CN102321022B - 美普他酚及其类似物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及美普他酚及其类似物的制备方法，具体涉及由通式(2)化合物制备通式(1)化合物的方法，所述的还原剂选自二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(红铝)、硼氢化钠、三氟化硼-乙醚、三氟化硼乙醚-硼氢化钠、三氟化硼和硼烷-二甲硫醚中的一种或数种，优选为红铝。本发明所用的还原剂在空气中较稳定，且加料容易，淬灭过程可以在较短时间内完成，因此对操作要求不高，克服了传统的四氢铝锂还原法在生产中易着火、易爆炸的缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及美普他酚及其类似物的制备方法，具体涉及将1-烷基-3-烷基-3-取代的苯基-六氢-1H-氮杂卓-2-酮类化合物还原为1-烷基-3-烷基-3-取代苯基-六氢-1H-氮杂卓类化合物的方法，它克服了传统的四氢铝锂还原法在生产中易着火、易爆炸的缺陷。
背景技术
1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓通用名为美普他酚(Meptazinol)，临床上用其盐酸盐，86年在英国首次上市，商品名为Meptid(Wyeth.UK)以及Meptid(Ger)和Meptidol(Aust)，98年被英国药典收载，是一种强效镇痛剂，用于治疗中、重度疼痛。已报道的专利基本都不可避免地要经历四氢铝锂还原酰胺羰基为亚甲基的反应过程(US4197241、GB1285025、US4197239、CN1562975)：
此还原反应的原料为制备美普他酚的关键中间体，经一种活性很高的还原剂四氢铝锂还原，能高效地将其酰胺羰基还原为亚甲基，副反应少，转化率接近100％。但四氢铝锂在空气中特别是潮湿空气中暴露易引起燃烧，生产中加料操作不可避免使四氢铝锂接触空气，这给生产操作带来很大的安全隐患。其次，四氢铝锂还原反应的后处理费时，淬灭操作必须进行得很慢以保证安全。四氢铝锂的这些缺点使得美普他酚的生产难以实现规模化。
发明内容
针对以上问题，发明人通过大量的实验摸索，发现了本发明中的制备方法。具体地，
本发明一个方面涉及一种由通式(2)化合物制备通式(1)化合物的方法，
其中，R1和R2各自独立地选自H原子、低级烷基、低级烷氧烷基和芳烷基；R3选自H原子、羟基、低级烷氧基、苄氧基和低级酰氧基；
所述的还原剂选自二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(红铝)、硼氢化钠、三氟化硼-乙醚、三氟化硼乙醚-硼氢化钠、三氟化硼和硼烷-二甲硫醚中的一种或数种。
根据本发明的方法，在还原反应中还需要加入反应溶剂，所述反应溶剂选自结构为R-O-R’的醚类或环醚类、甲苯、二甲苯，R和R’各自独立地选自低级烷基、芳基、芳基取代的低级烷基，环醚类碳链为低级烷基，优选甲基叔丁基醚或四氢呋喃。
在本发明的实施方案中，所述还原剂为二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠，将其制成含70％二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠的甲苯溶液，即红铝溶液。
在本发明的具体实施方案中，其中红铝与式(2)化合物的理论摩尔比应为2，在实际反应中原料红铝与式(2)化合物的摩尔比为2.2-10，优选2.5-5。此还原反应优选在反应溶剂的回流温度下进行。
在本发明的具体实施方案中，
若采用甲基叔丁基醚为反应溶剂则反应温度在30-60℃之间，优选50-60℃；反应时间6-40小时，优选7-15小时；
若以四氢呋喃作反应溶剂，则反应温度为50-70℃，反应时间6-30小时，优选7-15小时。
在本发明的具体实施方案中，还原反应结束后用氯化铵水溶液分解红铝，氯化铵溶液可以是0-31％，优选27％，即20℃下的饱和氯化铵，消耗饱和氯化铵的体积是红铝总体积的0.1-3.0倍，优选0.4-0.75倍；
将上述反应后的溶液过滤，过滤后的滤饼需用溶剂洗涤，此溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和乙醚，优选甲基叔丁基醚或四氢呋喃。
在本发明的另一个实施方案中，所述还原剂为三氟化硼乙醚-硼氢化钠，其中
三氟化硼乙醚与式(2)化合物的摩尔比为1-8，优选3-6，硼氢化钠与式(2)化合物的摩尔比为0.5-8，优选1-4；
此还原反应优选在反应溶剂的回流温度下进行。
在本发明的具体实施方案中，若采用甲基叔丁基醚为溶剂，则反应温度在30-60℃之间，优选50-60℃，反应时间0.5-20小时，优选1-5小时；
若以四氢呋喃作溶剂，则反应温度为50-70℃，反应时间0.5-20小时，优选1-5小时；
