CN104649867A - 一种丙泊酚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种丙泊酚的制备方法，包括下述步骤：1）对硝基苯酚在酸催化下与异丙醇或2-卤代丙烷经傅克反应制得化合物Ⅰ；2）化合物Ⅰ通过酰化保护制得化合物Ⅱ；3）化合物Ⅱ通过还原反应制得化合物Ⅲ；4）化合物Ⅲ通过重氮化反应制得化合物Ⅳ；5）化合物Ⅳ在弱还原剂条件下发生分解反应，同时在碱性条件下进行水解，制得丙泊酚Ⅴ。本发明采用的路线原料价廉易得，工艺简便，收率较高。

Description

一种丙泊酚的制备方法
技术领域
本发明涉及一种静脉麻醉剂丙泊酚（Propofol)的新型制备方法。
背景技术
丙泊酚( Propofol，商品名：普鲁泊福、得普利麻)，化学名为2，6-二异丙基苯酚，是一种广泛使用的烷基酚类短效静脉麻醉药，通过激活GABA受体-氯离子复合物，发挥镇静催眠作用。具有起效迅速、作用时间短、苏醒迅速完全、不良反应少、不留后遗症、适用范围广( 可用于麻醉诱导、维持及辅助硬膜外麻醉)、剂量易于掌握等优良特性。自1977 年发现其麻醉活性以来，得到了越来越广泛的临床应用。
专利US2831898和CN200910140403.5报道的方法中，采用苯酚或2-异丙基苯酚与丙烯在高温高压条件下进行烷基化反应制得丙泊酚，反应条件苛刻，反应剧烈难以控制，副产物较多；专利US4929761和2010MU01862报道的方法中，以对羟基苯甲酸为原料与异丙醇经烷基化反应，在氮气保护下经高温脱羧制得丙泊酚，脱羧反应所需温度高，反应时间长，产物纯化较困难。本发明提供了一种丙泊酚的新型制备方法，以对硝基苯酚为起始原料，经一系列反应制得丙泊酚，该路线原料价廉易得，反应条件温和，工艺简便易实施，产品收率较高。
发明内容
本发明提供了一种丙泊酚的制备方法，包括下述步骤：
1）  对硝基苯酚在酸催化下与异丙醇或2-卤代丙烷发生Friedel-Crafts反应制得化合物；
2）  化合物通过酰化保护制得化合物；
3）  化合物通过还原反应制得化合物；
4）  化合物通过重氮化反应制得化合物；
5）  化合物在弱还原剂条件下发生分解反应，同时在碱性条件下水解，脱去酰基保护基得到丙泊酚；
反应路线为：
其中所述步骤1）中，催化所用的酸是质子酸或Lewis酸。当酸是质子酸时，酸选自硫酸、磷酸、氢卤酸，优选硫酸；当酸是Lewis酸时，酸选自三氯化铝、三氟化硼、氯化锌和四氯化钛，优选三氯化铝。烃化试剂选自异丙醇或2-卤代丙烷。
其中所述步骤2）中，化合物通过酰化保护制得化合物。所述酰基保护基选自1~4个碳的脂肪酰基或芳香酰基，优选甲酰基、乙酰基和苯甲酰基。酰化试剂选自对应的酸酐或酰氯。
其中所述步骤3）的化合物通过活泼金属还原、硫化物还原或催化氢化得到化合物。使用活泼金属作为还原剂还原化合物的硝基，活泼金属选自铁粉、锡、氯化亚锡和锌粉，在酸性环境中反应。使用硫化物作为还原剂还原化合物的硝基，硫化物选自硫化钠、硫化铵、连二亚硫酸钠和亚硫酸钠，在碱性条件下反应。使用催化氢化还原化合物的硝基，催化剂选自Raney Ni和Pd-C，供氢体选自氢气、水合肼、环己烯、甲酸铵和异丙醇等。
其中所述步骤4）的化合物与亚硝酸或亚硝酸异戊酯发生重氮化反应制得化合物，在酸性条件下反应，所述酸性条件由盐酸或硫酸提供。
其中所述步骤5）的化合物在弱还原剂条件下发生分解反应，同时在碱性条件下水解，脱去酰基保护基得到丙泊酚，所述的弱还原剂选自H3PO2或甲醛，所述碱性条件由无机碱提供，所述无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明工艺路线新颖，反应条件温和，产物易纯化，收率较高。
 
具体实施方式
下面以实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但并不限定本发明的保护范围。本发明所用的试验材料，如无特别说明，均为市售产品。
实施例1 2，6-二异丙基-4-硝基苯酚(化合物)的制备
