ES2298757T3 - Derivados de z-amino-piridina como agonistas de adrecorreceptores beta-2. - Google Patents
Derivados de z-amino-piridina como agonistas de adrecorreceptores beta-2. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (1): (Ver fórmula) en la que el grupo CH2-C(=O)NH-bencil-Q 1 -Q 2 -Q 3 -Q 4 está en la posición meta o para, y R 1 y R 2 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C4; Q 1 es (CH2)n en el que n es un número entero seleccionado de 0 y 1; Q 2 es un grupo seleccionado de NH, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -NH-C(O)-NH y -SO2NH-; Q 3 es un enlace sencillo, un alquileno C1-C4 sustituido opcionalmente con OH o un grupo (CH2)m-O-(CH2)p en el que m y p son números enteros seleccionados independientemente de 1, 2 ó 3; Q 4 se selecciona de: (Ver fórmula) en la que * representa el punto de unión a Q 3 y R 3 , R 4 , R 5 , R 6 y R 7 se seleccionan independientemente de H, fenoxi, alquilo C1-C4, OR 9 , SR 9 , halo, CF3, OCF3, COOR 9 , SO2NR 8 R 9 , CONR 8 R 9 , NHR 8 R 9 , NHCOR 9 , CH2-NHC(=O)NH-R 9 con la condición de que al menos 2 de R 3 a R 7 sean iguales a H; en la que R 8 se selecciona de H o alquilo C1-C4 y R 9 se selecciona de H, alquilo C1-C4, bencilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 alcoxi C1-C4 y un grupo (Ver fórmula) en la que q es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3; o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Derivados de
2-amino-piridina como agonistas de
adrenorreceptores \beta2.
La presente invención se refiere a agonistas
\beta2 de fórmula general (1):
en la que R^{1}, R^{2},
Q^{1}, Q^{2}, Q^{3} y Q^{4} tienen los significados que se
indican a continuación, y a procedimientos para la preparación de,
intermedios usados en la preparación de, composiciones que contienen
y los usos de, tales
derivados.
Los adrenoceptores son miembros de la gran
super-familia de receptores acoplados a la proteína
G. La misma subfamilia de adrenoceptores está dividida en las
subfamilias \alpha y \beta, estando compuesta la subfamilia
\beta de al menos 3 sub-tipos de receptores:
\beta1, \beta2 y \beta3. Estos receptores muestran patrones
de expresión diferenciales en tejidos de diversos sistemas y órganos
de mamíferos. Los receptores adrenérgicos \beta2 (\beta2) se
expresan principalmente en células de músculos lisos (por ejemplo,
músculos lisos vascular, bronquial, uterino o intestinal), mientras
que los receptores adrenérgicos \beta3 se expresan principalmente
en tejidos grasos (por lo tanto los agonistas \beta3 podrían ser
potencialmente útiles en el tratamiento de la obesidad y la
diabetes) y los receptores adrenérgicos \beta1 se expresan
principalmente en tejidos cardíacos (por lo tanto, los agonistas
\beta1 se usan principalmente como estimulantes cardiacos).
La patofisiología y los tratamientos de las
enfermedades de las vías respiratorias se han revisado ampliamente
en la bibliografía (para referencia véanse Barnes, P. J. Chest,
1997, 111:2, págs. 17S-26S y Bryan, S. A. y col.,
Expert Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1 págs.
25-42) y por lo tanto, en este documento sólo se
incluirá un breve resumen aquí para proporcionar información de los
antecedentes.
Los glucocorticoesteroides,
anti-leucotrienos, teofilina, cromonas,
anti-colinérgicos y agonistas \beta2 constituyen
clases de fármacos que actualmente se usan para tratar enfermedades
de las vías respiratorias alérgicas y no alérgicas tales como asma
y enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias (COPD).
Las directrices de tratamiento para estas enfermedades incluyen
tanto agonistas \beta2 inhalados de actuación corta como de
actuación larga. Los agonistas \beta2 de comienzo rápido y de
actuación corta se usan para una broncodilatación de
"rescate", mientras que las formas de actuación larga
proporcionan alivio sostenido y se usan como terapia de
mantenimiento.
La broncodilatación se media mediante el
agonismo del adrenoceptor \beta2 expresado en las células de los
músculos lisos de las vías respiratorias, lo que da lugar a
relajación y por lo tanto a broncodilatación. De esta manera, como
antagonistas funcionales, los agonistas \beta2 pueden evitar e
invertir los efectos de todas las sustancias broncoconstrictoras,
incluyendo el leucotrieno D4 (LTD4), acetilcolina, bradiquinina,
prostaglandinas, histamina y endotelinas. Debido a que los
receptores \beta2 se distribuyen ampliamente en las vías
respiratorias, los agonistas \beta2 también pueden afectar a otros
tipos de células que desempeñan un papel en el asma. Por ejemplo,
se ha informado de que los agonistas \beta2 pueden estabilizar los
mastocitos. La inhibición de la liberación de sustancias
broncoconstrictoras puede realizarse de igual forma que los
agonistas \beta2 bloquean la broncoconstricción inducida por
alérgenos, ejercicio y aire frío. Además, los agonistas \beta2
inhiben la neurotransmisión colinérgica en las vías respiratorias
humanas, lo que puede dar como resultado a broncoconstricción
reducida por reflejo colinérgico.
Además de las vías respiratorias, también se ha
establecido que los adrenoceptores \beta2 también se expresan en
otros órganos y tejidos y de esta manera los agonistas \beta2,
tales como los descritos en la presente invención, pueden tener
aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como, pero
sin limitarse a aquellas del sistema nervioso, parto prematuro,
insuficiencia cardiaca congestiva, depresión, enfermedades
inflamatorias y alérgicas de la piel, psoriasis, enfermedades
proliferativas de la piel, glaucoma y en afecciones donde existe
una ventaja en la disminución de la acidez gástrica, particularmente
en la ulceración gástrica y péptica.
Sin embargo, numerosos agonistas \beta2 están
limitados en su uso debido a su baja selectividad o sus efectos
secundarios adversos producidos por una alta exposición sistémica y
mediados principalmente por la acción en adrenorreceptores \beta2
expresados fuera de las vías respiratorias (temblor muscular,
taquicardia, palpitaciones, agitación). Por lo tanto hay una
necesidad para mejorar los agentes de esta clase.
Por consiguiente, hay aún una necesidad de
nuevos agonistas \beta2 que tengan un perfil farmacológico
apropiado, por ejemplo en términos de potencia, selectividad,
duración de acción y/o propiedades farmacodinámicas. En este
contexto, la presente invención se refiere a nuevos agonistas
\beta2.
\newpage
Ya se han sintetizado diversos derivados de
2-amino-piridina. Por ejemplo, la
patente de Estados Unidos US 4.358.455 describe compuestos que
tienen una actividad aleatoria como estimulantes
beta-adrenérgicos o como bloqueantes
beta-adrenérgicos, de fórmula:
en la que R_{4} y R_{5} se
seleccionan independientemente de H y alquilo
(C_{1}-C_{3}); Y puede ser concretamente un
grupo metileno, R_{6} se selecciona de H, OH, alcoxi,
metilendioxi, halo o alquilo; y n es igual a 1 ó
2.
Otro ejemplo se refiere a la solicitud de
patente WO 95/29259 que describe agonistas \beta3 selectivos (con
poca actividad \beta1 y \beta2) de fórmula:
en la que A puede ser un anillo
heterocíclico de 6 miembros con 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre O, S y N; R_{1} puede ser amino y n puede ser igual a 1;
R_{2}, R_{3} pueden ser independientemente H o alquilo
(C_{1}-C_{10}); m es 0 ó 1, y X puede ser un
grupo metileno; R_{4}, R_{5} pueden ser H; R_{6} es H o
alquilo (C_{1}-C_{10}); r es de 0 a 3 y R_{7}
puede ser un fenilo sustituido de 0 a 5 veces con numerosos
sustituyentes (OH, oxo, Hal, CN,
etc...).
También se describen otros derivados de
2-amino-piridina en el documento US
5.714.506 como agonistas \beta3 selectivos. Son más
específicamente de fórmula:
en la que R_{1} puede ser amino;
R_{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}); R_{3} y
R_{4} pueden ser independientemente H o alquilo
(C_{1}-C_{12}); X puede ser un grupo
-(CH_{2})_{n}- con n seleccionado
entre 1, 2 y 3; y R_{5a} y R_{5b} pueden seleccionarse entre
-CONR_{2}R_{2},
-O-CH_{2}-CONR_{2}R_{2},
arilo, -CH_{2}-alcoxi,
-CH_{2}-CONR_{2}R_{2} donde R_{2} es H o
alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Sin embargo, ninguno de los derivados de
2-amino-piridina sintetizados hasta
ahora han mostrado una actividad del agonista \beta2 selectiva,
permitiendo que se usen como fármacos eficaces en el tratamiento de
las enfermedades y/o afecciones mediadas por \beta2, en
particular enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías
respiratorias u otras enfermedades tales como las citadas
anteriormente.
La invención se refiere a los compuestos de
fórmula general (1):
en la que el grupo
CH_{2}-C(=O)NH-bencil-Q^{1}-Q^{2}-Q^{3}-Q^{4}
está en posición meta o para,
y
- R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente entre H y alquilo
C_{1}-C_{4};
- Q^{1} es (CH_{2})_{n} en el que n
es un número entero seleccionado entre 0 y 1;
- Q^{2} es un grupo seleccionado entre NH,
-C(=O)NH-, -NHC(=O)-,
NH-C(O)-NH y
-SO_{2}NH-;
- Q^{3} es un enlace sencillo, un alquileno
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con OH o un
grupo
(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{p} en
el que m y p son números enteros seleccionados independientemente de
1, 2 ó 3;
- Q^{4} se selecciona entre:
en la que * representa el punto de
unión a Q^{3} y R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente entre H, fenoxi, alquilo
C_{1}-C_{4}, OR^{9}, SR^{9}, halo, CF_{3},
OCF_{3}, COOR^{9}, SO_{2}NR^{8}R^{9}, CONR^{8}R^{9},
NHR^{8}R^{9}, NHCOR^{9},
CH_{2}-NHC(=O)NH-R^{9}
con la condición de que al menos 2 de R^{3} a R^{7} sean iguales
a
H;
en la que R^{8} se selecciona de H o alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{9} se selecciona de H,
alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 alcoxi C_{1}-C_{4} y
un grupo
en el que q es un número entero
seleccionado entre 0, 1, 2 y
3;
o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros,
tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
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Los compuestos de fórmula (1) son agonistas de
los receptores \beta2, que son particularmente útiles para el
tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por \beta2, y
muestran buena potencia, en particular cuando se administran
mediante la vía de inhalación.
Preferiblemente, el término "selectivo"
significa que los compuestos de fórmula (1) muestran una potencia
agonista para el receptor \beta2, que es al menos aproximadamente
100 veces mayor que para el receptor \beta3 y al menos
aproximadamente 500 veces mayor que para el receptor \beta1.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (1)
muestran una potencia agonista para el receptor \beta2, que es
menor de 10 nM medido por el análisis basado en células descrito en
este documento.
En la fórmula general (1) proporcionada
anteriormente en este documento, alquilo
C_{1}-C_{4} y alquileno
C_{1}-C_{4} denotan un grupo de cadena lineal o
ramificada que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Esto también
se aplica si llevan sustituyentes o se encuentran como sustituyentes
de otros radicales, por ejemplo en radicales
O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
radicales S-alquilo
(C_{1}-C_{4}), etc. ... Son ejemplos de
radicales alquilo (C_{1}-C_{4}) adecuados
metilo, etilo, n-propil,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo,
sec-butilo,
terc-butilo.... Son ejemplos de radicales
alcoxi (C_{1}-C_{4}) adecuados metoxi, etoxi,
n-propiloxi,
iso-propiloxi,
n-butiloxi,
iso-butiloxi,
sec-butiloxi y
terc-butiloxi....
Finalmente, halo denota un átomo de halógeno
seleccionado del grupo compuesto por fluoro, cloro, bromo y yodo, en
particular, fluoro o cloro.
Los derivados de
2-amino-piridina de fórmula (1)
pueden prepararse usando procedimientos convencionales tales como
mediante los siguientes procedimientos ilustrativos en los que
R^{1}, R^{2}, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3} y Q^{4} son como se
han definido previamente para los derivados de
2-amino-piridina de fórmula (1) a
menos que se indique lo contrario.
Los derivados de
2-amino-piridina de fórmula (1)
pueden prepararse mediante retirada del grupo o de los grupos
protectores "Prot" del compuesto de fórmula (2):
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en la que R^{1}, R^{2},
Q^{1}, Q^{2}, Q^{3} y Q^{4} son como se han descrito
previamente para los derivados de
2-amino-piridina de fórmula (1) y
Prot es un grupo protector adecuado (o 2 grupos protectores
adecuados) para la amino-piridina, que incluye pero
no se limitan a, terc-butoxicarbonilo, acilo
o 2,5-dimetilpirrol, mediante procedimientos
conocidos por los especialistas en la técnica tales como la
metodología estándar para escindir grupos protectores de nitrógeno
como la que se encuentra en los libros de texto (por ejemplo, T.W.
GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A.
Wiley-Interscience Publication,
1981).
El compuesto de fórmula (2) puede prepararse
acoplando un ácido de fórmula (3):
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en la que el
CH_{2}-C(=O)OH está en la posición meta o
para y Prot, R^{1} y R^{2} son como se han definido
anteriormente,
con una amina de fórmula (4):
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en la que Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}
y Q^{4} son como se han definido
anteriormente.
El acoplamiento del ácido (3) a la amina (4) se
realiza generalmente en un exceso de dicha amina, con un agente de
acoplamiento convencional (por ejemplo clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
o N,N'-diciclohexilcarbodiimida),
opcionalmente en presencia de un catalizador (por ejemplo, hidrato
de 1-hidroxibenzotriazol o
1-hidroxi-7-azabenzotriazol),
y opcionalmente en presencia de una base amina terciaria (por
ejemplo, N-metilmorfolina, trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina). La reacción se
puede realizar en un disolvente adecuado tal como piridina,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano,
dimetilsulfóxido, diclorometano o acetato de etilo y a una
temperatura comprendida entre 10ºC y 40ºC (temperatura
ambiente).
\newpage
La amina (4) en la que Q^{2} es
-NHC(=O)NH- puede preparase de acuerdo
con el esquema 1 como sigue:
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Esquema
1
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en el que Q^{1}, Q^{3} y
Q^{4} son como se han definido anteriormente, y Prot' representa
un grupo protector adecuado para la amina que incluye, pero no está
limitado a,
terc-butoxicarbonilo.
En un procedimiento típico, la amina (5') se
trata con dicarbonato de
di-terc-butilo en un
disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano) a una temperatura
entre 0ºC y 40ºC durante un período de 0,5 a 4 horas para dar la
amina monoprotegida (6'). Después la amina (6') se hace reaccionar
con un exceso de imidazocarbamato (7') en un disolvente adecuado
(por ejemplo tolueno o diclorometano) a una temperatura entre 20ºC y
100ºC, durante un período de 1 a 40 horas para dar la urea de
fórmula (8'). La urea (8') se desprotege después usando
procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica,
sin modificar el resto de la molécula para dar la amina de fórmula
(4').
El imidazocarbamato de fórmula (7') se prepara
mediante tratamiento de una amina de fórmula H_{2}NQ_{3}Q_{4}
con 1,1-carbonildiimidazol en un disolvente adecuado
(por ejemplo, diclorometano o tetrahidrofurano) a una temperatura
entre 0ºC y 50ºC, durante un período de 1 a 40 horas.
Como alternativa, el compuesto de fórmula (2)
puede prepararse acoplando el ácido (3) con una amina de fórmula
(5):
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en la que Q^{1} es como se ha
definido previamente y Ra es un grupo protector ácido adecuado,
preferiblemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{4})
que incluye, pero no se limita a, metilo y etilo. El éster
resultante se hidroliza para dar el ácido, que después se somete a
acoplamiento adicional con una amina de fórmula HNQ^{3}Q^{4}
(seleccionada de un intervalo de aminas disponibles comercialmente,
o preparada de acuerdo con la metodología convencional bien
conocida por el especialista en la técnica), dando el compuesto de
fórmula (2) donde Q^{2} representa el grupo de fórmula
-C(=O)NH-.
En un procedimiento típico, la hidrólisis del
éster para dar un ácido se realiza de acuerdo con cualquier
procedimiento bien conocido por el especialista en la técnica para
preparar un ácido a partir de un éster, sin modificar el resto de
la molécula. Por ejemplo, el éster se puede hidrolizar mediante
tratamiento con ácido o base acuosa (por ejemplo, ácido
clorhídrico, hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de
litio), opcionalmente en presencia de un
co-disolvente (por ejemplo
tetrahidrofurano/1,4-dioxano) a una temperatura
comprendida entre 20ºC y 100ºC, durante un período de 1 a 40
horas.
Dicha amina (4) bien está disponible
comercialmente o bien puede prepararse mediante procedimientos
convencionales bien conocidos para el especialista en la técnica
(por ejemplo, acilación, sulfonilación, reducción, oxidación,
alquilación, protección, desprotección, etc....) a partir de
materiales disponibles en el mercado.
\newpage
El ácido de fórmula (3) puede prepararse a
partir del correspondiente éster de fórmula (6):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que Prot, R^{1}, R^{2} y
Ra son como se han definido anteriormente de acuerdo con cualquier
procedimiento bien conocido por el especialista en la técnica para
preparar un ácido a partir de un éster, sin modificar el resto de la
molécula, como se ha descrito
previamente.
En un procedimiento típico, la hidrólisis del
éster para dar un ácido se realiza de acuerdo con cualquier
procedimiento bien conocido por el especialista en la técnica para
preparar un ácido a partir de un éster, sin modificar el resto de
la molécula. Por ejemplo, el éster se puede hidrolizar por
tratamiento con ácido o base acuosos (por ejemplo, ácido
clorhídrico, hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de
litio), opcionalmente en presencia de un
co-disolvente (por ejemplo
tetrahidrofurano/1,4-dioxano) a una temperatura
comprendida entre 20ºC y 100ºC, durante un período de 1 a 40
horas.
El éster de fórmula (6) puede preparase de
acuerdo con distintas vías dependiendo de la elección de R^{1} y
R^{2}.
Si R^{1} es hidrógeno y R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), el éster de fórmula (6) puede
prepararse por reacción de una amina de fórmula (7):
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con un exceso de una cetona de
fórmula
(8):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que Prot, R^{2} y Ra son
como se han definido anteriormente, para formar un compuesto
intermedio, que se reduce con un agente reductor adecuado (por
ejemplo cianoborohidruro sódico de fórmula
NaCN(BH)_{3} o triacetoxiborohidruro sódico de
fórmula Na(OAc)_{3}BH), opcionalmente en presencia
de acetato sódico o ácido acético. La reacción se realiza
generalmente en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o
diclorometano, a temperatura comprendida entre 20ºC y 80ºC durante
3 a 72 horas, dando el compuesto de fórmula (6) como una mezcla de
diastereómeros. De acuerdo con otra alternativa, la reducción se
puede realizar en presencia de un agente secante tal como tamices
moleculares o sulfato de
magnesio.
La amina de fórmula (7) puede prepararse
partiendo de una
2-amino-5-bromo-piridina
como se describe en el documento EP 1 078 924 o WO 99/32475.
