CN105111155A - 一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成含N杂环药物中间体技术领域,具体涉及一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法。本发明以丙二酸二乙酯为原料,通过环合反应,霍夫曼反应,水解反应,酰化反应再次环合和还原反应等步骤,方便地合成了目的化合物产物,本发明所述方法具有合成工艺简单、原料廉价易得、反应条件温和并较易控制、成本低、产率高和操作便捷的优点。
Description
技术领域
本发明属于化学合成含N杂环药物中间体技术领域,具体涉及一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯是一种重要的医药中间体,是很多药物及辅助剂的重要合成原料。例如氰基胍的制备,其衍生品可以作为一种蛋白激酶抑制剂和抗肿瘤剂,蛋白激酶抑制剂及其制备药物成分可以治疗心力衰竭和癌症,酪氨酸激酶,尤其是JAK激酶抑制剂,以及一些抗病毒药物和抗高血压药物的制备等都应用到4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。近些年来,一系列以4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯合成的药物活性基团被发现,市场上对该类中间体的需求日益增大,4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的结构式如下:
目前,合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的工艺路线主要有以下三种:第一种是以DCM为溶剂,以1-苄基氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸和氨乙酸乙酯为起始原料,在三乙胺条件下反应生成1-苄基氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯,1-苄基氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯经过钯催化还原得到1-氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯,1-氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯在甲苯中加热回流关环得到5,8二酮-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷,5,8二酮-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷经三氟化硼乙醚和硼氢化钠的进一步还原得到4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷,4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷在碱性条件下,与二碳酸二叔丁酯反应得到目标产物4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。其合成路线如下,但是该方法的总合成率较低:
第二种合成方法,是以氯乙酸乙酯和乙二胺为起始原料,以乙醇为溶剂,与乙醇钠反应16h得到2-吡嗪酮,2-吡嗪酮以二碳酸二叔丁酯为溶剂,与三乙胺和二氯乙烷反应得到1-叔丁氧羰基氨基-2-吡嗪酮,1-叔丁氧羰基氨基-2-吡嗪酮经氢化钠催化作用与苄溴反应得到1-叔丁氧羰基氨基-2-羰基-4苄基吡嗪,1-叔丁氧羰基氨基-2-羰基-4苄基吡嗪在格式试剂和Ti(Opr-i)4(异丙醇钛)作用下-78℃回流1h,缓慢升至5℃再回流16h再和氯化铵反应得到4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-苄基-7-甲酸叔丁酯,继而经钯碳还原即得4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。总合成率较低,且反应条件比较危险。其合成路线如下:
以上两种方法均存在以下缺点:(1)原料昂贵,成本高;(2)操作复杂,收率低;(3)条件苛刻,对设备要求高;(4)常规环境下,原料性质不稳定,危险程度高。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,目的在于提供一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法。
为实现上述发明目的,本发明所采用的技术方案为:
一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法,包括如下步骤:
(1)1,1-环丙烷二甲酸二乙酯的合成:以DMF为溶剂,在碱性条件下,将丙二酸二乙酯与1,2-二溴乙烷按摩尔比为1:1.2~1.5的比例混合,在催化剂条件下,油浴加热至80℃回流15h~16h或者在密闭环境中室温反应15~16h再油浴加热至100℃搅拌反应2h~3h,反应结束后,冷至室温,经过滤、脱溶后得到1,1-环丙烷二甲酸二乙酯;
(2)1,1-环丙烷二甲酸单乙酯的合成:以乙醇为溶剂,将1,1-环丙烷二甲酸二乙酯与碱按摩尔比为1:1的比例混合,室温下搅拌过夜;反应结束后,旋蒸除去乙醇,加入水,用PE:EA=1:1的溶液萃取,分出水相,加浓HCl调pH=2,再用EA萃取两次得有机相,脱溶得到1,1-环丙烷二甲酸单乙酯;
(3)1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯的合成:以t-BuOH或Me2CO为溶剂,将1,1-环丙烷二甲酸单乙酯、DPPA和三乙胺按摩尔比为1:1:1.3的比例混溶,室温下搅拌反应2h~4h,继续加热至90℃回流反应3h~4h,反应完全后,旋蒸除去溶剂,用EA:饱和Na2CO3溶液=1:1的溶液萃取,分出有机相,脱溶后得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯;
