CN1562975A

CN1562975A - 一种制备1－甲基－3－乙基－3－(3－羟基苯基)－六氢－1h－氮杂卓盐酸盐的方法

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Publication number: CN1562975A
Application number: CN 200410017499
Authority: CN
Inventors: 仇缀百; 郝敬来; 李炜; 谢琼; 陈燕
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2004-04-07
Filing date: 2004-04-07
Publication date: 2005-01-12
Anticipated expiration: 2024-04-07
Also published as: CN1271057C

Abstract

本发明属于制药领域，涉及一种1－甲基－3－乙基－3－(3－羟基苯基)－6氢－1H－氮杂卓盐酸盐的制备方法。本发明以间甲氧基苯乙酮为起始原料经Willgerodt重排、氯化亚砜酰化、与4－甲氨基丁酸甲酯盐酸盐酰化缩合合成关键中间体N－甲基－N－(3－甲氧羰基－丙基)－(3－甲氧苯基)乙酰胺；N－甲基－N－(3－甲氧羰基－丙基)－(3－甲氧苯基)乙酰胺的环合反应采用氨基钠为碱性试剂，在非极性溶剂中完成得1－甲基－3－(3－甲氧基苯基)－6氢－1H－氮杂卓－2、4－二酮。其后的乙基化反应选用叔丁醇钾和碘乙烷可减少氧烃化比例，再经Wolff－Kishner－Huang和锂铝氢二步还原反应，最后成盐得目标化合物。本发明所述的方法采用价廉的原料和试剂，生产成本低，各步反应条件温和、操作简便，是一种很有工业应用前景的制备方法。

Description

一种制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓盐酸盐的方法

技术领域

本发明属制药领域，具体涉及的是制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓盐酸盐的方法。

背景技术

1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓盐酸盐的通用名为盐酸美普他酚(Meptazinol Hydrochloride)，86年上市，商品名为Meptid(Wyeth.UK)以及Meptid(Ger)和Meptidol(Aust)，98年被英国药典收载。已报道的1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓盐酸盐的合成路线有，(1)GB1285025(式1)，需要在低温下于液氨中进行反应，同时酰化成环反应往往无法重复出相同结果，不适合实验室制备和工业大生产；(2)US4197239(式2)，可以应用于实验室制备和工业大生产，但是需要用到丁基锂，生产成本高；(3)ES540148(式3)，采用的起始原料无相应的合成方法，合成路线设计有待改进。

技术内容

本发明的目的是为避免现有技术的缺陷，提供一种可采用价廉易得的原料和试剂制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓盐酸盐的方法。

本发明采用式(4)路线，以间甲氧基苯乙酮(V)为起始原料经Willgerodt重排、氯化亚砜酰化、与以2-甲基吡咯烷酮(II)为起始原料经酸性开环、甲酯化所得的4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(IV)酰化缩合得到关键中间体N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)，再在氨基钠强碱性条件下缩合成环得到中间体1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(IX)；后在叔丁醇钾作用下，碘乙烷取代活性亚甲基得到1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(X)，接着用Wolff-Kishner-黄鸣龙反应还原、去甲基得到1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2-酮(XI)，然后采用锂铝氢在无水四氢呋喃中还原得到1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(I)，最后在异丙醇中通氯化氢气体成盐。以间甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(I)，最后在异丙醇中通氯化氢气体成盐。以间甲氧基苯乙酮为起始原料合成1-甲基-3-7基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(I)盐酸盐的工艺步骤如下：

一、合成4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(IV)

1、开环反应：2-甲基吡咯烷酮(II)在浓盐酸中回流24小时，减压蒸出水，析出固体，即为4-甲氨基丁酸盐酸盐(III)；

2、酯化反应：4-甲氨基丁酸盐酸盐(III)在盐酸甲醇中30℃搅拌3小时，蒸出盐酸甲醇，加甲醇和活性炭回流脱色，蒸出甲醇，放冷析出的固体即为4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(IV)。

二、合成中间体N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)

1、Willgerodt重排反应：a、升华硫、吗啡啉和间甲氧基苯乙酮(V)机械搅拌下回流15小时；b、加入水、冰醋酸和浓硫酸的混合溶液，回流5.5小时；c、倾入冰水，析出固体，过滤；d、固体溶于氢氧化钠水溶液，加Raney Ni作催化剂回流2小时e、重复d过程；f、盐酸调成酸性，析出间甲氧基苯乙酸；

