CN107051395A - 一种盐酸吉西他滨提纯助剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种盐酸吉西他滨提纯助剂的制备方法，将一定量的偏氟乙烯分散到水中，按权利要求1的组分加入3,7‑二甲基‑1,6‑辛二烯，2‑(烯丙氧基甲基)‑18‑冠6‑醚,过硫酸铵和聚乙烯醇、2‑[1‑(乙氧基亚氨基)丁基]‑5‑[2‑(乙硫基)丙基]‑3‑羟基环己‑2‑烯酮，5‑溴甲基‑1,2,3,4,7,7‑六氯‑2‑降冰片烯，乙烯三[(1‑甲基乙烯基)氧]硅烷，升温，在80‑120℃,反应10‑16小时，产品过滤，烘干，即得到盐酸吉西他滨提纯助剂。

Description

一种盐酸吉西他滨提纯助剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种吸附剂的制备方法，尤其是一种盐酸吉西他滨提纯助剂的制备方法。
背景技术
盐酸吉西他滨，分子式为C9H11F2N3O4·HCl分子量为299.70，吉西他滨为嘧啶类抗代谢物，在细胞内经核苷激酶的作用被代谢为具有活性的二磷酸及三磷酸核苷。通过抑制 DNA合成，从而实现吉西他滨的细胞毒作用。吉西他滨掺入DNA链后，延伸的DNA链中就增加了一个核苷酸。这个增加的核苷酸可以完全抑制DNA链的进一步合成（隐蔽链终止）。吉西他滨掺入DNA链后引起细胞凋亡。可用于治疗以下疾病：局部晚期或已转移的非小细胞肺癌； 局部晚期或已转移的胰腺癌；吉西他滨与紫杉醇联合，适用于治疗经辅助/新辅助化疗后复发，不能切除的、局部复发或转移性乳腺癌。
CN102659884A 公开了一种盐酸吉西他滨的提纯方法，步骤如下：a)将盐酸吉西他滨粗品加水溶解后，加入碱调节溶液pH至8～9，搅拌反应后，抽滤得到吉西他滨；b)将吉西他滨溶解于醇溶剂中，其浓度为0.1～0.2g/mL，加入活性炭，过滤，收集滤液；c)将滤液利用制备色谱柱进行分离，色谱柱使用的流动相为丙酮或乙腈以及盐酸溶液，丙酮或乙腈与盐酸溶液的体积比为30～50∶70～50；固定相填料为硅胶或三氧化二铝，收集滤液，干燥，得到盐酸吉西他滨精制品。
CN102617678A 公开了一种盐酸吉西他滨的制备方法，经Reformatsky反应、脱保护基、内酯化及双苯甲酰化，制得中间体式(III)化合物，再经还原、甲磺酰化、缩合得式(VI)化合物，最后脱保护基、成盐，析晶得最终产物。
现有的生产或提纯盐酸吉西他滨工艺要么采用结晶法提纯，操作繁琐，消耗能源多；要么采用活性炭作为吸附剂，有着吸附速度较慢，吸附量较小，需要重复吸附次数多，从而导致纯度较低的缺点。
发明内容
本发明的目的是：提供一种盐酸吉西他滨提纯助剂的制备方法，它可以应用于盐酸吉西他滨提纯精制中，其比表面积大，吸附速度快，吸附杂质量大，应用时操作简便。 其特征在于制备步骤包括：
将一定量的偏氟乙烯分散到水中，按下述比例加入3,7-二甲基-1,6-辛二烯，2-(烯丙氧基甲基)-18-冠6-醚, 过硫酸铵和聚乙烯醇、2-[1-(乙氧基亚氨基)丁基]-5-[2-(乙硫基)丙基]-3-羟基环己-2-烯酮，5-溴甲基-1,2,3,4,7,7-六氯-2-降冰片烯，乙烯三[(1-甲基乙烯基)氧]硅烷，升温，在80-120℃,反应10-16小时，产品过滤，烘干，即得到盐酸吉西他滨提纯助剂。
组分重量份
偏氟乙烯 100
3,7-二甲基-1,6-辛二烯 1-3
2-(烯丙氧基甲基)-18-冠6-醚 0.1-0.5
过硫酸铵 0.4-0.8
聚乙烯醇 1-3
2-[1-(乙氧基亚氨基)丁基]-5-[2-(乙硫基)丙基]-3-羟基环己-2-烯酮 0.01-0.1
5-溴甲基-1,2,3,4,7,7-六氯-2-降冰片烯 0.1-0.5
乙烯三[(1-甲基乙烯基)氧]硅烷 0.5-1
水 1000
所述3,7-二甲基-1,6-辛二烯为市售产品，如杭州大阳化工有限公司生产的产品；2-(烯丙氧基甲基)-18-冠6-醚为市售产品，如上海鼎淼化学科技有限公司生产的产品；2-[1-(乙氧基亚氨基)丁基]-5-[2-(乙硫基)丙基]-3-羟基环己-2-烯酮为市售产品，如杭州大有经贸有限公司生产的产品；5-溴甲基-1,2,3,4,7,7-六氯-2-降冰片烯为市售产品，如成都思天德生物科技有限公司生产的产品；乙烯三[(1-甲基乙烯基)氧]硅烷为市售产品，如中国科学院兰州化学物理研究张家口艾科精细化工有限责任公司所生产的产品。
本发明的产品具有以下有益效果：
引入了3,7-二甲基-1,6-辛二烯，2-[1-(乙氧基亚氨基)丁基]-5-[2-(乙硫基)丙基]-3-羟基环己-2-烯酮，5-溴甲基-1,2,3,4,7,7-六氯-2-降冰片烯，乙烯三[(1-甲基乙烯基)氧]硅烷，吸附剂具有更强的热稳定性和化学稳定性，比表面积高，吸附速度快，吸附杂质的量大，产品纯度得到提高。
具体实施方式
以下实例仅仅是进一步说明本发明，并不是限制本发明保护的范围。
实施例1
在2000L反应釜中加入100Kg偏氯乙烯，1000Kg水，2Kg3,7-二甲基-1,6-辛二烯，0.3Kg2-(烯丙氧基甲基)-18-冠6-醚，0.6Kg过硫酸铵，2Kg聚乙烯醇，0.05Kg2-[1-(乙氧基亚氨基)丁基]-5-[2-(乙硫基)丙基]-3-羟基环己-2-烯酮，0.3Kg5-溴甲基-1,2,3,4,7,7-六氯-2-降冰片烯，0.8Kg乙烯三[(1-甲基乙烯基)氧]硅烷，升温至100℃，反应13h，产品过滤，烘干，即得到盐酸吉西他滨提纯助剂。
实施例2
在2000L反应釜中加入100Kg偏氯乙烯，1000Kg水，1Kg3,7-二甲基-1,6-辛二烯，0.1Kg2-(烯丙氧基甲基)-18-冠6-醚，0.4Kg过硫酸铵，1Kg聚乙烯醇，0.01Kg2-[1-(乙氧基亚氨基)丁基]-5-[2-(乙硫基)丙基]-3-羟基环己-2-烯酮，0.1Kg5-溴甲基-1,2,3,4,7,7-六氯-2-降冰片烯，0.5Kg乙烯三[(1-甲基乙烯基)氧]硅烷，升温至80℃，反应10h，产品过滤，烘干，即得到盐酸吉西他滨提纯助剂。
实施例3
在2000L反应釜中加入100Kg偏氯乙烯，1000Kg水，3Kg3,7-二甲基-1,6-辛二烯，0.5Kg2-(烯丙氧基甲基)-18-冠6-醚，0.8Kg过硫酸铵，3Kg聚乙烯醇，0.1Kg2-[1-(乙氧基亚氨基)丁基]-5-[2-(乙硫基)丙基]-3-羟基环己-2-烯酮，0.5Kg5-溴甲基-1,2,3,4,7,7-六氯-2-降冰片烯，1Kg乙烯三[(1-甲基乙烯基)氧]硅烷，升温至120℃，反应16h，产品过滤，烘干，即得到盐酸吉西他滨提纯助剂。
对比例1
不加入3,7-二甲基-1,6-辛二烯，其他条件同实施例1。
对比例2
不加入2-(烯丙氧基甲基)-18-冠6-醚，其他条件同实施例1。
对比例3
不加入2-[1-(乙氧基亚氨基)丁基]-5-[2-(乙硫基)丙基]-3-羟基环己-2-烯酮，其他条件同实施例1。
对比例4
不加入5-溴甲基-1,2,3,4,7,7-六氯-2-降冰片烯，其他条件同实施例1。
对比例5
不加入乙烯三[(1-甲基乙烯基)氧]硅烷，其他条件同实施例1。
对比例6
不采用本发明生产的吸附剂产品，用活性炭代替。
实施例4
将纯度约为90%的盐酸吉西他滨粗品通入装有500g实施例1-3和对比例1-6制出的提纯助剂产品的1000mL交换柱中，温度80℃，流速1BV/h，条件下吸附提纯，用气相色谱检测流出液的质量百分含量，见表1。
表1：不同工艺生产出的盐酸吉西他滨吸附剂吸附提纯后的盐酸吉西他滨纯度。

