CN102174061A - 4-羧丁基三苯基溴化膦的一种新型合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4-羧丁基三苯基溴化膦的合成方法，(1)将5-溴-1-戊醇(3)在溶剂中，TEMPO及相转移催化剂催化下，与次氯酸盐进行反应，然后从反应产物中收集5-溴戊酸(4)，(2)将5-溴戊酸(4)在溶剂中，与三苯基膦进行反应，然后从反应液中，收集目标产物4-羧丁基三苯基溴化膦。本方明对4-羧丁基三苯基溴化膦重新进行了设计合成，避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到的产物纯化困难、收率低、污染严重等问题、大大降低了生产成本。这是其他方法无法达到的。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，该工艺路线具有重大创新性，便于工业化实施。

Description

4-羧丁基三苯基溴化膦的一种新型合成方法
技术领域  本发明属医药技术领域，涉及一种前列素药物重要侧链4-羧丁基三苯基溴化膦的新型合成方法。
背景技术  前列素类药物是在人体前列腺素中发现的功能性物质基础上进行化学修饰而发展起来的一大类药物，属于仿生合成化合物，广泛用于心血管，妇科，消化系统，眼科等疾病治疗中。
2001年以来FDA已批准了伊洛前素Iloprost，鲁比前列酮Lubiprostone，曲伏前列素Travoprost等药物上市，前列素类药物的研究一直方兴为艾。在已知所有前列素类药物合成中均需用到侧链4-羧丁基三苯基溴化膦，该侧链的获得对前列素类药物的合成至关重要。其结构式如下：
Figure BSA00000445392400011
目前4-羧丁基三苯基溴化膦的合成路线中最具有应用价值的是通过三苯基膦与干燥溴化氢气体反应获得中间体三苯基膦氢溴酸盐，随后与γ-戊内酯在高温无氧气情况下反应获得目标产物(Synlett 1990，139-140)。该方法所使用的γ-戊内酯价格昂贵且国内无生产同时合成路线存在污染严重、条件苛刻、纯化困难，成本高昂等问题。这些问题也造成了该产品价格一直居高不下，同时该技术仍由日本企业所垄断。
发明内容本发明的目的是提供一种4-羧丁基三苯基溴化膦的新型合成方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤：
(1)将5-溴-1-戊醇(3)在溶剂中，TEMPO及相转移催化剂催化下，与次氯酸盐进行反应，然后从反应产物中收集5-溴戊酸(4)；
反应时间为0.5～12小时，反应温度为0～80℃，产率为99～100％，反应式如下：
Figure BSA00000445392400012
其中：
M为碱金属或者碱土金属离子，优选的为钾、钠、钙或镁等离子，M为碱金属时，x＝y＝1；M为碱土金属时，x＝1，y＝2；
优选的次氯酸盐为次氯酸钠或次氯酸钙；
相转移催化剂为：四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三辛基甲基氯化铵中的一种或以上；
TEMPO的化学名称为：2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物，其结构式如下：
Figure BSA00000445392400013
所述的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚、环己烷或石油醚或中的一种以上；
次氯酸盐与化合物(3)的摩尔比为1～5∶1，TEMPO化合物(3)的摩尔比为1∶10～100，相转移催化剂与化合物(3)的摩尔比为0.001～0.05∶1。
所述5-溴-1-戊醇(3)可采用文献J.Org.Chem.2000，65，5837-5838报道的方法进行制备。
TEMPO与相转移催化剂为市售化学品。
(2)将5-溴戊酸(4)在溶剂中，与三苯基膦进行反应，然后从反应液中，收集目标产物4-羧丁基三苯基溴化膦；
需要说明的是，步骤(2)为一种常规的方法，在许多文献中，均有报道，本发明不再赘述，其中，所述溶剂为乙腈或乙醇等；
优选的，所述的5-溴戊醇(3)的制备方法，包括如下步骤：
(3)以化合物(2)为起始原料吸附于载体上，在溶剂中，与氢溴酸反应，反应时间为8～48小时，反应温度为60～120℃，收集5-溴-1-戊醇(3)，产率为95～100％；
所述的载体为硅胶、三氧化二铝、硅藻土或为上述载体的混合物；
所述的溶剂为乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚、环己烷或石油醚中的一种以上；
所述化合物(2)的化学名称为1，5-戊二醇，该化合物可采用天津佰源化工有限公司的产品；
所述氢溴酸质量分数浓度为10～60％，优选为40～50％；
