (m, 2 H);
Diformate 7.10-7.02 (m, 2 H); 6.96-6.85 . £4 (m, 3 H); 6.48 (d, J = 9.9 Hz, 1
H); 5.83 (d, J = 7.9 Hz, 1 H); 5.12 (s, 2 H); 5.01 (m, 1 ‏ب‎ ‎4.64-4.59 (m, 1 H); 3.43-3.31 (m, 2 H); 3.09 (m, 1 H); 2.89 (s,
OYA
-١7- 3 H); 2.83-2.54 (m, 9 H); 1.91 (s, 1 H); 1.77-1.56 (m, 5 ‏ا‎ ‎1.31 (d, J = 11.1 Hz, 1 H). ‏(تابع)‎ (DMSO-d6, 105 °C): 58 8.23- 8.15 (m, 3 H); 7.57 (s, 1 H); 7.49-7.34 (m, 3 H); 7.33- 7.19 (m, 7H); 7.07 (d, J = 8.1
Hz, 1 H); 7.04-7.02 (m, 1 H); 6.97-6.85 (m, 3 H); 6.48 (d, J - 9.9 Hz, 1 H); 5.83 (d, J =
Diformate | 8.0 Hz, 1 H); 5.29-4.95 (m, 2 C
H); 5.02 (dd, J = 7.7, 5.1 Hz, 1 H); 4.65-4.59 (m, 1 H); 3.42-3.22 (m, 4 H); 3.09 (m, 1 H); 2.83-2.54 (m, 9 H); 1.93-1.89 (m, 1 H); 1.75- 1.54 (m, 4 H); 1.54-1.44 (m, 1 H); 1.37-1.26 (m, 1 H);
OYA
-١ 0 meen] (DMSO-d6, 110°C): 6 8.21- 8.15 (m, 2 Hj; 7.86-7.78 (m, 3 H); 7.54-7.23 (m, 13 ‏ا‎ ‎7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1 Hj; 7.05-6.95 (m, 3 H); 6.93 (dd,
J = 8.3, 2.7 Hz, 1 H); 6.55 (d,
Di-trifluoro-| J = 9.9 Hz, 1 H); 5.87-5.82 c 5 acetate | (m, 1 H); 5.36-5.31 (m, 1 H); 5.15-5.08 (m, 2 H); 4.95- 4.90 (m, 1 H); 3.66 (ddd, J = 13.9, 8.5, 2.6 Hz, 1 H); 3.57- 3.46 (m, 7 H); 3.59-2.72 (m, 9 H); 2.25 (d, J = 4.6 Hz, 1
H); 2.10-1.72 (m, 7 H).
OYA
-١١4- (DMSO-d6, 110 °C): § 8.17 (d, J = 9.9 Hz, 1 Hy; 7.86- 7.77 (m, 2 H); 7.36-7.21 (m, 9 H); 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1
H); 7.03-6.98 (m, 2 H); 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 6.90 (dd, tion. 7 52 25 HE LH): 6:56 (@
J=99Hz 1H) 584(@d,J-= C oY acetate 8.7 Hz, 1 H); 5.35-5.30 (m, 1
H); 5.04 (s, 2 H); 4.95-4.90 (m, 1 H); 3.65 (ddd, J = 13.8, 8.5, 2.5 Hz, 1 H); 3.47 (s, 2
H); 3.28-2.97 (m, 12 H); 2.26-2.23 (Mm, 1 H); 2.07- 1.73 (m, 6 H). ‏(تابع)‎ (DMSO-d6): 5 8.32-8.23 (m, 3 H); 8.11 (d, J = 9.9 Hz, 1
H); 7.63-7.33 (m, 4 H); 7.35- 7.21 (m, 8 H); 7.09-7.04 (m,
Diformate | 3 1). 6.96-6.88 (m, 3 ‏ا‎ C °F 6.45 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); 5.17-5.08 (m, 3 H); 4.66- 4.59 (m, 1 H); 3.83 (s, 2 H); ou YA
ERVIN
3.76 (s, 3 H); 3.23-3.12 (m, 1 H); 2.85-2.51 (m, 7 ‏ا‎ ‎1.93 (s, 1 H); 1.83 (s, 1 H); 1.62 (s, 1 H); 1.52 (s, 1 H); 1.39 (s, 1 H). (DMSO-d6): & 8.30-8.19 (m, 3 H); 8.14 (d, J = 9.9 Hz, 1
H); 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2 Hj; 7.39-7.17 (m, 10 H); 7.07 (d,
J = 8.4 Hz, 2 H); 6.97-6.87 (m, 3 H); 6.49 (d, J = 9.9 Hz,
Diformate | 1 H); 5.83 (d, J = 9.0 Hz, 1 C o¢
H); 5.14-5.06 (m, 3 H); 4.60 (s, 1 H); 3.86 (s, 3 H); 3.80 (s, 2H); 3.14 (t, J = 8.6 Hz, 1
H); 2.81-2.56 (m, 6 H); 1.93 (s, 1 H); 1.82 (s, 1 H); 1.61 (s, 1 H); 1.50 (s, 1 H); 1.37 (s, 1 H). (DMSO-d6): 5 10.50 (s, 2 H);
Ditrifluoro— 9.61 (s, 1 H); 8.90 (s, 3 H); ‏ووو‎ | 8:46 ) J = 9.2 Hz, 1 H) C 8.08 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1 H);
Su YA
-١1- 7.76 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1
H); 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.34-7.17 (m, 6 H); 7.15 (d,
J = 8.2 Hz, 1 H); 7.04 (s, 1