将36 mL浓硫酸缓慢加入到2.5 mL冷水中，待冷却至室温，将溶液缓慢滴加到冰浴下的对硝基苯酚（10 g，0.072 mol）的异丙醇（12 mL，0.16 mol）溶液中，滴加过程中保持温度不超过10 ℃，滴加完毕升温至60 ℃反应3小时。将反应液倒入500 g冰中，用20%NaOH溶液调节pH11~13，过滤，滤液用石油醚洗涤，再用2mol/L HCl调节水层pH 3~4，析出固体，抽滤，收集滤饼，真空干燥，得产品14.3 g（收率：89.1%）。1H-NMR (CDCl3)：δ7.99(s，2H)， 3.20(m，2H)， 1.31(d，12H)。
实施例2 2，6-二异丙基-4-硝基苯酚(化合物)的制备
将36 mL 85%磷酸加入到100 mL三口瓶中，加入对硝基苯酚（10 g，0.072 mol），冰浴条件下搅拌，缓慢滴加异丙醇（12 mL，0.16 mol），滴加过程中保持温度不超过10 ℃，滴加完毕升温至60 ℃反应3小时。将反应液倒入500 g冰中，用20%NaOH溶液调节pH11~13，过滤，滤液经石油醚洗涤，再用2 mol/L HCl调节水层pH3~4，析出固体，抽滤，收集滤饼，真空干燥，得产品13.3g（收率：82.9%）。
实施例3 2，6-二异丙基-4-硝基苯酚(化合物)的制备
将50 mL 40%氢氟酸加入三颈瓶中，加入对硝基苯酚（10 g，0.072 mol），冰浴条件下搅拌，缓慢滴加异丙醇（12 mL，0.16 mol），滴加过程中保持温度不超过10 ℃，滴加完毕升温至60 ℃反应3小时。将反应液倒入500 g冰中，用20%NaOH溶液调节pH11~13，过滤，滤液经石油醚洗涤，再用2 mol/L HCl调节水层pH3~4，析出固体，抽滤，收集滤饼，真空干燥，得产品11.3 g（收率：70.4%）。
实施例4 2，6-二异丙基-4-硝基苯酚(化合物I)的制备
将对硝基苯酚（10 g，0.072 mol），异丙醇（12 mL，0.16 mol）溶于200 mL二氯甲烷，置于250 mL三口瓶中，冰浴条件下，将氯化铝（22.1 g，0.166 mol）分三次加入到反应液中，加毕，自然升至室温，反应2h。反应结束后，将反应液倒入500 g冰中，水层用100 mL二氯甲烷萃取两次，合并溶液，减压蒸出溶剂，用300 mL 20% NaOH溶液溶解，过滤，滤液用石油醚洗涤，再用2 mol/L HCl调节水层pH3~4，析出固体，抽滤，收集滤饼，真空干燥，得产品12.3 g（收率：76.6%）。
实施例5 2，6-二异丙基-4-硝基苯酚(化合物)的制备
将对硝基苯酚（10 g，0.072 mol），2-氯丙烷（10.9 mL，0.16 mol）溶于200 mL二氯甲烷，置于250 mL三口瓶中，冰浴条件下，加入氯化铝（0.96 g，0.0072 mol），加毕，自然升至室温，反应2 h。反应结束后，将反应液倒入300 g冰中，水层用100 mL二氯甲烷萃取两次，合并溶液，减压蒸出溶剂，用300 mL 20% NaOH溶液溶解，过滤，滤液用石油醚洗涤，再用2 mol/L HCl调节水层pH3~4，析出固体，抽滤，收集滤饼，真空干燥，得产品13.5 g（收率：84.1%）。
实施例6 2，6-二异丙基-4-硝基苯酚(化合物)的制备
将对硝基苯酚（10 g，0.072 mol），2-氯丙烷（10.9 mL，0.16 mol）溶于200 mL二氯甲烷，置于250 mL三口瓶中，冰浴条件下，加入三氟化硼乙醚（0.89 mL，0.0072 mol），加毕，自然升至室温，反应2 h。反应结束后，将反应液倒入300 g冰中，水层用100 mL二氯甲烷萃取两次，合并溶液，减压蒸出溶剂，用300 mL 20% NaOH溶液溶解，过滤，滤液用石油醚洗涤，再用2 mol/L HCl调节水层pH3~4，析出固体，抽滤，收集滤饼，真空干燥，得产品9.5g（收率：59.4%）。
实施例7 2，6-二异丙基-4-硝基苯酚(化合物)的制备