\newpage
Alternativamente, si R^{1} es hidrógeno y
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{4}), el éster de
fórmula (6) puede prepararse de acuerdo con el esquema 2 como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Ra y Prot son como se han
definido anteriormente, y Rb y Rc representan cualesquiera
sustituyentes adecuados tales que HNRbRc es una amina quiral (por
ejemplo, Rb puede ser hidrógeno y Rc puede ser un grupo
\alpha-metilbencilo) y los enlaces entre N y Rb y
N y Rc pueden escindirse fácilmente dando la amina libre de fórmula
(10).
En un procedimiento típico, la cetona de fórmula
(8) se hace reaccionar con una amina no racémica quiral adecuada
HNRbRc (por ejemplo, \alpha-metilbencilamina o
cualquier otra amina no racémica quiral disponible comercialmente)
para formar un intermedio quiral, que se reduce mediante un agente
reductor adecuado (por ejemplo cianoborohidruro sódico de fórmula
NaCN(BH)_{3} o triacetatoxiborohidruro sódico de
fórmula Na(OAc)_{3}BH), opcionalmente en presencia
de ácido acético, y también opcionalmente en presencia de un agente
secante (por ejemplo tamices moleculares, sulfato de magnesio) como
se ha descrito previamente. El producto resultante se convierte
después en la sal clorhidrato y se cristaliza selectivamente a
partir de un disolvente adecuado o mezcla de disolventes (por
ejemplo isopropanol, etanol, metanol, éter diisopropílico o éter
diisopropílico/metanol) dando el producto diastereómeramente puro de
fórmula (9), o su enantiómero, si se usa el enantiómero opuesto de
la amina HNRbRc.
La amina protegida de fórmula (9) se escinde
después dando la amina libre correspondiente de fórmula (10) usando
metodología estándar para escindir grupos protectores de nitrógeno,
tales como aquella hallada en el libro de texto (véase por ejemplo,
T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A.
Wiley-Interscience Publication, 1981). Cuando se
usa una \alpha-metilbencilamina, entonces la
escisión puede realizarse usando formiato amónico e hidróxido de
paladio sobre carbono de fórmula Pd(OH)_{2}/C como
catalizador.
Dicha amina de fórmula (10) se hace reaccionar
después con un epóxido de fórmula (11) en un disolvente adecuado o
mezcla de disolventes (por ejemplo dimetilsulfóxido/tolueno), a una
temperatura comprendida entre 20ºC y 80ºC y opcionalmente en
presencia de un catalizador durante 8 a 40 horas, dando el éster de
fórmula (6).
El epóxido de fórmula (11) puede prepararse
partiendo de una
2-amino-5-bromo-piridina
como se describe en el documento EP 1 078 924 o WO 99/32475.
\newpage
La cetona de fórmula (8) descrita anteriormente
puede prepararse por arilación del enolato de un haluro de arilo de
fórmula (12):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ra es como se ha definido
anteriormente y halo representa un átomo de halógeno, que incluye,
pero sin limitarse a, fluoro, cloro y
bromo.
En un procedimiento típico, el haluro de arilo
de fórmula (12) se hace reaccionar con un enolato de estaño
generado in situ mediante tratamiento de un acetato de vinilo
(por ejemplo acetato de isoprenilo con metóxido de
tri-n-butilestaño de fórmula
Bu_{3}SnOMe) en presencia de un catalizador de paladio adecuado
(acetato de
paladio/tri-orto-tolilfosfina
de fórmula
Pd(OAc)_{2}/P(o-Tol)_{3})
en un disolvente no polar (por ejemplo tolueno, benceno, hexano).
Preferiblemente, la reacción se realiza a una temperatura
comprendida entre 80ºC y 110ºC durante 6 a 16 horas.
El haluro de arilo de fórmula (12) puede
prepararse por esterificación del correspondiente ácido de fórmula
(13):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que halo es como se ha
definido
anteriormente,
de acuerdo con cualquier procedimiento bien
conocido para el especialista en la técnica para preparar un éster a
partir de un ácido, sin modificar el resto de la molécula.
En un procedimiento típico, el ácido de fórmula
(13) se hace reaccionar con un disolvente alcohólico de fórmula
RaOH, en la que Ra es como se ha definido previamente, en presencia
de un ácido, tal como ácido clorhídrico, a una temperatura
comprendida entre 10ºC y 40ºC (temperatura ambiente) durante 8 a 16
horas.
De acuerdo con otra alternativa, el ácido de
fórmula (13) se hace reaccionar con un bromoalquilo de fórmula RaBr
en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio, en un
disolvente orgánico adecuado (por ejemplo,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano) a una
temperatura y durante un tiempo como se menciona anteriormente.
El ácido de fórmula (13) bien es un producto
comercial o bien puede prepararse por procedimientos convencionales
bien conocidos para el especialista en la técnica.
Si R^{1} y R^{2} son distintos de hidrógeno,
entonces el éster de fórmula (6) puede prepararse de acuerdo con el
esquema 3 como sigue:
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2}, Ra y
Prot' son como se han definido
anteriormente.
En un procedimiento típico, la halocetona de
fórmula (15) se hace reaccionar con un alquilo "activado"
(alquilo organometálico tal como R^{2}MgBr, R^{2}MgCl o
R^{2}Li) dando el correspondiente alcohol terciario de fórmula
(16). Esta adición organometálica se realiza generalmente en un
disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, éter, ciclohexano o
1,4-dioxano, a una temperatura comprendida entre
10ºC y 40ºC (temperatura ambiente) durante 1 a 24 horas.
Dicho alcohol terciario de fórmula (16) se trató
después con un alquilnitrilo (por ejemplo, acetonitrilo,
cloroacetonitrilo) en presencia de un ácido (por ejemplo ácido
sulfúrico, ácido acético) dando un intermedio protegido que a su
vez se escinde usando metodología convencional para escindir grupo
protector de nitrógeno tal como aquella mencionada en libros de
texto, dando la amina de fórmula (17).
La amina de fórmula (17) se convirtió después al
éster del ácido bórico por tratamiento con una fuente de boro
adecuada (por ejemplo, pinacolborano,
bis(pinacolato)diboro) en presencia de un
catalizador de paladio adecuado (por ejemplo, acetato de paladio
(II)/tri-orto-tolilfosfina de
fórmula
Pd(OAc)_{2}/(P(o-tol)_{3}
o cloruro de (difenilfosfino)ferrocenil paladio (II) de
fórmula dppfPdCl_{2}). La reacción se realiza generalmente en un
disolvente adecuado tal como dimetilsulfóxido o tolueno,
opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, acetato
potásico), a una temperatura comprendida entre 60ºC y 110ºC durante
un período de 4 a 24 horas. El éster de ácido bórico intermedio se
acopla después con bromoacetato de etilo en presencia de un
catalizador de paladio adecuado (por ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) de fórmula
Pd(PPh_{3})_{4}, acetato de
paladio/tri-orto-tolilfosfina
de fórmula
Pd(OAc)_{2}/(P(o-tol)_{3}
o cloruro de (difenilfosfino)ferrocenil paladio de fórmula
dppfPdCl_{2}) dando el compuesto de fórmula (18).
El compuesto de fórmula (6) se obtiene
finalmente mediante reacción del compuesto de fórmula (18) con el
epóxido de fórmula (11) como se ha descrito previamente.
El compuesto de fórmula (15) bien es comercial o
bien puede prepararse fácilmente a partir de compuestos comerciales
mediante procedimientos convencionales bien conocidos para el
especialista en la técnica.
\newpage
La amina de fórmula (10), donde R^{1} y
R^{2} son H, puede prepararse de acuerdo con el siguiente
esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2} y Ra son
como se han definido
anteriormente.
En un procedimiento típico, el ácido de fórmula
(19) se reduce preferencialmente al correspondiente alcohol (18) en
presencia del éster. Esto se puede realizar mediante la formación
del acil imidazol o anhídrido mezclado y mediante la posterior
reducción con borohidruro sódico u otro agente reductor
adecuado.
Dicho alcohol primario de fórmula (18) se
convierte después en un grupo saliente tal como mesilato, tosilato,
bromuro o yoduro y se desplaza con nucleófilo de amina apropiado. El
nucleófilo preferido es el ión azida que después puede reducirse a
la amina primaria por medio de hidrogenación o trifenilfosfina.
Nucleófilos alternativos podrían incluir amoniaco o alquilaminas
tales como bencilamina o alilamina y escisión posterior del grupo
alquilo para proporcionar la amina.
Todas las reacciones anteriores y las
preparaciones de materiales de partida novedosos usados en los
procedimientos precedentes son convencionales y los reactivos y
condiciones de reacción apropiadas para su realización o
preparación así como los procedimientos para aislar los productos
deseados serán bien conocidos para los especialistas en la técnica
con referencia a precedentes bibliográficos y a los ejemplos y
preparaciones a este documento.
Para algunas de las etapas del procedimiento
descrito anteriormente aquí de preparación de los derivados de
2-amino-piridina de fórmula (1),
puede ser necesario proteger las funciones reactivas potenciales que
no se desea que reaccionen, y escindir dichos grupos protectores en
consecuencia. En tal caso, se puede usar cualquier radical
protector compatible. En particular se pueden usar procedimientos de
protección y desprotección tales como aquellos descritos por T.W.
GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A.
Wiley-Interscience Publication, 1981) o por McOMIE
(Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press,
1973).
Además, los derivados de
2-amino-piridina de fórmula (1) así
como los intermedios para la preparación de los mismos pueden
purificarse de acuerdo con diversos procedimientos bien conocidos,
tales como por ejemplo cristalización o cromatografía.
En los compuestos anteriores de fórmula (1), se
prefieren las siguientes sustituciones:
R^{1} es H y R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{4}, más preferiblemente CH_{3}, o
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan de
alquilo C_{1}-C_{4}, más preferiblemente R^{1}
y R^{2} son ambos CH_{3} y/o
n es 0 y Q^{2} es
-C(=O)NH- o SO_{2}NH-, o n es 1 y
Q^{2} es -NH-C(=O)- o
NHC(=O)NH- y/o
Q^{3} se selecciona de enlace sencillo,
CH_{2}, CH(-CH_{3})CH_{2}OH-, CH(CH_{3})-,
-CH(CH_{2}OH)CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-OCH_{2} y
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{3}-
y/o
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Q^{4} se selecciona de
donde * representa el punto de
unión a Q^{3} y R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente entre
H,
- OR^{9}, con la condición de que al menos 2
de R^{3} a R^{7} sean iguales a H, o
- SO_{2}NR^{8}R^{9} o
CH_{2}-NHC(=O)NH-R^{9}
con la condición de que al menos 4 de R^{3} a R^{7} sean igual a
H;
en la que R^{8} se selecciona entre H o
alquilo C_{1}-C_{4} y R^{9} se selecciona
entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 alcoxi C_{1}C_{4} y un
grupo
donde q es un número entero
seleccionado entre 0, 1, 2 y
3;
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, el grupo
-Q^{1}-Q^{3}-Q^{3}-Q^{4}
está en posición meta o para.
Compuestos de particular interés con respecto a
la presente invención son aquéllos en los que n es 0 y Q^{2} es
-C(=O)NH-.
Son compuestos de particular interés con
respecto a la presente invención compuestos de fórmula (1a)
en la que los grupos
CH_{2}-C(=O)NH-bencilo y
CH_{2}-NHC(=O)NH-bencil-Q^{1}-Q^{2}-Q^{3}-Q^{4}
están independientemente en posición meta o para
y,
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7} se seleccionan independientemente entre H, alquilo
C_{1}-C_{4}, OR^{9}, fenoxi, SR^{9}, halo,
CF_{3}, OCF_{3}, COOR^{9}, SO_{2}NR^{8}R^{9},
CONR^{8}R^{9}, NHR^{8}R^{9} y NHCOR^{9} con la condición
de que al menos 2 de R^{3} a R^{7} sean igual a H;
en la que R^{8} se selecciona entre H o
alquilo C_{1}-C_{4} y R^{9} se selecciona
entre H, alquilo C_{1}-C_{4} y bencilo
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 alcoxi
C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos preferidos de fórmula (1a)
aquéllos en los que,
R^{1} es CH_{3} y R^{2} es H, y/o
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente de H,
- -
- OR^{9}, fenoxi con la condición de que al menos 2 de R^{3} a R^{7} sean igual a H, o
- -
- SO_{2}NR^{8}R^{9} con la condición de que al menos 4 de R^{3} a R^{7} sean igual a H,
en la que R^{8} se selecciona entre H o
alquilo C_{1}-C_{4} y R^{9} se selecciona
entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, bencilo
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 alcoxi
C_{1}-C_{4}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se prefieren particularmente los compuestos de
fórmula (1) como se describen en la sección de Ejemplos que se
muestra más adelante, es decir:
4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(3,4-dimetoxi-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(4-sulfamoil-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(2-etoxi-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-[(1R)-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-benzamida,
4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-M-[(1R)-1-hidroximetil-2-fenil-etil]-benzamida,
4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-[(1R,2S)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil]-benzamida,
4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-((1S,2R)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-benzamida,
4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(3,4-dimetoxi-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(2-etoxi-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(4-sulfamoil-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-((1R,2S)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-benzamida,
N-(4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-bencil)-2,2-difenil-acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-N-{4-[(bencihidril-amino)-metil]-bencil}-acetamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(2-benciloxi-etil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-[2-(3-fenil-propoxi)-etil]-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-[2-(naftalen-1-ilmetoxi)-etil]-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(3-bencilsulfamoil-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(4-metilsulfamoil-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(4-etilsulfamoil-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(3-bencilsulfamoil-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(3-metilsulfamoil-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(3-etilsulfamoil-bencil)-benzamida,
clorhidrato de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-N-(4-bencilsulfamoil-bencil)acetamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-[4-(3-bencil-ureidometil)-bencil]-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-{4-[3-(3,4-dimetoxi-bencil)-ureidometil]-bencil}-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-{4-[3-(4-fenoxi-bencil)-ureidometil]-bencil}-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-{4-[3-(4-benciloxi-bencil)-ureidometil]-bencil}-benzamida,
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-N-{4-[3-(3-fenoxi-bencil)-ureidometil]-bencil}-acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-N-{4-[3-(3,4-dimetoxi-bencil)-ureidometil]-bencil}-acetamida,
y
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-Amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-N-{4-[3-(4-fenoxi-bencil)-ureidometil]-bencil}-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se prefieren generalmente los compuestos de fórmula (1)
en la que el grupo
CH_{2}-C(=O)NH-bencil-Q^{1}-Q^{2}-Q^{3}-Q^{4}
está en posición meta.
Los compuestos de fórmula (1) también pueden
transformarse opcionalmente en sales farmacéuticamente aceptables.
En particular, estas sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (1) incluyen las sales de adición de ácidos y
bases (incluyendo disales) de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se
forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos
incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato,
citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato,
gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato,
clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro,
hidrogenofosfato, isetionato, D- y
L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,
metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato,
orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato,
fosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato,
D- y L-tartrato,
1-hidroxi-2-naftoato
y tosilato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir
de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las
sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina,
diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio,
sodio, trometamina y cinc.
También pueden formarse hemisales de ácidos y
bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión sobre las sales adecuadas,
véase Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,
Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania
(2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (1) pueden prepararse mediante uno o más de
tres procedimientos:
(i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula
(1) con el ácido o base deseado;
(ii) retirando un grupo protector de ácido o
base-lábil a partir de un precursor adecuado del
compuesto de fórmula (1) o mediante abriendoel anillo de un
precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama,
usando el ácido o base deseado; o
(iii) convirtiendo una sal del compuesto de
fórmula (1) en otra mediante reacción con un ácido o base apropiado
o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
\newpage
Las tres reacciones típicamente se realizan en
solución. La sal resultante puede precipitar aparte y recogerse
mediante filtración o puede recuperarse mediante evaporación del
disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar
de completamente ionizado a casi no ionizado.
Los compuestos de la invención pueden existir
tanto en formas no solvatadas como en formas solvatadas. El término
"solvato" se usa en este documento para describir un complejo
molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad
estequiométrica de una o más moléculas de disolvente
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término
"hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
En el ámbito de la invención se incluyen
complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de
fármaco-huésped en los que, en contraste con los
solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están
presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas.
También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más
componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades
estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes
pueden ionizarse, ionizarse parcialmente o no ionizarse. Para una
revisión de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8),
1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975).
En lo sucesivo, todas las referencias a
compuestos de fórmula (1) incluyen referencias a sales, solvatos y
complejos de los mismos y a solvatos y complejos de las sales de los
mismos.
Los compuestos de la invención incluyen
compuestos de fórmula (1) como se han definido anteriormente,
incluyendo todos los polimorfos y formas de cristal de los mismos,
profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos,
geométricos y tautoméricos) como se definen más adelante y
compuestos de fórmula (1) marcados isotópicamente.
Como se indica, los denominados
"pro-fármacos" de los compuestos de fórmula (1)
también están dentro del alcance de la invención. De esta manera
ciertos derivados de compuestos de fórmula (1) que pueden tener poca
o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se
administran dentro o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de
fórmula (1) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por
escisión hidrolítica. Tales derivados se refieren como
"profármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el
uso de profármacos en ``Pro-drugs as Novel Delivery
Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y en
"Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987
(ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos de acuerdo con la invención
pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades
apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (1) con ciertos
restos conocidos para los especialistas en la técnica como
"pro-restos" como se describe, por ejemplo, en
"Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con
la invención incluyen:
(i) cuando el compuesto de fórmula (1) contiene
una funcionalidad de ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo,
por ejemplo, un compuesto donde el hidrógeno de la funcionalidad del
ácido carboxílico del compuesto de fórmula (1) se reemplaza con
alquilo (C_{1}-C_{8});
(ii) cuando el compuesto de fórmula (1) contiene
una funcionalidad de alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo,
un compuesto donde el hidrógeno de la funcionalidad de alcohol del
compuesto de fórmula (1) se reemplaza con alcanoiloximetilo
(C_{1}-C_{6}); y
(iii) cuando el compuesto de fórmula (1)
contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH_{2} o
-NHR donde R \neq H), una amida del mismo, por ejemplo,
un compuesto donde, como puede ser el caso, uno o ambos hidrógenos
de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (1) se
reemplaza(n) con alcanoílo
(C_{1}-C_{10}).
\vskip1.000000\baselineskip
En las referencias mencionadas anteriormente
pueden encontrarse ejemplos adicionales de grupos de reemplazo de
acuerdo con los siguientes ejemplos y ejemplos de otros tipos de
profármacos.
Además, ciertos compuestos de fórmula (1) pueden
actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula
(1).
También se incluyen dentro del ámbito de la
invención metabolitos de compuestos de fórmula (1), esto es,
compuestos formados in vivo tras la administración del
profármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la
invención incluyen
(i) cuando el compuesto de fórmula (1) contiene
un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH_{3}
\rightarrow -CH_{2}OH);
(ii) cuando el compuesto de fórmula (1) contiene
un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR \rightarrow
-OH);
(iii) cuando el compuesto de fórmula (1)
contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del
mismo (-NR^{1}R^{2} \rightarrow -NHR^{1} o
-NHR^{2});
(iv) cuando el compuesto de fórmula (1) contiene
un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo
(-NHR^{1} \rightarrow -NH_{2});
(v) cuando el compuesto de fórmula (1) contiene
un resto fenilo, un derivado de fenol del mismo (-Ph \rightarrow
-PhOH); y
(vi) cuando el compuesto de fórmula (1) contiene
un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo
(-CONH_{2} \rightarrow COOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (1) que contienen uno
o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos
o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (1) contiene
un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros
geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando el compuesto
contiene, por ejemplo, un grupo ceto los isómeros estructurales son
interconvertibles mediante un grupo oxima inferior o un resto
aromático, puede producirse una isomería tautomérica
("tautomería"), con barrera de energía. Esto puede tomar la
forma de tautomería de protón en compuestos de fórmula (1) que
contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la
denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un
resto aromático. De esto se entiende que un único compuesto puede
mostrar más de un tipo de isomería.