2、酰化反应：在间甲氧基苯乙酸(VI)中加入氯化亚砜和苯，进行酰化反应，减压蒸馏制得间甲氧基苯乙酰氯(VII)；

3、酰化反应：a、4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(IV)溶于二氯甲烷，冰浴下滴加三乙胺；b、搅拌15分钟后，冰浴下滴加间甲氧基苯乙酰氯(VII)，室温搅拌3小时；c、过滤，滤液加活性炭脱色，加干燥剂干燥d、减压浓缩即得N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)。

三、合成1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓盐酸盐

1、环合反应：a、N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)在无水四氢呋喃中加入氨基钠，回流4小时；b、减压蒸去四氢呋喃，加乙酸乙酯后冰浴下用稀盐酸调节到酸性；c、乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤，加干燥剂干燥后滤除干燥剂，减压浓缩即得1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(Ⅸ)；

环合反应若采用乙醇钠或异丙醇钠作碱性试剂，会发生相应的醇解反应，得到的主要产物分别是它们的酯代物N-甲基-N-(3-乙氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺，HNMR(CDCl₃)：7.22，6.80(m，4H)4.16(m，2H)3.80(s，-OCH₃)3.70(d，2H)3.38(dt，2H)2.96(d，-NCH₃)2.26(m，2H)1.82(m，2H)1.24(t，3H)和N-甲基-N-(3-异丙氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺，HNMR(CDCl₃)：7.22，6.78(m，4H)5.00(m，1H)3.78(s，-OCH₃)3.70(s，2H)3.38(m，2H)2.98(s，-NCH₃)2.24(m，2H)1.80(m，2H)1.12(d，6H)；

2、乙基化反应：a、叔丁醇中加入金属钾，回流使固体消失吧；b、30℃下，加入1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(IX)，30-40℃搅拌12小时，回流2小时；c、减压蒸去叔丁醇，加乙酸乙酯溶解后冰浴下稀盐酸调节到酸性；d、有机相浓缩后硅胶柱层析，分离得到1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(X)；

乙基化反应若用氢氧化钾作碱性试剂，在水溶液、室温下不反应，长时间搅拌或加热回流则得到其酯解物N-甲基-N-(3-羧丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺。HNMR(CDCl₃)：7.20，6.80(m，4H)3.80(s，-OCH₃)3.72(m，2H)3.40(m，2H)2.98(m，-NCH₃)2.30(m，2H)1.82(m，2H)；

3、Wolff-Kishner-Huang反应：a、在1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(X)中加入一缩二乙二醇，溶解后加入水合肼，升温到160℃，保持温度3小时；b、补加水合肼后，160℃保温1小时；c、改用蒸馏装置，蒸出多余的肼和水，直到内温达到210℃，保持温度半小时；d、降至室温，加入氢氧化钾，升温至210℃，保持温度在210℃4小时；e、冷却后用盐酸调节至Ph＝3，用二氯甲烷提取，浓缩即得1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-杂卓-2-酮(XI)；

4、锂铝氢还原反应：a、将1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2-酮(XI)中滴加到锂铝氢和四氢呋喃中，回流7小时；b、依次滴加水、氢氧化钠水溶液和水，使析出凝胶状固体，过滤；c、滤饼用四氢呋喃加热溶解，趁热过滤；d、合并滤液后浓缩至干，滴加氯化铵水溶液即析出1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(I)，母液用氯仿提取后经干燥浓缩得到部分1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(I)。

5、1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(X)还原反应：a、将1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(X)和锂铝氢加入到无水四氢呋喃中；b、氮气保护下回流6小时；c、蒸去四氢呋喃，加乙酸乙酯和冷水，分离；d、水层用稀盐酸调节到PH到4，乙酸乙酯萃取；合并有机相硅胶柱层析分离得到1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-4-羟基-六氢-1H-氮杂卓(XII)HNMR：7.22，6.92，6.78(m，4H)3.92(s，-OH)3.78(s，-OCH₃)3.24(m，1H)2.68-2.04(m，4H)2.42(s，-NCH₃)1.96(q，2H)1.62-1.58(m，2H)0.60(t，3H)。

6、成盐反应：将1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(I)溶解于异丙醇中，通入干燥的氯化氢气体，析出固体，用甲醇和异丙醇混合溶剂重结晶即得1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓盐酸盐的白色针状晶，熔点186～188℃。