在本发明的具体实施方案中，还原反应结束后除去溶剂，剩余物用乙醇溶解，加过量盐酸，加热回流0.1-10小时，优选1-2小时。
在本发明的另一个实施方案中，所述还原剂为硼烷-二甲硫醚，
硼烷-二甲硫醚与式(2)化合物的摩尔比为2-15，优选5-10；
此反应在室温下进行，反应时间为0.5-20小时，优选1-5小时。
本发明的另一方面涉及二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、硼氢化钠、三氟化硼-乙醚、三氟化硼乙醚-硼氢化钠、三氟化硼或硼烷-二甲硫醚用于制备权利要求1的通式(1)化合物的用途。
发明的有益效果
本发明采用非传统的还原剂制备美普他酚及其类似物，所用的还原剂在空气中较稳定，且加料容易，淬灭过程可以在较短时间内完成，因此对操作要求不高，克服了传统的四氢铝锂还原法在生产中易着火、易爆炸的缺陷，更有利于相关化合物的规模化生产。
同时，本发明对合成条件和工艺进行了摸索和优化，达到了较高的产品收率和纯度，可以作为四氢铝锂还原法的替代方法。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在本文中，术语“低级烷基”是指(C1-C6)直链烃链以及(C1-C6)支链和环状烃基。
术语“低级烷氧烷基”是指低级烷基-O-低级烷基。
术语“芳烷基”是指苯取代的低级烷基。
术语“低级烷氧基”是指-O-低级烷基。
术语“低级酰氧基”是指-OOC-低级烷基。
本文中如无特别说明，所有百分数均代表质量分数。
在本文中，所述美普他酚及其类似物是指具有式(1)结构的化合物。
在此还原反应中，若使用红铝进行还原，则红铝与式(2)中间体的理论摩尔比应为2，实际反应中由于红铝活性、溶剂含水以及空气中的水分等因素干扰，红铝往往需要过量一些。本发明中红铝与式(2)中间体的摩尔比为2.2-10，优选2.5-5。若红铝用量不足，式(2)中间体就无法充分还原；若红铝用量过大则会造成反应后吸附性铝盐的量增大，影响收率。反应溶剂可以是结构形如R-O-R’的醚类或环醚类、甲苯、二甲苯等，R和R’独立选自低级烷基、芳基、芳基取代的低级烷基，环醚类碳链为低级烷基，优选甲基叔丁基醚和四氢呋喃。反应在氮气保护下进行，尽量避免空气的进入。反应加料时即可将红铝加到式(2)中间体的溶液中，也可反向加料，但相比之下前者操作更容易，也能更有效地避免空气进入反应容器中，故优选将红铝加到式(2)中间体的溶液中的方式。此还原反应在溶剂的回流温度下进行，若采用甲基叔丁基醚为溶剂则反应温度在30-60℃之间，优选50-60℃。反应时间6-40小时，优选7-15小时。反应时间过短，反应不能充分进行；反应时间过长，会促进副反应的发生，影响产品纯度，并无积极影响。若以四氢呋喃作溶剂，反应温度50-70℃，反应时间6-30小时，优选7-15小时。反应结束后用氯化铵水溶液分解红铝，氯化铵溶液可以是0-31％，优选27％，即20℃下的饱和氯化铵。消耗饱和氯化铵的体积是红铝总体积的0.1-3.0倍，优选0.4-0.75倍。在此范围内加入的饱和氯化铵会使铝盐形成分散性较好，吸附性较弱的悬浮固体小颗粒，静置能明显沉积为松散沉淀，再搅拌能又能形成悬浮固体小颗粒，这样的状态非常有利于过滤。若饱和氯化铵加入量过少，则得到胶状悬浮液，过滤困难。若饱和氯化铵加入量过多，则铝盐溶解于水相，且分层不完全。不利于萃取、反提操作，影响产物收率。因此，饱和氯化铵的加入量过少或过多都不利于产物收率的提高。过滤后的滤饼(铝盐)需用溶剂洗涤，此溶剂可以为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚等，优选甲基叔丁基醚和四氢呋喃，因为式(1)产物在甲基叔丁基醚中溶解性有限，没溶解的产物都在滤饼中，因此洗涤用溶剂的量必须保证沉淀得到充分洗涤。过滤，合并两次得到的滤液，减压除去溶剂得到式(1)粗品，用乙醇重结晶得式(1)化合物纯品，总收率可达75％以上。
若使用三氟化硼乙醚-硼氢化钠进行还原，则三氟化硼乙醚与式(2)中间体的摩尔比为1-8，优选3-6，硼氢化钠与式(2)中间体的摩尔比为0.5-8，优选1-4，反应溶剂可以是结构形如R-O-R’的醚类或环醚类、甲苯、二甲苯等，R和R’独立选自低级烷基、芳基、芳基取代的低级烷基，环醚类碳链为低级烷基，优选甲基叔丁基醚和四氢呋喃。反应在氮气保护下进行，尽量避免空气的进入。此还原反应在溶剂的回流温度下进行，若采用甲基叔丁基醚为溶剂则反应温度在30-60℃之间，优选50-60℃。反应时间0.5-20小时，优选1-5小时。若以四氢呋喃作溶剂，反应温度50-70℃，反应时间0.5-20小时，优选1-5小时。反应结束后减压除去溶剂，剩余物用乙醇溶解，加过量盐酸，加热回流0.1-10小时，优选1-2小时。反应液冷却后减压除去溶剂，剩余物用饱和碳酸氢钠中和至pH＝7～8，水相用甲基叔丁基醚萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得美普他酚粗品，用乙醇重结晶得式(1)化合物纯品，总收率可达52％以上。