Dentro del ámbito de la presente invención se
incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas
tautoméricas de los compuestos de fórmula (1), incluyendo compuestos
que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de
los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o de
bases donde el contraión está ópticamente activo, por ejemplo,
d-lactato o l-lisina,
o racémicas, por ejemplo, dl-tartrato o
dl-arginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse
mediante técnicas convencionales bien conocidas por los
especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía y
cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la
preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la
síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado
o la resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado)
usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral
(HPLC).
Alternativamente, el racemato (o un precursor
racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto adecuado
ópticamente activo, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso de que el
compuesto de fórmula (1) contenga un resto ácido o básico, un ácido
o una base tal como ácido tartárico o
1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica
resultante se puede separar mediante cromatografía y/o
cristalización fraccionada y uno o ambos diastereoisómeros pueden
convertirse en el correspondiente o correspondientes enantiómeros
puros por medios bien conocidos para un especialista.
Los compuestos quirales de la invención (y los
precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma
enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente
HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consta de
un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al
50% en volumen de isopropanol, típicamente del 2% al 20%, y del 0
al 5% en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al
0,1%. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden
separarse por técnicas convencionales conocidas por los
especialistas en la técnica - véase, por
ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel
(Wiley, Nueva York, 1994).
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, generalmente se prefiere el estereoisómero (R,R)
de la fórmula mostrada a continuación, en la que Q^{1}, Q^{2},
Q^{3} y Q^{4} son como se han definido anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la
invención pueden contener además átomos de hidrógeno móviles, es
decir pueden estar presentes en diversas formas tautoméricas. La
presente invención también se refiere a todos los tautómeros de los
compuestos de fórmula (1).
La presente invención incluye todos los
compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de
fórmula (1) en los que uno o más átomos se reemplazan con átomos que
tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número
másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en
la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para la
inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como
^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro, tal como ^{36}Cl, flúor,
tal como ^{18}F, yodo, tal como ^{123}I y ^{125}I, nitrógeno,
tal como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tal como ^{15}O, ^{17}O
y ^{18}O, fósforo, tal como ^{32}P y azufre, tal como
^{35}S.
Ciertos compuestos de fórmula (1) marcados
isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo
radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o
de tejido de sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir,
^{3}H y carbono-14, es decir, ^{14}C, son
particularmente útiles para este propósito a la vista de su
facilidad de incorporación y de los fáciles medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales
como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas
terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica, por
ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de los
requerimientos de dosificación, y así puede preferirse en algunas
circunstancias.
La sustitución con isótopos de emisión de
positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N,
puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones
(TEP) para examinar la ocupación del receptor del sustrato.
Generalmente, los compuestos de fórmula (1)
marcados isotópicamente pueden prepararse mediante técnicas
convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o
mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en los
ejemplos y Preparaciones que acompañan usando reactivos marcados
isotópicamente apropiados en lugar del reactivo no marcado empleado
anteriormente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente
de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por
ejemplo, D_{2}O, d_{6}-acetona,
d_{6}-DMSO.
Los compuestos de fórmula (1), sus sales
farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas, son compuestos
farmacéuticamente activos valiosos, que son adecuados para la
terapia y profilaxis de numerosos trastornos en los que está
implicado el receptor \beta2 o en los que el agonismo de este
receptor puede inducir un beneficio, en particular las enfermedades
alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias aunque también
en el tratamiento de otras enfermedades tales como, pero no
limitadas a aquellas del sistema nervioso, parto prematuro,
insuficiencia cardiaca congestiva, depresión, enfermedades
inflamatorias y alérgicas de la piel, psoriasis, enfermedades
proliferativas de la piel, glaucoma y en afecciones en las que
existe una ventaja en la disminución de la acidez gástrica,
particularmente en la ulceración gástrica y péptica.
Los compuestos de fórmula (1) y sus sales
farmacéuticamente aceptables y formas derivadas como se han
mencionado anteriormente pueden administrarse de acuerdo con la
invención a animales, preferiblemente a mamíferos, y en particular
a seres humanos, como productos farmacéuticos para terapia y/o
profilaxis. Pueden administrarse per se, en mezclas con otro
o en forma de preparaciones farmacéuticas que contienen como
constituyente activo una dosis eficaz de al menos un compuesto de
fórmula (1), sus sales farmacéuticamente aceptables y/o formas
derivadas, además de excipientes farmacéuticamente inocuos
habituales y/o aditivos.
Los compuestos de fórmula (1), sus sales y/o
formas derivadas farmacéuticamente aceptables pueden liofilizarse,
secarse por pulverización o secarse por evaporación para
proporcionar un lecho sólido, polvo o película de material
cristalino o amorfo. Para este propósito, se puede usar secado por
microondas o radiofrecuencia.
Los compuestos de fórmula (1), sus sales
farmacéuticamente aceptables y/o formas derivadas pueden
administrarse solas o en combinación con otros fármacos y
generalmente se administrarán como una formulación en asociación
con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término
"excipiente" se usa en el presente documento para describir
cualquier ingrediente distinto del compuesto de la invención. La
elección de excipiente dependerá en gran medida del modo de
administración particular.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar
tragar, de forma que el compuesto entre en el tracto
gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o
sublingual mediante la que el compuesto entra en torrente
circulatorio directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos,
cápsulas que contienen partículas, líquidos, o polvos, grageas
(incluyendo rellenas de líquido), chicles, multi- y
nano-partículas, geles, solución sólida, liposoma,
películas, óvulos, pulverizadores y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen
suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones
pueden emplearse como agentes de carga en cápsulas duras o blandas
y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol,
polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite
adecuado y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de
suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse
mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un
sello.
Los compuestos de la invención también pueden
usarse en formas de dosificación de disolución rápida, de
disgregación rápida tales como aquellas descritas en Expert Opinion
in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, por Liang y
Chen (2001).
Para las formas de dosificación en comprimidos,
dependiendo de la dosis, el fármaco puede fabricarse del 1% en peso
al 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente del 5%
en peso al 60% en peso de la forma de dosificación. Además del
fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los
ejemplos de disgregantes incluyen glicolato de sodio almidón,
carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa de calcio,
croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona,
metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa
sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y
alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1% en
peso al 25% en peso, preferiblemente del 5% en peso al 20% en peso
de la forma de dosificación.
Los aglutinantes se usan generalmente para
impartir cualidades cohesivas a una formulación en comprimido. Los
aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina,
azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas,
polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa
e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden
contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato
secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol,
dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y
fosfato de calcio dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden comprender
opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato sódico
y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y
talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden
comprender del 0,2% en peso al 5% en peso del comprimido, y los
deslizantes pueden comprender del 0,2% en peso al 1% en peso del
comprimido.
Los comprimidos contienen generalmente también
lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio,
estearato de cinc, estearilfumarato sódico y mezclas de estearato de
magnesio con laurilsulfato sódico. Generalmente los lubricantes
comprenden del 0,25% en peso al 10% en peso, preferiblemente del
0,5% en peso al 3% en peso del comprimido.
Otros posibles ingredientes incluyen
anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes,
conservantes y agentes que enmascaran el sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta
aproximadamente el 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% en
peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de
aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de
diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10%
en peso de disgregante, y de aproximadamente el 0,25% en peso a
aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse
directamente o mediante un rodillo para formar los comprimidos. Las
mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden
alternativamente granularse en húmedo, seco o fundido, coagularse
en estado fundido o extruirse antes de comprimirse. La formulación
final puede comprender una o más capas y puede recubrirse o no
recubrirse; puede incluso encapsularse.
La formulación de comprimidos se analiza en
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman y L.
Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Películas consumibles orales para uso humano o
veterinario son típicamente formas de dosificación de película fina
flexibles solubles en agua ohinchables con agua flexibles que pueden
disolverse rápidamente o ser mucoadhesivas y comprenden típicamente
un compuesto de fórmula (1), un polímero de formación de películas,
un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un
estabilizante o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad
y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden
desempeñar más de una función.
El compuesto de fórmula (1) puede ser soluble o
insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua típicamente
comprende del 1% en peso al 80% en peso, más típicamente del 20% en
peso al 50% en peso de los solutos. Los compuestos menos solubles
pueden comprender una proporción mayor de la composición,
típicamente hasta el 88% en peso de los solutos. Alternativamente,
el compuesto de fórmula (1) puede estar en forma de perlas
multiparticuladas.
El polímero de formación de películas puede
seleccionarse de polisacáridos naturales, proteínas, o hidrocoloides
sintéticos y típicamente está presente en el intervalo del 0,01 al
99% en peso, más típicamente en el intervalo del 30 al 80% en
peso.
Otros ingredientes posibles incluyen
anti-oxidantes, colorantes, aromatizantes y
potenciadores del aroma, conservantes, agentes estimulantes
salivales, agentes de refrigeración, co-disolventes
(incluyendo aceites), emolientes, agentes voluminizadores, agentes
anti-espumantes, tensioactivos y agentes que
enmascaran el sabor.
Las películas de acuerdo con la invención se
preparan típicamente por secado evaporativo de películas acuosas
finas recubiertas en un soporte o papel que se puede desprender.
Esto puede hacerse en un horno o túnel de secado, típicamente un
secador recubridor combinado, o por liofilización o al vacío.
Las formulaciones sólidas para administración
oral pueden formularse para liberarse de forma inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida y
programada.
Las formulaciones de liberación modificada
adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la
Patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Los detalles de otras
tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta
energía y partículas osmóticas y recubiertas se encuentran en
Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2),
1-14, por Verma y col. (2001). El uso de la
goma de mascar para conseguir la liberación controlada se describe
en el documento WO 00/35298.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo,
o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración
parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal,
intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal,
intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos
adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de
aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de
infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente
soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como
sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH
de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más
adecuadamente como una solución estéril no acuosa o como una forma
seca para usarse junto con un vehículo adecuado tal como agua
estéril, sin pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales
bajo condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización,
puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas
convencionales bien conocidas para aquellos especialistas en la
técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (1)
usados en la preparación de soluciones parenterales puede
incrementarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas,
tales como la incorporación de agentes que mejoran la
solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral
pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada.
Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retardada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida y programada.
De esta manera los compuestos de la invención pueden formularse como
un sólido, semi-sólido o líquido tixotrópico para
administración como un depósito implantado que proporciona
liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales
formulaciones incluyen endoprótesis vasculares recubiertos con
fármaco y microesferas de ácido
PGLApoli(dl-láctico-coglicólico)
(PGLA).
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse topicamente a la piel o mucosa, esto es, dérmicamente
o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este propósito
incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas,
polvos para uso externo, vendajes, espumas, películas, parches
cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y
microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos
típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida,
vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol.
Pueden incorporarse potenciadores de la penetración
- véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10),
955-958 por Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen
administración mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis,
sonoforesis e inyección por microaguja o sin aguja (por ejemplo,
Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.).
Las formulaciones para administración tópica
pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada.
Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retardada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida y
programada.
Los compuestos de la invención pueden también
administrarse intranasalmenteo o por inhalación, típicamente en
forma de un polvo seco (bien solo, bien en forma de una mezcla, por
ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de
componentes mezclados, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos,
tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco
o en forma de un pulverizador en aerosol a partir de un recipiente
presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un
atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina
fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal
como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso
intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por
ejemplo, quitosan o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador,
atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del
compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo,
etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para la
liberación en dispersión, solubilización o extensión del agente
activo, un propulsor o propulsores en forma de disolvente y un
tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico
o un ácido oligoláctico.
Antes de usar en una formulación en polvo seco o
en suspensión, el producto del fármaco se microniza a un tamaño
adecuado para la administración por inhalación (típicamente menos de
5 micras). Esto puede conseguirse mediante cualquier procedimiento
de trituración apropiado, tal como trituración en chorro por
espiral, trituración en chorro de lecho fluidificado, procesamiento
del fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización
a alta presión, o secado por pulverización.
\newpage
Las cápsulas (fabricadas, por ejemplo, a partir
de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), ampollas y cartuchos
para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse para que
contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una
base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador
del rendimiento tal como l-leucina, manitol
o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en
forma del monohidrato, preferiblemente esto último. Otros
excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol,
xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para usar
en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una
neblina fina puede contener de 1 \mug a 20 mg del compuesto de la
invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1
\mul a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un
compuesto de fórmula (1), propilenglicol, agua estéril, etanol y
cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en
lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales
como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o
sacarina sódica, a estas formulaciones de la invención destinadas a
la administración inhalada/intranasal.
Las formulaciones para administración
inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación
inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las
formulaciones de liberación modificada incluyen de liberación
retardada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida y
programada.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo
seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una
válvula que libera una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con
la invención se adaptan típicamente para administrar una dosis
medida o "soplo" que contiene de 0,001 mg a 10 mg del compuesto
de fórmula (1). La dosis diaria total típicamente estará en el
intervalo de 0,001 mg a 40 mg que puede administrarse en una dosis
única o, más usualmente, como dosis divididas durante todo el
día.
Los compuestos de fórmula (1) son
particularmente adecuados para una administración por
inhalación.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse rectalmente o vaginalmente, por ejemplo, en forma de
un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es la base de
supositorios tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas
según sea apropiado.
Las formulaciones para administración
rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata
y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
de liberación retardada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida
y programada.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse directamente al ojo u oído, típicamente en forma de
gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina
estéril isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas
para administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes
biodegradables (por ejemplo, geles absorbibles, esponjas, colágeno)
y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y
sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o
liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como el ácido
poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un
polímero celulósico, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero
heteropolisacárido, por ejemplo goma gelán, junto con un
conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones
también pueden administrarse por iontoforesis.
Las formulaciones para administración
ocular/aural pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida y
programada.
Los compuestos de la invención pueden combinarse
con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y
derivados adecuados de las mismas o polímeros que contienen
polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad
de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o
estabilidad para usar en cualquiera de los modos de administración
mencionados anteriormente.
Se ha descubierto que los complejos de
fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente
útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de
administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de
no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el
fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, es
decir como un vehículo, diluyente o solubilizante. Los más
comúnmente usados para estos propósitos son alfa-, beta-
y gamma-ciclodextrinas, cuyos ejemplos pueden
encontrarse en las Solicitudes de Patente Internacional Nº WO
91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Puesto que puede ser deseable administrar una
combinación de compuestos activos, por ejemplo, para el propósito
de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del
alcance de la presente invención que dos o más composiciones
farmacéuticas, conteniendo al menos una de las cuales un compuesto
de acuerdo con la invención, puedan combinarse convenientemente en
forma de un kit adecuado para la coadministración de las
composiciones.
De esta forma el kit de la invención comprende
dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de
las cuales contiene un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la
invención, y medios para retener de forma separada dichas
composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido, o envase
dividido en láminas. Un ejemplo de un kit tal es el envase de
ampollas familiar usado para envasar los comprimidos, cápsulas y
similares.
El kit de la invención es particularmente
adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por
ejemplo parenteral, para administrar las composiciones separadas en
diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las
composiciones separadas unas frente a otras. Para ayudar a la
realización, el kit comprende típicamente directrices para la
administración y puede proporcionarse con un denominado sistema de
ayuda a la memoria.
Para la administración a pacientes humanos, la
dosis diaria total de los compuestos de la invención está
típicamente en el intervalo de 0,001 mg a 5000 mg dependiendo, por
supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, una dosis diaria
intravenosa puede requerir únicamente de 0,001 mg a 40 mg. La dosis
diaria total puede administrarse en dosis unitarias o divididas y
puede, según el criterio del médico, estar fuera del intervalo
típico dado en este documento.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto
humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El
médico será capaz de determinar fácilmente las dosis para sujetos
cuyo peso esté fuera de este intervalo, tales como niños y
ancianos.
Para evitar dudas, las referencias en este
documento a "tratamiento" incluyen referencias al tratamiento
curativo, paliativo y profiláctico.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, los compuestos de la fórmula (1), o sales, formas
derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptables de los
mismos, también pueden usarse como una combinación con uno o más
agentes terapéuticos adicionales para
co-administrarse a un paciente para obtener algún
resultado final terapéutico particularmente deseado tal como el
tratamiento de procesos morbosos patofisiológicamente relevantes
incluyendo, pero no limitados a (i) broncoconstricción, (ii)
inflamación, (iii) alergia, (iv) destrucción de tejidos, (v) signos
y síntomas tales como dificultad respiratoria, tos. El segundo y
demás agentes terapéuticos adicionales también pueden ser un
compuesto de fórmula (1), o una sal, formas derivadas o
composiciones farmacéuticamente aceptables del mismo, o uno o más
agonistas \beta2 conocidos en la técnica. Más típicamente, el
segundo y más agentes terapéuticos se seleccionarán de una clase
diferente de agentes terapéuticos.
Como se usan en el presente documento, los
términos "co-administración",
"co-administrado" y "en combinación con",
que se refieren a los compuestos de fórmula (1) y a uno o más
agentes terapéuticos, pretenden significar, y se refieren a e
incluyen lo siguiente:
- \bullet
- administración simultánea de tal combinación de compuesto o compuestos de fórmula (1) y agente o agentes terapéuticos a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una forma de dosificación unitaria que libera dichos componentes sustancialmente a la vez a dicho paciente,
- \bullet
- administración sustancialmente simultánea de tal combinación de compuesto o compuestos de fórmula (1) y agente o agentes terapéuticos a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales compuestos se formulan aparte de cada uno de los demás en formas de dosificación separadas que se toman sustancialmente a la vez por dicho paciente, con lo cual dichos compuestos se liberan sustancialmente a la vez a dicho paciente,
- \bullet
- administración secuencial de tal combinación de compuesto o compuestos de fórmula (1) y agente o agentes terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan aparte unos de otros en formas de dosificación separada que se toman en períodos de tiempo consecutivos por dicho paciente con un período de tiempo significativo entre cada administración, con lo que dichos componentes se liberan en momentos sustancialmente diferentes a dicho paciente; y
- \bullet
- administración secuencial de tal combinación de compuesto o compuestos de fórmula (1) y agente o agentes terapéutico(s) a un paciente en necesidad de tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una forma de dosificación unitaria que libera dichos componentes de una manera controlada con lo que se administran concurrente, consecutiva y/o sobrelapantemente a la vez y/o en momentos diferentes por dicho paciente,
donde cada parte puede administrarse por la
misma vía o por vías diferentes.
