CN103288665A

CN103288665A - 一种辣椒素的制备方法

Info

Publication number: CN103288665A
Application number: CN2013102626439A
Authority: CN
Inventors: 詹家荣; 施险峰; 李海涛
Original assignee: Shanghai Chemical Reagent Research Institute SCRRI
Current assignee: Shanghai Chemical Reagent Research Institute SCRRI
Priority date: 2013-06-27
Filing date: 2013-06-27
Publication date: 2013-09-11
Anticipated expiration: 2033-06-27
Also published as: CN103288665B

Abstract

本发明公开了一种辣椒素的制备方法。以香兰素为原料，在含氨气的甲醇溶液中反应，用硼氢化钠加氢还原，对从反应产物中收集得到的香兰素胺进行盐酸化，将得到的中间体香兰素胺盐酸盐加入到DMF溶剂中溶解，加入壬酸、三乙胺、缩合剂HBTU进行缩合反应，即得目标产物辣椒素。经检测，纯度达到98％以上，总收率72.1-81.1％。本发明反应条件温和，操作过程可控性强，成本低，纯度好；采用TLC检测方法控制反应进程，得到的目标产物辣椒素质量稳定，适于工业化生产。

Description

一种辣椒素的制备方法

技术领域

本发明涉及一种辣椒素(N-香兰素基-正-壬酰胺)的制备方法。

背景技术

辣椒素(Nonylic acid Vanillylamide)，化学学名为N-香兰素基-正-壬酰胺或壬酸香草酰胺。天然辣椒素(狭义概念)又名辣椒碱(Capsaicin，C)，最早是由Thresh于1876年从辣椒中提取出来，是辣椒中呈辣味的物质。1923年，Nelson等对辣椒素的结构进行了一系列化学方法的研究，确定了辣椒素的结构为N-香兰素基-正-壬酰胺。辣椒中的辣味成分--辣椒素类物质(广义概念)是一种混合物，已知的约有19种组成，其中最主要的是辣椒素(即辣椒碱)，其次是二氢辣椒素(Dihydrocapsaicin，DC)，其余为降二氢辣椒素、高辣椒素、高二氢辣椒素等少量的辣椒素同系物，其中辣椒碱和二氢辣椒碱约占总量90％以上，其余仅占少量。目前已发现的十余种辣椒素类物质，他们的化学结构如下所示：

表1辣椒素类物质的名称及-R基结构

辣椒素类物质在生物医药、农药和功能涂料等领域的应用十分广泛。例如可用于不产生药物依赖的神经类药物，具有强大的戒毒、阵痛以及抗炎功效；同时也可作为一种外用药，用于皮肤科临床。另外，辣椒素类物质还可促进肾上腺分泌儿茶酚胺并显著抑制蜡性芽孢杆菌及枯草杆菌，具有抗菌、抗肿瘤作用，对许多细菌、真菌有抑制作用；可作为健胃剂，促进食欲、改善消化功能；在海洋防污涂料中微生物生长抑制剂；可用作新型环保催泪弹；可用作天然防腐剂，比化学防腐剂更安全；还可用于电线电缆中防蚁防鼠忌避剂。

研究表明，N-香兰素基-正-壬酰胺在辣椒碱中具有最强烈的辛辣味和非常强烈的刺激性，它可从天然辣椒中提取或用化学方法合成制取，合成辣椒素在价格和辣度上比天然辣椒素占有绝对的优势。其结构如下：

现有技术中，辣椒素制备的方法有从天然辣椒中提取辣椒素法，生物细胞培养制备法和化学合成法等。中国专利CN201010553018.6公开了一种从天然辣椒中提取辣椒素的方法，但由于该方法提取辣椒碱时需消耗大量的天然辣椒，导致成本高，纯度低。“农药”，合成辣素的制备与应用，2006.46(6)中报道的方法采用贵金属做催化剂进行催化氢化，但产品粗品重结晶过程繁琐，存在收率低，得到的产品纯度不高等缺陷。因此探索一种具有工业化前景，有效降低辣椒素生产成本，提高收率的辣椒素制备方法势在必然。

发明内容

本发明所要解决的问题在于提供一种辣椒素的制备方法，以克服现有技术中生产成本高、产品纯度低，以贵金属做催化剂进行催化氢化，产品重结晶过程繁琐，收率偏低等的不足。

本发明的技术构思如下：

以香兰素为原料，在含氨气的甲醇溶液中反应，用硼氢化钠加氢还原，对从反应产物中收集得到的香兰素胺进行盐酸化，将得到的中间体香兰素胺盐酸盐加入到DMF溶剂中溶解，加入壬酸、三乙胺、缩合剂苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(简称HBTU)进行缩合反应，即得目标产物辣椒素。