(4)1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸的合成:以等体积的有机溶剂和水为溶剂,将1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯和NaOH按摩尔比为1:2的比例混合,室温下反应过夜,反应完全后,旋蒸除去有机溶剂,同时加水和EA萃取两次,分出水相,加入浓HCl调节pH=3析出大量固体,过滤烘干后得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸;
(5)1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯的合成:以DCM为溶剂,将1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸、ɑ-氨基乙酸乙酯、DIEA或TEA和BOP按摩尔比为1:1:2.5:1.2的比例混合,室温下搅拌反应过夜,反应完全后,用HCl洗涤萃取,继续用饱和Na2CO3水溶液洗涤,得有机相,脱溶得粗品,过柱提纯得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯;
(6)5,8二酮-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷的合成:在一定溶剂下,将1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯和乙二醇按摩尔比为1:1的比例混合,150℃加热反应过夜,再150℃加热回流2h~3h直至TLC显示反应完全后,减压蒸馏,加入适量的乙醇,过滤,得5,8二酮-4,7–二氮杂螺[2.5]辛烷;
(7)4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷的合成:在N2保护下,以THF为溶剂,将5,8二酮-4,7–二氮杂螺[2.5]辛烷、三氟化硼乙醚和硼氢化钠按摩尔比为1:5:5的比例混合,控温66℃加热回流过夜;反应完全后,在5℃逐滴加入适量乙醇,旋蒸除去乙醇和THF,再加入适量的DCM:乙醇=1:1的混合溶液,过滤后得4,7–二氮杂螺[2.5]辛烷;
(8)4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成:以乙醇为溶剂,将4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷、(Boc)2O和NaOH按摩尔比为1:2:2.2的比例混合,滴加过程中,控温5℃以下,缓慢升至室温,搅拌反应过夜;反应完全以后,过滤、脱溶、过柱子后得4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。
上述方案中,步骤(1)所述催化剂为四丁基溴化铵,其用量为丙二酸二乙酯的摩尔量的0.2%~0.5%。
上述方案中,步骤(1)所述碱性条件为向反应体系中加入K2CO3或KHCO3,所述K2CO3或KHCO3的用量为丙二酸二乙酯的摩尔量的2.5倍。
上述方案中,步骤(4)所述有机溶剂为THF、MeOH或EtOH。
上述方案中,步骤(6)所述溶剂为DCM、MeOH、甲苯或EtOH。
本发明合成4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的基本合成路线如下:
本发明的合成产物经核磁共振氢谱及红外测定,其最终产品为4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。
本发明的有益效果如下:(1)起始原料廉价易得,成本低,适合工业化生产;(2)反应条件温和,便于控制;(3)工艺简单,操作方便,投料危险系数比较低。
附图说明
图1为本发明的第四步合成产物的核磁谱图。
图2为本发明的第五步合成产物的核磁谱图。
图3为本发明的第六步合成产物的核磁谱图。
图4为本发明的第八步合成产物的核磁谱图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明,下面结合实施例进一步阐明本发明的内容,但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法,包括如下步骤:
(1)1,1-环丙烷二甲酸二乙酯的合成:
在250mL三口反应瓶中,加入24g丙二酸二乙酯,33.8g1,2-二溴乙烷,51.8gK2CO3,0.24gBu4NBr和120mLDMF,加干燥管,油浴加热至80℃回流反应15h;TLC监控反应完全,缓慢降至室温,过滤除去生成的钾盐,用100mLEA清洗,合并滤液,减压浓缩除去溶剂,得1,1-环丙烷二甲酸二乙酯19.6g,产率70.3%。
(2)1,1-环丙烷二甲酸单乙酯的合成:
在100mL三口反应瓶中,加入19.6g1,1-环丙烷二甲酸二乙酯,65mLEtOH,冰浴使其降温至0℃,缓慢加入5.9gKOH,控温在30℃以下加完,自然升至室温,搅拌反应15h,TLC监控反应完全,旋蒸除去乙醇,加入50mL水,用(PE:EA=1:1)16mL×2萃取,除去有机相,加浓HCl调节pH=2,再用EA20mL×2萃取,取有机相,脱溶得1,1-环丙烷二甲酸单乙酯14.3g,产率85.9%。
(3)1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯的合成:
在250mL三口反应瓶中,加入14.3g1,1-环丙烷二甲酸单乙酯,24.9gDPPA,11.9g三乙胺,102mLt-BuOH,室温下搅拌反应3h,加热至90℃回流反应3h,TLC监控反应完全,自然冷却至室温,50℃旋蒸除去t-BuOH,同时加入(EA80mL+Na2CO380mL)×2萃取,分出有机相,减压浓缩除去溶剂t-BuOH和EA,得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯16.4g,产率79.2%。
(4)1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸的合成:
在100mL三口反应瓶中,加入16.4g1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯,30mL水,30mLEtOH,搅拌反应10min,冰水浴使其降温至0℃,缓慢加入5.73gNaOH,控温在30℃以下加完,自然升至室温,搅拌反应15h,TLC监控反应完全,旋蒸除去EtOH,同时加入(EA200mL+水200mL)×2萃取,分出水相,加浓HCl调节pH=3,析出大量固体,过滤烘干得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸12.6g,产率87.7%。合成产物的核磁谱图见图1。