Los ejemplos adecuados de otros agentes
terapéuticos que pueden usarse junto con el compuesto o compuestos
de fórmula (1) o las sales, formas derivadas o composiciones
farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen, pero de ningún
modo se limitan a:
(a) Inhibidores de
5-lipooxigenasa (5-LO) o
antagonistas de proteínas activantes de
5-lipooxigenasa (FLAP),
(b) antagonistas de leucotrieno (LTRA)
incluyendo antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y
LTE_{4},
(c) antagonistas del receptor de histamina
incluyendo antagonistas de H1 y H3,
\global\parskip0.930000\baselineskip
(d) agentes simpatomiméticos vasoconstrictores
agonistas de los \alpha_{1}- y
\alpha_{2}- adrenoceptores para uso
descongestionante,
(e) antagonistas del receptor muscarínico M3 o
agentes anticolinérgicos,
(f) inhibidores de PDE, por ejemplo inhibidores
de PDE3, PDE4 y PDE5,
(g) teofilina,
(h) cromoglicato sódico,
(i) inhibidores de COX tanto inhibidores de
COX-1 o de COX-2 no selectivos
(NSAID) como inhibidores de COX-1 o de
COX-2 selectivos,
(j) glucocorticoesteroides orales e
inhalados,
(k) anticuerpos monoclonales activos contra
entidades inflamatorias endógenas,
(l) agentes del factor de necrosis antitumoral
(anti-TNF-\alpha),
(m) inhibidores de moléculas de adhesión
incluyendo antagonistas de VLA-4,
(n) antagonistas del receptor de
quinina-B_{1}- y B_{2}-,
(o) agentes inmunosupresores,
(p) inhibidores de metaloproteasas de matriz
(MMP),
(q) antagonistas del receptor de taquiquinina
NK_{1}, NK_{2} y NK_{3},
(r) inhibidores de elastasa,
(s) agonistas del receptor de adenosina A2a,
(t) inhibidores de uroquinasa,
(u) compuestos que actúan sobre receptores de
dopamina, por ejemplo agonistas D2,
(v) moduladores de la vía de
NF_{\kappa}\beta, por ejemplo, inhibidores IKK,
(w) moduladores de las vías de señalización de
citoquinas tales como p38 MAP quinasa o quinasa syk,
(x) agentes que pueden clasificarse como
mucolíticos o anti-tusivos, y
(y) antibióticos.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, se
prefiere la combinación de los compuestos de fórmula (1) con:
- antagonistas H3,
- antagonistas del receptor muscarínico M3,
- inhibidores de PDE4,
- glucocorticoesteroides,
- agonistas del receptor de adenosina A2a,
- moduladores de las vías de señalización de
citoquina tales como quinasa p38 MAP o quinasa sik, o,
- antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluyendo
antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, se
prefiere adicionalmente la combinación de los compuestos de fórmula
(1) con:
- glucocorticoesteroides, en particular
glucocorticoesteroides inhalados con efectos secundarios sistémicos
reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolide,
acetonida triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida,
propionato de fluticasona, ciclesonida y fuorato de mometasona,
o
\global\parskip1.000000\baselineskip
- antagonistas del receptor muscarínico M3 o
agentes anticolinérgicos incluyendo en particular sales ipratropio,
concretamente bromuro, sales tiotropio, concretamente bromuro, sales
oxitropio, concretamente bromuro, perenzepina y telenzepina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se apreciará que todas las referencias en este
documento al tratamiento incluyen tratamiento curativo, paliativo y
profiláctico. La descripción que se muestra a continuación se
refiere a las aplicaciones terapéuticas a las que pueden aplicarse
los compuestos de fórmula (1).
Los compuestos de fórmula (1) tienen la
capacidad de interactuar con el receptor \beta2 y por lo tanto
tienen una amplia variedad de aplicaciones terapéuticas, como se
describe con detalle a continuación, a causa del papel esencial que
juega el receptor \beta2 en la fisiología de todos los
mamíferos.
Por lo tanto, un aspecto más de la presente
invención se refiere a los compuestos de fórmula (1), o sales,
formas derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptables de los
mismos, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y
afecciones en las que está implicado el receptor \beta2. Más
específicamente, la presente invención también se refiere a los
compuestos de fórmula (1) o a las sales, formas derivadas o
composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, para usar
en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones
seleccionadas del grupo constituido por:
- \bullet
- asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca provocada por trastornos patofisiológicos, asma extrínseca provocada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no clara, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alergenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección bacteriana, fúngica, protozoaria o viral, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de sibilancia en niños y bronquiolitis,
- \bullet
- broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema.
- \bullet
- enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo constituido por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con COPD, COPD que se caracteriza por una obstrucción de las vías respiratorias progresiva e irreversible, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias consiguiente a otra terapia de fármaco y enfermedad de las vías respiratorias que está asociada con hipertensión pulmonar,
- \bullet
- bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis cruposa, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estafilocócica o estreptocócica y bronquitis vesicular,
- \bullet
- lesión pulmonar aguda,
- \bullet
- bronquiectasis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasis cilíndrica, bronquiectasis saculada, bronquiectasis fusiforme, bronquiectasis capilar, bronquiectasis quística, bronquiectasis seca y bronquiectasis folicular.
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Un aspecto más de la presente invención también
se refiere al uso de los compuestos de fórmula (1), o sales, formas
derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptables de los
mismos, para la fabricación de un fármaco que tenga una actividad
agonista de \beta2. En particular, las presentes invenciones se
refieren al uso de los compuestos de fórmula (1), o de sales, formas
derivadas o composiciones farmacéuticamente aceptables de los
mismos, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de
enfermedades y/o afecciones mediadas por \beta2, en particular de
las enfermedades y/o afecciones enumeradas anteriormente.
Como consecuencia, la presente invención
proporciona un procedimiento particularmente interesante para
preparar un medicamento para tratar a un mamífero, incluyendo a un
ser humano, con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1),
o una sal, forma derivada o composición farmacéuticamente aceptable
del mismo. Más precisamente, la presente invención proporciona un
procedimiento particularmente interesante para preparar un
medicamento para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones
mediadas por \beta2 en un mamífero, incluyendo un ser humano, en
particular las enfermedades y/o afecciones enumeradas anteriormente,
que comprenden administrar a dicho mamífero con una cantidad eficaz
de un compuesto de fórmula (1), sus sales y/o formas derivadas
farmacéuticamente aceptables.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la fórmula (1):
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-({2-[3-(2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-benzamida
(48 mg, 0,07 mmol) en etanol (1 ml) se trató con clorhidrato de
hidroxilamina (24 mg, 0,35 mmol) y la mezcla resultante se calentó
en un Reactivial^{TM} a 80ºC durante 16 horas. La mezcla de
reacción se enfrió, se pasó a través de una columna de intercambio
catiónico fuerte eluyendo con metanol y después con amoniaco 2N en
metanol para eluir el producto. La purificación posterior mediante
cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 880 (97:3:0,5 cambiando a 90:10:1 en
volumen) dio el compuesto del título (28 mg) en forma de una espuma
amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,87-7,63 (3H, m), 7,44-6,78 (10H,
m), 6,55-6,42 (1H, m), 4,58-4,50
(1H, m), 4,48 (2H, s), 4,41 (2H, s), 3,80 (6H, s),
3,57-3,36 (2H, m), 3,07-2,43 (5H,
m), 1,08-0,88 (3H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 612, [M+Na]^{+} 634.
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Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[3-(2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-(4-sulfamoil-bencil)-benzamida
(preparación 2) dando el compuesto del título (mezcla 1:1 de
diastereoisómeros) como una espuma amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,97-7,76 (5H, m), 7,56-7,46 (2H,
m), 7,46-7,00 (7H, m), 6,59-6,47
(1H, m), 4,62 (2H, s), 4,59-4,50 (1H, m), 4,42 (2H,
s), 3,59-3,51 (2H, m), 2,99-2,55
(5H, m), 1,09-0,97 (3H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 631, [M+Na]^{+} 653.
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[3-(2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-(2-etoxi-bencil)-benzamida
(preparación 3) dando el compuesto del título (mezcla 1:1 de
diastereoisómeros) como una espuma amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,87-7,72 (3H, m), 7,46-6,82 (11H,
m), 6,58-6,46 (1H, m), 4,57 (2H, s),
4,54-4,47 (1H, m), 4,41 (2H, m), 4,08 (2H, c),
3,57-3,49 (2H, m), 2,95-2,51 (5H,
m), 1,39 (3H, t), 1,07-0,93 (3H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 596, [M+Na]^{+} 618.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-{[({3-[2-({(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil}amino)propil]fenil}acetil)amino]metil}-N-[(1R)-1-(4-metoxifenil)etil]benzamida
(preparación 4) dando el compuesto del título (1:1 mezcla de
diastereoisómeros) como una espuma amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,83-7,71 (3H, m), 7,43-7,00 (9H,
m), 6,92-6,83 (2H, m), 6,56-6,46
(1H, m), 5,25-5,12 (1H, m),
4,58-4,46 (1H, m), 4,40 (2H, s), 3,76 (3H, s),
3,56-3,46 (2H, m), 2,96-2,43 (5H,
m), 1,54-1,39 (3H, m), 1,08-0,89
(3H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 612, [M+Na]^{+} 634.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[3-(2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-((1R)-1-hidroximetil-2-fenil-etil)-benzamida
(preparación 5) dando el compuesto del título (mezcla 1:1 de
diastereoisómeros) como una espuma amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,83-7,76 (1H, m), 7,71-7,61 (2H,
m), 7,44-7,33 (1H, m), 7,32-7,00
(11H, m), 6,57-6,47 (1H, m),
4,57-4,52 (1H, m), 4,39 (2H, s),
4,35-4,27 (1H, m), 3,67-3,56 (2H,
s), 3,56-3,49 (2H, m), 3,04-2,56
(7H, m), 1,08-0,94 (3H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 612, [M+Na]^{+} 634.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[3-(2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-((1R,2S)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-benzamida
(preparación 6) dando el compuesto del título (mezcla 1:1 de
diastereoisómeros) como una espuma amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,82-7,76 (1H, m), 7,67-7,60 (2H,
m), 7,44-7,01 (12H, m), 6,55-6,49
(1H, m), 4,56-4,51 (1H, m), 4,39 (2H, s),
4,36-4,27 (1H, m), 3,57-3,51 (2H,
m), 3,36-3,24 (1H, m, parcialmente oscurecido por
disolvente), 3,07-2,50 (5H, m),
1,22-1,13 (3H, m), 1,13-0,96 (3H, m)
ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 612, [M+Na]^{+} 634.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[3-(2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-((1S,2R)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-benzamida
(preparación 7) dando el compuesto del título (mezcla 1:1 de
diastereoisómeros) como una espuma amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,82-7,76 (1H, m), 7,67-7,60 (2H,
m), 7,44-7,01 (12H, m), 6,55-6,49
(1H, m), 4,56-4,51 (1H, m), 4,39 (2H, s),
4,36-4,27 (1H, m), 3,57-3,51 (2H,
m), 3,36-3,24 (1H, m, parcialmente oscurecido por
disolvente), 3,07-2,50 (5H, m),
1,22-1,13 (3H, m), 1,13-0,96 (3H, m)
ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 612, [M+Na]^{+} 634.
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[3-(2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-benzamida
(preparación 8) dando el compuesto del título (mezcla 1:1 de
diastereoisómeros) como una espuma amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,84-7,76 (1H, m), 7,75-7,66 (2H,
m), 7,44-7,00 (8H, m), 6,85-6,78
(2H, m), 6,78-6,72 (1H, m),
6,55-6,45 (1H, m), 4,59-4,49 (1H,
m), 4,41 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,62-3,52 (4H, m),
3,54-3,22 (2H, m, parcialmente oscurecido por
disolvente), 3,00-2,54 (5H, m),
1,08-0,97 (3H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 612, [M+Na]^{+} 634.
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
N-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-({2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-benzamida
(preparación 9) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,77 (2H, s), 7,75 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,29 (2H, d), 7,18 (1H,
d), 7,14 (1H, d), 7,08 (1H, s), 7,02 (1H, d), 6,96 (1H, s), 6,89
(2H, s), 6,49 (1H, d), 4,52 (1H, m), 4,49 (2H, s), 4,41 (2H, s),
3,81 (6H, s), 3,54 (2H, s), 2,91-2,82 (2H, m);
2,67-2,60 (3H, m), 1,07 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 612.
Rotación óptica [\alpha]^{D}_{25} =
-23,00º c=1, metanol.
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-(2-etoxi-bencil)-benzamida
(preparación 10) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,78 (3H, m), 7,36 (1H, d), 7,32 (2H, d), 7,23-7,18
(3H, m), 7,15 (1H, d), 7,09 (1H, s), 7,03 (1H, d), 6,94 (1H, d),
6,88 (1H, m), 6,50 (1H, d), 4,57 (2H, s), 4,52 (1H, m), 4,42 (2H,
s), 4,10 (2H, c), 3,54 (2H, s), 2,93-2,82 (2H, m),
2,71-2,57 (3H, m), 1,42 (3H, t), 1,06 (3H, d)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 596.
Rotación óptica [\alpha]^{D}_{25} =
-22,80º c=1, metanol.
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-benzamida
(preparación 11) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,76 (2H, s), 7,74 (1H, s), 7,36 (1H, d), 7,30 (2H, d),
7,19-6,93 (5H, m), 6,75 (2H, m), 6,50 (1H, d), 4,52
(1H, m), 4,46 (2H, s), 4,40 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,53 (2H, s),
2,90-2,81 (2H, m), 2,70-2,59 (3H,
m), 1,06 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 598.
Rotación óptica [\alpha]^{D}_{25} =
-23,0º c=1, metanol.
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-(4-sulfamoil-bencil)-benzamida
(preparación 12) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,85 (2H, d), 7,80 (1H, s), 7,77 (2H, m), 7,49 (2H, d), 7,35 (1H,
m), 7,32 (2H, d), 7,20 (1H, m), 7,14 (1H, d), 7,09 (1H, s), 7,02
(1H, s), 6,49 (1H, d), 4,61 (2H, s), 4,52 (1H, m), 4,41 (2H, s),
3,53 (2H, s), 2,92-2,82 (2H, m),
2,70-2,56 (3H, m), 1,05 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 631.
Rotación óptica [\alpha]^{D}_{25} =
-31,0º c=1, metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-((1R,2S)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-benzamida
(preparación 13) dando el compuesto del título como un aceite
naranja.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,78 (1H, s), 7,63 (2H, d), 7,43 (2H, d), 7,37 (1H, d),
7,32-7,19 (6H, m), 7,15 (1H, d), 7,09 (1H, s), 7,03
(1H, d), 6,51 (1H, d), 4,79 (1H, d), 4,53 (1H, m), 4,39 (2H, s),
4,32 (1H, m),3,53 (2H, s), 2,94-2,82 (2H, m),
2,71-2,57 (3H, m), 1,19 (3H, d), 1,07 (3H, d)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 596.
Rotación óptica [\alpha]^{D}_{25} =
-54,41º c=1, metanol.
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Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
N-[4-({2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-bencil]-2,2-difenil-acetamida
(preparación 14) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,79 (1H, sa), 7,37-7,01 (19H, m), 6,49 (1H, d),
4,99 (1H, s), 4,57-4,53 (1H, m), 4,34 (2H, s), 4,30
(2H, s), 3,50 (2H, s), 2,97-2,82 (2H, m),
2,73-2,55 (3H, m), 1,06 (3H, d) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 642, [M+Na]^{+} 664.
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
N-{4-[(benzhidril-amino)-metil]-bencil}-2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetamida
(preparación 15) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,77 (1H, sa), 7,36-7,06 (18H, m), 7,01 (1H, d),
6,48 (1H, d), 4,75 (1H, s), 4,50 (1H, m), 4,34 (2H, s), 3,64 (2H,
s), 3,51 (2H, s), 2,90-2,80 (2H, m),
2,69-2,54 (3H, m), 1,04 (3H, d) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 614, [M+Na]^{+} 636.
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
N-(2-benciloxi)-etil)-4-({2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-benzamida
(preparación 16) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,79 (1H, s), 7,73 (2H, d), 7,40-7,02 (12H, m), 6,50
(1H, d), 4,59-4,54 (3H, m), 4,41 (2H, s),
3,65-2,62 (2H, m), 3,57-3,54 (4H,
m), 3,02-2,85 (2H,, m), 2,75-2,56
(3H, m), 1,07 (3H, d) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 596, [M+Na]^{+} 618.
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-[2-(3-fenil-propoxi)-etil)-benzamida
(preparación 17) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,77-7,74 (3H, m), 7,37-7,00 (12H,
m), 6,49 (1H, d), 4,53-4,50 (1H, m), 4,40 (2H, s),
3,58-3,53 (6H, m), 3,47-3,44 (2H,
m), 2,93-2,81 (2H, m), 2,64-2,55
(5H, m), 1,89-1,81 (2H, m), 1,05 (3H, d) ppm.
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\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-[2-(naftalen-1-ilmetoxi)-etil)-benzamida
(preparación 18) dando el compuesto del título en forma de una
espuma incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,12 (1H, d), 7,83-7,77 (3H, m), 7,63 (2H, d),
7,50-7,31 (5H, m), 7,27 (2H, d),
7,22-7,12 (2H, m), 7,10 (1H, sa), 7,02 (1H, d), 6,48
(1H, d), 4,99 (2H, s), 4,56-4,51 (1H, m), 4,41 (2H,
s), 3,71 (2H, t), 3,57 (2H, t), 3,54 (2H, s),
2,94-2,81 (2H, m), 2,70-2,54 (3H,
m), 1,04 (3H, d) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
N-(4-bencilsulfamoil-bencil)-4-({2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-benzamida
(preparación 19) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,81-7,76 (5H, m), 7,49 (2H, d),
7,36-7,32 (3H, m), 7,22-7,13 (7H,
m), 7,09 (1H, s), 7,03 (1H, d), 6,50 (1H, d), 4,61 (2H, s), 4,52
(1H, m), 4,42 (2H, s), 4,03 (2H, s), 3,54 (2H, s),
2,92-2,81 (2H, m), 2,70 (3H, m), 1,06 (3H, d)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 721.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-(4-metilsulfamoil-bencil)-benzamida
(preparación 20) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,80-7,76 (5H, m), 7,54 (2H, d),
7,37-7,31 (3H, m), 7,22-7,01 (4H,
m), 6,50 (1H, d), 4,63 (2H, s), 4,52 (1H, m), 4,41 (2H, s), 3,54
(2H, s), 2,91-2,81 (2H, m),
2,66-2,59 (3H, m), 2,50 (3H, s), 1,05 (3H, d)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 645.
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\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-(4-etilsulfamoil-bencil)-benzamida
(preparación 21) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,80-7,76 (5H, m), 7,53 (2H, d),
7,36-7,31 (3H, m), 7,20-7,01 (4H,
m), 6,50 (1H, d), 4,63 (2H, s), 4,52 (1H, m), 4,41 (2H, s), 3,54
(2H, s), 2,89-2,81 (4H, m),2,66-2,59
(3H, m), 1,06-1,02 (6H, m) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 659.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
N-(3-bencilsulfamoil-bencil)-4-({2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-benzamida
(preparación 22) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7.82-7,77 (4H, m), 7,72 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,48
(1H, m), 7,36-7,30 (3H, m),
7,21-7,14 (7H, m), 7,09 (1H, s), 7,02 (1H, d), 6,50
(1H, d), 4,59 (2H, s), 4,51 (1H, m), 4,41 (2H, s), 4,02 (2H, s),
3,53 (2H, s), 2,89-2,80 (2H, m),
2,65-2,58 (3H, m), 1,05 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 721.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-(3-metilsulfamoil-bencil)-benzamida
(preparación 23) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,82-7,77 (4H, m), 7,73 (1H, d), 7,59 (1H, m), 7,53
(1H, m), 7,37-7,30 (3H, m),
7,22-7,01 (4H, m), 6,50 (1H, d), 4,63 (2H, s), 4,51
(1H, m), 4,41 (2H, s), 3,53 (2H, s), 2,91-2,81 (2H,
m), 2,70-2,59 (3H, m), 2,50 (3H, s), 1,06 (3H, d)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 645.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-(3-etilsulfamoil-bencil)-benzamida
(preparación 24) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,83 (1H, s), 7,77 (3H, m), 7,73 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,51 (1H,
m), 7,37-7,30 (3H, m), 7,20-7,01
(4H, m), 6,50 (1H, d), 4,62 (2H, s), 4,52 (1H, m), 4,41 (2H, s),
3,53 (2H, s), 2,90-2,81 (4H, m),
2,66-2,55 (3H, m), 1,06-1,00 (6H, m)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 659,
[M+Na]^{+} 681.