氢溴酸与化合物(2)的摩尔比为1～2∶1，载体的使用量与化合物(2)的重量比为1～300∶1；
反应通式如下：
Figure BSA00000445392400021
令我们惊奇的是，在将化合物(2)吸附于载体上以后再进行单溴化反应，化合物(3)的收率大大提高，且化学选择性提高至99％以上。产物不经纯化可直接使用在下一步反应中。
本发明的方法，化合物(3)的获得过程中，摒弃了经典的重金属离子参与的氧化方法，利用TEMPO与相转移催化剂催化的条件下，高选择性高收率的获得化合物(4)，构建了5-溴戊酸骨架结构，随后经简单季膦化及纯化即可获得高纯度的4-羧丁基三苯基溴化膦产物。该反应也是本专利最具有创新性的，以往氧化醇羟基往往采用经典的高锰酸钾或者含铬氧化剂，该方法副产物多，过滤困难、收率也偏低。同时所使用的重金属离子对人体具有致癌性，反应副产物重金属泥难以处理，对环境污染极大。本专利摒弃了经典的氧化方法，利用TEMPO及相转移催化剂催化的条件下与便宜宜得同时绿色环保的次氯酸盐反应高收率的获得化合物(3)，其副产物仅为无机盐。本发明的方法，具有反应条件温和、操作简单、收率高、无“三废”等特点。本方明所报道的方法对4-羧丁基三苯基溴化膦产物重新进行了设计合成，避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到的产物纯化困难、收率低等问题、大大降低了生产成本。这是其他方法无法达到的。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，该工艺路线具有重大创新性便于工业化实施。
具体实施方法
实施例1
5-溴-1-戊醇(3)的制备
将1，5-戊二醇(104.15；50.0g；480.08mmol)溶解于乙酸乙酯300毫升中，随后将250克二氧化硅(300目)加入该溶液中，搅拌，然后将溶剂浓缩去除，获得1，5-戊二醇吸附于二氧化硅上的附载物。
同时在装配有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的三口圆底烧瓶中将上述的吸附物、甲苯1200mL，氢溴酸(40％，Fw：80.91；129.50g；624.10mmol；1.3equiv)，随后开启搅拌，升温至80℃，回流，体系保持剧烈搅拌。回流搅拌反应12h，随后依据检测情况适量补加入氢溴酸0.2-0.3equiv，随后升温至回流继续反应12h反应结束。将反应体系冷却至室温，将混合物倾倒入分液漏斗中。静置分层，分去水相，有机相用去离子水洗涤三次(3×50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液50mL洗涤一次，随后用饱和氯化钠洗涤有机相两次(2×50mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，除去无机盐得无色澄清溶液。随后滤液转移至旋转蒸发瓶中，减压浓缩除去溶剂(水浴温度60℃)得淡黄色粘稠液体。随后该液体进行减压蒸馏得无色粘稠液体78.58g(yield：98.0％；b.p：115-117℃/20mmHg)。
实施例2
5-溴-1-戊醇(3)的制备
将1，5-戊二醇(104.15；50.0g；480.08mmol)溶解于乙醚300毫升中，随后将250克二氧化硅(300目)加入该溶液中，搅拌，然后将溶剂浓缩去除，获得1，5-戊二醇吸附于二氧化硅上的附载物。
同时在装配有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的三口圆底烧瓶中将上述的吸附物、甲苯1200mL，氢溴酸(40％，Fw：80.91；129.50g；624.10mmol；1.3equiv)，随后开启搅拌，升温至120℃，回流，体系保持剧烈搅拌。回流搅拌反应24h。将反应体系冷却至室温，将混合物倾倒入分液漏斗中。静置分层，分去水相，有机相用去离子水洗涤三次(3×50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液50mL洗涤一次，随后用饱和氯化钠洗涤有机相两次(2×50mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，除去无机盐得无色澄清溶液。随后滤液转移至旋转蒸发瓶中，减压浓缩除去溶剂(水浴温度60℃)得淡黄色粘稠液体。随后该液体进行减压蒸馏得无色粘稠液体76.18g(yield：95.0％；b.p：115-117℃/20mmHg)。
实施例3
5-溴-1-戊醇(3)的制备
将1，5-戊二醇(104.15；50.0g；480.08mmol)溶解于乙醚300毫升中，随后将250克硅藻土加入该溶液中，搅拌，然后将溶剂浓缩去除，获得1，5-戊二醇吸附于硅藻土上的附载物。