将对硝基苯酚（10 g，0.072 mol），2-氯丙烷（10.9 mL，0.16 mol）溶于200 mL二氯甲烷，置于250 mL三口瓶中，冰浴条件下，加入氯化锌（0.98 g，0.0072 mol），加毕，自然升至室温，反应2 h。反应结束后，将反应液倒入300 g冰中，水层用100 mL二氯甲烷萃取两次，合并溶液，减压蒸出溶剂，用300 mL 20% NaOH溶液溶解，过滤，滤液用石油醚洗涤，再用2 mol/L HCl调节水层pH3~4，析出固体，抽滤，收集滤饼，真空干燥，得产品12.1 g（收率：75.6%）。
实施例8 2，6-二异丙基-4-硝基苯酚(化合物)的制备
将对硝基苯酚（10 g，0.072 mol），2-氯丙烷（10.9 mL，0.16 mol）溶于200 mL二氯甲烷，置于250 mL三口瓶中，冰浴条件下，加入四氯化锡（0.79 mL，0.0072 mol），加毕，自然升至室温，反应2 h。反应结束后，将反应液倒入300 g冰中，水层用100 mL二氯甲烷萃取两次，合并溶液，减压蒸出溶剂，用300 mL 20% NaOH溶液溶解，过滤，滤液用石油醚洗涤，再用2 mol/L HCl调节水层pH3~4，析出固体，抽滤，收集滤饼，真空干燥，得产品10.2 g（收率：63.8%）。
实施例9 2，6-二异丙基-4-硝基-乙酰氧基苯(化合物a)的制备
将10 g（0.045 mol）化合物和5 g三乙胺溶于50 mL无水四氢呋喃中，冰浴冷却至0 ℃以下，搅拌条件下，缓慢滴加3.9 g乙酰氯，冰浴反应15min，减压浓缩反应液后倒入200 mL水中，析出固体，抽滤，用水洗涤两次，收集滤饼，真空干燥得产品11.2 g（收率：94.3%）。
实施例10 2，6-二异丙基-4-硝基-乙酰氧基苯(化合物a)的制备
将10 g（0.045 mol）化合物和5 g三乙胺溶于50 mL无水四氢呋喃中，冰浴冷却至0 ℃以下，搅拌条件下，缓慢滴加5.1 g（0.05 mol）乙酸酐，冰浴反应1 h，减压浓缩反应液后倒入200 mL水中，析出固体，抽滤，用水洗涤两次，真空干燥得产品10.8 g（收率：90.9%）。
实施例11 2，6-二异丙基-4-硝基-甲酰氧基苯(化合物b)的制备
将10 g（0.045 mol）化合物和4 g吡啶溶于50 mL无水四氢呋喃中，冰浴冷却至0 ℃以下，搅拌条件下，缓慢滴加4.4 g（0.05 mol）甲乙酐，冰浴反应3 h，减压浓缩反应液后倒入200 mL水中，析出固体，抽滤，用水洗涤两次，真空干燥得产品9.8 g（收率：86.7%）。
实施例12 2，6-二异丙基-4-硝基-苯甲酰氧基苯(化合物c)的制备
将10 g（0.045 mol）化合物和5 g三乙胺溶于50 mL无水四氢呋喃中，冰浴冷却至0 ℃以下，搅拌条件下，缓慢滴加7.0 g（0.05 mol）苯甲酰氯，冰浴反应15 min，减压浓缩反应液后倒入200 mL水中，析出固体，抽滤，用水洗涤两次，收集滤饼，真空干燥得产品13.5 g（收率：91.6%）。
实施例13 2，6-二异丙基-4-硝基-丙酰氧基苯(化合物d)的制备
将10 g（0.045 mol）化合物和5 g三乙胺溶于50 mL无水四氢呋喃中，冰浴冷却至0 ℃以下，搅拌条件下，缓慢滴加4.325 g（0.05 mol）丙酰氯，冰浴反应15 min，减压浓缩反应液后倒入200 mL水中，析出固体，抽滤，用水洗涤两次，收集滤饼，真空干燥得产品11.5 g（收率：91.9%）。
实施例14 2，6-二异丙基-4-硝基-丁酰氧基苯(化合物e)的制备
将10 g（0.045 mol）化合物和5 g三乙胺溶于50 mL无水四氢呋喃中，冰浴冷却至0 ℃以下，搅拌条件下，缓慢滴加5.33 g（0.05 mol）丁酰氯，冰浴反应15 min，减压浓缩反应液后倒入200 mL水中，析出固体，抽滤，用水洗涤两次，收集滤饼，真空干燥得产品12.1 g（收率：92.1%）。
实施例15 2，6-二异丙基-4-氨基-乙酰氧基苯(化合物a)的制备