Preparado usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
N-(4-bencilsulfamoil-bencil)-({2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetamida
(preparación 25) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,02 (1H, d), 7,91 (1H, s),7,72 (2H, d), 7,38-7,31
(3H, m), 7,26-7,17 (8H, m), 7,06 (1H, d),
5,00-4,96 (1H, m), 4,43 (2H, s), 4,01 (2H, s),
3,59-3,49 (3H, m), 3,27-3,19 (3H,
m), 2,81-2,74 (1H, m), 1,22 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 588,
[M+Na]^{+} 610, [M-H]^{-} 586.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
N-(3-bencilsulfamoil-bencil)-2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetamida
(preparación 26) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,02 (1H, d), 7,91 (1H, s),7,71-7,68 (2H, m),
7,32-7,14 (9H, m), 7,04 (1H, d),
4,99-4,96 (1H, m), 4,44 (2H, s), 3,98 (2H, s),
3,61-3,55 (3H, m), 3,25-3,13 (3H,
m), 2,81-2,75 (1H, m), 1,24 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 588,
[M+Na]^{+} 610, [M-H]^{-} 586.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
N-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-({2-[4-(2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-benzamida
(preparación 27) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,77 (3H, m), 7,40-6,89 (10H, m), 6,51 (1H, t), 4,55
(1H, m), 4,48 (2H, s), 4,41 (2H, s), 2,98 (3H, s), 2,52 (3H, s),
3,54 (2H, s), 2,96-2,61 (5H, m), 1,06 (3H, d)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 612.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[4-(2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)piridin-3-il]-2-hidroxietilamino}propil)fenil]-acetilamino}metil)-N-(2-etoxibencil)benzamida
(preparación 28) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,77 (3H, m), 7,40-6,87 (11H, m), 6,51 (1H, t), 4,56
(2H, s), 4,54 (1H, m), 4,41 (2H, s), 4,08 (2H, C), 3,54 (2H, m),
2,92-2,61 (5H, m), 1,40 (3H, t), 1,06 (3H, d)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 596.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[4-(2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-[(1R)-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-benzamida
(preparación 29) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,79 (1H, m), 7,74 (2H, d), 7,40-7,09 (9H, m), 6,88
(2H, d), 6,51 (1H, t), 5,19 (1H, m), 4,54 (1H, m), 4,40 (2H, s),
3,76 (3H, s), 3,54 (2H, s), 2,93-2,62 (5H, m), 1,52
(3H, d), 1,06 (3H, m) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 596.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[4-(2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-((1R)-1-bencil-2-hidroxi-etil)-benzamida
(preparación 30) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,78 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,38 (1H, t), 7,27-7,07
(11H, m), 6,51 (1H, t), 4,53 (1H, m), 4,39 (2H, s), 4,33 (1H, m),
3,63 (2H, d), 3,54 (2H, s), 3,04-2,60 (7H, m), 1,06
(3H, m) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 596.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[4-(2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-((1R,1S)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-benzamida
(preparación 31) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,78 (1H, d), 7,63 (2H, d), 7,42-7,07 (12H, m), 6,51
(1H, t), 4,54 (1H, m), 4,39 (2H, s), 4,32 (1H, m), 3,54 (2H, s),
2,95-2,55 (6H, m), 1,18 (3H, d), 1,06 (3H, m)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 596.
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[4-(2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-((1S,
2R)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-benzamida
(preparación 32) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,79 (1H, d), 7,63 (2H, d), 7,42-7,09 (12H, m), 6,51
(1H, t), 4,54 (1H, m), 4,39 (2H, s), 4,33 (1H, m), 3,54 (2H, s),
2,96-2,55 (6H, m), 1,19 (3H, d), 1,07 (3H, m)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 596.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento del ejemplo 1
usando
4-({2-[4-(2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetilamino}-metil)-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-benzamida
(preparación 33) dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,80 (1H, d), 7,69 (2H, d), 7,41-7,07 (8H, m), 6,81
(2H, d), 6,76 (1H, d), 6,51 (1H, t), 4,51 (1H, m), 4,40 (2H, s),
3,74 (3H, s), 3,62-3,52 (4H, m),
2,90-2,65 (7H, m), 1,07 (3H, m) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 596.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-N-{4-[3-(3-fenoxi-bencil)-ureidometil]-bencil}-acetamida
(184 mg, 0,24 mmol) en etanol (5 ml) se trató con clorhidrato de
hidroxilamina (85 mg, 1,22 mmol) y la solución resultante se
calentó a 80ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se cargó en una columna de intercambio de
cationes fuerte eluyendo los productos con metanol y después con
amoniaco 1M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y el
disolvente se retiró al vacío. La purificación mediante
cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 880 (100:0:0 cambiando a 92:8:1 en
volumen) dio el compuesto del título como una espuma incolora (47
mg, 29%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,77 (1H, s), 7,36-7,25 (3H, m),
7,20-6,93 (14H, m), 6,84 (1H, d), 6,48 (1H, d), 4,52
(1H, m), 4,32 (2H, s), 4,30 (2H, s), 4,28 (2H, s), 3,50 (2H, s),
2,91-2,81 (2H, m), 2,69-2,55 (3H,
m), 1,05 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 673.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
N-{4-[3-(3,4-dimetoxi-bencil)-ureidometil]-bencil}-2-[3-((2R)-2-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-acetamida
usando el procedimiento descrito por el ejemplo 34 dando el
compuesto del título como una espuma amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
77,8 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,21-7,12 (6H, m), 7,08
(1H, s), 7,02 (1H, d), 6,88 (2H, m), 6,82 (1H, m), 6,50 (1H, d),
4,52 (1H, m), 4,33 (2H, s), 4,30 (2H, s), 4,25 (2H, s), 3,79 (3H,
s), 3,77 (3H, s), 3,51 (2H, s), 2,91-2,82 (2H, m),
2,70-2,55 (3H, m), 1,05 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 641.
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Preparada con
2-[3-(2-{2-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-2-hidroxi-etilamino}-propil)-fenil]-N-{4-[3-(4-fenoxi-bencil)-ureidometil]-bencil}-acetamida
usando el procedimiento descrito para el ejemplo 34 dando el
compuesto del título como una espuma amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,50 (1H, d), 7,77 (1H, s), 7,34-6,91 (18H, m), 4,52
(1H, m), 4,33 (2H, s), 4,30 (4H, s), 3,50 (2H, s),
2,92-2,81 (2H, m), 2,69-2,55 (3H,
m), 1,06 (3H, d) ppm.
Las siguientes Preparaciones describen la
preparación de ciertos intermedios usados en los Ejemplos
anteriores.
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Una solución del ácido de la preparación 34 (105
mg, 0,19 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (41
mg, 0,3 mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(50 mg, 0,26 mmol), trietilamina (80 \mul, 0,58 mmol) y
3,4-dimetoxibencilamina (37 \mul, 0,24 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 40 horas. El disolvente se retiró al
vacío y el residuo se dividió entre agua (2 ml) y diclorometano (2
ml). La fase orgánica se separó y se redujo al vacío. La
purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida
eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98:2 cambiando a
95:5:0,5 en volumen) dio 48 mg de
N-(3,4-dimetoxi-bencil)-4-{[({3-[2-({(2R)-2-[6-2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil}-amino)-propil]-fenil}-acetil)-amino]-metil}-benzamida
(mezcla 1:1 de diastereoisómeros) como una espuma amarilla
pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,58-8,45 (1H, m), 8,01-,790 (1H, m)
7,83-7,72 (2H, m), 7,42-7,06 (7H,
m), 6,96 (1H, s), 6,89 (2H, s), 5,81 (2H, s),
4,79-4,70 (1H, m, oscurecido parcialmente por
disolvente), 4,48 (2H, s), 4,40 (2H, s), 3,79 (6H, s), 3,54 (2H, s),
3,07-2,51 (5H, m), 2,02 (6H, s),
1,09-0,95 (3H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{-} 688.
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Preparada usando el procedimiento utilizado para
1 usando el ácido de la preparación 34 y la amina apropiada dando
el compuesto del título (mezcla 1:1 de diastereoisómeros) como una
espuma amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,56-8,45 (1H, m), 7,98-7,74 (5H,
m), 7,56-7,46 (2H, m), 7,36-7,05
(7H, m), 5,81 (2H, s), 4,87-4,77 (1H, m,
parcialmente oscurecido por disolvente), 4,61 (2H, s), 4,42 (2H, s),
3,56 (2H, s), 3,05-2,55 (5H, m), 2,02 (6H, s),
1,12-1,01 (3H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{-} 707.
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Preparada usando el procedimiento para la
preparación 1 usando el ácido de la preparación 34 y la amina
apropiada dando el compuesto del título (mezcla 1:1 de
diastereoisómeros) como una espuma amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,57-8,46 (1H, m), 7,99-7,90 (1H,
m), 7,84-7,73 (2H, m), 7,44-7,06
(9H, m), 6,97-6,84 (2H, m), 5,81 (2H, s),
4,79-4,72 (1H, m, parcialmente oscurecido por
disolvente), 4,56 (2H, s), 4,41 (2H, s), 4,08 (2H, c), 3,55 (2H, s),
3,07-2,54 (5H, m), 2,02 (6H, s), 1,40 (3H, t),
1,09-0,91 (3H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 674, [M+Na]^{+} 696.
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Preparada usando el procedimiento utilizado para
la preparación 1 usando el ácido de la preparación 34 y la amina
apropiada dando el compuesto del título (mezcla 1:1 de
diastereoisómeros) como una espuma amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,52-8,45 (1H, m), 7,97-7,89 (1H,
m), 7,80-7,70 (2H, m), 7,41-7,07
(9H, m), 6,91-6,82 (2H, m), 5,81 (2H, s),
5,23-5,13 (1H, m), 4,81-4,74 (1H, m,
parcialmente oscurecido por disolvente), 4,40 (2H, s), 3,76 (3H, s),
3,54 (2H, s), 3,07-2,54 (5H, m), 2,02 (6H, s),
1,56-1,46 (3H, m), 1,10-0,97 (3H, m)
ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 674, [M+Na]^{+} 696.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento utilizado para
la preparación 1 usando el ácido de la preparación 34 y la amina
apropiada dando el compuesto del título (mezcla 1:1 de
diastereoisómeros) como una espuma amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,57-8,44 (1H, m), 7,98-7,88 (1H,
m), 7,70-7,61 (2H, m), 7,40-7,06
(12H, m), 5,81 (2H, s), 4,90-4,74 (1H, m,
parcialmente oscurecido por disolvente), 3,07-2,55
(5H, m), 2,02 (6H, s), 1,11-0,99 (3H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 674, [M+Na]^{+} 696.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento utilizado para
la preparación 1 usando el ácido de la preparación 34 y la amina
apropiada dando el compuesto del título (mezcla 1:1 de
diastereoisómeros) como una espuma amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,55-8,46 (1H, m), 7,98-7,87 (1H,
m), 7,68-7,58 (2H, m), 7,46-7,37
(2H, m), 7,37-7,07 (10H, m), 5,81 (2H, s),
4,85-4,70 (1H, m, oscurecido por disolvente), 4,39
(2H, s), 4,36-4,27 (1H, m), 3,55 (2H, s),
3,35-3,30 (1H, m, oscurecido por disolvente),
3,07-2,54 (5H, m), 2,02 (6H, s),
1,21-1,10 (3H, m), 1,10-0,90 (3H, m)
ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 674, [M+Na]^{+} 696.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento utilizado para
la preparación 1 usando el ácido de la preparación 34 y la amina
apropiada dando el compuesto del título (mezcla 1:1 de
diastereoisómeros) como una espuma amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,55-8,46 (1H, m), 7,98-7,87 (1H,
m), 7,68-7,58 (2H, m), 7,46-7,37
(2H, m), 7,37-7,07 (10H, m), 5,81 (2H, s),
4,85-4,70 (1H, m, oscurecido por disolvente), 4,39
(2H, s), 4,36-4,27 (1H, m), 3,55 (2H, s),
3,35-3,30 (1H, m, oscurecido por disolvente),
3,07-2,54 (5H, m), 2,02 (6H, s),
1,21-1,10 (3H, m), 1,10-0,90 (3H, m)
ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 674, [M+Na]^{+} 696.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento para la
preparación 1 usando el ácido de la preparación 34 y la amina
apropiada dando el compuesto del título (mezcla 1:1 de
diastereoisómeros) como una espuma amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,57-8,46 (1H, m), 7,98-7,89 (1H,
m), 7,76-7,64 (2H, m), 7,41-7,08
(8H, m), 6,86-6,76 (2H, m),
6,76-6,70 (1H, m), 5,81 (2H, s),
4,88-4,79 (1H, m, oscurecido por disolvente), 4,40
(2H, s), 3,74 (3H, s), 3,60-3,49 (4H, m),
3,34-3,22 (2H, m, oscurecido por disolvente),
3,07-2,55 (5H, m), 2,02 (6H, s),
1,10-0,98 (3H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 674, [M+Na]^{+} 696.
\vskip1.000000\baselineskip
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Preparada usando el procedimiento para la
preparación 1 usando el ácido de la preparación 38 y la amina
apropiada dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,50 (1H, s), 7,94 (1H, d), 7,76 (2H, d), 7,31-7,09
(7H, m), 6,97 (1H, s), 6,89 (2H, s), 5,81 (2H, s), 4,81 (1H, m,
parcialmente oscurecido por disolvente), 4,48 (2H, s), 4,40 (2H, s),
3,79 (6H, s), 3,54 (2H, s), 2,99 (1H, m), 2,86 (2H, m), 2,75 (1H,
m), 2,62 (1H, m), 2,02 (6H, s), 1,06 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 690.
Rotación Óptica [\alpha]^{D}_{25} =
-24,80º c=1, metanol
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento para la
preparación 1 usando el ácido de la preparación 38 y la amina
apropiada dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,50 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,76 (2H, d), 7,32-7,09
(9H, m), 6,94 (1H, d), 6,87 (1H, t), 5,81 (2H, s), 4,81 (1H, m,
parcialmente oscurecido por disolvente), 4,57 (2H, s), 4,41 (2H, s),
4,08 (2H, c), 3,55 (2H, s), 2,99 (1H, m), 2,85 (2H, s), 2,75 (1H,
m), 2,62 (1H, m), 2,02 (6H, m), 1,40 (3H, t), 1,06 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 674.
Rotación Óptica [\alpha]^{D}_{25} =
-28,01º c=1, MeOH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento para la
preparación 1 usando el ácido de la preparación 38 y la amina
apropiada dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,51 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,76 (2H, d), 7,31-7,11
(7H, m), 7,17 (1H, s), 6,75 (2H, m), 5,82 (2H, s), 4,82 (1H, m,
parcialmente oscurecido por disolvente), 4,45 (2H, s), 4,40 (2H, s),
3,82 (3H, s), 3,55 (2H, s), 2,99 (1H, m), 2,86 (2H, m), 2,79 (1H,
m), 2,62 (1H, m), 2,01 (6H, s), 1,06 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 676.
Rotación óptica [\alpha]^{D}_{25} =
-23,60º c=1, metanol
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento para la
preparación 1 usando el ácido de la preparación 38 y la amina
apropiada dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,50 (1H, s), 7,93 (1H, d), 7,85 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,49 (2H,
d), 7,33-7,11 (7H, m), 5,81 (2H, s), 4,80 (1H, sa,
parcialmente oscurecido por disolvente), 4,61 (2H, s), 4,41 (2H, s),
3,55 (2H, s), 2,98 (1H, m), 2,87 (2H, m), 2,76 (1H, m), 2,60 (6H,
s), 2,02 (6H, s), 1,07 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 709.
Rotación óptica [\alpha]^{D}_{25} =
-20,4º c=1, metanol
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento para la
preparación 1 usando el ácido de la preparación 38 y la amina
apropiada dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,50 (1H, s), 7,93 (1H, d), 7,62 (2H, d), 7,41 (2H, d),
7,31-7,09 (10H, m), 5,81 (2H, s), 4,53 (1H, sa),
4,39 (2H, s), 3,55 (2H, s), 3,35 (2H, m, parcialmente oscurecido por
disolvente), 3,00 (1H, m), 2,88 (2H, m), 2,77 (1H, m), 2,62 (1H, m),
2,03 (6H, s), 1,21 (3H, d), 1,08 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 674.
Rotación óptica [\alpha]^{D}_{25} =
-49,81º c=1, metanol
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento para la
preparación 1 usando el ácido de la preparación 38 y la amina de la
preparación 57 dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,50 (1H, m), 7,94-7,92 (1H, m),
7,30-7,08 (21H, m), 5,81 (2H, s), 4,97 (1H, s),
4,83-4,79 (1H, m), 4,35 (2H, s), 4,31 (2H, s), 3,51
(2H, s), 3,02-2,94 (1H, m),
2,89-2,84 (2H, m), 2,79-2,74 (1H,
dd), 2,61-2,56 (1H, dd,), 2,02 (6H, s), 1,06 (3H, d)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 720,
[M+Na]^{+} 742.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento para la
preparación 1 usando el ácido de la preparación 38 y la amina de la
preparación 60 dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,49 (1H, sa), 7,91 (1H, d a), 7,36-7,08 (19H, m),
5,81 (2H, s), 4,82-4,80 (1H, m), 4,75 (1H, s), 4,34
(2H, s), 3,84 (2H, s), 3,53 (2H, s), 2,85-2,63 (5H,
m), 2,02 (6H, s), 1,06 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 692,
[M+Na]^{+} 714.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento para la
preparación 1 usando el ácido de la preparación 38 y la amina de la
preparación 62 dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,46 (1H, s), 7,78-7,65 (1H, m), 7,56 (2H, d),
7,32-7,05 (10H, m), 6,97 (1H, d), 6,87 (1H, m), 5,86
(2H, s), 5,16-5,13 (1H, m), 4,50 (2H, s), 4,32 (2H,
d), 3,64-3,57 (4H, m), 3,50 (2H, s),
3,37-3,32 (1H, m), 3,14-3,01 (3H,
m), 2,78-2,73 (1H, m), 2,04 (6H, s), 1,19 (3H, d)
ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 674, [M+Na]^{+} 696.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento para la
preparación 1 usando el ácido de la preparación 38 y la amina de la
preparación 63 dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,51 (1H, s), 7,82-7,80 (1H, m),
7,64-7,53 (3H, m), 7,33 (1H, m),
7,26-7,07 (9H, m), 6,95 (1H, d), 6,85 (1H, m), 5,86
(2H, s), 5,36-5,32 (1H, m),
4,37-4,28 (2H, m), 3,59-3,41 (9H,
m), 3,26-3,14 (3H, m), 2,81-2,76
(1H, m), 2,64 (2H, t), 2,03 (6H, s), 1,89-1,83 (2H,
m), 1,23 (3H, d) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 702, [M+Na]^{+} 724.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento para la
preparación 1 usando el ácido de la preparación 38 y la amina de la
preparación 64 dando el compuesto del título como una espuma
incolora.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,37 (1H, s), 8,11 (1H, d), 7,87-7,80 (2H, m),
7,69-7,66 (1H, m), 7,48-7,39 (6H,
m), 7,32-7,28 (1H, m), 7,15-7,08
(6H, m), 6,50 (1H, m), 6,33 (1H, m), 5,87 (2H, s), 4,97 (2H, s),
4,47-4,43 (1H, m), 4,41-4,27 (2H,
m), 3,71-3,69 (2H, m), 3,63-3,59
(4H, m), 2,94-2,86 (2H, m),
2,76-2,58 (3H, m), 2,07 (6H, s), 1,13 (3H, d)
ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 724, [M+Na] 746.