具体而言，本发明所述的辣椒素的制备方法，包括如下步骤：

(1)将香兰素加入含15-20wt％氨气的甲醇溶液中，在室温，搅拌下反应2-3小时，加入硼氢化钠进行反应，用TLC(薄层层析)检测反应完成后在40-45℃条件下减压蒸除2/3-3/4体积量的甲醇溶剂，反应液在室温下倾入0-10℃的蒸馏水中，加入乙酸乙酯进行萃取，得到的有机相分别以5-10wt％碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗涤2-3次后加入无水硫酸钠干燥2-3小时，将滤去硫酸钠得到的滤液在0-5℃条件下通入干燥的氯化氢气体，反应结束后进行抽滤，得到的固体用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到中间体香兰素胺盐酸盐。

按照上述方法，在步骤(1)中，所述的香兰素与含15-20wt％氨气的甲醇溶液的质量比为1∶8-10，g/g。

所述香兰素与硼氢化钠的质量比为1.0∶2.5-2.7，g/g。

所述氯化氢气体的通入量与香兰素的质量比为0.8-1.2∶1.0，g/g。

(2)将步骤(1)得到的中间体香兰素胺盐酸盐溶于DMF溶剂中，加入壬酸、三乙胺，在冰水浴中降温至0-5℃，加入缩合剂HBTU，搅拌的同时自然升至室温，搅拌下反应过夜，用TLC监测反应完全后，向反应液中分别加入乙酸乙酯、水，搅拌均匀后置于分液漏斗中进行分液，除去水相，有机相分别以5-10wt％碳酸氢钠溶液、2-5wt％盐酸、饱和食盐水各洗涤2-3次后用无水硫酸钠干燥2-3小时，滤去硫酸钠，滤液在40-45℃的条件下减压蒸除2/3-3/4体积量的乙酸乙酯，冷却至室温，加入石油醚进行析晶，搅拌2-3小时后过滤，得到的固体在40-45℃的条件下干燥8-10小时，即得目标产物辣椒素。

按照上述方法，在步骤(2)中，所述的香兰素胺盐酸盐与DMF溶剂的质量体积比为1∶5-6，g/ml。

香兰素胺盐酸盐与壬酸、三乙胺、缩合剂HBTU的质量比为1.0∶0.82-0.85∶1.1-1.2∶2.0-2.1，g/g/g/g。

所述的香兰素胺盐酸盐与石油醚的质量体积比为1∶4-5，g/ml。

本发明的反应式如下：

本发明用TLC检测的方法控制反应的进程，所述的TLC体系的配料为二氯乙烷∶甲醇∶冰醋酸＝85∶10∶5，ml/ml/ml。

经检测，用本发明方法得到的辣椒素纯度达到98％以上，总收率为72.1-81.1％。

本发明与现有技术相比较的有益效果：

本发明采用硼氢化钠作加氢还原剂制备中间体香兰素胺，反应条件温和，操作过程可控性强，成本低，纯度好；用TLC(薄层层析)检测的方法控制反应的进程，得到的目标产物辣椒素质量稳定，适于工业化生产。

具体实施方式

以下结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但所述实施例不限制本发明的保护范围。应当说明的是，以下实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

实施例1

在带有加热、搅拌、温度计的反应器中将100g香兰素加入1000g含15wt％氨气的甲醇溶液，室温下搅拌2小时后加入250g硼氢化钠，用TLC检测反应结束后升温至40℃，减压蒸出700ml甲醇，待反应液冷却至室温后倾入温度为0℃的200ml蒸馏水中，加入500ml乙酸乙酯，搅拌均匀后置于分液漏斗中进行分液，得到的有机相乙酸乙酯层依次用10wt％碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗涤2次，用量为600ml/次，然后将50g无水硫酸钠加入有机相乙酸乙酯层中干燥2小时，过滤去除硫酸钠，滤液置于反应器中，搅拌下用冰水浴降温至5℃，通入80g干燥的氯化氢气体，维持该温度搅拌2小时后进行抽滤，得到的固体用100ml乙酸乙酯洗涤后在40-45℃条件下干燥8小时，即得到中间体香兰素胺盐酸盐108g。

在带有加热、搅拌、温度计的反应器中将上述得到的108g香兰素胺盐酸盐加入540mlDMF溶剂中，室温下搅拌至固体完全溶解后加入89.6g壬酸，用冰浴降温至5℃，加入118.8g三乙胺，控制温度稳定在0-5℃，搅拌下加入216.0g缩合剂HBTU，自然升至室温搅拌反应过夜，用TLC检测反应完全后向反应液中加900ml乙酸乙酯，250ml水，搅拌均匀后置于分液漏斗中进行分液，弃去水层，得到的乙酸乙酯层分别以10wt％碳酸氢钠溶液、5wt％盐酸、饱和食盐水各洗涤2次，650ml/次，然后将60g无水硫酸钠加入乙酸乙酯层中干燥2小时，过滤去除硫酸钠，滤液置于反应器中，搅拌下加热升温至40℃，减压蒸去约600ml乙酸乙酯，冷却至室温，加入440ml石油醚析晶2小时，过滤，固体在40-45℃干燥8小时，即得到目标产物辣椒素139.0g，总收率为72.1％。将获得的该辣椒素进行HPLC分析检测，其纯度为98.5％。