若使用硼烷-二甲硫醚进行还原，则硼烷-二甲硫醚与式(2)中间体的摩尔比为2-15，优选5-10，反应溶剂可以是结构形如R-O-R’的醚类或环醚类、甲苯、二甲苯等，R和R’独立选自低级烷基、芳基、芳基取代的低级烷基，环醚类碳链为低级烷基，优选甲基叔丁基醚和四氢呋喃。反应在氮气保护下进行，尽量避免空气的进入。此还原反应在室温下进行，0.5-20小时，优选1-5小时。反应结束后加入过量10％碳酸氢钠溶液，加热至65℃搅拌5小时。反应液冷却后加入饱和氯化铵调节pH＝7～8。用甲基叔丁基醚萃取，有机相用食盐水洗，经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得式(1)化合物粗品，用乙醇重结晶得式(1)化合物纯品，总收率可达49％。
通过实施例和比较例对比试验，我们认为四氢铝锂法操作要求高，四氢铝锂在空气中尤其潮湿空气中不稳定，易着火，滴加饱和氯化铵溶液要求滴速足够慢以避免淬灭过程太剧烈所导致的危险。而红铝法则对操作要求低，因为红铝在空气中较稳定，且加料容易，淬灭过程可以在较短时间内完成。三氟化硼乙醚-硼氢化钠法和硼烷-二甲硫醚法对操作的要求也不高，但产品收率和纯度均较红铝法低。
现结合实施例对本发明做详细描述。
实施例1红铝法制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(美普他酚)
向一三口烧瓶中依次加入20.0g(0.081mol)1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2-酮和400ml甲基叔丁基醚，搅拌下通氮气并用冰水浴降温至10℃，滴加58.4g(0.202mol，d＝1.036)红铝，滴完加热升温，在甲基叔丁基醚的回流温度下反应9小时后，反应液冷却至10℃，缓慢滴加饱和氯化铵溶液30.3ml，10分钟滴完，反应液为带有大量白色小颗粒的悬浮液，静置后粉末可快速沉降。过滤，滤饼加300ml甲基叔丁基醚搅拌洗涤，过滤，合并滤液，减压蒸除溶剂得淡黄色粗产品17.4g，收率92.2％。将粗产品用乙醇重结晶，得白色或类白色固体粉末，总收率75.3％，HPLC(液相色谱)含量99.8％。
实施例2红铝法制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(美普他酚)
向一三口烧瓶中依次加入20.0g(0.081mol)1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2-酮和400ml甲基叔丁基醚，搅拌下通氮气并用冰水浴降温至10℃，滴加116.9g(0.405mol，d＝1.036)红铝，滴完加热升温，在甲基叔丁基醚的回流温度下反应9小时后，反应液冷却至10℃，缓慢滴加饱和氯化铵溶液60.7ml，10分钟滴完，反应液为带有大量白色小颗粒的悬浮液，静置后粉末可快速沉降。过滤，滤饼加300ml甲基叔丁基醚搅拌洗涤，过滤，合并滤液，减压蒸除溶剂得淡黄色粗产品17.8g，收率94.3％。将粗产品用乙醇重结晶，得白色或类白色固体粉末，总收率76.7％，HPLC含量99.9％。
实施例3红铝法制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(美普他酚)
向一三口烧瓶中依次加入20.0g(0.081mol)1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2-酮和400ml甲基叔丁基醚，搅拌下通氮气并用冰水浴降温至10℃，滴加46.7g(0.162mol，d＝1.036)红铝，滴完加热升温，在甲基叔丁基醚的回流温度下反应30小时后，反应液冷却至10℃，缓慢滴加饱和氯化铵溶液24.3ml，10分钟滴完。过滤，滤饼加300ml甲基叔丁基醚搅拌洗涤，过滤，合并滤液，减压蒸除溶剂得淡黄色粗产品，HPLC含量：美普他酚84.1％，未反应完的1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2-酮15.3％。将粗产品用乙醇重结晶，得白色或类白色固体粉末，总收率35.3％，HPLC含量92.8％。
可以看出，红铝与式(2)中间体的摩尔比为2时，反应不完全，导致收率和纯度降低；当此摩尔比大于2，例如为2.5时，反应收率和纯度大幅提高。
实施例4三氟化硼乙醚-硼氢化钠法制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(美普他酚)