H); 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 6.92 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1
H); 6.53 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 6.22 (s, 1 H); 5.84 (d, J = 9.1
Hz, 1 H); 5.10 (s, 2 H); 4.89- 4.84 (m, 1 H); 4.32 (s, 2 H); 3.89 (s, 3 H); 3.30-3.05 (m,8
H); 2.24 (s, 1 H); 2.16-1.97 (m, 1 H); 1.97-1.57 (m, 4 H). (9) (DMSO-d6): 6 8.31-8.20 (m, 3 H); 8.11 (d, J = 9.9 Hz, 1
H); 7.41-7.27 (m, 8 H); 7.26- 7.20 (m, 2 H); 7.12-7.00 (m,
Diformate 2 H); 6.94-6.83 (m, 3 ‏ب . ا‎ 6.48 (d, J = 9.9 Hz, 1 Hj; 5.82 (d, J = 9.3 Hz, 1 Hj; 5.10 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1
H); 5.04 (s, 2 H); 4.63-4.62 (m, 1 H); 3.81 (s, 2 H); 3.27-
OYA
—\VY- 3.08 (m, 1 H); 2.82 (brs, 2
H); 2.81-2.56 (m, 5 H); 1.96 (brs, 1 H); 1.90-1.84 (m, 1
H); 1.70-1.60 (m, 1 H); 1.63- 1.46 (m, 1 H); 1.44-1.38 (m, 1 H). (DMSO-d6): 5 8.29-8.18 (m, 2 H); 8.15 (d, J = 9.9 Hz, 1
H); 7.35-7.27 (m, 4 H); 7.26- 7.18 (m, 2 H); 7.11-6.98 (m, 2 H); 6.95-6.85 (m, 3 ‏ا‎ ‎6.51-6.43 (m, 2 H); 6.21 (d, J = 3.1 Hz, 1 H); 5.82 (d, J =
Diformate | 9.2 Hz, 1 H); 5.04 (dd, J = C ov 8.0, 4.5 Hz, 1 H); 4.97 (s, 2
H); 4.61 (s, 1 H); 3.73 (s, 2
H); 3.23-3.11 (m, 1 H); 2.74- 2.64 (m, 7 H); 1.94 (d, J = 5.2 Hz, 1 H); 1.82 (s, 1 ‏ب‎ ‎1.62 (s, 1 H); 1.52 (s, 2 H); 1.39 (s, 1 H). (DMSO-d6/D20): § 8.17 (d, J
Di—trifluoro—| _ 10.0 Hz, 1 Hy; 7.40-7.20 c 0 acetate | im, 10 Hy; 7.17 (d, J = 8.2
Hz, 1 H); 7.04-6.92 (m, 3 H);
OYA
-١/- 6.93-6.87 (m, 1 H); 6.60 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.84-5.78 (m, 1 H); 5.31 (dd, J = 9.7, 3.4
Hz, 1 H); 5.02 (s, 2 H); 4.87- 4.82 (m, 1 H); 3.63-3.59 (m, 1 H); 3.28-3.07 (m, 8 Hj; 3.03-2.90 (m, 2 H); 2.22 (s, 1
H); 2.03 (s, 1 H); 2.01-1.72 (m, 4 H). (تابع) ‎(DMSO-d6): § 10.50 (d, J =‏ ‎Hz, 2 H); 9.53 (s, 1 H);‏ 17.4 ‎(s, 2 H); 8.45 (d, J -‏ 9.06 ‎Hz, 1 H); 8.07 (d, J = 9.9‏ 9.2 ‎Hz, 1 H); 7.60 (s, 1 H); 7.53-‏ ‎(m, 3 H); 7.32 (d, J -‏ 7.44 ‎Di—trifluoro— 4.5 Hz, 4 H); 7.28-7.21 (m,‏ ‎2H) 7-12 (J = 8.2 Hz, 1 c 94‏ | وروي
H); 7.02-6.94 (m, 4 H); 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1 H); 6.17 (s, 1 H); 5.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); 5.33 (d, J = 9.4
Hz, 1 H); 5.07 (s, 2 H); 4.89- 4.84 (m, 1 H); 4.25 (s, 2 H);
OYA
-١9/4- 3.72-3.60 (m, 1 H); 3.28- 2.94 (m, 6 H); 2.23 (s, 1 H); 2.04 (s, 1 H); 1.92-1.73 (m, 3 H). (DMSO-d6): & 10.52 (s, 1
H); 10.47 (s, 1 H); 9.53 (s, 1
H); 9.19 (s, 2 H); 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1 H); 8.46 (d, J = 9.2
Hz, 1 H); 8.16 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.95 (dd, J = 8.0, 2.1
Hz, 1 H); 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 Hy; 7.35-7.21 (m, 6 ‏ا‎ ‏وان‎ 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1 H);
Acetate 7.06-6.96 (m, 3 H); 6.95- C Te 6.90 (m, 1 H); 6.61 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1 H); 6.18 (s, 1
H); 5.86-5.82 (m, 1 H); 5.44 (d, J = 9.5 Hz, 1 H); 5.16 (s, 2 H); 4.89-4.84 (m, 1 Hj; 4.43 (s, 2 H); 3.72-3.59 (m, 1 Hy; 3.27-3.07 (m, 6 ‏ا‎ 2.24 (s, 1 H); 2.07-1.69 (m,
H).