同时在装配有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的三口圆底烧瓶中将上述的吸附物、苯1200mL，氢溴酸(40％，Fw：80.91；129.50g；624.10mmol；1.3equiv)，随后开启搅拌，升温至80℃，回流，体系保持剧烈搅拌。回流搅拌反应36h。将反应体系冷却至室温，将混合物倾倒入分液漏斗中。静置分层，分去水相，有机相用去离子水洗涤三次(3×50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液50mL洗涤一次，随后用饱和氯化钠洗涤有机相两次(2×50mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，除去无机盐得无色澄清溶液。随后滤液转移至旋转蒸发瓶中，减压浓缩除去溶剂(水浴温度60℃)得淡黄色粘稠液体。随后该液体进行减压蒸馏得无色粘稠液体79.37g(yield：99.0％；b.p：115-117℃/20mmHg)。
实施例4
5-溴戊酸(4)的制备
在一装配有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的100mL三口烧瓶中依次加入5-溴-1-戊醇(3)(FW：167.04；8.35g；50mmol)，2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物(FW：156.25；0.078g；0.5mmol)，三辛基甲基氯化铵(FW：404.16；0.40g；1.0mmol)，17mL二氯甲烷。随后加入溴化钾(FW：119.00；0.595g；5mmol)与水25mL配置成的水溶液。随后将体系冷却至-10℃。将2mol/L次氯酸钠水溶液55mL转移至恒压滴液漏斗滴加入体系中，滴加时间约为20min，滴加时体系温度保持在15℃，保持搅拌。滴加完毕后体系继续在15℃继续搅拌15min。反应完毕后，将反应液转移至分液漏斗，静置分层，分出有机相，水相二氯甲烷再提取一次。合并有机相，有机相用0.16g碘化钾与重量浓度10％盐酸10mL配置成的溶液洗涤一次，继续用6mL重量浓度10％硫代硫酸钠洗涤。最后用10mL水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥过滤除去无机盐得无色澄清液体，减压浓缩除去溶剂得产物(yield：98％)。
实施例5
5-溴戊酸(4)的制备
在一装配有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的100mL三口烧瓶中依次加入5-溴-1-戊醇(3)(FW：167.04；8.35g；50mmol)，2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物(FW：156.25；0.78g；5.00mmol)，四丁基溴化铵(FW：322.37；0.80g；2.5mmol)，20mL1，2-二氯乙烷。随后加入溴化钾(FW：119.00；0.595g；5mmol)与水25mL配置成的水溶液。随后将体系冷却至0℃。将2mol/L次氯酸钙水溶液25mL转移至恒压滴液漏斗滴加入体系中，滴加时间约为20min，滴加时体系温度保持在10℃，并保持搅拌。滴加完毕后体系在25℃继续搅拌15min。反应完毕后，将反应液转移至分液漏斗，静置分层，分出有机相，水相用5-10mL1，2-二氯乙烷再提取一次。合并有机相，有机相用0.16g碘化钾与重量10％盐酸10mL配置成的溶液洗涤一次，继续用6-10mL重量浓度10％硫代硫酸钠洗涤。最后用10mL水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥过滤除去无机盐得无色澄清液体，减压浓缩除去溶剂得产物(yield：100％)。
实施例6
5-溴戊酸(4)的制备
在一装配有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的100mL三口烧瓶中依次加入5-溴-1-戊醇(3)(FW：167.04；8.35g；50mmol)，2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物(FW：156.25；0.78g；5.00mmol)，四丁基溴化铵(FW：322.37；0.32g；0.1mmol)，20mL1，2-二氯乙烷。随后加入溴化钾(FW：119.00；0.595g；5mmol)与水25mL配置成的水溶液。随后将体系冷却至0℃。将2mol/L次氯酸钠水溶液55mL转移至恒压滴液漏斗滴加入体系中，滴加时间约为20min，滴加时体系温度保持在15℃，并保持搅拌。滴加完毕后体系继续在20℃搅拌30min。反应完毕后，将反应液转移至分液漏斗，静置分层，分出有机相，水相用10mL1，2-二氯乙烷再提取一次。合并有机相，有机相用0.16g碘化钾与重量浓度10％盐酸10mL配置成的溶液洗涤一次，继续用10mL重量浓度10％硫代硫酸钠洗涤。最后用水洗涤至中性，有机相用无水硫酸镁干燥过滤除去无机盐得无色澄清液体，减压浓缩除去溶剂得产物(yield：99％)。
