CN101774939A - 反-n-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺，其结构式如式(1)所示。制备步骤包括：戊二醇经单溴代反应生成5-溴戊醇；5-溴戊醇经氧化生成5-溴戊酸；5-溴戊酸与三苯基磷反应生成(5-羧基戊烷基)三苯基溴化磷；(5-羧基戊烷基)三苯基溴化磷与异戊醛反应生成顺-8-甲基-5-壬烯酸，顺-8-甲基-5-壬烯酸在亚硝酸钠/硝酸溶液中反应得到反-8-甲基-5-壬烯酸；其与酰化试剂反应得到反-8-甲基-5-壬烯酰氯；香草醛和甲酸铵反应得香草胺，将香草胺酸化再用碱液中和，然后与反-8-甲基-5-壬烯酰氯反应，即可。本发明工艺简便，反应条件温和，制得的产物为辣椒碱类物质的研究提供了新的发展空间。
Description
技术领域
本发明涉及辣椒碱类物质及其制备方法，尤其是反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺及其制备方法。
背景技术
辣椒植物(辣椒属)的果实是全世界消耗最多的调味品之一。这些辣椒果实中含有至少12种能够产生辣味的辣椒碱类物质，分别为辣椒碱(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-6-壬烯酰胺)、二氢辣椒碱(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-壬酰胺)、降辣椒碱(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-7-甲基-5-辛烯酰胺)、降二氢辣椒碱(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-7-甲基-辛酰胺)、高辣椒碱(I)(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-9-甲基-7-癸烯酰胺)、高二氢辣椒碱(I)(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-9-甲基-癸酰胺)、高辣椒碱(II)(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-6-癸烯酰胺)、高二氢辣椒碱(II)(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-癸酰胺)、降降辣椒碱(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-6-甲基-4-庚烯酰胺)、壬酰荚兰胺(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-壬酰胺)、辛酰香荚兰胺(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-辛酰胺)、癸酰荚兰胺(N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-癸酰胺)。
天然辣椒碱类物质中，辣椒碱(46％～69％)、二氢辣椒碱(21％～40％)、降二氢辣椒碱(～7％)、高二氢辣椒碱(I)(～1％)、高辣椒碱(I)(～1％)，其余辣椒碱类物质为微量。其中辣椒碱辣度最大，高达16,000,000 Scoville Heat Unit(SHU)；其次为二氢辣椒碱，为15,000,000SHU；降二氢辣椒碱、高二氢辣椒碱(I)、高辣椒碱(I)辣度分别为9,100,000SHU、8,600,000SHU、8,6000,000SHU。
除了天然的辣椒碱类物质，还有很多辣椒碱类似物也具有辣度。对辣椒碱类物质和辣椒碱类似物的感官分析结果表明，辣度很大程度上依赖于其分子结构特征：
i烷基酰胺分子中苄胺部分苯环中要含有邻位或对位的羟基，对位羟基比邻位羟基更有效。如果羟基被其它的基团所取代，将导致该化合物失去辣度，如若是苄胺或3-甲氧基苄胺就不能够产生辣度；
ii香草胺的衍生物是最辣的，但是愈疮木酚和乙醇胺的衍生物也具有辣度；
iii当氨基和羰基的位置交换，辣度不会消失，反而有所增加；
iv只有脂肪族的侧链能够产生辣度，直链或是环状脂肪侧链都可以。
vC9-C11直链酰胺化合物辣度最高，当脂肪族侧链太长或是太短辣度都会明显降低。比如当烷基侧链长于12碳原子或是短于6个碳原子，就不会有明显的辣度了。
辣椒碱类物质因其辛辣味具有多种药理作用，如镇痛、消炎、治疗冻伤、止痒、杀菌、祛风湿等；临床上主要用于治疗糖尿病性神经疼、严重银屑病等难治性疾病；在农业生产中用作环保型绿色生物农药；在船舶防污涂料中用作驱赶剂，防止海生物附着；添加到电线、电缆、光缆的护套中，可防止老鼠、白蚁的食蚀伤害；还可以用作制造催泪弹及警用防卫武器等。