OYA
-١١/ه-‎ (DMSO-d6): 6 10.50 (d, J = 12.8 Hz, 2 H); 9.58 (s, 1 ‏ب‎ 8.81 (s, 2 H); 8.68 (d, J = 4.9 Hz, 1 H); 8.45 (d, J = 9.1
Hz, 1 H); 8.08-7.98 (m, 1 H); 7.57 (dd, J = 7.6, 5.3 Hz, 1
H); 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.33-7.20 (m, 4 H); 7.17 (s, 1 H); 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1
Di~trifluoro— | H); 7.10-6.94 (m, 3 H); 6.91 c » acetate | (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1 H); 6.58 (d, J = 9.9 Hz, 1 Hj; 6.20 (s, 1 H); 5.86-5.82 (m, 1 Hy; 5.37-5.31 (m, 1 H); 5.08 (s, 2 H); 4.89-4.84 (m, 1 H); 4.33-4.15 (m, 2 H); 3.84 (s, 3 H); 3.71-3.60 (m, 1 H); 3.32-2.98 (m, 8 H); 2.24 (s, 1 H); 2.13-1.67 (m, 4 H). (9) ou YA
-١76- (DMSO-d6): 5 10.50 (s, 1
H); 10.23 (s, 1 H); 9.63 (s, 1
H); 9.05 (s, 1 H); 8.48 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 8.06 (d, J = 9.9
Hz, 1 H); 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2
H); 7.36-7.17 (m, 7 H); 7.12 ‎(d, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.05-‏ رون انا ‎cotate 6.95 (m, 3 H); 6.87 (dd, J = C TY ‎8.3, 2.5 Hz, 1 H); 6.56 (d, J ‎=9.9 Hz, 1 H); 6.18 (s, 1 H); ‎5.86-5.81 (m, 1 H); 5.32 (d, ‎J = 9.6 Hz, 1 H); 4.89-4.84 ‎(m, 1 H); 4.69 (s, 2 H); 4.19 ‎(s, 2 H); 3.71-3.60 (m, 1 Hj; ‎3.30-2.90 (m, 7 H); 2.24 (s, ‎1 H); 2.10-1.70 (m, 4 H). ‎Su YA
-١ ‏لال‎ ‎(DMSO-d6): 5 10.50 (m, 2
H); 9.57 (s, 1 H); 8.74 (s, 2
H); 8.52-8.42 (m, 1 H); 8.05 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.47 (d,
J = 1.9 Hz, 1 H); 7.39-7.18 (m, 8 H); 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.03-6.94 (m, 3 ‏ا‎ ‎6.89-6.85 (m, 1 H); 6.57 (d,
Di-trifluoro— | J = 9.9 Hz, 1 H); 6.18 (d, J = c i” acetate | 3.9 Hz, 1 H); 5.86-5.82 (m, 1 H); 5.36-5.28 (m, 1 H); 4.89-4.84 (m, 1 H); 4.69 (s, 2 H); 4.27-4.11 (m, 2 ‏ا‎ ‎3.80 (s, 3 H); 3.71-3.60 (m, 1 H); 3.31-3.05 (m, 5 H); 3.01 (s, 2 H); 2.24 (s, 1 H); 2.05 (s, 1 H); 1.91-1.72 (m, 4 Hj. (DMSO-d6): § 10.50 (2 H, ©
J = 14.70 Hz), 9.64 (1 H, s),
Di-trifiuoro- | 2-02 (1 06 5( 8-82 (2H. s), ‏وو‎ | 8:48 (1 Hd, J = 9.18 Ha), C i 8.09 (1 H, d, J =9.93 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.63 (1 H, s), 7.34-7.27 (5 H, m), 7.26-
SYA
—\VA- 7.19 )1 H, m), 7.14 (LH, d, J - 8.18 Hz), 7.08-7.00 (2 ‏ا‎ m), 6.98 (1 H, d, J = 3
Hz), 6.93-6.89 (1 H, m), 6.59 (1 H, d, J = 9.88 Hz), 6.19 (1 H,s), 5.86 (1 H, d, J - 9.07 Hz), 5.36-5.31 (1 H, m), 4.89-4.84 (1 H, m), 4.79 (2 Hs), 421 (2H d J = 9.15 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.72-3.59 (2 H, m), 3.30- 2.99 (7 H, m), 2.24 (1 H, s), 2.05 (1 H, s), 1.93-1.73 (3
H, m). (تابع) (DMSO- d6): 10.51 (s, 2 H); 10.22 (s, 1 H); 9.64 (s, 1 H); 8.73 (Mm, 2 H); 8.48 (d, J = 9.12 Hz, 1 H); 8.06 (d, J =
Di-trifluoro-| 9 94 Hz, 1 H); 7.45 (s, 1 Hj; - + acetate | 7.38-7.17 (m, 8 H); 7.13 (d, J - 8.18 Hz, 1 H); 7.00 (dd, J - 14.55, 8.56 Hz, 3 H); 6.89- 6.85 (m, 1 H); 6.56 (d, J = 9.87 Hz, 1 H); 6.21 (s, 1 H); 0+ YA
-١74- 5.86-5.81 (m, 1 H); 5.33 (dd,