Preparada de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 1 usando el ácido de la preparación 38 y la amina de
la preparación 67 dando el compuesto del título como un sólido
incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,50 (1H, s), 7,93 (1H, d), 7,78 (4H, m), 7,49 (2H, d),
7,33-7,10 (12H, m), 5,81 (2H, s), 4,84 (1H, m), 4,61
(2H, s), 4,41 (2H, s), 4,02 (2H, s), 3,55 (2H, s), 2,99 (1H, m),
2,86 (2H, m), 2,77 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,02 (6H, m), 1,07 (3H, d)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 799.
Preparada de acuerdo con el procedimiento
utilizado para la preparación 1 usando el ácido de la preparación 38
y la amina de la preparación 65 dando el compuesto del título como
un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,50 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,78 (4H, m), 7,53 (2H, d),
7,32-7,08 (7H, m), 5,81 (2H, s), 4,81 (1H, m), 4,62
(2H, s), 4,40 (2H, s), 3,55 (2H, s), 2,97 (1H, m), 2,86 (2H, m),
2,77 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,49 (3H, s), 2,02 (6H, s), 1,06 (3H, d)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 723.
Preparada de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 1 usando el ácido de la preparación 38 y la amina de
la preparación 66 dando el compuesto del título como un sólido
incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,50 (1H, s), 7,94 (1H, d), 7,80 (4H, d), 7,52 (2H, d),
7,32-7,08 (7H, m), 5,81 (2H, s), 4,81 (1H, m), 4,62
(2H, s), 4,40 (2H, s), 3,55 (2H, s), 2,99 (1H, m), 2,86 (4H, m),
2,75 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,02 (6H, m), 1,06 (3H, d), 1,03 (3H, t)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 737.
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Preparada de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 1 usando el ácido de la preparación 38 y la amina de
la preparación 70 dando el compuesto del título como un sólido
incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,50 (1H, s); 7,91 (1H, d), 7,79 (3H, m), 7,71 (1H, d), 7,57 (1H,
d), 7,46 (1H, t), 7,31-7,07 (12H, m), 5,81 (2H, s),
4,81 (1H, m), 4,58 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,02 (2H, s), 3,54 (2H,
s), 2,96 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,75 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2,02
(6H, s), 1,06 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 799.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 1 usando el ácido de la preparación 38 y la amina de
la preparación 68 dando el compuesto del título como un sólido
incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,50 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,82 (1H, s), 7,79 (2H, d), 7,72 (1H,
d), 7,58 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,32-7,10 (7H, m),
5,81 (2H, s), 4,83 (1H, m), 4,62 (2H, s), 4,40 (2H, s), 3,55 (2H,
s), 2,99 (1H, m), 2,86 (2H, m), 2,76 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,49
(3H, s), 2,02 (6H, m), 1,07 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 723.
Preparada de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 1 usando el ácido de la preparación 38 y la amina de
la preparación 69 dando el compuesto del título como un sólido
incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,50 (1H, s), 7,94 (1H, d), 7,83 (1H, s), 7,79 (2H, d), 7,73 (1H,
d), 7,59 (1H, d), 7,50 (1H, m), 7,32-7,08 (7H, m),
5,81 (2H, s), 4,81 (1H, m), 4,61 (2H, s), 4,40 (2H, s), 3,55 (2H,
s), 2,99 (1H, m), 2,87 (4H, m), 2,76 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,02
(6H, s), 1,07 (3H, d), 1,01 (3H, t) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 737.
Preparada usando el procedimiento para la
preparación 1 usando el ácido de la preparación 40 y la amina de la
preparación 67 dando el compuesto del título como un sólido
incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
8,38 (1H, s), 7,70-7,65 (3H, m),
7,29-7,10 (12H, m), 6,66-6,63 (1H,
m), 5,86 (2H, s), 4,51-4,48 (1H, m),
4,39-4,26 (2H, m), 4,03 (2H, s), 3,60 (2H, s),
2,97-2,87 (2H, m), 2,75-2,59 (3H,
m), 2,04 (6H, s), 1,14 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 666.
Preparada usando el procedimiento para la
preparación 1 usando el ácido de la preparación 40 y la amina de la
preparación 70 dando el compuesto del título como un sólido
incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
8,37 (1H, s), 7,66-7,60 (3H, m),
7,35-7,11 (12H, m), 6,72 (1H, m), 5,86 (2H, s),
4,48-4,45 (1H, m), 4,34-4,24 (2H,
m), 4,01 (2H, s), 3,58 (2H, s), 2,96-2,55 (5H, m),
2,01 (6H, s), 1,14 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 666.
Preparada de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 1 usando el ácido de la preparación 42 y la amina
apropiada dando el compuesto del título como una espuma amarilla
pálida que se usó sin purificación adicional.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 690.
Preparada de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 1 usando el ácido de la preparación 42 y la amina
apropiada dando el compuesto del título como una espuma amarilla
pálida que se usó sin purificación adicional.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 674.
Preparada de acuerdo con el procedimiento
utilizado para la preparación 1 usando el ácido de la preparación 42
y la amina apropiada dando el compuesto del título como una espuma
amarilla pálida que se usó sin purificación adicional.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 674.
Se preparó de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 1 usando el ácido de la preparación 42 y la amina
apropiada dando el compuesto del título como una espuma amarilla
pálida que se usó sin purificación adicional.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 674.
Preparada de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 1 usando el ácido de la preparación 42 y la amina
apropiada dando el compuesto del título como una espuma amarilla
pálida que se usó sin purificación adicional.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 674.
Preparada de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 1 usando el ácido de la preparación 42 y la amina
apropiada dando el compuesto del título como una espuma amarilla
pálida que se usó sin purificación adicional.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 674.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 1 usando el ácido de la preparación 42 y la amina
apropiada dando el compuesto del título como una espuma amarilla
pálida que se usó sin purificación adicional.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 674.
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Una solución del éster de la preparación 35
(1,31 g, 2,36 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató con
hidróxido de litio 1N (4,7 ml, 4,7 mmol) y la mezcla resultante se
dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente
se retiró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía
en columna ultrarrápida eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco
880 (90:10:1 en volumen) dando el compuesto del título (mezcla 1:1
de diastereómeros) como un sólido incoloro (0,88 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,72-8,58 (1H, m), 8,14-8,04 (1H,
m), 7,95-7,84 (2H, m), 7,45-7,07
(7H, m), 5,83 (2H, s), 5,17-5,04 (1H, m), 4,39 (2H,
s), 3,55 (2H, s), 3,46-3,01 (4H, m),
2,77-2,58 (1H, m), 2,05 (6H, s),
1,23-1,01 (3H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 541, [M+Na]^{+} 563.
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Preparado usando el procedimiento utilizado para
la preparación 1 usando el ácido de la preparación 36 y la amina
apropiada dando el compuesto del título (mezcla 1:1 de
diastereoisómeros) como un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
8,46-8,42 (1H, m), 7,94-7,90 (2H,
m), 7,76-7,67 (1H, m), 7,32-7,10
(7H, m), 6,31-6,20 (1H, m), 5,88 (2H, s),
4,72-4,51 (1H, m), 4,44-4,33 (2H,
m), 3,88 (3H, s), 3,64-3,61 (2H, m),
3,13-3,11 (1H, m), 2,85-2,57 (4H,
m), 2,08-2,07 (6H, s), 1,19-1,14
(3H, m) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 555, [M+Na]^{+} 577.
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Preparado usando el procedimiento para la
preparación 34 usando el éster de la preparación 37 dando el
compuesto del título (mezcla 1:1 de diastereoisómeros) como un
sólido blanquecino.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO_{d6}): \delta =
8,55 (1H, s), 7,93 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,18-7,15
(1H, m), 7,10-7,03 (3H, m), 5,77 (2H, s),
4,87-4,80 (1H, m), 3,48 (2H, s),
3,01-2,89 (3H, m), 2,50-2,40 (1H, m,
parcialmente oscurecido por disolvente), 2,01 (6H, s), 0,96 (3H, d)
ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 408.
\vskip1.000000\baselineskip
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Preparado de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 52 usando la cetona de la preparación 53 y la amina
de la preparación 46 dando el compuesto del título (mezcla 1:1 de
diastereoisómeros) como un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
8,56 (1H, s), 7,87-8,84 (1H, m),
7,30-7,26 (1H, m, parcialmente oscurecido por
disolvente), 7,20-7,09 (4H, m), 5,88 (2H, s),
4,97-4,87 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,62 (2H, s),
3,18-3,03 (2H, m), 2,94-2,74 (3H,
m), 2,10 (6H, s), 1,22 (3H, d) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 422.
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Preparado usando el procedimiento para la
preparación 34 usando el éster de la preparación 39 dando el
compuesto del título como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,70 (1H, m), 8,64 (1H, d), 8,09 (1H, d), 7,93 (2H, d), 7,41 (1H,
d), 7,34-7,19 (5H, m), 5,83 (2H, s), 5,12 (1H, m),
4,44 (2H, s), 3,59 (3H, m), 3,39 (2H, m), 3,22 (1H, m), 2,82 (1H,
m), 2,05 (6H, s), 1,28 (3H, d) ppm.
EMBR: m/z [M+H]^{+} 541.
Rotación óptica [\alpha]^{D}_{25} =
-27,71º c=1, metanol
\vskip1.000000\baselineskip
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Preparado usando el procedimiento para la
preparación 1 usando el ácido de la preparación 40 y la amina
apropiada dando el compuesto del título como un sólido amarillo
pálido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,62 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,92 (2H, d), 7,70 (1H, d), 7,68 (1H,
d), 7,37-7,16 (5H, m), 5,83 (2H, s), 5,11 (1H, m),
4,42 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,60-3,52 (3H, m),
3,38-3,24 (2H, m, parcialmente oscurecido por
disolvente), 3,18 (1H, m), 2,80 (1H, m), 2,04 (6H, s), 1,26 (3H, d)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 555.
Rotación óptica [\alpha]^{D}_{25} =
-27,71º c=1, metanol
\vskip1.000000\baselineskip
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Preparado usando el procedimiento para la
preparación 34 usando el éster de la preparación 41 dando el
compuesto del título como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO_{d6}): \delta =
8,54 (1H, sa), 7,92-7,90 (1H, m), 7,33 (1H, d), 7,16
(1H, d), 7,07-7,00 (3H, m), 5,77 (2H, s),
4,77-4,74 (1H, m), 3,47 (2H, s),
2,91-2,75 (4H, m), 2,43-2,38 (1H,
m), 2,01 (6H, s), 0,92 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 408.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del epóxido de la preparación 48
(5,43 g de material en bruto al 66% b/p, 3,58 g, 16,7 mmol) y la
amina de la preparación 51 (4,15 g, 20,02 mmol) en dimetilsulfóxido
(50 ml) se calentó a 85ºC bajo nitrógeno durante un periodo de 16
horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
cargó directamente en una columna de intercambio de cationes
fuerte. La columna se eluyó con metanol (300 ml) y después el
producto se eluyó con amoniaco 2M en metanol (100 ml). El
disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 880 (100 cambiando a 98:2:0,2 en
volumen) dando el compuesto del título como un aceite naranja pálido
(5,45 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,54 (1H, sa), 7,79 (1H, dd), 7,31-7,22 (2H, m),
7,15-7,10 (3H, m), 5,82 (2H, s),
4,91-4,81 (1H, m, parcialmente oscurecido por
disolvente), 3,67 (3H, s), 3,63 (2H, s), 3,04-2,96
(1H, m), 2,88 (2H, d), 2,81-2,74 (1H, m),
2,66-2,58 (1H, m), 2,04 (6H, s), 1,09 (3H, d)
ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 422, [M+Na]^{+} 444,
[M-H]^{-} 420.
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Preparado usando el procedimiento para la
preparación 34 usando el éster de la preparación 43 dando el
compuesto del título (mezcla 1:1 de diastereoisómeros) como un
sólido amarillo pálido que se usó sin purificación adicional.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 541, [M-H]^{-} 539.
Preparado usando el procedimiento para la
preparación 1 usando el ácido de la preparación 44 y la amina
apropiada dando el compuesto del título (mezcla 1:1 de
diastereoisómeros) como un sólido blanquecino.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,50 (1H, d), 7,92 (3H, m), 7,32-7,16 (7H, m), 5,81
(2H, s), 4,81 (1H, m), 4,41 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,53 (2H, d),
2,98-2,75 (5H, m), 2,03 (6H, s), 1,08 (3H, d)
ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 555.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 34 usando el éster de la preparación 45 dando el
compuesto del título (mezcla 1:1 de diastereoisómeros) como un
sólido incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSOd_{6}): \delta =
8,55 (1H,s), 7,91 (1H, m), 7,36 (1H, d), 7,14 (4H, m), 5,77 (2H, s),
4,80 (1H, m), 3,50 (2H, sa), 2,94 (2H, m), 2,90 (3H, m), 2,01 (6H,
s), 0,95 (3H, d) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 408, [M-H]^{-} 406.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 52 usando la cetona de la preparación 55 y la amina
de la preparación 46 dando el compuesto del título (mezcla 1:1 de
diastereoisómeros) como una goma amarilla.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
8,53 (1H, m), 7,83-7,79 (1H, m),
7,26-7,13 (5H, m), 5,88 (2H, s),
4,73-4,64 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,60 (2H, s),
3,09-2,96 (2H, m), 2,79-2,63 (3H,
m), 2,09 (6H, s), 1,13 (3H, t) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 422.
Una solución de ftalimida de la preparación 47
(4,85 g, 13,4 mmol) en metilamina 8M en etanol (50 ml) se agitó en
una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas.
La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se
disolvió en metanol. Esta solución se pasó a través de un cartucho
de resina de intercambio de cationes fuerte eluyendo con metanol y
después con amoniaco 2N en metanol para eluir el producto. El
eluyente se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 880 (95:5:0 cambiando a 90:10:1 en
volumen) dando el compuesto del título como un sólido amarillo
pálido (1,6 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
8,17 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,21 (1H, d), 5,89 (2H, s), 4,69 (1H,
t), 3,15-3,11 (1H, dd), 2,85-2,80
(1H, dd), 2,11 (6H, s) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 232, [M+Na]^{+} 254.
Una solución del epóxido en bruto de la
preparación 48 (30,0 g de epóxido al 65% b/p, 19,50 g, 91,0 mmol),
ftalimida (12,51 g, 85,0 mmol) y ftalimida potásica (2,78 g, 15,0
mmol) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se
calentó a 90ºC bajo nitrógeno durante 6 horas. Después de enfriarse,
la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se
concentró al vacío y el residuo se dividió entre diclorometano (600
ml) y agua (400 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se
extrajo con más diclorometano (200 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al
vacío. La cristalización (acetato de etilo, 300 ml) dio el
compuesto del título como un sólido cristalino amarillo pálido (22,1
g).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,42 (1H, s), 7,90 (1H,
d), 7,80 (4H, d), 7,30 (1H, d), 5,90 (1H, s), 5,80 (2H, s), 5,00
(1H, sa), 3,82 (1H, m), 3,75 (1H, m), 1,95 (6H, s) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 362.
Una solución del cloruro de la preparación 49
(12,0 g, 48,1 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió lentamente
a una solución de
(-)-B-clorodiisopinocamfeilborano
(20,1 g, 62,5 mmol) en terc-butil metiléter (15 ml)
y tetrahidrofurano (30 ml) a -30ºC bajo nitrógeno. La
reacción se agitó durante 6 horas a -30ºC y después se
añadió tetrahidrato de perborato sódico (7,4 g, 48,1 mmol) seguido
por terc-butil metiléter (50 ml). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se trató
con hidróxido sódico acuoso 2M (190 ml) y se agitó durante 6 horas
adicionales. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo
con terc-butil metiléter adicional (50 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidróxido sódico
acuoso 1M (50 ml), cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se
secaron (sulfato sódico) y se concentraron al vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de
sílice eluyendo con pentano:diclorometano (80:2 cambiando a 100:0
en volumen) dando el epóxido en bruto (65% b/p, 11,0 g), que se uso
sin purificación adicional.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
8,58 (1H, sa), 7,68-7,66 (1H, dd),
7,22-7,20 (1H, d), 5,81 (2H, s),
3,97-3,96 (1H, m), 3,26-3,24 (1H,
m), 2,91-2,89 (1H, m), 2,12 (6H, s) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 215, [M+Na]^{+} 237.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de
n-butil litio 2,5 M en hexano (35 ml, 87,6
mmol) a una solución del bromuro de la preparación 50 (20,0 g, 79,7
mmol) en terc-butil metiléter (300 ml) a
-78ºC bajo nitrógeno durante 10 minutos. La reacción se
agitó durante 10 minutos adicionales y se añadió lentamente
2-cloro-N-metoxi-N-metilacetamida
(12,1 g, 87,6 mmol) en terc-butil metiléter
(40 ml). La reacción se agitó a -78ºC durante 20 minutos
y después se añadió ácido clorhídrico 1 M (200 ml). La mezcla se
dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y la
fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con
terc-butil metiléter y los extractos
orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml), cloruro sódico
acuoso saturado (100 ml) e hidróxido sódico 1M (100 ml). La fase
orgánica se secó (sulfato sódico), se concentró al vacío y el aceite
residual se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida
sobre gel de sílice eluyendo con pentano:diclorometano:metanol
(75:25:0 cambiando a 0:99:1 en volumen). La recristalización
(pentano:diclorometano) dio el compuesto del título como un sólido
amarillo (11,97 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
9,11 (1H, s), 8,34-8,33 (1H, d),
7,32-7,30 (1H, d), 5,91 (2H, s), 4,66 (2H, s), 2,17
(6H, s) ppm.
EMBR (termonebulización): m/z
[M-H]^{+} 247.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 2,5-hexanodiona (46,2
g, 0,41 mol) a una suspensión de
2-amino-5-bromopiridina
(50,0 g, 0,29 mol) y la reacción se calentó a reflujo durante 24
horas en condiciones de Dean y Stark. Se añadió ácido
para-tolueno sulfónico (100 mg) y la
reacción se calentó a reflujo durante 18 horas más. Se retiraron 8
ml de agua de forma que la reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se lavó con agua (100 ml) y se pasó a través de un lecho
de gel de sílice, eluyendo con tolueno. El eluyente se concentró al
vacío y el residuo se disolvió en pentano:diclorometano (1:1 en
volumen) y se pasó a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo
con pentano:diclorometano (1:1 en volumen). El eluyente se
concentró al vacío dando un líquido rojo que solidificó al dejarse
en reposo. El sólido recristalizó en isopropanol dando el compuesto
del título como un sólido amarillo pálido (54,4 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
8,66 (1H, s), 7,93-7,92 (1H, d),
7,13-7,11 (1H, d), 5,91 (2H, s), 2,13 (6H, s)
ppm.