目前，利用化学合成方法制备辣椒碱及其类物质的研究较少，国内鲜有报道，国外也不多。Harumi Kaga etc.报道了辣椒碱的合成方法[Harumi Kaga，Masakatsu Miura，Kazuhiko Orito.A Facile Procedure for Synthesis of Capsaicin.J.Org.Chem.1989，54，3477-3478]；Peter M.Gannett etc.报道了辣椒碱类物质的合成[Peter M.Gannett，Donald L. Nagel，Pam J.Reilly，Terence Lawson，Jody Sharpe，Bela Toth.The Capsaicinoids：Their Separation，Synthesis and Mutagenicity.J.Org.Chem.1988，53：1064-1071]；杨艳等报道了辣椒素和辣椒酯的合成方法[杨艳，金永生，董真秀等.辣椒素和辣椒酯的合成.高等学校化学学报.2007，28(7)：1310～1312]。但上述文献中均未有N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺的合成报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种辣椒碱衍生物反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺及其制备方法。
本发明的反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺，其结构式如式(1)所示
式(1)
反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1，5-戊二醇与氢溴酸按照摩尔比1∶1-1∶5在分水剂存在下，于回流温度进行单溴代反应，得到5-溴戊醇；
(2)将5-溴戊醇溶解在丙酮中，滴加琼斯试剂进行氧化反应，生成5-溴戊酸；
(3)将5-溴戊酸与三苯基磷按照摩尔比1.5∶1-1∶1.5溶解在苯中，于回流温度反应，得到(5-羧基戊烷基)三苯基溴化磷；
(4)在强碱的作用下，(5-羧基戊烷基)三苯基溴化磷与异戊醛于常温下按照摩尔比1.5∶1-1∶1.5在N，N-二甲基甲酰胺中发生反应，生成顺-8-甲基-5-壬烯酸；
(5)将顺-8-甲基-5-壬烯酸在摩尔比1∶1-1∶5的亚硝酸钠/硝酸溶液中，于60-90℃下经烯烃翻转反应得到反-8-甲基-5-壬烯酸；
(6)反-8-甲基-5-壬烯酸与过量的酰化试剂，于回流温度下反应，得到反-8-甲基-5-壬烯酰氯；
(7)香草醛和甲酸铵按照摩尔比1∶1-1∶5，于150-200℃下反应得到香草胺，香草胺经酸化得到香草胺盐；
(8)将香草胺盐用碱液中和后与反-8-甲基-5-壬烯酰氯反应，得到反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺粗产品。
本发明的进一步特征是将反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺粗产品进行纯化，步骤如下：先将粗产品用碱液萃取，萃取液用稀酸酸化，再用有机溶剂萃取，减压蒸馏除去有机溶剂，然后用乙醚/正己烷进行重结晶，乙醚/正己烷的体积比为1∶1～1∶10。
纯化所用的有机溶剂可以为乙醚、正丁醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、氯仿或二氯甲烷。
本发明中，所说的分水剂可以为正庚烷、正己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯和石油醚中的一种或几种混合物。
本发明中，所说的强碱可以为正丁基锂、苯基锂、氨基钠、氰化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇锂。
本发明中，酸化香草胺的酸可以为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、偏磷酸、甲酸、乙酸或丙酸的水溶液。
本发明中，中和香草胺盐所用的碱溶液可以为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液。
本发明中，所说的酰化试剂为SOCl2。
本发明中，所用的1，5-戊二醇可以市售，也可以由戊二醛经还原所得，所用的还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠。