(5)1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯的合成:
在250mL三口反应瓶中,依次加入12.6g1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸,33.14gDIEA和20.2gBOP,用160mLDCM溶解,搅拌反应10min,最后加入8.75gɑ-氨基乙酸乙酯,室温搅拌反应14h,TLC监控反应完全,用1MHCl100mL洗涤,萃取,再用饱和Na2CO380mL×2清洗,分出有机相,脱溶得粗品,过柱提纯得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯16.3g,产率91%。合成产物的核磁谱图见图2。
(6)5,8二酮-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷的合成:
在250mL三口反应瓶中,以DCM为溶剂,依次加入16.3g1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯和3.53g乙二醇,150℃加热过夜,再150℃加热回流2h~3h直至TLC显示反应完全后,减压蒸馏脱溶,加入乙醇180mL,过滤,得5,8二酮-4,7–二氮杂螺[2.5]辛烷5.8g,产率72.4%。合成产物的核磁谱图见图3。
(7)4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷的合成:
在N2保护下,500mL三口反应瓶中,依次加入5.8g5,8二酮-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷,加250mLTHF溶解,搅拌反应10min后,继续加入7.9g硼氢化钠,冰浴降温至0℃,逐滴加入29.4g三氟化硼乙醚,加完缓慢升至室温后,控温66℃加热回流过夜,TLC反应完全后,在5℃逐滴加入50mL乙醇,减压蒸馏除去乙醇和THF,再加入80mLDCM:乙醇=1:1的混合溶液,过滤,得4,7–二氮杂螺[2.5]辛烷2.8g,产率60.1%。
(8)4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成:
在100mL三口反应瓶中,依次加入2.8g4,7–二氮杂螺[2.5]辛烷和40mLEtOH,控温30℃以下,缓慢加入2.2gNaOH,控温5℃以下,逐滴加入10.9g(Boc)2O,加完缓慢升至室温,室温搅拌反应13h,TLC监控反应完全,过滤,脱溶,过柱提纯得4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯3.6g,产率67.3%。合成产物的合成图谱见图4,图4说明:最终产品为4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯,终产物的总收率为11.2%。
实施例2
一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法,包括如下步骤:
(1)1,1-环丙烷二甲酸二乙酯的合成:
在3L三口反应瓶中,加入288g丙二酸二乙酯,405.4g1,2-二溴乙烷,449.7gKHCO3,1.67gBu4NBr和1.5LDMF,室温下搅拌反应16h,TLC监控油浴加热至100℃搅拌反应2h,TLC监控反应完全,缓慢降至室温,过滤除去生成的钾盐,用200mLEA清洗,合并滤液,减压浓缩除去溶剂,得1,1-环丙烷二甲酸二乙酯255.3g,产率76.3%。
(2)1,1-环丙烷二甲酸单乙酯的合成:
在2L三口反应瓶中,加入255.3g1,1-环丙烷二甲酸二乙酯,840mLEtOH,冰水浴使其降温至0℃,缓慢加入137.32gKHCO3,控温在30℃以下加完,自然升至室温,搅拌反应15h,TLC监控反应完全,加入1L水,用(PE:EA=1:1)300mL×2萃取,除去有机相,加浓HCl调节pH=2,再用EA370mL×2萃取,取有机相,脱溶得1,1-环丙烷二甲酸单乙酯201.7g,产率93%。
(3)1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯的合成:
在5L三口反应瓶中,加入201.7g1,1-环丙烷二甲酸单乙酯,351.3gDPPA,167.6g三乙胺,2.4LMe2CO,室温下搅拌反应3h,加热至90℃回流反应3h,TLC监控反应完全,自然冷却至室温,50℃旋蒸除去Me2CO,同时加入(EA400mL+Na2CO3400mL)×2萃取,分出有机相,减压浓缩除去溶剂t-BuOH和EA,得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯259.3g,产率88.7%。
(4)1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸的合成:
在2L三口反应瓶中,加入259.3g1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯,480mL水,480mLTHF,搅拌反应10min,冰水浴使其降温至0℃,缓慢加入90.6gNaOH,控温在30℃以下加完,自然升至室温,搅拌反应15h,TLC监控反应完全,旋蒸除去THF,同时加入(EA500mL+水500mL)×2萃取,分出水相,加浓HCl调节pH=3,析出大量固体,过滤烘干得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸195.7g,产率86%,合成产物的合成图谱见图1。
(5)1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯的合成:
在5L三口反应瓶中,依次加入195.7g1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸,314gDIEA和514.7gBOP,用2.5LDCM溶解,搅拌反应10min,最后加入135.9gɑ-氨基乙酸乙酯,室温搅拌反应14h,TLC监控反应完全,用1MHCl1.2L洗涤,萃取,再用饱和Na2CO3800mL×2清洗,分出有机相,脱溶得粗品,过柱提纯得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯264.5g,产率95%,合成产物的合成图谱见图2。
