CN101538191A

CN101538191A - 一种高纯度丙泊酚的合成方法

Info

Publication number: CN101538191A
Application number: CN200910140403A
Authority: CN
Inventors: 傅经国; 关京钢; 杨文辉
Original assignee: XIAN LIBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: XIAN LIBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2009-05-06
Filing date: 2009-05-06
Publication date: 2009-09-23
Anticipated expiration: 2029-05-06
Also published as: CN101538191B

Abstract

本发明涉及一种高纯度丙泊酚的合成方法，该方法包括以下步骤如右式，其中催化剂为三烷基铝，所述三烷基铝选自：三乙基铝、三甲基铝、三异丙基铝，其中2－异丙基苯酚纯度高于99％。

Description

一种高纯度丙泊酚的合成方法

技术领域：

本发明涉及一种化学药物的制备方法，特别涉及一种麻醉诱导剂丙泊酚的制备方法。

背景技术：

丙泊酚又名双异丙酚，英文名：propofol，化学名称：2，6-二异丙基苯酚，(2.6-Bis(1-methylethyl)phenol)结构化学式如下：

它既是一种安全有效的麻醉诱导剂，又是一种良好的静脉全麻药。其作用迅速且平稳，一次注射维持时间短，苏醒迅速且头脑清醒，无兴奋现象，并具有一定的镇痛作用，现已在世界各国广泛使用。

传统合成工艺中丙泊酚通常用苯酚铝作催化剂，苯酚与丙烯在高温高压下烷基化反应而得。如USP2,831,898所描述的，在苯酚铝存在下，丙烯和苯酚在200～210℃，压力2.0Mpa以上，得到丙泊酚，收率87％。由于反应温度、压力都很高，而且放热剧烈，反应难以精确控制，因而不可避免的会产生很多副产物，产品纯度只有60％左右。出于用药安全的需要，世界各国都对丙泊酚的纯度提出了很高的要求，对各单个杂质的含量也作出了严格限制。虽然现在已有了多种丙泊酚的纯化方法，但是要将60％纯度的丙泊酚提纯到99.9％的纯度仍然是十分困难和不经济的。本发明提供了一种高纯度丙泊酚的化学合成方法。

发明内容：

本发明提供一种丙泊酚的制备方法，该方法包括以下步骤：

其中催化剂为三烷基铝，所述三烷基铝选自：三乙基铝、三甲基铝、三异丙基铝，其中2-异丙基苯酚纯度高于99％。

本发明的制备方法，可使用以下操作，以三烷基铝为催化剂，用1～10倍的甲苯或环己烷做溶剂或者不加溶剂，以丙烯与2-异丙基苯酚液相烷基化反应合成丙泊酚。其中反应温度是0-200℃，压力是0-10Mpa，投料摩尔比为2-异丙基苯酚∶丙烯∶催化剂＝1∶1～2∶0.01～0.05。

优选反应的温度是10-30℃，压力为0.4-0.6Mpa，投料摩尔配比为2-异丙基苯酚∶丙烯∶三乙基铝＝1∶1.15∶0.025。

本方法使用的原料2-异丙基苯酚和丙烯，采用其它如2-甲基苯酚、2-叔丁基苯酚等取代酚，和乙烯、异丁烯等其它烯烃为原料，以制备相应的取代烷基酚的方法，只是本方法的变通，应视为没有背离本发明。

本发明的制备方法，烷基化反应在有溶剂条件下进行，或在无溶剂条件下进行，是间歇反应或是连续反应。

本发明的优点在于，产物中杂质2，4-二异丙基苯酚，2，5-二异丙基苯酚，2，4，6-三异丙基苯酚的含量大为减少，基本不含有传统高温高压工艺中所产生的二苯醚，2，6-二异丙基-1，4-苯醌等杂质，2-异丙基苯酚的转化率在95％以上，丙泊酚粗品的纯度可达到90％以上，收率大于80％。

本发明的优点还在于：

1，以高纯度2-异丙基苯酚为原料，三烷基铝为催化剂，增加了邻位烷基化的选择性，提高2，6-二异丙基苯酚收率的同时较大程度降低了反应液中2，4-二异丙基苯酚等异构体的含量。

2，由于该反应为放热反应，使烷基化反应在液相中进行增强了反应的可控性。

3，烷基化反应在较低的温度及压力下反应，避免了2，6-二异丙基-1，4苯醌，二苯醚等副产物生成，同时较低的反应温度和压力减少了工业生产中的设备投入，增加了安全性。

4，由于反应产物中难分离杂质的含量大大减少，后续的纯化工艺变得简单，即不需要经过复杂的反应和设备便可获得高纯度的丙泊酚产品。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