冰浴下，向一三口烧瓶中加入含9.5g(0.243mol)硼氢化钠的400ml四氢呋喃，搅拌下加入46.0g(0.324mol)三氟化硼乙醚络合物，搅拌1小时。小心加入20.0g(0.081mol)1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2-酮，搅拌加热，在四氢呋喃的回流温度下反应2小时。反应液冷却后用饱和碳酸氢钠中和。减压除去溶剂，剩余物溶于300ml乙醇，加入5N盐酸，加热回流1小时。反应液冷却后减压除去溶剂，剩余物用饱和碳酸氢钠中和至pH＝7～8，水相用甲基叔丁基醚萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得淡黄色粗产品，收率77.1％.将粗产品用乙醇重结晶，得淡黄色固体粉末，总收率52.3％，HPLC含量99.1％。
实施例5硼烷-二甲硫醚法制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(美普他酚)
向一三口烧瓶中加入20.0g(0.081mol)1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2-酮和200ml四氢呋喃，通氮气保护，冰浴搅拌下小心加入2.0M硼烷-二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液(243mL，0.486mol)，反应液在室温下搅拌2小时，缓慢滴加10％碳酸钠溶液600ml。此反应混合物加热至65℃搅拌5小时，降至室温，加入饱和氯化铵溶液调节pH＝7～8。用甲基叔丁基醚萃取，有机相用食盐水洗，经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得淡黄色粗产品，收率72.3％。粗品用乙醇重结晶，得淡黄色固体粉末，总收率49.2％，HPLC含量99.2％。
比较例1四氢铝锂法制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(美普他酚)
向一三口烧瓶中加入400ml无水四氢呋喃，氮气保护并搅拌下小心加入15.4g(0.405mol)四氢铝锂，通氮气20分钟，分批加入20.0g(0.081mol)1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2-酮(2)，加热升温，在四氢呋喃的回流温度下反应10小时后，反应液冷却至0℃，小心滴加饱和氯化铵溶液121ml，2小时滴完。过滤，滤饼用300ml四氢呋喃搅拌洗涤，过滤，合并滤液，减压蒸除溶剂得淡黄色粗产品，收率99％。将粗产品用乙醇重结晶，得白色或类白色固体粉末，总收率76.3％，HPLC含量98.4％。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (5)
1.一种由通式(2)化合物制备通式(1)化合物的方法，
其中，R1和R2各自独立地选自H原子、低级烷基、低级烷基-O-低级烷基和苯取代的低级烷基；R3选自H原子、羟基、-O-低级烷基、苄氧基和-OOC-低级烷基；其中所述的低级烷基为(C1—C6)直链或支链烃基；
所述的还原剂为二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠，在实际反应中原料红铝与式(2)化合物的摩尔比为2.5—5；
反应中还需要加入反应溶剂，所述反应溶剂为甲基叔丁基醚；
还原反应结束后用氯化铵水溶液分解红铝，氯化铵溶液的浓度为27％，即20℃下的饱和氯化铵，消耗饱和氯化铵的体积是红铝总体积的0.4—0.75倍；
将上述反应后的溶液过滤，过滤后的滤饼需用甲基叔丁基醚洗涤。
2.权利要求1的方法，其中将所述的二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠制成含70％二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠的甲苯溶液，即红铝溶液。
3.权利要求1的方法，其中加入甲基叔丁基醚为反应溶剂的反应温度在30—60℃之间，反应时间6—40小时。
4.权利要求3的方法，其中加入甲基叔丁基醚为反应溶剂的反应温度在50—60℃之间。
5.权利要求3的方法，其中加入甲基叔丁基醚为反应溶剂的反应时间为7—15小时。
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: CHINA RESOURCES DOUBLE-CRANE PHARMACEUTICAL CO., L Free format text: FORMER OWNER: SHUANGHE PHARMACEUTICAL CO., LTD., BEIJING Effective date: 20130724 |
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