J = 9.07, 3.46 Hz, 1 ‏ذا‎ ‎4.89-4.84 (m, 1 H); 4.69 (s, 2 H); 4.27-4.08 (m, 3 H); 4.03 (dd, J = 14.04, 7.02 Hz, 2 H); 3.70-3.61 (m, 1 H); 3.37-2.93 (m, 6 H); 2.24 (s, 1 H); 2.05 (s, 1 H); 1.93-1.70 (m, 3 H); 1.37-1.28 (m, 3 H). (DMSO- d6): § 10.51 (s, 2
H); 9.67 (s, 1 H); 8.94 (brs, 2
H); 8.46 (d, J = 9.25 Hz, 1 H); 8.18 (d, J = 9.95 Hz, 1 Hj; 7.80 (s, 1 Hy; 7.73 (d, J = 8.06 Hz, 1 H); 7.55 (d, J = 8.00 Hz, 1 H); 7.33-7.21 (m,
Di-trifluoro-| ‏م‎ H); 7.17 (d, J = 8.19 Hz, 1 c i. acetate | py). 7.05-6.97 (m, 3 H); 6.91 (dd, J = 8.27, 2.41 Hz, 1 Hj; 6.59 (m, 2 H); 6.24 (s, 1 Hj; 5.84 (d, J = 9.09 Hz, 1 H); 5.35 (d, J = 9.65 Hz, 1 H); 5.15 (s, 2 H); 4.88-4.83 (m, 1 H); 3.72-3.60 (m, 1 H); 3.27-3.11 (m, 10 H); 2.23 (br
OYA
AA
5, 1 H); 2.13-1.99 (m, 1 Hj; [meen] (DMSO- d6): § 10.51 (d, J = 4.51 Hz, 2 H); 9.73 (s, 1 H); 8.91 (brs, 2 H); 8.46 (d, J = 9.22 Hz, 1 H); 8.18 (d, J - 9.94 Hz, 1 H); 7.55 (s, 1 H); 7.39 (s, 2 H); 7.33-7.19 (m, 6 H); 7.17 (d, J = 8.19 Hz, 1 ‎H); 7.02-6.95 (m, 3 H); 6.89‏ وتان ‎cotate (dd, J = 8.25, 2.42 Hz, 1 H); C TY ‎6.63-6.53 (m, 2 H); 6.23 (s, ‎1 H); 5.83 (d, J = 9.08 Hz, 1 ‎H); 5.35 (d, J = 9.58 Hz, 1 ‏ب‎ ‎5.06 (s, 2 H); 4.89-4.84 (m, ‎1 H); 3.71-3.60 (m, 1 ٠ ‎3.25-3.06 (m, 10 H); 2.23 (s, ‎1 H); 2.05 (s, 1 H); 1.96-1.68 ‎(m, 3 H). ‎(9) ‎(DMSO- d6): § 10.52 (d, J =
Di-trfuoio- 8.35 Hz, 2 H); 9.78 (s, 1 H); ‏ووو‎ | 8:85 (51 1H) 8.79 (s, 1 H); C A ‎8.46 (d, J = 9.24 Hz, 1 Hj; ‎8.17 (d, J = 9.94 Hz, 1 Hj; ‎OYA
-١81- 7.39-7.21 (m, 6 H); 7.17 (d, J = 8.63 Hz, 1 H); 7.11 (s, 1 ‏ب‎ 7.07 (d, J = 8.05 Hz, 1 H); 7.05-6.95 (m, 3 H); 6.91 (d, J = 8.29 Hz, 1 H); 6.58 (d, J = 10.06 Hz, 2 H); 6.23 (s, 1 H); 5.84 (d, J = 9.07 Hz, 1 H); 5.35 (d, J = 9.56 Hz, 1 H); 5.02 (s, 2 H); 4.89-4.84 (m, 1
H); 3.71-3.60 (m, 1 H); 3.28- 3.05 (m, 9 Hj; 3.04-2.87 (m, 2 H); 2.30 (s, 3 H); 2.23 (s, 1
H); 2.13-1.98 (m, 1 H); 1.97- 1.54 (m, 3 H). ‏التصنيف الحيوي‎
Ye ‏المثال‎ ‎M3 ‏تجربة جزيء الربط المشع وارتباط مستقبل‎ 7 ‏مع‎ Perkin Elmer ‏البشري )10 ميكرو جم/ عين) من‎ M3 ‏تم احتضان أغشية مستقبل‎ © نانو مولار ‎[Methyl Chloride, [N-methyl-3H‏ مع أو بدون مركبات الاختبارء أو تركيز مشبع من ‎Atropine‏ )© ميكرو مولار) لتحديد الارتباط غير المحدد. تم إجراء التجربة في أطباق من ‎polypropylene‏ بها 97 عينا في حجم قدره ‎YOu‏ ميكرو لتر. وكان المحلول المنظم للتجربة هو ‎٠٠‏ ملي مولار تريس- ‎(HCl‏ و؛ ‎١5‏ ملي مولار ‎NaCl‏ (رقم هيدروجيني ‎(VE‏ وكان التركيز النهائية للتجربة ل ‎DMSO‏ هو 70,5 (حجم/ حجم). تم ‎ala)‏ غلق الأطباق واحتضانها ‎٠‏ ا لمدة ساعتين في ‎RT‏ على جهاز رج بيضاوي (منخفض السرعة). تم جمع الأغشية على أطباق
-١ 6 - مرشح أحادي ‎GF/C‏ سبق معالجتها ب م بولي ‎ethylene‏ يمين (حجم/ ‎JPEN‏ باستخدام مشحب مرشح 3 والغسل أربع مرات 2 ‎Yoo‏ ميكرو لتر من محلول التجربة المنظم . ثم تجفيف الأطباق قبل إضافة ‎٠٠‏ ميكرو لتر من التألق الدقيق -صفرء واغلاقها ثم القراءة في عداد التألق ميكروبيتا. تم تحديد قيم 1050 من منحنيات التنافس باستخدام برنامج ملائمة المنحنى غير خطي. © وتم حساب قيم ‎Ki‏ من قيم 1050 باستخدام معادلة ‎.Prusoff ; Cheng‏ تكون قيم ‎Ki‏ لمعظم مركبات الأمثلة أقل من ‎٠١‏ نانو مولار.