在带有搅拌和冷却装置的1000ml压力反应釜中投入99.0％的2-异丙基苯酚55g，干燥的甲苯400ml，氮气置换釜内空气，维持釜内温度在10℃左右，隔绝空气下加入1M的三乙基铝的甲苯溶液10ml，搅拌，保持反应温度在20～30℃之间，压力0.5～0.6Mpa缓慢通入丙烯气体，当丙烯气体通入量达到20g时，停止通入丙烯气体，20～30℃保温反应2～3小时，反应结束，氮气保护下出料。物料先用200ml 5％的稀盐酸分两次洗涤，再用去离子水洗涤pH至6-7，加入80g无水硫酸镁，搅拌，干燥8小时以上，过滤，干燥剂用200ml甲苯分两次洗涤，合并洗、滤液，在氮气保护下进行真空分馏，先回收甲苯(bp111℃)，然后收集馏分2-异丙基苯酚(bp212～214℃)，最后为目标产物丙泊酚(bp254～256℃)，理论产量72g实际产量为61.7g，收率：85.7％，纯度91.96％。

实施例2

在带有搅拌和冷却装置的1000ml压力反应釜中投入99.0％的2-异丙基苯酚55g，干燥的环己烷400ml，氮气置换釜内空气，维持釜内温度在10℃左右，隔绝空气下加入1M的三甲基铝的甲苯溶液10ml，搅拌，保持反应温度在20～30℃之间，压力0.5～0.6Mpa缓慢通入丙烯气体，当丙烯气体通入量20g时，停止通入丙烯气体，20～30℃保温反应2～3小时反应结束，氮气保护下出料。物料先用200ml5％的稀盐酸分两次洗涤，再用去离子水洗涤pH至6-7，加入80g无水硫酸镁，搅拌，干燥8小时以上，过滤，干燥剂用200ml环己烷分两次洗涤，合并洗、滤液，在氮气保护下进行真空分馏，先回收环己烷(bp80-81℃)，然后收集馏分2-异丙基苯酚(bp212～214℃)，最后为目标产物丙泊酚(bp254～256℃)，理论产量72g实际产量为62.8g，收率：87.2％，纯度92.7％。

实施例3

在带有搅拌和冷却装置的1000ml压力反应釜中投入99.0％的2-异丙基苯酚275g，氮气置换釜内空气，维持釜内温度在20℃左右，隔绝空气下加入1M的三乙基铝的甲苯溶液60ml，搅拌，保持反应温度在20～30℃之间，压力0.5～0.6Mpa缓慢通入丙烯气体，当丙烯气体通入量100g时，停止通入丙烯气体，20～30℃保温反应2～3小时，反应结束，氮气保护下出料。物料先用400ml 5％的稀盐酸分两次洗涤，再用去离子水洗涤pH至6-7，加入100g无水硫酸镁，搅拌，干燥8小时以上，过滤，干燥剂用300ml石油醚(60-90)分三次洗涤，合并洗、滤液，在氮气保护下进行真空分馏，先回收溶剂，然后收集馏分2-异丙基苯酚(bp212～214℃)，最后为目标产物丙泊酚(bp254～256℃)，理论产量360g实际产量为305g，收率：84.7％，纯度91.9％。

Claims

1，一种丙泊酚的制备方法，该方法包括以下步骤：

其中催化剂选自：三乙基铝、三甲基铝、三异丙基铝。

2，根据权力要求1的制备方法，其中2-异丙基苯酚纯度高于99％。

3，根据权力要求1的制备方法，步骤如下：以三烷基铝为催化剂，用1～10倍的甲苯或环己烷做溶剂或者不加溶剂，以丙烯与2-异丙基苯酚液相烷基化反应合成丙泊酚。

4，根据权力要求3的制备方法，其中反应温度是0-200℃，压力是0-10Mpa，投料摩尔比为2-异丙基苯酚∶丙烯∶催化剂＝1∶1～2∶0.01～0.05。

5，根据权力要求4的制备方法，其中反应的温度是10-30℃，压力为0.4-0.6Mpa，投料摩尔配比为2-异丙基苯酚∶丙烯∶三乙基铝＝1∶1.15∶0.025。

6，根据权力要求1的制备方法，本方法使用的原料2-异丙基苯酚和丙烯，采用其它如2-甲基苯酚、2-叔丁基苯酚等取代酚，和乙烯、异丁烯等其它烯烃为原料，以制备相应的取代烷基酚的方法，只是本方法的变通，应视为没有背离本发明。

7，根据权力要求1的制备方法，烷基化反应在有溶剂条件下进行，或在无溶剂条件下进行，是间歇反应或是连续反应。