本发明优点在于采用价廉的原料和试剂，避免苛刻的反应条件，各步反应条件温和、操作简便，适宜于工业生产。

附图说明

图1是1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓盐酸盐的IR。

具体实施方式：

实施例1：合成4-甲氨基丁酸盐酸盐(III)

500ml的烧瓶中加入100ml2-甲基吡咯烷酮(II)和150ml浓盐酸，电磁搅拌下回流36小时，减压蒸除溶剂至干，得白色固体。固体残留物加100ml冷而干燥的乙醚，机械搅拌打碎混合。过滤，用少许乙酸乙酯冲洗，干燥得155.4g白色固体，收率99％，熔点119-120℃。

实施例2：合成4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(IV)

250ml的三口烧瓶中加入150ml甲醇，通氯化氢气体15分钟。加入15.35g 4-甲氨基丁酸盐酸盐(III)，溶解后升温到30℃反应4小时，TLC检测反应完全。减压除去溶剂重新加入100ml无水甲醇，加0.5g活性炭室温下搅拌20分钟。将活性炭滤除，滤液减压浓缩。冷却后得到凝胶状固体，干燥后称重16.7g，直接用于下步反应，收率99％。

实施例3：合成间甲氧基苯乙酸(VI)

1000ml的三口瓶中加入33g升华硫，96.5ml 3-甲氧基苯乙酮(V)和92ml吗啉，机械搅拌下回流反应15小时。降温到约30℃，机械搅拌下加入由350ml冰醋酸、105ml蒸馏水和70ml浓硫酸配置而成的混合溶液，继续回流5.5小时。反应混合物倾入冰水(400g冰+100ml水)中，机械搅拌直至黄褐色的固体析出(必要时补充碎冰)，冰浴下快速冷却过滤。固体用300ml20％的氢氧化钠水溶液溶解，过滤，褐色的不溶物加入到100ml20％的氢氧化钠水溶液中加热回流半小时，趁热过滤。滤液合并，加入10g活化后的粉末活性炭回流半小时脱色。过滤。加入15gRaney Ni作催化剂回流搅拌2小时，将反应后的Ni除去，再加15gRaney Ni加热回流2小时。过滤，滤液在冰浴、机械搅拌下用2N的盐酸酸化至PH1-2，得到羽片状白色沉淀，冰浴下放置半小时过滤，干燥，得到58g间甲氧基苯乙酸，收率49.8％，熔点68-71℃。

实施例4：

合成N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)

27g间甲氧基苯乙酸(VI)加入20ml苯中，冰浴下缓慢滴加50ml氯化亚砜，室温搅拌24小时。减压蒸出多余的氯化亚砜和苯，加50ml二氯甲烷稀释备用。28.5g4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(IV)溶于200ml二氯甲烷中，冰浴下滴加50ml三乙胺，滴加完毕冰浴搅拌15分钟后慢慢滴加二氯甲烷稀释的间甲氧基苯乙酰氯(VII)，约45分钟滴完；室温搅拌4小时。过滤，滤液用50ml 1N盐酸、50ml 10％碳酸钠水溶液、50ml蒸馏水洗涤后加1g活性炭脱色，过滤后加干燥剂干燥，滤除干燥剂后减压浓缩得到淡黄色液体40.1g，收率88.5％。bp230-235℃/0.5mmHg，MS：279(M+ 16.84)；HNMR(CDCl₃)：7.18(m，1H)6.82(m，3H)3.82(s，-OCH₃)3.78(m，5H)3.34，3.24(t，2H)2.96(d，-NCH₃)2.21(m，2H)1.84(m，2H)

实施例5：

合成1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(IX)

40.1g的上步产物溶于500ml无水四氢呋喃，加入17.2g研碎的氨基钠，回流6小时。回收四氢呋喃至干，加250ml乙酸乙酯溶解，冰浴下用3N盐酸调节PH到3，水层再用75ml乙酸乙酯提取，合并有机层后用75ml 10％的碳酸氢钠洗涤，水层再用75ml乙酸乙酯提取，合并有机层后用100ml蒸馏水和100ml饱和食盐水洗涤后加1g活性炭脱色，滤除活性炭后加无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂后减压浓缩300ml溶剂后，冷却使析出结晶17.8g，mp80-82℃；MS：247(M⁺27.26)；HNMR(CDCl₃)：7.22，6.84(m，4H)4.82(s，1H)3.80(s，-OCH₃)3.60(m，2H)3.06(s，-NCH₃)2.68(m，2H)2.02(m，2H)，浓缩母液得到18g油状物，粗略柱层析得到13g，1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(IX)的总收率86.8％；