Yo ‏المثال‎ تجربة جزء ‎dali‏ وارتباط مستقبل الإدرينالين 2 ‎B‏ تم احتضان أغشية من مستقبل الإدرينالين ‎١,5( B2‏ ميكرو جم/ عين) من ‎Perkin Elmer‏ مع ‎٠‏ © نانو مولار ‎١-٠١١5‏ سيانو بيندولول مع أو بدون مركبات ‎QUAY)‏ أو تركيز مشبع من 5 - بروبانولول (7 ميكرو مولار) لتحديد الارتباط غير المحدد. تم إجراء التجربة في أطباق بها 17 ‎lie‏ من ‎polypropylene‏ بحجم ‎٠٠0١0‏ ميكرو لتر. وكان محلول التجربة المنظم هو ‎Yo‏ ميكرو ‏مولار ‎BSA 7.05 (HEPES‏ (وزن/ حجم)ء ‎١‏ ملي مولار ‎EDTA‏ و-.207 حمض ‏أسكوربيك (حجم/ حجم) 3 (رقم هيدروجيني 2 , ‎(V‏ . وكان التركيز النهائية للتجربة ل ‎DMSO‏ هو ‎Vo‏ 70,5 (حجم/ حجم). تم تم إحكام غلق الأطباق واحتضائها لمدة ساعة في ‎RT‏ على جهاز رج ‏بيضاوي (منخفض السرعة). تم جمع الأغشية على أطباق مرشح أحادي 6]/6 سبق معالجتها ب ‎polyethyleneimine 7 . ,‏ (حجم/ حجم)؛ باستخدام مشعب مرشح؛ والغسل ست مرات ‎٠0٠١0‏ ‏ميكرو لتر من محلول الغسيل المنظم المحتوي على ‎٠١‏ ملي مولار 15085 و5060 نانو مولار ‎NaCl‏ تم تجفيف الأطباق قبل إضافة ‎5٠‏ ميكرو لتر من التألق الدقيق -صفرء واغلاقها ثم ‎٠‏ القراءة في عداد التألق ميكروبيتا ترايلوكس. تم تحديد قيم 1050 من منحنيات التنافس باستخدام ‏برنامج ملائمة المنحنى غير خطي. وتم حساب قيم ‎Ki‏ من قيم 1050 باستخدام معادلة ‎Cheng‏ ‏و001501. كانت قيم ‎Ki‏ لمعظم مركبات الأمثلة أقل من ‎٠١‏ نانو مولار. ‎Sa YA

Claims (1)

  1. —VAY- ‏عناصر الحماية‎ ‏مركب بالصيغة العامة‎ -١ 2 ‏لال‎ G ‏ل‎ © Q Sy” 4 he “R, Ri > © (1) Q3 ‏أو‎ 02 «Ql ‏هي مجموعة بالصيغة‎ © EN NEN Pa ‏ل‎ ‎a ‏أ‎ NE EN ‏م مكاي يي ب ا “ الها يحص حي وير‎ IJ 0 Ly HET TR ‏وير لح ون‎ Sy lo} Q3 Q2 Ql OH JH ‏هي‎ 2 ‏تكون منتقاة من 7” و1 حيث تمثل مجموعات ثنائية التكافؤ بالصيغة‎ ‏هم وم به‎ (CH) —E——%
    YoY. ‏أو‎ ‏و‎ A—C—B—D—— (CH) —E—3 71 ‏؛‎ alkylene (C1-C6) ‏و 2ه تكون غائبة بشكل مستقل أو‎ 1 Vo ‏غير‎ arylene, arylene ‏تكون غائبة أو تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على‎ 8 ‏؛‎ halogens ‏متجانسة؛ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من المجموعات المنتقاة من‎ ‏؛‎ alkoxy (C1-C6) alkyl (C1-C6) halo « alkyl )01-06( C1-C3 ‏عن -(00)0- أو عبارة عن واحدة من المجموعات التالية‎ le ‏تكون غائبة أو‎ © ‏او‎
    -84م١-‏ ‎Ry O‏ ‎IT : S | | | :‏ حر ‎LL‏ 1 ‎C2 Cl‏ ‎Ry ©‏ : موي) م ‎C3‏ ‎o‏ حيث ‎R4‏ هي ‎H‏ أو ‎alkyl‏ (04- 01( خطية أو متفرعة؛ 0 تكون غائبة أو تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على ‎arylene, arylene‏ غير متجانسة؛ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات (61-66) ‎alkyl‏ ؛ و تكون بشكل مستقل عبارة عن ‎٠‏ أو عدد صحيح من ‎١‏ إلى ؟؛ ‎SE‏ غائبة أو تكون منتقاة من 0-- و -(00)0-؛ ‎٠‏ © هي ‎¢arylene‏ ‎R2 R1‏ هي ‎J,‏ مستقل ‎H‏ أو ‎aryl‏ ¢ ‎R3‏ هي مجموعة بالصيغة 1ل أو 2ل ‎Fos‏ ‏اكب ‎“aE‏ ¥ ‎J‏ ‎NP‏ ‏/ ‎J2 J1‏ ‎Vo‏ حيث ‎RS‏ هي مجموعة بالصيغة »ا ‎(CHa) W‏ ط-م(و011)-- ‎K‏ ‏حيث م" هي ‎٠‏ أو ١؛‏ © تكون غائبة أو عبارة عن ‎q «CO‏ تكون غائبة أو عبارة عن ‎١‏ و/لا هي ‎aryl‏ غير متجانسة؛ وأملاح مقبولة صيدلانياً أو ذوابات منها. ‎=v ١‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎Q‏ هي ‎Ql‏ ‏او
    اج ‎A‏ \ — ‎EN oT‏ ‎a‏ ‎SS AY‏ 849 ‎[J‏ ‏مر وي ‎Ql‏ ‎Z‏ هي ‎Y (OH-‏ هي 7” حيث تمثل مجموعة ثنائية التكافؤ بالصيغة مهب ‎Ar——B——A;——C——D——(CH,)—E‏ ع
    ‎Y 2‏ ‎A2 5 Al‏ تكون غائبة بشكل مستقل أو ‎«alkylene (C1-C6)‏ 8 تكون غائبة أو تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على ‎aryleney arylene‏ غير متجانسة؛ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من المجموعات المنتقاة من ‎halo « alkyl (C1-C6) « halogens‏ ‎alkyl (C1-C6)‏ و(61-06) ‎alkoxy‏ ؛ © تكون غائبة أو عبارة عن -(00)0- أو عبارة
    ‎1-3 ‏عن واحدة من المجموعات التالية‎ Vo ‏بع‎ © 1 ‏تسد )ةا‎ TT ; p) | | | : 8 3 C2 Cl ‏به‎ © s s—N (CHgn—
    ‎C3 ‏تكون غائبة أو تكون منتقاة من‎ D ‏خطية أو متفرعة؛‎ (C1-C4) alkyl ‏أو‎ ١ ‏حيث 44 هي‎ Vo ‏و807/1606 غير متجانسة؛ بها استبدال اختياري بواسطة‎ arylene ‏المجموعة التي تشتمل على‎ ‏أو‎ ٠ ‏مستقل عبارة عن‎ J, ‏و0 تكون‎ n ¢ alkyl (Cl -06( ‏واحدة أو أكثر من مجموعات‎
    ‏عدد صحيح من ‎١‏ إلى ‎SE oF‏ غائبة أو تكون عبارة عن -0- و6 هي 8/606 . ‎Yo‏ ؟- مركب وفقاً لاي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎oF‏ حيث ‎AL‏ تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على ‎ethylene « methylene‏ و ‎A2 « propylene‏ تكون غائبة أو تكون منتقاة من المجموعة التي ‎Jai‏ على ‎ethylene « methylene‏ و ‎«propylene‏ 8 تكون غائبة أو تكون او
