CN103351280A - 一种关于9-芴甲醇的简易制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制取9-芴甲醇的方法，特别涉及芴制取9-芴甲醇的改良方法，包括以下步骤：1)工业芴、乙醇钠、甲酸乙酯、四氢呋喃，比例为50g∶15g∶50ml∶200ml，将乙醇钠的四氢呋喃加到四口瓶中，将温度控制在0-10℃之间，滴加工业芴的四氢呋喃溶液，加入甲酸乙酯，升温至30-40℃，得到9-芴甲醛；2)冰欲下加入甲醇、NaBH4，还原得到9-芴甲醇粗产物，重结晶，得到白色针状的9-芴甲醇。粗产品纯度提高，反应条件温和，降低成本，易于工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种制取9-芴甲醇的方法，特别涉及芴制取9-芴甲醇的改良方法。
背景技术
芴甲氧羰酰氯作为氨基保护试剂，广泛应用于多肽合成领域，其在酸性条件下的稳定性及碱性条件下的易脱性，对促进生物领域的发展及新药的研发起到极大的辅助作用，9-芴甲醇作为制备芴甲氧羰酰氯中间体的原料，其自身也是重要的药物，对抗药性恶疟及鼠疟有较好的治疗作用，在合成脱氧核糖核苷酸时作为磷酸酯的保护基团及羧基保护基团，其需求量不断增大；我国工业芴资源丰富，价格低廉，因此将工业芴制备成9-芴甲醇，即合理利用资源，又能带到经济发展。
近几年，很多国内学者、专家在制备9-芴甲醇方面作出了很大的贡献，如上海应用技术学院的周祖新等人用氢化钠催化法合成芴甲醇，扬州化工学院的毛云飞等人用乙醇钠的乙醇溶液催化合成芴甲醇，及中山大学的郑其煌用聚乙二醇作催化剂。
目前由芴合成9-芴甲醇并工业化的方法是两步合成法。
该方法第一步是将芴制成9-芴甲醛，然后将9-芴甲醛还原成9-芴甲醇。第一步中用强碱作为催化剂使芴9位上的一个氢以质子的形式脱去，生成的芴负离子与甲酸乙酯反应生成9-芴甲醇，其中催化剂为乙醇钠，氢化钠等。第二步是将9-芴甲醛还原成9-芴甲醇，用甲醛水溶液进行还原，反应不完，收率低。
该两步法合成9-芴甲醇的缺点是：
1、催化剂氢化钠在加热反应过程中产生大量氢气，存在很大的安全隐患。
2、甲醛水溶液作为还原剂，由于9-芴甲醇不溶于水，反应产生固体，使反应不完全，且收率低，不利于放大生产。
3、粗产品9-芴甲醇一般采用溶剂重结晶的提纯方法，采用的溶剂有甲苯、乙醇、乙醚等，使产品的损失很大。
发明内容
本发明的目的是提供一种制取9-芴甲醇的改良方法，使9-芴甲醇的纯度提高，反应稳定、安全，提高产品收率，降低成本。
为实现上述目的，对现有路线进行优化，包括以下步骤：
1)工业芴、乙醇钠、甲酸乙酯、四氢呋喃，比例为50g∶15g∶50ml∶200ml，将乙醇钠的四氢呋喃加到四口瓶中，在四口瓶上安装温度计，滴液漏斗，冷凝管；
2)开始搅拌，室温下滴加工业芴的四氢呋喃溶液；
3)继续搅拌，加入甲酸乙酯，升至30-40℃之间，反应12小时左右，倒入冰水中，调成酸性，用二氯甲烷萃取两次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；
4)冰欲下加入甲醇、NaBH4，室温搅拌3小时；
5)将反应液倒入水中，固体析出，过滤，干燥，重结晶，得到白色针状的9-芴甲醇。
与现有两步法技术相比，本发明优点在于：
1)反应条件温和，避免生产安全隐患；
2)反应杂质减少，提高粗产品的纯度；
3)收率提高，重结晶纯度提高，溶剂回收，降低成本，易于工业化。
具体实施方式
实施例1
9-芴甲醛的制备
取乙醇钠钠15g、四氢呋喃100ml加到四口瓶中，开启磁力搅拌，30分钟后将50g工业芴溶到300-350ml四氢呋喃滴加到反应瓶中，半小时滴完后反应2-3小时加入100ml甲酸乙酯，摩尔当量4-5，升温至30-40℃，反应12小时左右，倒入冰水中，石油醚100ml均分两次洗，用乙酸将水相调成酸性后，用200ml二氯甲烷均分两次洗萃取，饱和食盐水洗有机相两遍，静置、分层，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩回收二氯甲烷，得到9-芴甲醛，TLC板无杂点。
实施例2
9-芴甲醛的制备
取乙醇钠15g、二甲基甲酰胺50ml加到四口瓶中，开启磁力搅拌，30分钟后将50g工业芴溶到200-250ml二甲基甲酰胺滴加到反应瓶中，半小时滴完后反应2-3小时加入100ml甲酸乙酯，升温约至60℃，反应12小时左右，倒入冰水中，石油醚100ml均分两次洗，用乙酸将水相调成酸性后，用200ml二氯甲烷均分两次洗萃取，饱和食盐水洗有机相两遍，静置、分层，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩回收二氯甲烷，得到9-芴甲醛，TLC板无杂点。
实施例3
9-芴甲醇的制备
冰浴下，将上步得到的9-芴甲醛、100-120ml甲醇、约5g NaBH4，加入到三口瓶中，室温搅拌约3小时后，将反应液倒入到水中搅拌，有大量白色固体生成，过滤后，将滤饼在60℃的温度下真空干燥2小时，得到约49g的9-芴甲醇的粗产物，该粗产物中的9-芴甲醇的纯度为92％左右，产率约为84％。
将纯度为92％左右的9-芴甲醇粗产物，按粗产物∶石油醚＝1∶12的质量比溶解，然后进行热过滤，慢慢冷却滤液至0℃左右，有大量白色针状晶体析出，过滤，将滤饼在60℃下真空干燥2小时，得到纯度大于99％的9-芴甲醇；熔点为104-108℃，收率为90％。
Claims (6)
1.本发明具体涉及一种9-芴甲醇制备方法，其特征在于以芴为起始原料，在强碱催化下制备9-芴甲醛，在还原剂作用下还原成9-芴甲醇。
2.如权利要求1中所述的制取9-芴甲醇的方法，其特征在于9-芴甲醛所采用的催化剂是乙醇钠，摩尔当量为1.2。
3.如权利要求2中所述的制取9-芴甲醇的方法，其特征在于9-芴甲醛制备中，所采用的溶剂是二甲基甲酰胺，四氢呋喃，6-7倍量体积，控制温度在30-40℃之间，反应12小时。
4.如权利要求3中所述的制取9-芴甲醇的方法，其特征在于9-芴甲醇制备中还原剂是NaBH4，摩尔当量为0.3。
5.如权利要求3中所述的制取9-芴甲醇的方法，其特征在于9-芴甲醇制备中所用溶剂为甲醇，2-2.5倍量体积，室温反应3小时。
6.如权利要求4中所述的制取9-芴甲醇的方法，其特征在于9-芴甲醇重结晶所采用的溶剂是石油醚，为12倍量质量。
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