JP5555255B2 - 呼吸器疾患の治療のためのスルホンアミド化合物 - Google Patents
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Description
R1、R2またはR3は、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボン酸またはそのエステルもしくはアミドを表し;
R4は、水素またはアルキルを表し;
m、nまたはpは、独立して、0、1、2または3を表す]
またはその製薬上許容される塩を提供する。
置換基R1、R2またはR3は、存在するとき、それぞれ独立して、例えばメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択することができる。
カラムまたは薄層クロマトグラフィー用の全ての溶離液は容積:容積(v:v)溶液として調製し、記録した。反応の後処理または生成物の単離に用いる溶媒および試薬の分量は、有機化学合成の分野の当業者が一般に用いる分量であり、こうした溶媒および試薬の使用量は合成経験と特定の反応に対する適切性に基づいて決定される。例えば、1)砕いた氷の分量は一般に反応スケールに応じて約10〜1000gの範囲とした;2)カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲル量は材料量、混合物の複雑さ、および用いたクロマトグラフィーカラムの大きさによって決まるが、一般には約5〜1000gの範囲とした;3)抽出溶媒の容量は反応のサイズに応じて約10〜500mLの範囲とした;4)化合物の単離に用いた洗液は反応のスケールに応じて約10〜100mLの溶媒または水性試薬とした;ならびに5)乾燥試薬(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムなど)の量は一般に、乾燥すべき溶媒の量とその水分量に応じて約5〜100gの範囲とした。
THF (テトラヒドロフラン)、HCl (塩酸)、K2CO3 (炭酸カリウム)、Na2SO4 (硫酸ナトリウム)、CDCl3 (クロロホルム-d)、NaOH (水酸化ナトリウム)、Pd/C (パラジウム炭素)、Fe (鉄)、NaHCO3 (炭酸水素ナトリウム)、TLC (薄層クロマトグラフィー)、mol (モル)、mmol (ミリモル)、mL (ミリリットル)、M.Pt. (融点)、rt (室温)、aq (水性)、min (分)、h (hr, 時間)、g (グラム)、atm (気圧)、conc. (濃縮)、MS (質量分析)、HPLC (高速液体クロマトグラフィー)、IR (赤外)、NMR (核磁気共鳴)。
収率: 51%(粗製)
収率: 76%(純粋)
収率: 65%(純粋)
収率: 100%(粗製)
別法として、ニトロ化合物の還元を、メタノール溶媒中で10%パラジウム炭素を用いて水素雰囲気下に行った。
収率: 34%(純粋)
M.P: 152〜153
1H NMR (CDCl3): δ: 7.87(d, 1H, J=8.8Hz); 7.70(s, 1H); 7.53(d, 1H, J=1.6Hz); 7.51(s, 1H); 7.48(s, 2H); 7.31(dd, 1H, J=8.8Hz, J2=2.4Hz); 7.24(d, 2H, J=8.4Hz); 7.05(d, 2H, J=8.8Hz); 6.93(d, 2H, J=8.8Hz, 6.88(bs, 1H(-NH), 2.15(s, 3H)
MS: 474(M+)
IR cm-1: 3126, 1500, 1186。
本発明の化合物のヒトPPARγアゴニスト活性の測定
HEK-293 (ヒト胚性腎)細胞を6ウェルプレートでDMEM+10%脱脂FBS培地に2.8×105個/ウェルの細胞密度でまき、37℃、5%CO2でインキュベートした。70〜80%のコンフルエントの細胞を、ヒトpCDNA3.1E〜PPARγ+pGL2〜GAL4x5〜Luc+pADVプラスミドで3時間トランスフェクトした(2:0.25:1.25μg/ウェルの比)。その後、トランスフェクション培地を新鮮な培地で置き換えて、細胞を48時間インキュベートした。
* 10μMでの遺伝子トランス活性化において<8倍増加
** 10μMでの遺伝子トランス活性化において>8倍増加
*** 1μMでの遺伝子トランス活性化において>8倍増加。
COPD炎症(タバコの煙により誘発された肺炎症)の前臨床マウスモデルにおける本発明の化合物の抗炎症活性
これまでの研究で、タバコの煙(Tobacco Smoke: TS)に4日連続して毎日暴露し、最後のTS暴露から24時間後に気管支肺胞洗浄液(BAL)中に回収された好中球の数は大幅に増加していることが確認されたので、本研究ではこのタイムポイントを採用した。
この暴露プロトコルでは、1群5匹のマウスを個別の透明ポリカーボネートチャンバー(27cm×16cm×12cm)に入れて暴露した。タバコからのTSが100mL/分の流量で暴露チャンバーに入るようにした。高レベルのTS(6本のタバコ)への反復暴露によって起こり得る問題を最小限にするため、マウスへのTS暴露を、暴露期間にわたって最大6本のタバコへと徐々に増やした。4日間で用いた暴露計画は次のとおりであった:
1日目: 4本のタバコ (約32分暴露)
2日目: 4本のタバコ (約32分暴露)
3日目: 6本のタバコ (約48分暴露)
4日目: 6本のタバコ (約48分暴露)
別のマウス群には、対照(TS暴露なし)として、等しい時間の長さで毎日空気に暴露した。
気管支肺胞洗浄を次のように行った。約8mmに短くしたPortexナイロン静脈内カニューレ(ピンク色のチューブ接続ホース口(luer fitting))を用いて、気管にカニューレを挿入した。洗浄液としてリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いた。0.4mL量を静かに注入し、1mL注射器を用いて3回抜き取り、エッペンドルフチューブに入れて、後続の測定に先立って氷上に保存した。
洗浄液を遠心によって細胞から分離し、上清をデカントし、後続の分析のために凍結させた。細胞ペレットを既知量のPBS中に再懸濁し、染色(Turks染色)したアリコートを血球計で顕微鏡を使ってカウントすることにより総細胞数を求めた。
マウスやラットなどのげっ歯類は偏性鼻呼吸動物であることから、試験物質(治療薬など)を吸入のために経口送達しても、良好な肺暴露が生じない。従って、げっ歯類における肺への治療薬の送達は一般に、鼻腔内もしくは気管内投与によって、またはチャンバー内での全身エアロゾル暴露による吸入によって行われている。