    -81م١-‏ منتقاة من المجموعة التي تشتمل على ‎pyridinediyl « naphthalene « phenylene‏ « ‎pyrazolediyl 5 thiophenediyl « furanediyl‏ « © تكون غائبة أو عبارة عن -(00)0- أو عبارة عن مجموعة بالصيغة ‎C2‏ ‎{Qn (CHI "١ :‏ ‎a‏ ‎anda 0‏ 7 20 هي ‎(DO‏ غائبة أو ‎le‏ عن ‎phenylene‏ ؛ ‎E‏ تكون غائبة أو تكون عبارة عن -0- و هي ‎phenylene‏ . ؛؟- مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث © هي ‎Ql‏ ‏الا ‏حل لي ‎HEL‏ ‎Ig‏ ‎TOS‏ ‎Ql ٠‏ ‎Z‏ هي -011؛ ‎١‏ هي 1لا حيث تمثل مجموعة ‎AAW‏ التكافؤ بالصيغة ‎(CH) —E—3‏ و ‎S—A——C—B‏ ‏71 ‎Al‏ تكون غائبة أو ‎«alkylene (C1-C6)‏ © تكون غائبة أو عبارة عن -(00)0- أو عبارة ‎Vo‏ عن ‎Cl‏ ‎Ry ©‏ بل ‎Cl‏ ‏حيث 4 هي ‎BH‏ تكون غائبة أو تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على ‎arylene‏ ‎arylene‏ غير متجانسة؛ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من المجموعات المنتقاة ‎٠‏ من ‎alkyl (C1-C6) halo « alkyl (C1-C6) « halogens‏ و(01-06) ‎D « alkoxy‏ تكون غائبة أو عبارة عن ‎carylene‏ 70 هي ‎٠‏ أو عدد صحيح من ‎١‏ إلى ؟» 5 تكون غائبة أو تكون عبارة عن -00- و6 هي ‎.arylene‏ ‏او
    لام ‎-١‏ ‏0— مركب ‎lay‏ لعناصر الحماية ‎١‏ أو 4 حيث ‎Al‏ هي ‎butylene‏ ؛ © تكون غائبة أو عبارة عن -(00)0- أو عبارة عن ‎Cl‏ ‎Ry ©‏ للم ‎Cl‏ ‏0 حيث 44 هي ‎BH‏ غائبة أو تكون منتقاة من المجموعة التي تشتمل على ‎pyrazolediyl‏ ‎oxazolendiyl 5 furanediyl » pyridinediyl « thiophenediyl «‏ ؛ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من المجموعات المنتقاة من ‎smethyl‏ 0 تكون غائبة؛ 0 هي ‎Eo)‏ هي ‎——O‏ © هي ‎phenylene‏ و43 هي مجموعة بالصيغة 1ل أو 2ل ‎A LI‏ ‎BY‏ 1 § ‎Ny 7‏ / ‎0٠‏ 10ل ‎J2‏ ‏حيث ‎RS‏ هي مجموعة بالصيغة ‎K‏ ‏1 ‏ل ‎eo {CHalp~P—{CHyly‏ ‎K‏ ‏حيث م" هي ‎٠‏ أو ١؛‏ © تكون غائبة أو عبارة عن ‎q «CO‏ تكون غائبة أو عبارة عن ‎١‏ و/لا هي ‎aryl‏ غير متجانسة؛ وأملاح مقبولة صيدلانياً أو ذوابات منها. ‎Vo‏ ‏7- تركيبة صيدلانية تتضمن مركب بالصيغة | وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى © مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة و/ أو السواغات المقبولة صيدلانياً. ‎-١‏ مركب له الصيغة | وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى © يستخدم في تصنيع دواء للوقاية ‎Yo‏ .من و/ أو معالجة أمراض انسداد القصبات ‎broncho-obstructive‏ أو الأمراض الالتهابية ‎inflammatory diseases‏ ؛ بشكل مفضل الربو ‎asthma‏ أو مرض التهاب الشعب الهوائية او
    حم ‎-١‏ ‏المزمن ‎chronic bronchitis‏ أو مرض الانسداد الرثوي المزمن ‎chronic (COPD)‏
    ‎.obstructive pulmonary disease‏ 4- توليفة من مركب بالصيغة | وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى © مع واحد أو أكثر من 0 المكونات الفغالة المنتقاة من الفئات التي تتكون من مناهضات بيتا ‎١‏ ؛ عوامل مضادة للمسكارين؛ مثبطات ‎kinases‏ بروتين منشطة ب ‎mitogen‏ (كيناز ‎MAP‏ 038)؛ مثبطات ‎ty‏ لوحدة فرعية من عامل نووي 11856))ا 8008-8»ا ‎((IKK2)‏ مثبطات ‎elastase‏ عدلات بشرية ‎human‏ ‎¢(HNE) neutrophil elastase‏ متبطات ‎«(PDE4) 4 phosphodiesterase‏ معدلات ‎de «leukotriene‏ مضاد للالتهاب غير ستيرويدية ‎non-steroidal anti-‏ ‎((NSAIDs)inflammatory agents ٠‏ عوامل مضادة للسعال ‎antitussive agents‏ « منظمات المخاط ‎mucus regulators‏ « عوامل حالة للبلغم ‎mucolytics‏ « معدلات طارد للبلغم/ محرك للمخاط؛ ببتيد حال للبلغم؛ أجسام مضادة؛ مثبطات ‎Janus kinase inhibitors‏ (كاخال)؛ متبطات ‎SYK) Spleen tyrosine kinase‏ ( « مقبطات-3 ‎phosphoinositide‏ ‎(PI3K) kinase inhibitor‏ دلتا أو ‎PI3K‏ جاماء ستيرويدات قشرية ‎corticosteroids‏ ‎Vo‏ ومولدات ضد ‎[M3 antagonists‏ مقبطات ‎(MAP) PDE4‏ 4- تركيبة صيدلانية وفقًا لعنصر الحماية + لإعطائها بالاستنشاق؛ ‎Jie‏ مساحيق ‎AE‏ ‏للاستنشاق» أيروسولات معايرة تحتوي على مواد دفعية أو صيغ ‎ALE‏ للاستنشاق خالية من المواد الدفعية. ‎٠‏ ‎-٠‏ جهاز يشتمل على التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية 9؛ والذي قد يكون جهاز استنشاق مسحوق ‎Gila‏ أحادي أو متعدد الجرعات؛ جهاز استنشاق بجرعات محددة ومرذاذ يخرج رذاذ لطيف. ‎ou YA‏
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA515360514A 2012-12-06 2015-06-03 مركبات ذات نشاط مضاد لمستقبل المسكارين ونشاط مساعد لمستقبل beta2 أدرينالي المفعول SA515360514B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12195891 2012-12-06