EMBR (termonebulización): m/z [M+H]^{+}
252.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amina de la preparación 52
(7,69 g, 22 mmol) y formiato amónico (6,94 g, 110 mmol) se calentó
a 75ºC en presencia de 20% de hidróxido de paladio sobre carbono
(2,00 g). Después de 90 minutos la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se filtró a través de arbocel® y el filtrado
se recogió al vacío. El residuo se dividió entre diclorometano (100
ml) y amoniaco 880 (100 ml) y la fase orgánica se separó. La fase
acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml) y los extractos
orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se redujeron
al vacío dando el compuesto del título como un aceite incoloro (4,78
g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,27-7,23 (1H, t), 7,13-7,09 (3H,
m), 3,67 (3H, s), 3,63 (2H, s), 3,12-3,05 (1H, m),
2,67-2,57 (2H, m), 1,06 (3H, d) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 208, [M+Na]^{+} 230.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la cetona de la preparación 53
(8,5 g, 41,2 mmol),
(R)-\alpha-metil-bencilamina
(4,8 ml, 37,2 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (11,6 g, 56 mmol)
y ácido acético (2,2 ml, 38 mmol) en diclorometano (400 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción
se inactivó por adición de bicarbonato sódico saturado acuoso (200
ml) y se dejó agitar hasta que cesó la efervescencia. La fase
orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano
(100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de
magnesio) y se redujeron al vacío. La purificación mediante
cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 880 (99:1:0,1 cambiando a 95:5:0,5 en
volumen) dio una mezcla 4:1 de diastereómeros (R,R
principalmente) como un aceite amarillo pálido (8,71 g). El
tratamiento con cloruro de hidrógeno 1M en metanol seguido de tres
cristalizaciones sucesivas (diisopropiléter/metanol) dio el
compuesto del título como un sólido cristalino incoloro (5,68
g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,52-7,48 (5H, m), 7,28-7,25 (1H,
m), 7,18-7,16 (1H, m), 7,02-6,99
(2H, m), 4,59 (1H, c), 3,62 (2H, s), 3,30 (3H, s),
3,30-3,25 (1H, m), 3,26-3,15 (1H,
m), 2,66-2,60 (1H, m), 1,68 (3H, d), 1,18 (3H, d)
ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 312, [M+Na]^{+} 334.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del bromuro de la preparación 26
(15,0 g, 65,0 mmol), metóxido de tributilestaño (28,3 ml, 98 mmol),
acetato de isopropenilo (10,8 ml, 98,0 mmol), acetato de paladio
(II) (750 mg, 3,30 mmol) y
tri-orto-tolilfosfina (2,0
g, 6,5 mmol) se agitaron conjuntamente en tolueno (75 ml) a 100ºC
bajo nitrógeno durante 5 horas. Después de enfriar la reacción se
diluyó con acetato de etilo (150 ml) y solución acuosa de fluoruro
potásico 4M (90 ml) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se
filtró a través de arbocel y la fase orgánica se separó y se redujo
al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
ultrarrápida con gel de sílice eluyendo con un gradiente de
disolvente de éter dietílico:pentano:diclorometano (0:100:0
cambiando a 25:75:0 y después a 0:0:100, en volumen) dando el
compuesto del título como un aceite amarillo pálido (12,6 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,30 (1H, t), 7,19 (1H, d), 7,13-7,10 (2H, m), 3,69
(5H, s), 3,61 (2H, s), 2,15 (3H, s) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+NH_{4}]^{+} 224, [M+Na]^{+} 229.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente cloruro de acetilo (0,7 ml,
9,3 mmol) a una solución de ácido
(3-bromo-fenil)acético (20,0
g, 93 mmol) en metanol (500 ml) a 0ºC bajo nitrógeno y la reacción
se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante un
periodo de 5 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se
disolvió en diclorometano, se secó (sulfato sódico) y se concentró
al vacío dando el compuesto del título como un aceite incoloro (20,6
g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,37-7,45 (2H, m), 7,24-7,17 (2H,
m), 3,70 (3H, s), 3,59 (2H, s) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+Na]^{+} 253/255.
Preparado usando el procedimiento para la
preparación 53 usando el éster de la preparación 56 dando el
compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,25 (2H, d), 7,16 (2H, d), 3,68 (3H, s), 3,60 (2H, s), 2,15 (3H, s)
ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+NH_{4}]^{+} 224, [M+Na]^{+} 229.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento para la
preparación 54 usando ácido
(4-bromo-fenil)-acético
dando el compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,44 (2H, d), 7,15 (2H, d), 3,69 (3H, s), 3,58 (2H, s) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+Na]^{+} 253/255.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amida de la preparación 58
(200 mg, 0,43 mmol) en una mezcla de etanol (15 ml) y acetato de
etilo (1 ml) se hidrogenó a 413,7 kPa (60 psi)/50ºC sobre paladio al
10% sobre carbono (40 mg) durante 3 horas. La mezcla resultante se
filtró a través de arbocel y el filtrado se concentró al vacío para
dar un aceite. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida
en gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (98:2 a 90:10
en volumen) dio el compuesto del título (87 mg) como un sólido
blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,72-8,68
(1H, m), 7,31-7,11 (14H, m), 4,98 (1H, s), 4,26 (2H,
d), 3,69 (2H, sa) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 331.
Preparado de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 1 usando la amina de la preparación 59 y el ácido
apropiado dando el compuesto del título como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,75-8,68
(1H, m), 7,75-7,72 (1H, m),
7,33-7,08 (19H, m), 5,01 (2H, s), 4,98 (1H, s),4,26
(2H, d), 4,14 (2H, d) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{-} 634.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
1,4-bis(aminometil)benceno (10,0 g, 74
mmol) y trietilamina (9,8 ml, 74 mmol) en diclorometano (480 ml) se
enfrió a 0ºC y se trató con una solución de bencilcloroformiato
(10,5 ml, 74 mmol) en diclorometano (250 ml). La mezcla resultante
se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante un
periodo de 16 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo
se dividió entre acetato de etilo (450 ml) y una solución de
hidróxido sódico acuoso 1M (300 ml). La mezcla bifásica resultante
se filtró y la fase orgánica se separó, se secó (sulfato de
magnesio) y se redujo al vacío dando un sólido céreo. La trituración
con acetato de etilo caliente seguido por concentración de los
licores dio el compuesto del título como un sólido céreo (7,4
g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,83-7,72 (1H, m), 7,36-7,15 (9H,
m), 5,02 (2H, s), 4,16 (2H, d), 3,66 (2H, s) ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 271.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del nitrilo de la preparación 61
(10,43 g, 35 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió gota a
gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (2,66 g, 70
mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La
suspensión resultante se calentó a reflujo durante 5 horas y después
se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (2,66 ml) seguida
de hidróxido sódico acuoso al 15% p/p (2,66 ml) seguido de agua
(7,98 ml). La suspensión resultante se filtró y el filtrado se
redujo al vacío dando un aceite incoloro. El aceite se redisolvió
en cloroformo (200 ml), se secó (sulfato sódico) y se redujo al
vacío dando un aceite amarillo. El aceite se trató con una solución
de cloruro de hidrógeno dando la sal clorhidrato que cristalizó
(isopropanol/metanol) dando el compuesto del título como un sólido
incoloro.
RMN ^{1}H (60 MHz, DMSO_{d6}): \delta =
11,00 (1H, m), 9,10 (2H, m), 7,78-7,15 (14H, m),
5,50-5,30 (1H, m), 4,10-3,90 (4H, m)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
4-cianobencilbromuro (13,72 g, 70 mmol),
benzhidrilamina (13,79 g, 75 mmol) y carbonato potásico (16,8 g,
140 mmol) en etanol (200 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró.
El filtrado se redujo al vacío y el residuo cristalizó a partir de
una mezcla de hexano/isopropanol dando la base libre como un sólido
incoloro. El compuesto se trató con cloruro de hidrógeno en éter y
después se recristalizó (isopropanol) dando el compuesto del título
como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (60 MHz, DMSO_{d6}): \delta =
11,30-10,50 (2H, m), 7,82-7,15 (14H,
m), 5,10-4,90 (1H, m), 4,20-3,90
(2H, m) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con Synthetic
Communications 1995, 25 (6), 907-913.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,37-7,29 (5H, m), 4,54 (2H, s), 3,52 (2H, t), 2,89
(2H, t), 1,52 (2H, s) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 152.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con Synthetic
Communications 1995, 25 (6), 907-913.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,30-7,26 (2H, m), 7,20-7,16 (3H,
m), 3,47-3,43 (4H, m), 2,86 (2H, t), 2,68 (2H, t),
1,95-1,88 (2H, m), 1,51 (2H, s) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 180.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro sódico en porciones (1,00 g,
0,025 mmol) a una solución refrigerada (0ºC) de etanolamina (1,51
ml, 0,025 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml). La mezcla de reacción
se calentó después a reflujo durante 30 minutos. Se añadió
clorometilnaftaleno (3,4 ml, 0,0225 mmol) y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 3 horas adicionales. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró
al vacío. El residuo se dividió entre diclorometano (50 ml) e
hidróxido sódico acuoso 1N (50 ml). La fase orgánica se separó y la
fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos
orgánicos combinados se redujeron al vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98:2:0,2 cambiando a 90:10:1 en
volumen) dando el compuesto del título como un aceite incoloro (1,80
g, 40%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
8,13 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,54-7,42
(4H, m), 4,98 (2H, s), 3,59 (2H, t), 2,89 (2H, t), 1,65 (2H, s)
ppm.
EMBR (electropulverización): m/z
[M+H]^{+} 202, [M+Na]^{+} 214.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del nitrilo de la preparación 74
(1,27 g, 6,47 mmol) en metanol (60 ml) a 0ºC se trató con cloruro
de cobalto (1,68 g, 12,9 mmol) y la mezcla resultante se dejó agitar
durante 5 minutos antes de la adición de borohidruro sódico (2,40
g, 3,4 mmol). La suspensión resultante se dejó calentar gradualmente
a temperatura ambiente. Después de 16 horas se añadió ácido
clorhídrico 3N (10 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos.
Solución de amoniaco 880 (20 ml). Se añadió gel de sílice a la
mezcla y el disolvente se retiró al vacío dando un polvo fluido que
se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo
con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (97:3:0,5 cambiando a
90:10:1 en volumen) dando el compuesto del título como un sólido
ceroso incoloro (1,12 g, 86%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,80 (2H, d), 7,55 (2H, d), 3,85 (2H, s), 2,42 (3H, s) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 201.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 65 usando el nitrilo de la preparación 75 dando el
compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,79 (2H, d), 7,52 (2H, d), 3,87 (2H, s), 2,86 (2H, c), 1,04 (3H, t)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 215.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 65 usando el nitrilo de la preparación 76 dando el
compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,78 (2H, d), 7,48 (2H, d), 7,22-7,18 (5H, m), 4,02
(2H, s), 3,82 (2H, s) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 277.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 65 usando el nitrilo de la preparación 71 dando el
compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,83 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,55 (1H, m), 3,85 (2H,
s), 2,50 (3H, s) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 215.
Preparada de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 65 usando el nitrilo de la preparación 72 dando el
compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,83 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,52 (1H, m), 3,88 (2H,
s), 2,89 (2H, c), 1,05 (3H, t) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 215.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 65 usando el nitrilo de la preparación 73 dando el
compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,77 (1H,s), 7,70 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,48 (1H, t),
7,23-7,18 (5H, m), 4,07 (2H, s), 3,82 (2H, s)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 277.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió clorhidrato de metilamina (736 mg,
10,9 mmol) a una solución de cloruro de 3-ciano
benceno sulfonilo (2,0 g, 9,9 mmol) y trietilamina (3,45 ml, 24,7
mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla resultante se dejó
agitar a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante
16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y
acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se separó y se secó
(sulfato sódico) y se redujo al vacío dando el compuesto del título
como un sólido incoloro (1,68 g, 86%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,17 (1H, s), 8,12 (1H, d), 7,98 (1H, d),7,77 (1H, t), 2,56 (3H, s)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z
[M-H]^{-} 195.
Preparada usando el procedimiento para la
preparación 71 usando la amina apropiada dando el compuesto del
título como un sólido amarillo pálido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,17 (1H, s), 8,11 (1H, d),7,98 (1H, d), 7,75 (1H, t), 2,92 (2H, c),
1,06 (3H, t) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+Na]^{+} 228,
[M-H]^{-} 209.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento para la
preparación 71 usando la amina apropiada dando el compuesto del
título como un sólido naranja pálido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,02 (2H, m), 7,88 (1H, d), 7,62 (1H, t), 7,18 (5H, m), 4,17 (2H, s)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 273,
[M+NH_{4}]^{+} 290, [M-H]^{-}
271.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento utilizado para
la preparación 71 usando la amina apropiada y cloruro de sulfonilo
dando el compuesto del título como un sólido naranja pálido.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,98-7,95 (4H, m), 2,56 (3H, s) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+NH_{4}]^{+} 214,
[M-H]^{-} 195.
Preparada usando el procedimiento para la
preparación 71 usando la amina apropiada y cloruro de sulfonilo
dando el compuesto del título como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,99 (2H, d), 7,93 (2H, d), 2,93 (2H, c), 1,06 (3H, t) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+NH_{4}]^{+} 228,
[M-H]^{-} 209.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento para la
preparación 71 usando la amina apropiada y cloruro de sulfonilo
dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,35 (1H, sa), 8,03 (2H,
d), 7,91 (2H, d), 7,25-7,18 (5H, m), 4,02 (2H, s)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z
[M-H]^{-} 271.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido de la preparación 40 (179
mg, 0,43 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (89
mg, 0,65 mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(113 mg, 0,57 mmol), trietilamina (0,18 ml, 1,32 mmol) y la amina
de la preparación 82 (210 mg, 0,53 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) se dejó agitar
en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y agua (3 ml). La
fase orgánica se separó, se secó (sulfato sódico) y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna ultrarrápida eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco
880 (100:0:0 cambiando a 94:6:1 en volumen) dando el compuesto del
título como una espuma amarilla pálida (184 mg, 56%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,50 (1H, s), 7,93 (1H, d), 7,33-7,12 (11H, m), 7,09
(2H, d), 7,02 (1H, d), 6,96 (1H, s), 6,93 (2H, d), 6,84 (1H, d),
5,81 (2H, s), 4,31-3,27 (7H, m), 3,52 (2H, s), 2,98
(1H, m), 2,84 (2H, m), 2,75 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2,02 (6H, s),
1,06 (3H, d) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 751.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada usando el procedimiento para la
preparación 77 usando el ácido de la preparación 40 y la amina de la
preparación 80 dando el compuesto del título como una espuma
amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,50 (1H, s), 7,94 (1H, d), 7,29-7,10 (9H, m), 6,88
(2H, d), 6,82 (1H, d), 5,81 (2H, s), 4,32-4,25 (7H,
m), 3,79 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,52 (2H, s), 2,99 (1H, m), 2,85
(2H, m), 2,75 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,02 (6H, s), 1,06 (3H, d)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 719.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando el procedimiento para la
preparación 77 usando el ácido de la preparación 40 y la amina de la
preparación 81 dando el compuesto del título como una espuma
amarilla pálida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,50 (1H, s), 7,93 (1H, d), 7,34-7,08 (15H, m),
6,95-6,90 (3H, m), 5,81 (2H, s),
4,32-4,29 (7H, m), 3,52 (2H, s), 2,98 (1H, m), 2,86
(2H, m), 2,75 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,02 (6H, s), 1,06 (3H, d)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 751.
Una solución de urea de la preparación 83 (273
mg, 0,64 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con cloruro de
hidrógeno 1M en metanol (10 ml) y la solución resultante se agitó en
una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas.
El disolvente se retiró al vacío produciendo el compuesto del título
como un sólido incoloro (309 mg, 100%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,42-7,35 (4H, m), 6,89 (2H, d), 6,82 (1H, d); 4,37
(2H, s), 4,26 (2H, s), 4,08 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,81 (3H, s)
ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 330.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento utilizado para
la preparación 80 usando la urea de la preparación 84 dando el
compuesto del título como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,43-7,25 (8H, m), 7,09 (1H, t), 6,95 (4H, m), 4,38
(2H, s), 4,34 (2H, s), 4,09 (2H, s) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 362.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento utilizado para
la preparación 80 usando la urea de la preparación 85 dando el
compuesto del título como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,95 (2H, d), 7,90 (1H, s), 7,82 (1H, d); 7,42-7,23
(7H, m), 7,08 (1H, t), 7,02 (1H, d), 4,35 (2H, s), 4,30 (2H, s),
4,06 (2H, s) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 362.
Una solución del imidazol de la preparación 86
(300 mg, 0,9 mmol) y 3,4-dimetoxibencilamina (0,142
ml, 0,95 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó a 60ºC en una atmósfera
de nitrógeno durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío y el
residuo se purificó con resina intercambiadora fuertemente catiónica
eluyendo con metanol dando el compuesto del título como un sólido
incoloro (273 mg, 70%).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO): \delta = 7,34
(1H, t), 7,16-7,13 (4H, m), 6,84 (2H, m), 6,75 (1H,
d), 6,34 (1H, t), 6,30 (1H, t), 4,18 (2H, d), 4,12 (2H, d), 4,07
(2H, d), 3,70 (3H, s), 3,69 (3H, s), 1,37 (9H, s) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 430,
[M+NH_{4}]^{+} 447.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con el procedimiento para
la preparación 83 usando la amina apropiada dando el compuesto del
título como un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO): \delta = 7,35
(3H, m), 7,25 (2H, d), 7,17-7,09 (5H, m), 6,93 (4H,
d), 6,69 (2H, m), 4,18 (4H, m), 4,07 (2H, d), 1,37 (9H, s) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 462,
[M+NH_{4}]^{+} 479.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con el procedimiento
utilizado para la preparación 83 usando la amina apropiada dando el
compuesto del título como un sólido incoloro que se usó sin
purificación adicional.
Una suspensión de la amina de la preparación 87
(2,0 g, 8,46 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió a una
solución de carbonil diimidazol (1,51 g, 9,31 mmol) en
tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla resultante se dejó agitar a
temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó
con agua (30 ml), cloruro sódico acuoso saturado (30 ml). La fase
orgánica se secó (sulfato sódico) y se redujo al vacío dando un
sólido blanco. La purificación mediante cromatografía en columna
ultrarrápida eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880
(100:0:0 cambiando a 94:6:1 en volumen) dio el compuesto del título
como un aceite incoloro (1,38 g, 49%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
8,42 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,32 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,05 (1H,
s), 4,50 (2H, s), 4,20 (2H, s), 1,42 (9H, s) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 331.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de dicarbonato de
di-terc-butilo (19,0 g, 87
mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota a una
suspensión refrigerada (0ºC) de
para-xililendiamina (44,0 g, 323 mmol) en
diclorometano (200 ml) durante un periodo de 30 minutos. La
suspensión resultante se dejó calentar a temperatura ambiente
durante un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con
hidróxido sódico acuoso 1N (300 ml) y la fase orgánica se separó,
se secó (sulfato sódico) y se redujo al vacío dando un sólido
incoloro. La purificación mediante cromatografía en columna
ultrarrápida eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (97:3:0
cambiando a 94:6:1 en volumen) dio el compuesto del título como un
sólido incoloro (9,61 g, 47%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta =
7,30-7,20 (4H, m), 4,21 (2H, s), 3,75 (2H, s), 1,43
(9H, s) ppm.