实施例6：

合成1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(X)

加1.6g金属钾100ml无水叔丁醇中，升温回流至固体完全消失，降温到30℃，加入10g 1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(XI)，固体完全溶解后加滴加3.55ml碘乙烷，保温在30℃搅拌12小时后，加热回流2小时。减压蒸出叔丁醇至干，加100ml乙酸乙酯溶解后冰浴下用1N盐酸调节PH到3，水层再用50ml乙酸乙酯提取，合并有机层分别用50ml 10％碳酸氢钠水溶液、蒸馏水和饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂后，减压浓缩，硅胶柱层析得到5.08g固体1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(X)，收率45.6％。mp：83-85℃ MS：275(M⁺，21.22)；HNMR(CDCl₃)：7.08，7.02，6.98，6.76(m，4H)3.78(s，-OCH₃)3.40，2.96(m，2H)3.04(s，-NCH₃)2.58(m，2H)2.22，1.82(m，2H)2.02(m，2H)0.82(t，3H)；同时分得氧烃化产物2.45g，收率22。0％。HNMR(CDCl₃)：7.18-6.76(m，4H)3.80(q，2H-OCH₂CH₃)3.78(s，-OCH₃)3.52(t，2H)3.10(s，-NCH₃)2.44(t，2H)2.04(m，2 H)1.12(t，CH₂CH₃)。

实施例7：

合成1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2-酮(XI)

2g1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(X)加入50ml一缩二乙二醇中，升温到40℃使溶解，加入8.5ml 85％的水合肼，升温回流，内温稳定在142-150℃之间3小时，补加2ml水合肼，保持温度在140-150℃之间1小时，改用蒸馏装置将多余的水合肼和水分蒸出，直到内温达到210℃，保持210℃半小时后，冷却到室温，加入11.4g 88％的粉末氢氧化钾，升温到210℃，保持温度在210℃3小时。冷却后加50ml冰水和30ml乙酸乙酯，乙酸乙酯层用10％氢氧化钠水溶液30ml提取，合并水层，冰浴下3N稀盐酸调节PH到3，用50ml二氯甲烷提取，水层再用25ml×2的二氯甲烷提取，合并有机层后用25ml 10％碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂后减压浓缩得到固体1.1g，收率61.2％。mp 176-178℃；MS：247(M⁺，28.56)；HNMR(DMSO-d₆)：9.16(s，-OH)7.04，6.60，6.46(m，4H)3.72-3.40(m，2H)2.96(s，-NCH₃)2.06-1.30(m，8H)0.64(m，3H)。

实施例8：

合成1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(I)

将氢化锂铝5.2g混悬于干燥四氢呋喃50ml中，加热至回流，稍冷却后，滴加上步制得的产物15.5g溶解于四氢呋喃200ml的溶液(需事先加热溶解)，30分钟滴加完毕，回流8小时后停止反应，冷却至室温，缓慢加水2ml，搅拌30分钟后加入少量粗硅胶继续搅拌30分钟后抽滤，滤液浓缩至干得淡黄色油状物，加水55ml搅拌，再加入氯化铵5.5g调节PH值至8，析出大量的白色固体，抽滤得部分1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓粗品，水层再用二氯甲烷50ml×2提取，合并有机层浓缩至干得另一部分1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮氮杂卓(I)粗品，两部分粗品合并后共计16g，用乙腈50ml重结晶得白色晶体11g，收率93％，熔点127～133℃。

实施例9：

合成1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓盐酸盐

将1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(I)5.43g溶解于异丙醇50ml中，通入干燥的氯化氢气体，析出固体8.4g，用甲醇和异丙醇混合溶剂重结晶即得1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(I)盐酸盐白色针状晶4.7g，收率75.2％，熔点186～188℃。(IR：和英国药典98版一致，附图5；MS：233(M+19.54)；HNMR(DMSO-d₆)：10.5，8.7(d，1H，NH⁺重水交换消失)9.6-9.5(d，1H，-OH重水交换消失)7.2(m，1H)6.9-6.2(m，3H)3.9-3.1(m，4H)2.85(d，-NCH₃)2.4-1.6(m，6H)1.5(m，2H)0.5(m，3H)；元素分析：C66.815％ H8.86％ N5.36％ Cl13.33％(理论值C66.79％ H8.90％N5.19％ Cl13.17％)。