(6)5,8二酮-4,7–二氮杂螺[2.5]辛烷的合成:
在500mL三口反应瓶中,以MeOH为溶剂,依次加入264.5g1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯和57.3g乙二醇,150℃加热过夜,再150℃加热回流2h~3h直至TLC显示反应完全后,减压蒸馏脱溶,加入乙醇2L,过滤,得5,8二酮-4,7–二氮杂螺[2.5]辛烷112.3g,产率86.7%,合成产物的合成图谱见图3。
(7)4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷的合成:
在N2保护下,5L三口反应瓶中,依次加入112.3g5,8二酮-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷,加3LTHF溶解,搅拌反应10min后,继续加入152.4g硼氢化钠,冰水浴降温至0℃,逐滴加入569.1g三氟化硼乙醚,加完缓慢升至室温后,控温66℃加热回流过夜,TLC反应完全后,在5℃逐滴加入1L乙醇,减压蒸馏除去乙醇和THF,再次加入1LDCM:乙醇=1:1的混合溶液,过滤,得4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷64.9g,产率72.2%。
(8)4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成:
在1L三口反应瓶中,依次加入64.9g4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷和650mLEtOH,控温30℃以下,缓慢加入51gNaOH,控温5℃以下,逐滴加入252.6g(Boc)2O,加完缓慢升至室温,室温搅拌反应13h,TLC监控反应完全,过滤,脱溶,过柱提纯得4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯89.7g,产率73%。合成产物的合成图谱见图4,图4说明:最终产品为4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯,终产物的总收率为23.5%。
显然,上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的实例,而并非对实施方式的限制。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而因此所引申的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)1,1-环丙烷二甲酸二乙酯的合成:以DMF为溶剂,在碱性条件下,将丙二酸二乙酯与1,2-二溴乙烷按摩尔比为1:1.2~1.5的比例混合,在催化剂条件下,油浴加热至80℃回流15h~16h或者室温下反应15~16h再油浴加热至100℃搅拌反应2h~3h,反应结束后,冷至室温,经过滤、脱溶后得到1,1-环丙烷二甲酸二乙酯;
(2)1,1-环丙烷二甲酸单乙酯的合成:以乙醇为溶剂,将1,1-环丙烷二甲酸二乙酯与碱按摩尔比为1:1的比例混合,室温下搅拌过夜;反应结束后,旋蒸除去乙醇,加入水,用PE:EA=1:1的溶液萃取,分出水相,加浓HCl调pH=2,再用EA萃取两次得有机相,脱溶得到1,1-环丙烷二甲酸单乙酯;
(3)1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯的合成:以t-BuOH或Me2CO为溶剂,将1,1-环丙烷二甲酸单乙酯、DPPA和三乙胺按摩尔比为1:1:1.3的比例混溶,室温下搅拌反应2h~4h,继续加热至90℃回流反应3h~4h,反应完全后,旋蒸除去溶剂,用EA:饱和Na2CO3溶液=1:1的溶液萃取,分出有机相,脱溶后得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯;
(4)1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸的合成:以等体积的有机溶剂和水为溶剂,将1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯和NaOH按摩尔比为1:2的比例混合,室温下反应过夜,反应完全后,旋蒸除去有机溶剂,同时加水和EA萃取两次,分出水相,加入浓HCl调节pH=3析出固体,过滤烘干后得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸;
(5)1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯的合成:以DCM为溶剂,将1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸、ɑ-氨基乙酸乙酯、DIEA和BOP按摩尔比为1:1:2.5:1.2的比例混合,室温下搅拌反应过夜,反应完全后,用HCl洗涤萃取,继续用饱和Na2CO3水溶液洗涤,得有机相,脱溶得粗品,过柱提纯得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯;
(6)5,8二酮-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷的合成:在一定溶剂下,将1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯和乙二醇按摩尔比为1:1的比例混合,150℃加热反应过夜,再150℃加热回流2h~3h直至TLC显示反应完全后,减压蒸馏,加入适量的乙醇,过滤,得5,8二酮-4,7–二氮杂螺[2.5]辛烷;
(7)4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷的合成:在N2保护下,以THF为溶剂,将5,8二酮-4,7–二氮杂螺[2.5]辛烷、三氟化硼乙醚和硼氢化钠按摩尔比为1:5:5的比例混合,控温66℃加热回流过夜;反应完全后,在5℃逐滴加入适量乙醇,然后旋蒸除去乙醇和THF,再加入适量的DCM:乙醇=1:1的混合溶液,过滤后得4,7–二氮杂螺[2.5]辛烷;