PCT/EP2013/075661 WO2014086924A1 (en) 2012-12-06 2013-12-05 Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA515360514B1 true SA515360514B1 (ar) 2016-08-30

Family

ID=47323975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515360514A SA515360514B1 (ar) 2012-12-06 2015-06-03 مركبات ذات نشاط مضاد لمستقبل المسكارين ونشاط مساعد لمستقبل beta2 أدرينالي المفعول

Country Status (38)

Country Link
US (2) US8987299B2 (ar)
EP (2) EP2928889B1 (ar)
JP (1) JP6421989B2 (ar)
KR (2) KR102156443B1 (ar)
CN (1) CN104822678B (ar)
AR (1) AR093825A1 (ar)
AU (1) AU2013354043C1 (ar)
BR (1) BR112015012730B1 (ar)
CA (1) CA2893626C (ar)
CL (1) CL2015001483A1 (ar)
CO (1) CO7400870A2 (ar)
CY (2) CY1120159T1 (ar)
DK (2) DK2928889T3 (ar)
EA (1) EA030552B1 (ar)
ES (2) ES2816210T3 (ar)
GE (1) GEP20186839B (ar)
HK (1) HK1212989A1 (ar)
HR (2) HRP20180915T1 (ar)
HU (2) HUE037944T2 (ar)
IL (1) IL239182B (ar)
LT (2) LT3345904T (ar)
MA (1) MA38147B1 (ar)
MX (1) MX369311B (ar)
NZ (1) NZ708738A (ar)
PE (1) PE20151216A1 (ar)
PH (1) PH12015501247B1 (ar)
PL (2) PL3345904T3 (ar)
PT (2) PT2928889T (ar)
RS (2) RS57232B1 (ar)
SA (1) SA515360514B1 (ar)
SG (2) SG11201504318UA (ar)
SI (2) SI3345904T1 (ar)
TN (1) TN2015000244A1 (ar)
TR (1) TR201808698T4 (ar)
TW (1) TWI637954B (ar)
UA (1) UA118181C2 (ar)
WO (1) WO2014086924A1 (ar)
ZA (1) ZA201503965B (ar)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
CN104854105B (zh) * 2012-12-06 2017-05-17 奇斯药制品公司 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
MA38147B1 (fr) * 2012-12-06 2018-09-28 Chiesi Farm Spa Composés ayant une activité antagoniste du récepteur muscarinique et agoniste du récepteur bêta2 adrénergique
SG11201504452WA (en) 2012-12-18 2015-07-30 Almirall Sa New cyclohexyl and quinuclidinyl carbamate derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activity
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
TWI703138B (zh) * 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
AR104828A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO
DK3628331T3 (da) * 2015-11-16 2021-09-27 Chiesi Farm Spa Fremgangsmåde til fremstilling af en tørpulverformulering omfattende et antikolinergikum, et corticosteroid og et beta-adrenergikum
EP3383867B1 (en) 2015-12-03 2021-04-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
EP3484879B1 (en) 2016-07-13 2020-12-30 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
CA2994290C (en) 2017-11-06 2024-01-23 Entech Solution As Method and stimulation sleeve for well completion in a subterranean wellbore

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2222128A (en) 1937-01-29 1940-11-19 Pure Oil Co Preparation and separation of aromatic hydrocarbons
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
JP4490911B2 (ja) 2002-10-11 2010-06-30 ファイザー・インク β−２アゴニストとしてのインドール誘導体
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
CN100569760C (zh) 2003-11-21 2009-12-16 施万制药 具有β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂活性的化合物
PL1708992T3 (pl) 2004-01-22 2007-12-31 Pfizer Pochodne sulfonamidów do leczenia chorób
WO2005092861A1 (en) 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
US7538141B2 (en) 2004-03-23 2009-05-26 Alan Daniel Brown Compounds for the treatment of diseases
EP1730103B1 (en) 2004-03-23 2010-05-26 Pfizer Limited Formamide derivatives useful as adrenoceptor
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
EP1778626A1 (en) 2004-08-16 2007-05-02 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
EP1833822A2 (en) 2004-08-16 2007-09-19 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
FR2898640B1 (fr) 2006-03-20 2008-04-25 Siemens Vdo Automotive Sas Procede de transmission d'information relatif au fonctionnement d'un moteur a combustion interne
EP2080523A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
SI2599778T1 (sl) 2009-04-23 2017-08-31 Theravance Respiratory Company, Llc Diamidne spojine, ki imajo muskarinski receptor-antagonistično in beta 2 adrenergični receptor-agonistično aktivnost