将10 g（0.038 mol）化合物a溶于30 mL乙醇和30 mL氯化铵的饱和水溶液，加入8 g锌粉，室温下搅拌反应30 min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次，合并滤液，减压浓缩，析出固体，抽滤，用水洗涤两次，收集滤饼，真空干燥得产品8.2 g（收率：92.4%）。1H-NMR (CDCl3) ：δ6.45(s，2H)， 3.55(s，2H)， 2.83(m，2H)， 2.31(s，3H)，1.16(d，12H)。
实施例16 2，6-二异丙基-4-氨基-乙酰氧基苯(化合物a)的制备
将10 g（0.038 mol）化合物a溶于30 mL乙醇和30 mL氯化铵的饱和水溶液，加入8 g铁粉，回流反应1 h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次，合并滤液，减压浓缩，析出固体，抽滤，用水洗涤两次，收集滤饼，真空干燥得产品8.3 g（收率：93.5%）。
实施例17 2，6-二异丙基-4-氨基-乙酰氧基苯(化合物a)的制备
将10 g（0.038 mol）化合物a溶于30 mL乙醇和30 mL氯化铵的饱和水溶液，加入8 g锡粉，回流反应1 h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次，合并滤液，减压浓缩，析出固体，抽滤，用水洗涤两次，收集滤饼，真空干燥得产品7.6 g（收率：85.6%）。
实施例18 2，6-二异丙基-4-氨基-乙酰氧基苯(化合物a)的制备
将10 g氯化亚锡溶于30 mL乙醇中，滴加2 mL浓盐酸，搅拌下加入10 g（0.038 mol）化合物a，室温反应5 h，减压蒸除乙醇，加入30 mL水后用20% NaOH溶液调节pH11~13，用二氯甲烷20 mL *3萃取，合并溶液，减压蒸除二氯甲烷得到白色固体，加入100 mL水搅拌洗涤，抽滤，收集滤饼，真空干燥得产品6.9 g（收率：77.7%）。
实施例19 2，6-二异丙基-4-氨基-乙酰氧基苯(化合物a)的制备
将10 g（0.038 mol）化合物a溶于50 mL乙醇和50 mL水中，加入4.5 g硫化钠和3 g氯化铵，回流反应1 h，减压蒸除乙醇，残液用20% NaOH溶液调节pH11~13，水层用二氯甲烷50 mL萃取三次，合并溶液，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得白色固体，用水洗涤，抽滤，滤饼真空干燥得产品6.9 g（收率：77.7%）。
实施例20 2，6-二异丙基-4-氨基-乙酰氧基苯(化合物a)的制备
将10 g（0.038 mol）化合物a溶于30 mL乙醇中，加入30 mL 5% NaOH
溶液，搅拌下加入8 g（0.051 mol）硫代硫酸钠，室温反应2 h，减压蒸除乙醇，加入30 mL水，用二氯甲烷30 mL*3萃取，合并溶液，减压蒸除二氯甲烷得白色固体，加入100 mL水搅拌洗涤，抽滤，收集滤饼，真空干燥得产品7.4 g（收率：83.3%）。
实施例21 2，6-二异丙基-4-氨基-乙酰氧基苯(化合物a)的制备
将10 g（0.038 mol）化合物a溶于50 mL乙醇，加入1 g 10%Pd-C，通H2回流反应1 h，抽滤，滤液减压蒸除乙醇，搅拌下加入100 mL水，析出白色固体，抽滤，用水洗涤，真空干燥得产品8.7 g（收率：98.0%）。
实施例22 2，6-二异丙基-4-氨基-乙酰氧基苯(化合物a)的制备
将10 g（0.038 mol）化合物a溶于50 mL乙醇，加入1 g Raney Ni，通H2回流反应1 h，抽滤，滤液减压蒸除乙醇，搅拌下加入100 mL水，析出白色固体，抽滤，用水洗涤，真空干燥得产品8.2 g（收率： 92.4%）。
实施例23 2，6-二异丙基-4-氨基-乙酰氧基苯(化合物a)的制备
将10 g（0.038 mol）化合物a溶于50 mL乙醇中，加入20 mL水合肼，再加入1 g 10%Pd-C，室温反应1 h，抽滤，滤液减压蒸除乙醇，搅拌下加入100 mL水，析出白色固体，抽滤，用水洗涤，真空干燥得产品8.5 g（收率： 95.8%）。
实施例24 2，6-二异丙基-4-氨基-乙酰氧基苯(化合物a)的制备