实施例2

在带有加热、搅拌、温度计的反应器中将100g香兰素加入800g含20wt％氨气的甲醇溶液，室温下搅拌3小时后加入270g硼氢化钠，用TLC检测至反应结束后升温至45℃，减压蒸出600ml甲醇，待反应液冷却至室温后倾入温度为10℃的300ml蒸馏水中，加入800ml乙酸乙酯，搅拌均匀后置于分液漏斗中进行分液，得到的有机相乙酸乙酯层依次用5wt％碳酸氢钠溶液，饱和食盐水各洗涤3次，用量为800ml/次，然后将100g无水硫酸钠加入有机相乙酸乙酯层中干燥3小时，过滤去除硫酸钠，滤液置于反应器中，搅拌下用冰水浴降温至0℃，通入120g干燥的氯化氢气体，维持该温度搅拌3小时后进行抽滤，得到的固体用200ml乙酸乙酯洗涤后在40-45℃条件下干燥10小时，即得到中间体香兰素胺盐酸盐112g。

在带有加热、搅拌、温度计的反应器中将上述得到的112g香兰素胺盐酸盐加入670mlDMF溶剂中，室温下搅拌至固体完全溶解后加入95.2g壬酸，用冰浴降温至0℃，加入134.4g三乙胺，控制温度稳定在0-5℃，搅拌下加入235.2g缩合剂HBTU，自然升至室温搅拌反应过夜，用TLC检测反应完全后向反应液中加1100ml乙酸乙酯、330ml水，搅拌均匀后置于分液漏斗中进行分液，弃去水层，得到的乙酸乙酯层分别以5wt％碳酸氢钠溶液、2wt％盐酸、饱和食盐水各洗涤3次，1200ml/次，然后将100g无水硫酸钠加入乙酸乙酯层中干燥3小时，过滤去除硫酸钠，滤液置于反应器中，搅拌下加热升温至45℃，减压蒸去约820ml乙酸乙酯，冷却至室温，加入540ml石油醚析晶3小时，过滤，固体在40-45℃干燥10小时，即得到目标产物辣椒素156.4g，总收率为81.1％。将获得的辣椒素进行HPLC分析检测，其纯度为98.8％。

Claims

1.一种辣椒素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将香兰素加入含15-20wt％氨气的甲醇溶液中，在室温搅拌下反应2-3小时，加入硼氢化钠进行反应，用TLC检测反应完成后在40-45℃的条件下减压蒸出2/3-3/4体积量的甲醇溶剂，反应液冷却至室温后倾入0-10℃的蒸馏水中，加入乙酸乙酯进行萃取，得到的有机相分别以5-10wt％碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗涤2-3次后，加入无水硫酸钠干燥2-3小时，将滤去硫酸钠得到的滤液在0-5℃的条件下通入干燥的氯化氢气体，反应结束后进行抽滤，得到的固体用乙酸乙酯洗涤、干燥，即得中间体香兰素胺盐酸盐；

(2)将步骤(1)得到的中间体香兰素胺盐酸盐溶于DMF溶剂中，加入壬酸、三乙胺，在冰水浴中降温至0-5℃，加入缩合剂HBTU，搅拌的同时自然升至室温，然后搅拌下反应过夜，用TLC监测反应完全后，向反应液中分别加入乙酸乙酯、水，搅拌均匀后置于分液漏斗中进行分液，除去水相，有机相分别以5-10wt％碳酸氢钠溶液、2-5wt％盐酸、饱和食盐水各洗涤2-3次后用无水硫酸钠干燥2-3小时，滤去硫酸钠，滤液在40-45℃的条件下减压蒸除2/3-3/4体积量的乙酸乙酯，冷却至室温，加入石油醚进行析晶，搅拌2-3小时后过滤，得到的固体在40-45℃的条件下干燥8-10小时，即得目标产物辣椒素。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述香兰素与含15-20wt％氨气的甲醇溶液的质量比为1∶8-10，g/g；所述香兰素与硼氢化钠的质量比为1.0∶2.5-2.7，g/g。

3.根据权利要求1所述的方法，所述氯化氢气体的通入量与香兰素的质量比为0.8-1.2∶1.0，g/g。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述香兰素胺盐酸盐与DMF溶剂的质量体积比为1∶5-6，g/ml；所述香兰素胺盐酸盐与壬酸、三乙胺、缩合剂HBTU的质量比为1.0∶0.83-0.85∶1.1-1.2∶2.0-2.1，g/g/g/g。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述香兰素胺盐酸盐与石油醚的质量体积比为1∶4-5，g/ml。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述TLC体系的配料为二氯乙烷∶甲醇∶冰醋酸＝85∶10∶5，ml/ml/ml。