本发明公开了一种新的辣椒碱衍生物反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺，其制备工艺简便，成本低，原料易得，反应条件温和，为辣椒碱类物质的研究提供了新的发展空间。
具体实施方式
以下结合实施例进一步说明本发明。
实施例1
(1)将4.0g NaBH4配成50mL水溶液，并加入少量NaOH。在冰水浴中将该溶液慢慢滴加到100g 25％的戊二醛溶液中，滴加完毕后再反应4h。然后滴加1M稀HCl，至pH＝3～4。向产物中滴加2M NaOH水溶液，调产物pH＝8～9；减压蒸馏除水，然后加入适量丙酮和无水Na2SO4干燥；过滤；滤液减压蒸馏除丙酮；再减压蒸馏收集1，5-戊二醇产品，产率可达91％。
称5.2g 1，5-戊二醇、13.1g 40％氢溴酸、300mL正庚烷于三口烧瓶中，并加入适量浓硫酸，在回流状态下反应8h。用分液漏斗分离得正庚烷相，并用去离子水洗涤正庚烷相，至水相pH＝7。然后正庚烷相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除正庚烷，即得5-溴戊醇，产率40.1％。
(2)向2.5g 5-溴戊醇中加入30mL丙酮，然后慢慢滴加琼斯(Jones)试剂，至反应液溶液呈橘黄色，且10min内橘黄色不褪去(可看见绿色物质生成)。过滤，减压蒸馏除丙酮；加入少量水，用乙醚萃取4次；萃取液合并，用NaOH水溶液萃取有机相；水相用稀HCl调节pH＝1～2，使5-溴戊酸钠酸化，生成5-溴戊酸，再用乙醚萃取4次；萃取液合并，并用去离子水洗涤有机相，至洗液pH＝7，加无水硫酸钠干燥；过滤；滤液减压蒸馏，得到纯化后的5-溴戊酸产物，产率30％。
(3)称2.0g 5-溴戊酸，加入3.0g三苯基磷和50mL苯，回流状态下反应24h。减压蒸馏除苯，然后加入20mL二氯甲烷搅拌溶解，再慢慢加入乙醚，得白色固体。过滤，真空干燥，得(5-羧基戊烷基)三苯基溴化磷，产率91％。
(4)称取2.1g金属钾加入到过量的叔丁醇中，氮气保护，70℃下反应，至金属钾由熔融的金属小球到完全消失(瓶壁有白色的晶体析出)，加入20mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。N2保护下慢慢滴加下列混合物：(5-羧基戊烷基)三苯基溴化磷4.5g，异戊醛1.2g，20mL DMF。滴加完毕后在室温搅拌反应12h，将悬浮物倒入80mL冰水中，抽滤，滤液用稀盐酸酸化，然后用乙醚萃取四次。萃取液合并，用饱和浓盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除溶剂，得到顺-8-甲基-5-壬烯酸，产率55％。
(5)将顺-8-甲基-5-壬烯酸5.0g加入2.8mL 2N的亚硝酸钠溶液和2.0mL 6N的硝酸溶液，氮气保护75℃下反应30分钟。反应完后冷却到室温，用乙醚萃取。萃取液用去离子水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除乙醚，然后减压蒸馏得产物反-8-甲基-5-壬烯酸，产率47％。
(6)向5.2g反-8-甲基-5-烯壬酸中加入12.3g氯化亚砜，氮气保护、磁力搅拌、回流状态下反应1h。然后减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，并加入35mL无水乙醚，得到8-甲基-4-烯壬酰氯的乙醚溶液。
(7)在150mL三口烧瓶中加入60.0g甲酸铵，氩气保护、磁力搅拌下油浴加热。当甲酸铵完全溶解后，加入45.8g香草醛，并在170℃下反应3h，然后减压蒸馏除去多余的甲酸铵。接着向反应体系中加入36mL浓盐酸，回流反应1h，然后减压蒸馏出去多余的盐酸。再加入100mL无水乙醇，有大量晶体析出，过滤，并用无水乙醇洗涤至晶体成白色。滤饼在50℃下烘干，得到产物4-羟基-3甲氧基-苄胺盐酸盐。
(8)将7.4g香草胺盐酸盐溶解在6.5g饱和的NaHCO3水溶液中，待其完全溶解后，缓慢加入8-甲基-4-烯壬酰氯的乙醚溶液，然后在30℃下反应1h，其间补加乙醚26mL。然后将得到的混合溶液倒入分液漏斗中静置，去掉水层，有机相依次用35mL 1mol/L的盐酸、饱和NaHCO3溶液洗涤。得到的乙醚溶液用无水硫酸钠干燥，然后过滤。滤液经减压蒸馏除去乙醚，得到结构式如式(1)所示的反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺的粗产物，产率56％。
式(1)