(8)4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成:以乙醇为溶剂,将4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷、(Boc)2O和NaOH按摩尔比为1:2:2.2的比例滴加混合,搅拌反应过夜;反应完全以后,过滤、脱溶、过柱子后得4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(1)所述催化剂为四丁基溴化铵,其用量为丙二酸二乙酯的摩尔量的0.2%~0.5%。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(1)所述碱性条件为向反应体系中加入K2CO3或KHCO3,所述K2CO3或KHCO3的用量为丙二酸二乙酯的摩尔量的2.5倍。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(2)所述碱为KOH或KHCO3,其用量为1,1-环丙烷二甲酸二乙酯的摩尔量的1~1.2倍。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(4)所述有机溶剂为THF、MeOH或EtOH。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(6)所述溶剂为DCM、MeOH、甲苯或EtOH。
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Cited By (3)
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---|---|---|---|---|
CN108530375A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-09-14 | 南京药石科技股份有限公司 | 4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷或其盐的中间体及制备方法 |
CN111943893A (zh) * | 2019-05-17 | 2020-11-17 | 南京爱德程医药科技有限公司 | 4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法 |
CN115160116A (zh) * | 2022-06-14 | 2022-10-11 | 北京航天试验技术研究所 | 一种环丙基甲基酮的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1040790A (zh) * | 1988-08-31 | 1990-03-28 | 第一制药株式会社 | 螺环化合物的制备 |
EP2298778A1 (en) * | 2008-06-12 | 2011-03-23 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Imidazothiazole derivative having 4,7-diazaspiroý2.5¨octane ring structure |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1040790A (zh) * | 1988-08-31 | 1990-03-28 | 第一制药株式会社 | 螺环化合物的制备 |
EP2298778A1 (en) * | 2008-06-12 | 2011-03-23 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Imidazothiazole derivative having 4,7-diazaspiroý2.5¨octane ring structure |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JOHN S. KIELY ET AL.: "New "Ofloxacin" Type Antibacterial Agents. Incorporation of the Spiro Cyclopropyl Group at N-1", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
THOMAS N. WHEELER ET AL.: "A Convenient and Efficient Synthesis of 1-Aminocyclopropanecarboxylic Acid (ACC)", 《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》 * |
XIAO-WEI CHANG ET AL.: "1-Aminoxymethylcyclopropanecarboxylic acid as building block of β N-O turn and helix: synthesis and conformational analysis in solution and in the solid state", 《TETRAHEDRON》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108530375A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-09-14 | 南京药石科技股份有限公司 | 4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷或其盐的中间体及制备方法 |
CN111943893A (zh) * | 2019-05-17 | 2020-11-17 | 南京爱德程医药科技有限公司 | 4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法 |
CN115160116A (zh) * | 2022-06-14 | 2022-10-11 | 北京航天试验技术研究所 | 一种环丙基甲基酮的制备方法 |
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