将10 g（0.038 mol）化合物a溶于50 mL乙醇中，加入10 mL环己烯，再加入1 g 10%Pd-C，室温反应1 h，抽滤，滤液减压蒸除乙醇，搅拌下加入100 mL水，析出白色固体，抽滤，用水洗涤，真空干燥得产品8.3 g（收率：93.6%）。
实施例25 2，6-二异丙基-4-氨基-乙酰氧基苯(化合物a)的制备
将10 g（0.038 mol）化合物a溶于50 mL乙醇中，加入甲酸铵14.4 g（0.23 mol），再加入1 g 10%Pd-C，室温反应1 h，抽滤，滤液减压蒸除乙醇，搅拌下加入100 mL水，析出白色固体，抽滤，用水洗涤，真空干燥得产品8.5 g（收率：95.8%）。
实施例26 2，6-二异丙基-4-氨基-乙酰氧基苯(化合物a)的制备
将10 g（0.038 mol）化合物a溶于50 mL乙醇中，加入10 mL异丙醇（0.13 mol），再加入1 g 10%Pd-C，室温反应1 h，抽滤，滤液减压蒸除乙醇，搅拌下加入100 mL水，析出白色固体，抽滤，用水洗涤，真空干燥得产品8.0 g（收率：90.2%）。
实施例27 2，6-二异丙基-4-氨基-苯甲酰氧基苯(化合物Ⅲc)的制备
将10 g（0.031 mol）化合物c溶于50 mL乙醇中，加入20 mL水合肼，再加入1 g 10%Pd-C，室温反应1 h，抽滤，滤液减压蒸除乙醇，搅拌下加入100 mL水，析出白色固体，抽滤，用水洗涤，真空干燥得产品8.8 g（收率：96.9%）
实施例28 重氮盐(化合物a)的制备
将10 g（0.043 mol）化合物a溶于60 mL无水乙醇中，冰浴冷却至0 ℃以下，搅拌条件下缓慢滴加浓硫酸至析出的硫酸盐重新溶解，温度维持在-5 ℃~0 ℃。缓慢滴加5.5 g（0.047 mol）亚硝酸异戊酯，滴加完毕后冰浴下反应20 min，加入60 mL乙醚，待沉淀析出，抽滤，真空干燥得产品12.3 g（收率：84.0%）。
实施例29 重氮盐(化合物c)的制备
将8 g（0.027 mol）化合物c溶于50 mL无水乙醇中，冰浴冷却至0 ℃以下，搅拌条件下缓慢滴加浓硫酸至析出的硫酸盐重新溶解，温度维持在-5 ℃~0 ℃。缓慢滴加3.35 g（0.029 mol）亚硝酸异戊酯，滴加完毕后冰浴下反应20 min，加入100 mL乙醚，待沉淀析出，抽滤，真空干燥得产品9.85 g（收率：89.8%）。
实施例30 丙泊酚（Propofol，2，6-二异丙基苯酚）(化合物)的制备
将5 g氢氧化钠溶于20 mL冷水中，冰浴冷却至0 ℃以下，搅拌条件下加入37%甲醛水溶液60 mL，将10 g（0.029 mol）化合物a溶于30 mL水中缓慢滴加至上述反应液中，滴加完毕升至室温反应1 h。用1 mol/L 盐酸调节pH2~4，用乙酸乙酯萃取三次，合并溶液，用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得到棕红色油状物，将其减压蒸馏（0.2 mm/Hg）得到无色油状产物4.9 g（收率：94.7%）。1H-NMR (CDCl3)：δ7.05(d，2H)， 6.89(t，1H)， 3.14(m，2H)， 1.27(d，12H)。
实施例31 丙泊酚 (化合物)的制备
将10 g（0.029 mol）化合物a溶于30 mL水中，冰浴冷却至0 ℃以下，搅拌条件下加入30 mL50%次亚磷酸溶液，滴加完毕升至室温反应1 h。加入50 mL 20%NaOH溶液，室温搅拌反应1 h。用1 mol/L 盐酸调节pH2~4，用乙酸乙酯萃取三次，合并溶液，用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得到棕红色油状物，将其减压蒸馏（0.2 mm/Hg）得到无色油状产物4.5 g（收率：87.0%）。
实施例32 丙泊酚 (化合物)的制备