取适量5.0g反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺粗产品溶解于乙醚中，然后用0.5％NaOH水溶液萃取。取水相用稀盐酸酸化处理，再用乙醚萃取。弃去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，加入适量活性炭吸附其中的杂质，过滤，滤液减压蒸馏去除绝大部分的乙醚。然后用乙醚/正己烷(1/3)重结晶纯化。
实施例2
(1)将8.0g KBH4配成100mL水溶液，并加入少量NaOH。在冰水浴中将该溶液慢慢滴加到150g 25％的戊二醛溶液中，滴加完毕后再反应5h。然后滴加1M稀HCl，至pH＝3～4。向产物中滴加2M NaOH水溶液，调产物pH＝8～9；减压蒸馏除水，然后加入适量丙酮和无水Na2SO4干燥；过滤；滤液减压蒸馏除丙酮；再减压蒸馏收集1，5-戊二醇产品，产率达88％。
称10.4g 1，5-戊二醇、30.5g 40％氢溴酸、500mL正庚烷于三口烧瓶中，并加入适量浓硫酸，在回流状态下反应8h。用分液漏斗分离得正庚烷相，并用去离子水洗涤正庚烷相，至水相pH＝7。然后正庚烷相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除正庚烷，即得5-溴戊醇，产率44.3％。
(2)向5.5g 5-溴戊醇中加入50mL丙酮，然后慢慢滴加琼斯(Jones)试剂，至反应液溶液呈橘黄色，且10min内橘黄色不褪去(可看见有绿色物质生成)。过滤，减压蒸馏除丙酮；加入少量水，用CH2Cl2萃取4次；萃取液合并，用NaOH水溶液萃取有机相；水相用稀HCl调节pH＝1～2，使5-溴戊酸钠酸化，生成5-溴戊酸，再用CH2Cl2萃取4次；萃取液合并，并用去离子水洗涤有机相，至洗液pH＝7，加无水硫酸钠干燥；过滤；滤液减压蒸馏，得到纯化后的5-溴戊酸产物，产率32％。
(3)称4.0g 5-溴戊酸，加入9.0g三苯基磷和50mL苯，回流状态下反应24h。减压蒸馏除苯，然后加入20mL二氯甲烷搅拌溶解，再慢慢加入乙醚，得白色固体。过滤，真空干燥，得(5-羧基戊烷基)三苯基溴化磷，产率93％。
(4)称取2.3g金属钾加入到过量的叔丁醇中，氮气保护，70℃下反应，至金属钾由熔融的金属小球到完全消失(瓶壁有白色的晶体析出)，加入20mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。N2保护下慢慢滴加下列混合物：(5-羧基戊烷基)三苯基溴化磷6.8g，异戊醛1.2g，20mL DMF。滴加完毕后在室温搅拌反应12h，将悬浮物倒入80mL冰水中，抽滤，滤液用稀盐酸酸化，然后用乙醚萃取四次。萃取液合并，用饱和浓盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除溶剂，得到顺-8-甲基-5-壬烯酸，产率38％。
(5)将顺-8-甲基-5-壬烯酸10.0g加入11.0mL 2N的亚硝酸钠溶液和3.5mL6N的硝酸溶液，氮气保护60℃下反应50分钟。反应完后冷却到室温，用乙醚萃取。萃取液用去离子水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除乙醚，然后减压蒸馏得产物反-8-甲基-5-壬烯酸，产率31％。
(6)向6.4g反-8-甲基-5-烯壬酸中加入20.1g氯化亚砜，氮气保护、磁力搅拌、回流状态下反应1h。然后减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，并加入35mL无水乙醚，得到8-甲基-4-烯壬酰氯的乙醚溶液。
(7)在150mL三口烧瓶中加入94.6g甲酸铵，氩气保护、磁力搅拌下油浴加热。当甲酸铵完全溶解后，加入46.0g香草醛，并在175℃下反应3h，然后减压蒸馏除去多余的甲酸铵。接着向反应体系中加入36mL浓盐酸，回流反应1h，然后减压蒸馏出去多余的盐酸。再加入100mL无水乙醇，有大量晶体析出，过滤，并用无水乙醇洗涤至晶体成白色。滤饼在50℃下烘干，得到产物4-羟基-3甲氧基-苄胺盐酸盐。
(8)将9.3g香草胺盐酸盐溶解在100mL 1M NaOH水溶液中，待其完全溶解后，缓慢加入8-甲基-4-烯壬酰氯的乙醚溶液，然后在30℃下反应1h，其间补加乙醚26mL。然后将得到的混合溶液倒入分液漏斗中静置，去掉水层，有机相依次用35mL 1M的盐酸、1M NaOH溶液洗涤。得到的乙醚溶液用无水硫酸钠干燥，然后过滤。滤液经减压蒸馏除去乙醚，得到结构式如式(1)所示的反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺的粗产物，产率52％。