Claims (2)

1.一种盐酸吉西他滨提纯助剂的制备方法，其特征在于包括以下原料组份：
组分重量份
偏氟乙烯 100
3,7-二甲基-1,6-辛二烯 1-3
2-(烯丙氧基甲基)-18-冠6-醚 0.1-0.5
过硫酸铵 0.4-0.8
聚乙烯醇 1-3
2-[1-(乙氧基亚氨基)丁基]-5-[2-(乙硫基)丙基]-3-羟基环己-2-烯酮
5-溴甲基-1,2,3,4,7,7-六氯-2-降冰片烯 0.1-0.5
乙烯三[(1-甲基乙烯基)氧]硅烷 0.5-1
水 1000。
2.一种盐酸吉西他滨提纯助剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
将一定量的偏氟乙烯分散到水中，按权利要求1的组分加入3,7-二甲基-1,6-辛二烯，2-(烯丙氧基甲基)-18-冠6-醚, 过硫酸铵和聚乙烯醇、2-[1-(乙氧基亚氨基)丁基]-5-[2-(乙硫基)丙基]-3-羟基环己-2-烯酮，5-溴甲基-1,2,3,4,7,7-六氯-2-降冰片烯，乙烯三[(1-甲基乙烯基)氧]硅烷，升温，在80-120℃,反应10-16小时，产品过滤，烘干，即得到盐酸吉西他滨提纯助剂。
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