将10 mL浓HCl加入到30 mL水中，搅拌条件下加入10 g（0.043 mol）化合物a，冰浴冷却至0 ℃以下，滴加20 mL 3.14 g NaNO2配制的水溶液，温度维持在0℃~5℃，滴加完毕后冰浴反应30 min，停止反应后，将反应液滴加到冰浴下的60 mL20%NaOH溶液和60 mL37%甲醛水溶液的混合溶液中，滴加完毕升至室温反应1小时。用1 mol/L 盐酸调节pH2~4，用乙酸乙酯萃取三次，合并溶液，用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得到棕红色油状物，将其减压蒸馏（0.2 mm/Hg）得到无色油状产物6.9 g（收率：89.9%）。
实施例33 丙泊酚 (化合物)的制备
将5 g氢氧化钠溶于20 mL水中，冰浴冷却至0 ℃以下，搅拌下加入50 mL 37%甲醛水溶液，将8 g（0.020 mol）化合物c溶于20 mL水中缓慢滴加至上述反应液中，滴加完毕升至室温反应1小时，用1 mol/L 盐酸调节pH2~4，用乙酸乙酯萃取三次，合并溶液，用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得到棕红色油状物，将其减压蒸馏（0.2 mm/Hg）得到无色油状产物3.1 g（收率：86.9%）。
化合物b、c、d、e可参照实施例15-26按照相同方法由其对应的原料合成；化合物b、c、d、e可参照实施例28,32按照相同方法由其对应的原料合成，并参照实施例31-33按照相同方法得到目标产品丙泊酚。
以上所述仅是本发明的较佳实施方式，故凡依本发明专利申请范围所述的构造、特征及原理所做的等效变化或修饰，均包括于本发明专利申请范围内。

Claims (6)

1.一种丙泊酚的制备方法，包括下述步骤：
对硝基苯酚在酸催化下与异丙醇或2-卤代丙烷发生Friedel-Crafts反应制得化合物                                                ；
化合物通过酰化保护制得化合物；
化合物通过还原反应制得化合物；
化合物通过重氮化反应制得化合物；
化合物在弱还原剂条件下发生分解反应，同时在碱性条件下水解，脱去酰基保护基得到丙泊酚；
反应路线为：
。
2.权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤1）中，催化所用的酸是质子酸或Lewis酸，
当酸是质子酸时，酸选自硫酸、磷酸、氢卤酸，优选硫酸；当酸是Lewis酸时，酸选自三氯化铝、三氟化硼、氯化锌和四氯化钛，优选三氯化铝，烃化试剂选自异丙醇或2-卤代丙烷。
3.权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤2）中，化合物通过酰化保护制得化合物，所述酰基保护基选自1~4个碳的脂肪酰基或芳香酰基，优选甲酰基、乙酰基和苯甲酰基，酰化试剂选自对应的酸酐或酰氯。
4.权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤3）中，化合物通过活泼金属还原、硫化物还原或催化氢化得到化合物，使用活泼金属作为还原剂还原化合物的硝基，活泼金属选自铁粉、锡、氯化亚锡和锌粉，在酸性环境中反应，使用硫化物作为还原剂还原化合物的硝基，硫化物选自硫化钠、硫化铵、连二亚硫酸钠和亚硫酸钠，在碱性条件下反应，使用催化氢化还原化合物的硝基，催化剂选自Raney Ni和Pd-C，供氢体选自氢气、水合肼、环己烯、甲酸铵和异丙醇等。
5.权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤4）中，化合物与亚硝酸或亚硝酸异戊酯发生重氮化反应制得化合物，在酸性条件下反应，所述酸性条件由盐酸或硫酸提供。
6. 权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤5）中，化合物在弱还原剂条件下发生分解反应，同时在碱性条件下水解，脱去酰基保护基得到丙泊酚，所述的弱还原剂选自H3PO2或甲醛，所述碱性条件由无机碱提供，所述无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109851479A (zh) * 2019-01-17 2019-06-07 亿如科技(北京)有限公司 一种抗菌剂香料香芹酚的化学合成工艺