Claims

1、一种制备1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓盐酸盐的方法，其特征是，以间甲氧基苯乙酮(V)为起始原料经Willgerodt重排、氯化亚砜酰化、与以2-甲基吡咯烷酮(II)为起始原料经酸性开环、甲酯化所得的4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(IV)酰化缩合得到中间体N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)，再在氨基钠强碱性条件下缩合成环得到中间体1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(IX)；后在叔丁醇钾作用下，碘乙烷取代活性亚甲基得到1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(X)，接着用Wolff-Kishner-黄鸣龙反应还原、去甲基得到1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2-酮(XI)，用锂铝氢在无水四氢呋喃中还原得到1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(I)，最后在异丙醇中通氯化氢气体成盐。

2、按权利要求1的方法，其中所述的4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐的合成是以2-甲基吡咯烷酮为起始原料，经开环和酯化两步反应完成。

3、根据权利要求1的方法，其中所述的N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)采用酰化反应：4-甲氨基丁酸甲酯盐酸盐(IV)溶于二氯甲烷，冰浴下滴加三乙胺，搅拌15分钟后，冰浴下滴加间甲氧基苯乙酰氯(VII)，室温搅拌3小时；过滤，滤液加活性炭脱色后，加干燥剂干燥，滤除干燥剂后，减压浓缩制备得N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)。

4、根据权利要求1的方法，其中所述的1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(IX)采用环合反应：N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)在无水四氢呋喃中加入氨基钠，回流4小时，减压蒸去四氢呋喃，加乙酸乙酯后，冰浴下用稀盐酸调节至酸性，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤后，加干燥剂干燥，滤除干燥剂，减压浓缩制得1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(IX)。

5、根据权利要求1的方法，其中所述的1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(X)的合成采用乙基化反应：叔丁醇中加入金属钾，回流使固体消失，30℃下，加入1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(IX)，固体完全溶解后滴加碘乙烷，30-40℃搅拌12小时，回流2小时；蒸去叔丁醇，加乙酸乙酯溶解后，冰浴降温，用稀盐酸调节到酸性；有机相浓缩后硅胶柱层析，分离得1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(X)。

6、根据权利要求1所述的方法，其中所述的1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2-酮(XI)的合成采用Wolff-Kishner-Huang还原反应：在1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(X)中加入一缩二乙二醇，溶解后加入水合肼，升温至160℃，保温3小时；补加水合肼，160℃保温1小时，蒸馏，去多余肼和水至内温210℃，保温半小时；降至室温，加入氢氧化钾，升温至210℃，保温210℃4小时，冷却后用盐酸调节至PH到3，用二氯甲烷提取，二氯甲烷用饱和食盐水洗涤后加干燥剂干燥，滤除干燥剂后，减压浓缩，得1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2-酮(XI)。

7、根据权利要求1的方法，其中所述的1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(I)的合成采用锂铝氢还原反应：a、将1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2-酮(XI)滴加到锂铝氢和四氢呋喃中，回流7小时；依次滴加水、氢氧化钠水溶液和水，使析出凝胶状固体，过滤，滤饼用四氢呋喃加热溶解，合并滤液后浓缩至干，滴加氯化铵水溶液析出美普他酚，母液用氯仿提取后，干燥浓缩得1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(I)。

8、根据权利要求3的方法，其中所述的N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)的合成采用无水二氯甲烷或二氯乙烷或氯仿非极性溶剂，用无水三乙胺或吡啶作为机碱进行酰化反应。

9、根据权利要求4的方法，其中所述的1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(IX)的合成采用无水四氢呋喃、苯或甲苯非极性溶剂，用氨基钠、钠氢或丁基锂作为碱性试剂。

10、根据权利要求5的方法，其中所述的1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2、4-二酮(X)的合成采用碘乙烷为乙基化试剂，用叔丁醇作溶剂，叔丁醇钾作碱。

11、根据权利要求6的方法，其中所述的1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓-2-酮(XI)的合成采用水合肼160℃4小时后，蒸出多余肼和水后再加氢氧化钾，于210℃脱腙的同时完成去氧甲基化反应。

12、根据权利要求7的方法，其中所述的1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(I)的还原反应采用锂铝氢和无水四氢呋喃。

13、根据权利要求1的方法，其中所述的1-甲基-3-乙基-3-(3-羟基苯基)-六氢-1H-氮杂卓(I)的Wolff-Kishner-黄鸣龙反应还原和锂铝氢还原反应采用分步进行。