实施例7
4-羧丁基三苯基溴化膦(1)
在一装配有温度剂、磁力搅拌、回流冷凝管充满氮气干燥的500mL三口烧瓶中依次加入5-溴戊酸(FW：181.03；9.05g；50mmol)，三苯基膦(FW：262.28；13.13；50mmol)，乙腈300mL。随后开启搅拌，升温至回流，在反应过程中保证体系为氮气正压和干燥。约反应20-24h。TLC分析反应完毕。在氮气保护下冷却至5℃，待析晶完全后，过滤，使用少量二氯甲烷洗涤滤饼，真空干燥得类白色固体，收率90-95％，HPLC含量＞99％。
实施例8
4-羧丁基三苯基溴化膦(1)
在一装配有温度剂、磁力搅拌、回流冷凝管充满氮气干燥的500mL三口烧瓶中依次加入5-溴戊酸(FW：181.03；9.05g；50mmol)，三苯基膦(FW：262.28；13.13；50mmol)，乙醇300mL。随后开启搅拌，升温至回流，在反应过程中保证体系为氮气正压和干燥。约反应20-24h。TLC分析反应完毕。在氮气保护下冷却至5℃，待析晶完全后，过滤，使用少量二氯甲烷洗涤滤饼，真空干燥得类白色固体，收率90-95％，HPLC含量＞99％。

Claims (12)

1.4-羧丁基三苯基溴化膦的一种合成方法，其特征在于，如下步骤：
(1)将5-溴-1-戊醇(3)在溶剂中，TEMPO及相转移催化剂催化下，与次氯酸盐进行反应，然后从反应产物中收集5-溴戊酸(4)；
反应式如下：
Figure FSA00000445392300011
其中：M为碱金属或者碱土金属离子；TEMPO的化学名称为：2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物
(2)将5-溴戊酸(4)在溶剂中，与三苯基膦进行反应，然后从反应液中，收集目标产物4-羧丁基三苯基溴化膦；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应时间为0.5～12小时，反应温度为0～80℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚、环己烷或石油醚或中的一种以上；。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，M为碱金属或者碱土金属离子，优选的为钾、钠、钙或镁等离子，M为碱金属时，x＝y＝1；M为碱土金属时，x＝1，y＝2；
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述相转移催化剂为：四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三辛基甲基氯化铵中的一种或以上；
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的TEMPO的化学名称为：2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物，其结构式如下：
Figure FSA00000445392300012
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的次氯酸盐与化合物(3)的摩尔比为1～5∶1，TEMPO化合物(3)的摩尔比为1∶10～100，相转移催化剂与化合物(3)的摩尔比为0.001～0.05∶1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的5-溴戊醇(3)的制备方法，包括如下步骤：
(3)以化合物(2)为起始原料吸附于载体上，在溶剂中与氢溴酸反应，在反应产物收集5-溴-1-戊醇(3)；反应通式如下：
Figure FSA00000445392300013
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，反应时间为8～48小时，反应温度为60～120℃；
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的载体为硅胶、三氧化二铝、硅藻土或为上述载体的混合物；
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的氢溴酸质量分数浓度为10～60％，优选为40～50％；
12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，氢溴酸与化合物(2)的摩尔比为1～2∶1，载体的使用量与化合物(2)的重量比为1～300∶1。
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