CN111484396A (zh) * 2020-05-11 2020-08-04 西安近代化学研究所 一种过渡金属催化硝基芳烃脱硝方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3271314A (en) * 1958-12-04 1966-09-06 Ethyl Corp 2, 6-diisopropylphenol
US5589598A (en) * 1994-09-28 1996-12-31 Zambon Group S.P.A. Process of purification of 2,6-diisopropylphenol
CN101538191A (zh) * 2009-05-06 2009-09-23 西安力邦制药有限公司 一种高纯度丙泊酚的合成方法
CN101687746A (zh) * 2007-05-09 2010-03-31 法莫科佛股份有限公司 治疗性组合物
CN102260184A (zh) * 2011-06-09 2011-11-30 浙江九旭药业有限公司 丙泊酚衍生物及其制备方法和应用
CN102603488A (zh) * 2012-03-06 2012-07-25 陈艳明 一种制备高纯度丙泊酚的新方法
CN102731265A (zh) * 2012-06-12 2012-10-17 四川百利药业有限责任公司 一种高纯度丙泊酚的制备方法
CN103360219A (zh) * 2012-04-06 2013-10-23 辽宁诺康生物制药有限责任公司 一种高纯度丙泊酚的合成方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3271314A (en) * 1958-12-04 1966-09-06 Ethyl Corp 2, 6-diisopropylphenol
US5589598A (en) * 1994-09-28 1996-12-31 Zambon Group S.P.A. Process of purification of 2,6-diisopropylphenol
CN101687746A (zh) * 2007-05-09 2010-03-31 法莫科佛股份有限公司 治疗性组合物
CN101538191A (zh) * 2009-05-06 2009-09-23 西安力邦制药有限公司 一种高纯度丙泊酚的合成方法
CN102260184A (zh) * 2011-06-09 2011-11-30 浙江九旭药业有限公司 丙泊酚衍生物及其制备方法和应用
CN102603488A (zh) * 2012-03-06 2012-07-25 陈艳明 一种制备高纯度丙泊酚的新方法
CN103360219A (zh) * 2012-04-06 2013-10-23 辽宁诺康生物制药有限责任公司 一种高纯度丙泊酚的合成方法
CN102731265A (zh) * 2012-06-12 2012-10-17 四川百利药业有限责任公司 一种高纯度丙泊酚的制备方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109851479A (zh) * 2019-01-17 2019-06-07 亿如科技(北京)有限公司 一种抗菌剂香料香芹酚的化学合成工艺
CN109851479B (zh) * 2019-01-17 2022-07-05 亿如科技(北京)有限公司 一种抗菌剂香料香芹酚的化学合成工艺
CN111484396A (zh) * 2020-05-11 2020-08-04 西安近代化学研究所 一种过渡金属催化硝基芳烃脱硝方法
CN111484396B (zh) * 2020-05-11 2022-11-15 西安近代化学研究所 一种过渡金属催化硝基芳烃脱硝方法

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