取适量8.0g反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺粗产品溶解于乙醚中，然后用0.5％KOH水溶液萃取。取水相用1M H2SO4酸化处理，再用乙醚萃取。弃去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，加入适量活性炭吸附其中的杂质，过滤，滤液减压蒸馏去除绝大部分的乙醚。然后用乙醚/正己烷(1/10)重结晶纯化。
实施例3
(1)将5.8g KBH4配成70mL水溶液，并加入少量KOH。在冰水浴中将该溶液慢慢滴加到100g 25％的戊二醛溶液中，滴加完毕后再反应5h。然后滴加2M稀HCl，至pH＝3～4。向产物中滴加2M NaOH水溶液，调产物pH＝8～9；减压蒸馏除水，然后加入适量丙酮和无水Na2SO4干燥；过滤；滤液减压蒸馏除丙酮；再减压蒸馏收集1，5-戊二醇产品，产率达89％。
称15.5g 1，5-戊二醇、30.5g 40％氢溴酸、800mL正庚烷于三口烧瓶中，并加入适量浓硫酸，在回流状态下反应8h，同时通过油水分离器去除生成的水。用分液漏斗分离得正庚烷相，并用去离子水洗涤正庚烷相，至水相pH＝7。然后正庚烷相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除正庚烷，即得5-溴戊醇，产率54.3％。
(2)向7.5g 5-溴戊醇中加入50mL丙酮，然后慢慢滴加琼斯(Jones)试剂，至反应液溶液呈橘黄色，且10min内橘黄色不褪去(可看见有绿色物质生成)。过滤，减压蒸馏除丙酮；加入少量水，用乙酸乙酯萃取4次；萃取液合并，用KOH水溶液萃取有机相；水相用稀HCl调节pH＝1～2，使5-溴戊酸钠酸化，生成5-溴戊酸，再用乙酸乙酯萃取4次；萃取液合并，并用去离子水洗涤有机相，至洗液pH＝7，加无水硫酸钠干燥；过滤；滤液减压蒸馏，得到纯化后的5-溴戊酸产物，产率32％。
(3)称6.0g 5-溴戊酸，加入6.0g三苯基磷和50mL苯，回流状态下反应24h。减压蒸馏除苯，然后加入20mL二氯甲烷搅拌溶解，再慢慢加入乙醚，得白色固体。过滤，真空干燥，得(5-羧基戊烷基)三苯基溴化磷，产率53％。
(4)称取2.7g金属钾加入到过量的叔丁醇中，氮气保护，70℃下反应，至金属钾由熔融的金属小球到完全消失(瓶壁有白色的晶体析出)，加入20mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。N2保护下慢慢滴加下列混合物：(5-羧基戊烷基)三苯基溴化磷4.6g，异戊醛1.8g，20mL DMF。滴加完毕后在室温搅拌反应12h，将悬浮物倒入80mL冰水中，抽滤，滤液用稀盐酸酸化，然后用乙醚萃取四次。萃取液合并，用饱和浓盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除溶剂，得到反-8-甲基-5-壬烯酸，产率58％。
(5)将顺-8-甲基-5-壬烯酸7.5g加入4.2mL 2N的亚硝酸钠溶液和6.8mL 6N的硝酸溶液，氮气保护90℃下反应20分钟。反应完后冷却到室温，用乙醚萃取。萃取液用去离子水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除乙醚，然后减压蒸馏得产物反-8-甲基-5-壬烯酸，产率43％。
(6)向7.6g反-8-甲基-5-烯壬酸中加入20.3g氯化亚砜，氮气保护、磁力搅拌、回流状态下反应1h。然后减压蒸馏除去多余的氯化亚砜，并加入35mL无水乙醚，得到8-甲基-4-烯壬酰氯的乙醚溶液。
(7)在150mL三口烧瓶中加入18.9g甲酸铵，氩气保护、磁力搅拌下油浴加热。当甲酸铵完全溶解后，加入45.8g香草醛，并在180℃下反应3h，然后减压蒸馏除去多余的甲酸铵。接着向反应体系中加入36mL浓盐酸，回流反应1h，然后减压蒸馏出去多余的盐酸。再加入100mL无水乙醇，有大量晶体析出，过滤，并用无水乙醇洗涤至晶体成白色。滤饼在50℃下烘干，得到产物4-羟基-3甲氧基-苄胺盐酸盐。
(8)将10.8g香草胺盐酸盐溶解在100mL 0.5M Na2CO3水溶液中，待其完全溶解后，缓慢加入8-甲基-4-烯壬酰氯的乙醚溶液，然后在30℃下反应1h，其间补加乙醚36mL。然后将得到的混合溶液倒入分液漏斗中静置，去掉水层，有机相依次用35mL 1M的盐酸、1M KOH溶液洗涤。得到的乙醚溶液用无水硫酸钠干燥，然后过滤。滤液经减压蒸馏除去乙醚，得到结构式如式(1)所示的反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺的粗产物，产率42％。
取适量9.0g反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺粗产品溶解于乙醚中，然后用0.5％KOH水溶液萃取。取水相用1M H2SO4酸化处理，再用乙醚萃取。弃去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，加入适量活性炭吸附其中的杂质，过滤，滤液减压蒸馏去除绝大部分的乙醚。然后用乙醚/正己烷(1/1)重结晶纯化。