WO2010126025A1 (ja) * 2009-04-30 2010-11-04 帝人ファーマ株式会社 四級アンモニウム塩化合物
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
EP2718281B1 (en) 2011-06-10 2015-09-09 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
ME02297B (me) * 2011-06-10 2016-02-20 Chiesi Farm Spa Jedinjenja koja imaju aktivnost antagonista muskarinskih receptora i agonist beta2 adrenergičnog receptora
MA38147B1 (fr) * 2012-12-06 2018-09-28 Chiesi Farm Spa Composés ayant une activité antagoniste du récepteur muscarinique et agoniste du récepteur bêta2 adrénergique
CN104854105B (zh) * 2012-12-06 2017-05-17 奇斯药制品公司 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
PL2928889T3 (pl) 2018-09-28
TWI637954B (zh) 2018-10-11
TW201427976A (zh) 2014-07-16
TR201808698T4 (tr) 2018-07-23
MX2015006788A (es) 2015-08-05
PT3345904T (pt) 2020-09-07
BR112015012730A2 (pt) 2017-07-11
UA118181C2 (uk) 2018-12-10
MA38147B1 (fr) 2018-09-28
SG10201704032RA (en) 2017-06-29
EP2928889B1 (en) 2018-03-21
US8987299B2 (en) 2015-03-24
IL239182A0 (en) 2015-07-30
CY1120159T1 (el) 2018-12-12
US9371318B2 (en) 2016-06-21
ZA201503965B (en) 2016-09-28
JP2016502557A (ja) 2016-01-28
RS57232B1 (sr) 2018-07-31
SI2928889T1 (en) 2018-05-31
HRP20180915T1 (hr) 2018-07-27
DK2928889T3 (en) 2018-05-22
AR093825A1 (es) 2015-06-24
EA201590873A1 (ru) 2015-09-30
EA030552B1 (ru) 2018-08-31
EP3345904A1 (en) 2018-07-11
CN104822678A (zh) 2015-08-05
KR20150090108A (ko) 2015-08-05
KR20200027049A (ko) 2020-03-11
PE20151216A1 (es) 2015-09-08
GEP20186839B (en) 2018-04-10
ES2670686T3 (es) 2018-05-31
PH12015501247A1 (en) 2015-08-17
NZ708738A (en) 2019-02-22
EP2928889A1 (en) 2015-10-14
PH12015501247B1 (en) 2015-08-17
HUE051394T2 (hu) 2021-03-01
SI3345904T1 (sl) 2020-09-30
PT2928889T (pt) 2018-05-29
MA38147A1 (fr) 2018-03-30
AU2013354043B2 (en) 2017-06-15
HRP20201435T1 (hr) 2020-11-27
PL3345904T3 (pl) 2020-12-14
CA2893626C (en) 2021-08-24
CN104822678B (zh) 2017-03-08
EP3345904B1 (en) 2020-07-29
HK1212989A1 (zh) 2016-06-24
JP6421989B2 (ja) 2018-11-14
TN2015000244A1 (en) 2016-10-03
IL239182B (en) 2018-12-31
DK3345904T3 (da) 2020-08-31
RS60864B1 (sr) 2020-11-30
US20150133491A1 (en) 2015-05-14
SG11201504318UA (en) 2015-07-30
WO2014086924A1 (en) 2014-06-12
KR102156443B1 (ko) 2020-09-17
LT2928889T (lt) 2018-06-11
KR102240459B1 (ko) 2021-04-16
HUE037944T2 (hu) 2018-09-28
CO7400870A2 (es) 2015-09-30
CY1123365T1 (el) 2021-12-31
MX369311B (es) 2019-11-05
ES2816210T3 (es) 2021-03-31
AU2013354043C1 (en) 2017-08-31
US20140161736A1 (en) 2014-06-12
CA2893626A1 (en) 2014-06-12
BR112015012730B1 (pt) 2022-07-05
LT3345904T (lt) 2020-09-25
CL2015001483A1 (es) 2015-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA515360514B1 (ar) مركبات ذات نشاط مضاد لمستقبل المسكارين ونشاط مساعد لمستقبل beta2 أدرينالي المفعول
CN104854105B (zh) 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
CN105142673B (zh) 具有β2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂活性的新型环己基和奎宁环基氨基甲酸酯衍生物
CN104822671B (zh) 作为pde4抑制剂的苯乙基吡啶衍生物
AU2013354043A1 (en) Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
CN104837828B (zh) 作为pde4‑抑制剂的苯基乙基吡啶衍生物
CN106715414B (zh) 具有β2肾上腺素激动剂和M3毒蕈碱拮抗剂活性的新的双环衍生物
EA035436B1 (ru) Кристаллическая соль присоединения транс-4-[{3-[5-({[(2r)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-1н-1,2,3-бензотриазол-1-ил]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетатсахаринат, обладающая антагонистической активностью по отношению к мускариновому рецептору и агонистической активностью по отношению к 2 адренергическому рецептору
CN104822669A (zh) 作为pde-4抑制剂的苯基乙基吡啶衍生物
CN103608336A (zh) 9-[4-(3-氯-2-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-1,4-二氮杂-螺[5.5]十一烷-5-酮二马来酸盐、其作为药物的用途及其制备方法
CN105793250A (zh) 用于治疗呼吸病的杂芳基衍生物
CN105814034A (zh) 用于治疗呼吸病的二苯甲基衍生物
JP2018502851A (ja) アムホテリシンｂの尿素誘導体の簡便な合成法
CN106459031A (zh) 作为磷酸二酯酶4(pde4)的酶抑制剂和毒蕈碱m3受体拮抗剂的氨基甲酸酯衍生物
SA08290293B1 (ar) استرات الكيل مستبدلة بألكيل حلقى من كحولات أمينو متعددة الحلقات على هيئة مضادات المستقبلات المسكرينية m3