EMBR (IQPA): m/z [M+H]^{+} 237.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de los compuestos de fórmula (1)
para actuar como potentes agonistas de \beta2 mediando por lo
tanto la relajación del músculo liso puede determinarse por la
medición del efecto de la estimulación de receptores
beta-2 adrenérgicos sobre la contracción estimulada
por campo eléctrico de tiras de tráquea de cobaya.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sacrifican cobayas
Dunkin-Hartley, machos (475-525 g)
por asfixia con CO_{2} y exanguinación desde la arteria femoral y
se aísla la traquea. Se obtienen cuatro preparaciones de cada
animal, comenzando la disección inmediatamente por debajo de la
laringe y tomando 2,5 cm de la longitud de la tráquea. La pieza de
tráquea se abre cortando el cartílago opuesto al músculo
traquealis, después se cortan secciones transversales, con una
anchura de 3-4 anillos de cartílago. Las
preparaciones de tiras resultantes se suspenden en 5 ml de baños de
órganos usando hilos de algodón atados a las bandas superior e
inferior de cartílago. Las tiras se equilibran, destensadas,
durante 20 minutos en un tampón de Krebs Ringer modificado (Sigma
K0507) que contiene Indometacina 3 \muM (Sigma I7378),
Guanetidina 10 \muM (Sigma G8520) y Atenolol 10 \muM (Sigma
A7655), se calientan a 37ºC y se gasifican con O_{2} al
95%/CO_{2} al 5%, antes de aplicar una tensión inicial de 1 g. Las
preparaciones se dejan equilibrar durante 30-45
minutos más, tiempo durante el cual se vuelven a tensar (hasta 1 g)
dos veces en intervalos de 15 minutos. Los cambios en la tensión se
registran y se controlan mediante transductores isométricos
convencionales acoplados a un sistema de recogida de datos (diseñado
por encargo en Pfizer). Después del equilibrio de tensado, los
tejidos se someten a estimulación por campo eléctrico (EFS) usando
los siguientes parámetros: series de 10 s cada 2 minutos, una
anchura de impulso de 0,1 ms, 10 Hz y un voltaje máximo (25
voltios) continuamente por toda la duración del experimento. La EFS
de nervios colinérgicos postganglionares en la tráquea da como
resultado contracciones monofásicas del músculo liso y se registra
la altura del espasmo. Los baños de órganos se someten a una
perfusión constante con el tampón de Krebs Ringer descrito
anteriormente por medio de un sistema de bomba peristáltica (caudal
de la bomba de 7,5 ml/minuto) por todo el experimento, con la
excepción de que cuando se añade un agonista beta-2
de acuerdo con la presente invención, la bomba entonces se detiene
durante el tiempo de la dosificación acumulativa al baño y se vuelve
a iniciar de nuevo después de que se haya alcanzado una respuesta
máxima para el período de eliminación.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de la estabilización en el equilibrio
hasta EFS, la bomba peristáltica se detiene y las preparaciones se
"ceban" con una sola dosis de isoprenalina 300 nM (Sigma I5627)
para establecer una respuesta máxima en términos de inhibición de
la respuesta contráctil a la EFS. La isoprenalina se retira por
lavado después durante un período de tiempo de 40 minutos. Tras el
cebado y de la recuperación del lavado, se realiza una curva patrón
para isoprenalina en todos los tejidos (Curva de isoprenalina I)
mediante una adición acumulativa, de una gran cantidad al baño
usando incrementos semilogarítmicos en la concentración. El
intervalo de concentraciones usado es de 1^{e-9}
a 1^{e}/3^{e-6} M. Al final de la curva de
isoprenalina las preparaciones se lavan de nuevo durante 40 minutos
antes de comenzar una segunda curva, bien para isoprenalina (como
control interno) o para un agonista beta-2 de
acuerdo con la presente invención. Las respuestas del agonista
beta-2 se expresan como porcentaje de inhibición de
la respuesta a la EFS. Los datos para el agonista
beta-2 se normalizan expresando la inhibición como
un porcentaje de la inhibición máxima inducida por isoprenalina en
la curva 1. El valor de CE_{50} para el agonista
beta-2 de acuerdo con la presente invención se
refiere a la concentración de compuestos requerida para producir el
efecto semimáximo. Después los datos para los agonistas
beta-2 de acuerdo con la presente invención se
expresan como potencia relativa para isoprenalina definida por la
relación (CE_{50} del agonista beta-2)/(CE_{50}
de isoprenalina).
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad del agonista beta-2
de los compuestos de ensayo se confirma usando el protocolo
anterior, sin embargo, antes de construir la curva para el agonista
beta-2 de acuerdo con la presente invención, las
preparaciones se preincuban (durante un mínimo de 45 minutos) con
ICI 118551 300 nM (un antagonista \beta_{2} selectivo) que da
como resultado en el caso de un efecto mediado por
beta-2 un desplazamiento hacia la derecha de la
curva de respuesta a dosis de compuesto prueba.
Así se ha descubierto que los compuestos de
fórmula (1) de acuerdo con la presente invención que se han ensayado
muestran una potencia relativa para isoprenalina que está
comprendida entre 0,008 y 2,0.
De acuerdo con otra alternativa, la potencia
agonista para el receptor \beta2 de los compuestos de fórmula (1)
se puede determinar también mediante la medición de la concentración
del compuesto de acuerdo con la presente invención requerida para
producir efecto semimáximo (CE_{50}) para el receptor
\beta2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluye reserva de compuesto 10 mM/DMSO
(dimetilsulfóxido) al 100% hasta una dosis máxima requerida en DMSO
al 4%. Esta dosis máxima se usa para construir una curva de dilución
semilogarítmica de 10 puntos, todo en DMSO al 4%. La isoprenalina
(Sigma, I-5627) se usó como un estándar en cada
experimento y para los pocillos de control en cada placa. Los datos
se expresaron como respuesta de isoprenalina en porcentaje.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivaron células CHO (ovario de hámster
chino) que expresan recombinantemente el receptor \beta2
adrenérgico humano (de Kobilka y col., PNAS 84:
46-50, 1987 y Bouvier y col., Mol Pharmacol
33:133-139 1988 CHOh\beta2) en MEM de
Dulbecco/NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020) suplementado
con suero bovino fetal al 10% (Sigma, F4135, lote 90K8404 Exp
09/04), glutamina 2 mM (Sigma, G7513), geneticina a 500 \mug/ml
(Sigma, G7034) y 10 \mug/ml de puromicina (Sigma, P8833). Las
células se sembraron dando una confluencia de aproximadamente el 90%
para el ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se transfirieron 25 \mul/pocillo de cada dosis
de compuesto en un cAMP-Flashplate® (NEN, SMP004B),
con DMSO al 1% como controles basales e Isoprenalina 100 nM como
controles máximos. Esto se diluyó 1:2 por la adición de 25
\mul/pocillo de PBS. Las células se tripsinizaron (0,25% de Sigma,
T4049), se lavaron con PBS (Gibco, 14040-174) y se
resuspendieron en tampón de estimulación (NEN, SMP004B) para dar
1x10^{6} células/ml de CHOhB2. Los compuestos se incubaron con 50
\mul/pocillo de células durante 1 hora. Las células se lisaron
después mediante la adición de 100 \mul/pocillo de tampón de
detección (NEN, SMP004B) que contenía ^{125}I-AMPc
a 0,18 \muCi/ml (NEN, NEX-130) y las placas se
incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. La
cantidad de ^{125}I-AMPc unido al Flashplate® se
cuantificó usando un Topcount NXT (Packard), con eficacia de
recuento normal durante 1 minuto. Los datos de
dosis-respuesta se expresaron como porcentaje de
actividad de isoprenalina y se ajustaron usando un ajuste sigmoideo
de cuatro parámetros.
Así se ha descubierto que los compuestos de
fórmula (1) de acuerdo con la presente invención que se ilustran en
los ejemplos 1 a 36 anteriores muestran una CE_{50} de AMPc
\beta2 entre 0,01 nM y 2 nM.
Claims (22)
1. Un compuesto de fórmula (1):
en la que el grupo
CH_{2}-C(=O)NH-bencil-Q^{1}-Q^{2}-Q^{3}-Q^{4}
está en la posición meta o para,
y
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de H y alquilo
C_{1}-C_{4};
Q^{1} es (CH_{2})_{n} en el que n
es un número entero seleccionado de 0 y 1;
Q^{2} es un grupo seleccionado de NH,
-C(=O)NH-, -NHC(=O)-,
-NH-C(O)-NH y
-SO_{2}NH-;
Q^{3} es un enlace sencillo, un alquileno
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con OH o un
grupo
(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{p} en
el que m y p son números enteros seleccionados independientemente de
1, 2 ó 3;
Q^{4} se selecciona de:
en la que * representa el punto de
unión a Q^{3} y R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente de H, fenoxi, alquilo
C_{1}-C_{4}, OR^{9}, SR^{9}, halo, CF_{3},
OCF_{3}, COOR^{9}, SO_{2}NR^{8}R^{9}, CONR^{8}R^{9},
NHR^{8}R^{9}, NHCOR^{9},
CH_{2}-NHC(=O)NH-R^{9}
con la condición de que al menos 2 de R^{3} a R^{7} sean iguales
a
H;
en la que R^{8} se selecciona de H o alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{9} se selecciona de H,
alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 alcoxi C_{1}-C_{4} y
un grupo
en la que q es un número entero
seleccionado de 0, 1, 2 y
3;
o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros,
tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente
aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{1} es H y R^{2} es CH_{3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R^{1} es CH_{3} y R^{2} es CH_{3}.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que n es 0 y Q^{2} es
-C(=O)NH- o SO_{2}NH.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que n es 1 y Q^{2} es
-NH-C(=O)- o
NH-C(O)-NH-.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que Q^{3} se selecciona de
enlace sencillo, CH_{2}, CH(-CH_{3})CH_{2}OH-,
CH(CH_{3})-, -CH(CH_{2}OH)CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-OCH_{2}- y
-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{3}-.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q^{4} se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que * representa el punto de
unión a Q^{3} y R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente de
H,
- OR^{9}, con la condición de que al menos 2
de R^{3} a R^{7} sean iguales a H, o
- SO_{2}NR^{8}R^{9} o
CH_{2}-NHC(=O)NH-R^{9}
con la condición de que al menos 4 de R^{3} a R^{7} sean iguales
a H,
en el que R^{8} se selecciona de H o alquilo
C_{1}-C_{4} y k^{9} se selecciona de H,
alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 alcoxi C_{1}-C_{4} y
un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que q es un número entero
seleccionado entre 0, 1, 2 y
3.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q^{4} se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que * representa el punto de
unión a Q^{3} y R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente de
H,
- OR^{9}, con la condición de que al menos 2
de R^{3} a R^{7} sean iguales a H, o
- SO_{2}NR^{8}R^{9} o
CH_{2}-NHC(=O)NH-R^{9}
con la condición de que al menos 4 de R^{3} a R^{7} sean iguales
a H,
en el que R^{8} se selecciona entre H o
alquilo C_{1}-C_{4} y R^{9} se selecciona de
H, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 alcoxi C_{1}-C_{4} y
un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que q es un número entero
seleccionado entre 0, 1, 2 y
3.
\newpage
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, siendo dicho compuesto de fórmula (1a)
en la que los grupos
CH_{2}-C(=O)NH-bencilo y
CH_{2}-NHC(=O)NH-bencil-Q^{1}-Q^{2}-Q^{3}-Q^{4}
están independientemente en posición meta o para
y,
en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7} se seleccionan independientemente de H, alquilo
C_{1}-C_{4}, OR^{9}, fenoxi, SR^{9}, halo,
CF_{3}, OCF_{3}, COOR^{9}, SO_{2}NR^{8}R^{9},
CONR^{8}R^{9}, NHR^{9}R^{10} y NHCOR^{9} con la condición
de que al menos 2 de R^{3} a R^{7} sean iguales a H;
en la que R^{8} se selecciona de H o alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{9} se selecciona de H,
alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 alcoxi
C_{1}-C_{4}.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9 en el que R^{1} es CH_{3} y R^{2} es H, y
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente de H,
- -
- OR^{9}, fenoxi con la condición de que al menos 2 de R^{3} a R^{7} sean iguales a H, o
- -
- SO_{2}NR^{8}R^{9} en el que que al menos 4 de R^{3} a R^{7} sean iguales a H,
en el que R^{8} se selecciona de H o alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{9} se selecciona entre H,
alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo y bencilo
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 alcoxi
C_{1}-C_{4}.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9 en el que R^{1} es CH_{3} y R^{2} es H, y
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente de H, fenoxi y OR^{9}, con la
condición de que al menos 2 de R^{3} a R^{7} sean iguales a H,
en el que R^{9} se selecciona entre H y alquilo
C_{1}-C_{4}.
12. El estereoisómero (R,R) de un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
11, en el que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 en el que el grupo
CH_{2}-C(=O)NH-bencil-Q^{1}-Q^{2}-Q^{3}-Q^{4}
está en posición meta.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado entre el grupo compuesto por
4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(3,4-dimetoxi-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(4-sulfamoil-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(2-etoxi-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-[(1R)-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-benzamida,
4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-[(1R)-1-hidroximetil-2-fenil-etil]-benzamida,
4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-((1R,2S)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-benzamida,
4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-((1S,2R)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-benzamida,
4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(3,4-dimetoxi-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(2-etoxi-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(4-sulfamoil-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-((1R,2S)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-benzamida,
N-(4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-bencil)-2,2-difenil-acetamida,
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-N-{4-[(bencihidril-amino)-metil]-bencil}-acetamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(2-benciloxi-etil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-[2-(3-fenil-propoxi)-etil]-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-[2-(naftalen-1-ilmetoxi)-etil]-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(3-bencilsulfamoil-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(4-metilsulfamoil-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(4-etilsulfamoil-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(3-bencilsulfamoil-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(3-metilsulfamoil-bencil)-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(3-etilsulfamoil-bencil)-benzamida,
clorhidrato de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-N-(4-bencilsulfamoil-bencil)acetamida,
clorhidrato de
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-N-(3-bencilsulfamoil-bencil)acetamida,
4-{[2-(4-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(3,4-dimetoxi-bencil)-benzamida,
4-{[2-(4-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-(2-etoxi-bencil)-benzamida,
4-{[2-(4-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-[(1R)-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-benzamida,
4-{(2-(4-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-((1R)-1-bencil-2-hidroxi-etil)-benzamida,
4-{[2-(4-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-((1R,2S)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-benzamida,
4-{[2-(4-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-((1S,2R)-2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-benzamida,
4-{[2-(4-{2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-[4-(3-bencil-ureidometil)-bencil]-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-{4-[3-(3,4-dimetoxi-bencil)-ureidometil]-bencil}-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-{4-[3-(4-fenoxi-bencil)-ureidometil]-bencil}-benzamida,
4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-acetilamino]-metil}-N-{4-[3-(4-benciloxi-bencil)-ureidometil]-bencil}-benzamida,
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-N-{4-[3-(3-fenoxi-bencil)-ureidometil]-bencil}-acetamina,
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-N-{4-[3-(3,4-dimetoxi-bencil)-ureidometil]-bencil}-acetamida,
y,
2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(6-amino-piridin-3-il)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-fenil)-N-{4-[3-(4-fenoxi-bencil)-ureidometil]-bencil}-acetamida.
15. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (1) como se describe en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 o una sal o forma derivada farmacéuticamente
aceptable del mismo caracterizado porque comprende la etapa
de
(a) acoplar un ácido de fórmula (3):
en la que Prot es un grupo
protector, R^{1} y R^{2} son como se han definido en la
reivindicación
1,
con una amina de fórmula (4):
en la que Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}
y Q^{4} son como se han definido en la reivindicación
1,
(b) retirar el grupo protector "Prot" del
compuesto de fórmula (2);
(c) aislar dicho compuesto de fórmula (1).
16. Una composición farmacéutica que incluye un
compuesto de fórmula (1) como se describe en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 o una sal o forma derivada farmacéuticamente
aceptable del mismo, junto con excipientes y/o aditivos inocuos
farmacéuticamente habituales.
17. Un compuesto de fórmula (1) como se describe
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal, forma
derivada o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para
uso como un medicamento.
18. Un compuesto de fórmula (1) como se describe
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal, forma
derivada o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para
uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones en
las que está implicado el receptor \beta2.
19. Una composición de fórmula (1) como se
describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal,
forma derivada o composición farmacéuticamente aceptable del mismo,
para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones
seleccionadas del grupo constituido por:
- \bullet
- asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por trastornos patofisiológicos, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no aparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alergenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa provocada por infección bacteriana, fúngica, protozoaria o viral, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de sibilancia en niños y bronquiolitis,
- \bullet
- broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas, y enfisema.
- \bullet
- enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo constituido por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con COPD, COPD que se caracteriza por obstrucción de las vías respiratorias progresiva e irreversible, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias consiguiente a otra terapia de fármaco y enfermedad de las vías respiratorias que está asociada con hipertensión pulmonar,
- \bullet
- bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo compuesto por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis cruposa, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estafilocócica o estreptocócica y bronquitis vesicular,
- \bullet
- bronquiectasis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasis que es un miembro seleccionado del grupo compuesto por bronquiectasis cilíndrica, bronquiectasis saculada, bronquiectasis fusiforme, bronquiectasis capilar, bronquiectasis quística, bronquiectasis seca y bronquiectasis folicular.
20. El uso de un compuesto de fórmula (1) como
se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o de
una sal, forma derivada o composición farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un fármaco que tiene una actividad
de agonista \beta2.
21. El uso de un compuesto de fórmula (1) como
se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o de
una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del
mismo, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de
enfermedades, trastornos y afecciones seleccionados del grupo
descrito en la reivindicación 19.
22. Combinación de un compuesto de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 con otro agente o
agentes terapéuticos seleccionados entre:
(a) Inhibidores de
5-lipooxigenasa (5-LO) o
antagonistas de proteínas activantes de
5-lipooxigenasa (FLAP),
(b) antagonistas de leucotrieno (LTRA)
incluyendo agonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y
LTE_{4},
(c) antagonistas del receptor de histamina
incluyendo antagonistas de H1 y H3,
(d) agentes simpatomiméticos vasoconstrictores
agonistas de los \alpha_{1}- y
\alpha_{2}- adrenoceptores para uso
descongestionante,
(e) antagonistas del receptor muscarínico M3 o
agentes anticolinérgicos,
(f) inhibidores de PDE, por ejemplo inhibidores
de PDE3, PDE4 y PDE5,
(g) teofilina,
(h) cromoglicato sódico,
(i) inhibidores de COX tanto inhibidores de
COX-1 o de COX-2 no selectivos
(NSAID) como inhibidores de COX-1 o de
COX-2 selectivos,
(j) glucocorticoesteroides orales e
inhalados,
(k) anticuerpos monoclonales activos contra
entidades inflamatorias endógenas,
(l) agentes del factor de necrosis antitumoral
(anti-TNF-\alpha),
(m) inhibidores de moléculas de adhesión
incluyendo antagonistas de VLA-4,
(n) antagonistas del receptor de
quinina-B_{1}- y B_{2}-,
(o) agentes inmunosupresores,
(p) inhibidores de metaloproteasas de matriz
(MMP),
(q) antagonistas del receptor de taquiquinina
NK_{1}, NK_{2} y NK_{3},
(r) inhibidores de elastasa,
(s) agonistas del receptor de adenosina A2a,
(t) inhibidores de uroquinasa,
(u) compuestos que actúan sobre receptores de
dopamina, por ejemplo agonistas D2,
(v) moduladores de la vía de
NF_{\kappa}\beta, por ejemplo inhibidores IKK,
(w) moduladores de las vías de señalización de
citoquinas tales como p38 MAP quinasa o quinasa syk,
(x) agentes que pueden clasificarse como
mucolíticos o anti-tusivos, y
(y) antibióticos.
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