Claims (10)
1.反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺，其结构式如式(1)所示
式(1)
2.制备权利要求1所述的反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将1，5-戊二醇与氢溴酸按照摩尔比1∶1-1∶5在分水剂存在下，于回流温度进行单溴代反应，得到5-溴戊醇；
(2)将5-溴戊醇溶解在丙酮中，滴加琼斯试剂进行氧化反应，生成5-溴戊酸；
(3)将5-溴戊酸与三苯基磷按照摩尔比1.5∶1-1∶1.5溶解在苯中，于回流温度反应，得到(5-羧基戊烷基)三苯基溴化磷；
(4)在强碱的作用下，(5-羧基戊烷基)三苯基溴化磷与异戊醛于常温下按照摩尔比1.5∶1-1∶1.5在N，N-二甲基甲酰胺中发生反应，生成顺-8-甲基-5-壬烯酸；
(5)将顺-8-甲基-5-壬烯酸在摩尔比1∶1-1∶5的亚硝酸钠/硝酸溶液中，于60-90℃下经烯烃翻转反应得到反-8-甲基-5-壬烯酸；
(6)反-8-甲基-5-壬烯酸与过量的酰化试剂，于回流温度下反应，得到反-8-甲基-5-壬烯酰氯；
(7)香草醛和甲酸铵按照摩尔比1∶1-1∶5，于150-200℃下反应得到香草胺，香草胺经酸化得到香草胺盐；
(8)将香草胺盐用碱液中和后与反-8-甲基-5-壬烯酰氯反应，得到反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺粗产品。
3.根据权利要求1所述的反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺的制备方法，其特征在于将反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺粗产品进行纯化，步骤如下：先将粗产品用碱液萃取，萃取液用稀酸酸化，再用有机溶剂萃取，减压蒸馏除去有机溶剂，然后用乙醚/正己烷进行重结晶，乙醚/正己烷的体积比为1∶1～1∶10。
4.根据权利要求3所述的反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺的制备方法，其特征在于所用的有机溶剂为乙醚、正丁醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、氯仿或二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺的制备方法，其特征在于分水剂为正庚烷、正己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯和石油醚中的一种或几种混合物。
6.根据权利要求1所述的反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺的制备方法，其特征在于强碱为正丁基锂、苯基锂、氨基钠、氰化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇锂。
7.根据权利要求1所述的反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺的制备方法，其特征在于酸化香草胺的酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、偏磷酸、甲酸、乙酸或丙酸的水溶液。
8.根据权利要求1所述的反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺的制备方法，其特征在于中和香草胺盐所用的碱溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液。
9.根据权利要求1所述的反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺的制备方法，其特征在于酰化试剂为SOCl2。
10.根据权利要求1所述的反-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-5-壬烯酰胺的制备方法，其特征在于所述的1，5-戊二醇由戊二醛经还原所得，所用的还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠。
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