全ての結果を各動物について個々のデータ点として表し、また、平均値を各群について求めた。正規性検定が陽性であったため、データを一元配置分散分析(ANOVA)、続いて多重比較のためのBonferroni補正にかけて、処理群間の有意性について調べた。「p」値が<0.05のとき統計的に有意であると見なした。阻害パーセントは、下記の式を用いて、セルのデータについてExcelスプレッドシート内で自動的に計算した:
吸入経路で投与したときの本発明の化合物の、COPDなどの肺疾患の治療に対する適合性
肺疾患の治療のために吸入することに対する、上記実施例7、10および15に記載した化合物の適合性を、当技術分野で知られるようなWistar雄ラットを用いた標準的なin vivo薬物動態試験により調べた。1回量として5mg/kgの実施例7、実施例10および実施例15の化合物を90%Na.CMC (0.25%w/v)、10%Tween 80 (0.25%)ビヒクルにて強制的に経口投与し、血漿サンプルを30分、1時間、2時間、3時間、5時間、8時間、10時間および24時間の時点で採取した。1回量として1mg/kgの実施例7、実施例10および実施例15の化合物を、10%DMSO、10%Cremophor ELP、10%PEG 400、10%EtOHおよび60%Milli Q水にて静脈内(IV)経路により投与し、血漿サンプルを30分、1時間、2時間、3時間、5時間、8時間、10時間および24時間の時点で採取した。それぞれの血漿サンプル中の実施例7、実施例10および実施例15の化合物の濃度を標準的な分析方法により測定した。
** 検出限界が5ng/mlであった
*** 0.4mg/kg経口および0.4mg/kg静脈内(IV)投与PKデータから得られたマレイン酸ロシグリタゾン(Avandia)のFDA Pharmacologyレビュー(http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/21071_Avandia.htm)からのデータ。
Claims (10)
- 前記化合物中に存在するそれぞれR1、R2およびR3が、独立して、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される、請求項1に記載の化合物。
- m、nおよびpが独立して0、1または2である、請求項1または2に記載の化合物。
- mが0、1または2である、請求項1または2に記載の化合物。
- 以下の化合物:
2,4-ジクロロ-N-[4-(1-p-トリル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-N-{3-クロロ-4-[1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-N-{3,5-ジクロロ-4-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-N-{3,5-ジクロロ-4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-N-{3-クロロ-4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-N-{3-クロロ-4-[1-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-N-{3-クロロ-4-[1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;
N-{3-クロロ-4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-フェニル}-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-N-{4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-3-メチル-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-N-{4-[1-(2,4-ジメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;
4-メチル-N-[4-(1-p-トリル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド;
N-{3-クロロ-4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-フェニル}-ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-N-[3-クロロ-4-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド;
N-{4-[1-(2,4-ジメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-フェニル}-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド; および
N-{3-クロロ-4-[1-(2,4-ジメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-フェニル}-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド; ならびに
それらの製薬上許容される塩;
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物および1種以上の製薬上許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物。
- 鼻または口からの吸入による投与に適している、請求項6に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を含む呼吸器疾患の治療のための医薬。
- 鼻または口からの吸入により投与される、請求項8に記載の医薬。
- 呼吸器疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性気道症候群、気管支炎、嚢胞性線維症および肺気腫から選択される、請求項8または9に記載の医薬。
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