CN111303031B - 一种盐酸美普他酚的晶型及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了属于医药合成技术领域的一种盐酸美普他酚新晶型及制备方法。本发明的盐酸美普他酚新晶型X‑射线粉末衍射图谱在2θ值为9.4°、11.3°、12.7°、13.8°、15.7°、17.6°、18.4°、18.8°、19.5°、19.8°、20.3°、20.5°、21.3°、22.4°、22.7°、24.0°、24.7°、25.0°、25.6°、26.4°、26.7°、28.6°、30.2°、31.3°、32.2°、33.3°、34.3°、35.6°、36.1°、37.1°、37.3°、38.1°、38.7°、39.4°、41.9°、43.0°、43.6°、45.7°、46.4°和48.1°的位置对应有特征衍射峰。本发明制备方法简单，化学稳定性优良，具有工业化实用性。

Description

一种盐酸美普他酚的晶型及制备方法
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种盐酸美普他酚新晶型及制备方法。
背景技术
盐酸美普他酚化学名为：3-乙基-3-(3-羟基苯基)-1-甲基六氢-1H-氮杂，结构式为
Figure BDA0002413164310000011
是由英国惠氏(Wyeth)开发并于1983年在上市销售，商品名为Meptid和Meptidol，1998年被英国药典收载。
疼痛按强度分类可分为轻度、中度和重度疼痛，是临床常见病症，目前临床使用的阿片类受体镇痛药物主要有吗啡、杜冷丁等，上述药物用药后患者会出现不同程度有成瘾性和呼吸抑制作用，副作用大，限制了其使用范围。相反盐酸美普他酚不仅镇痛效果好，而且成瘾性小，呼吸抑制作用低，是镇痛药物的理想替代产品，应用范围广，适用于各类急、慢性疼痛，如创伤、术后、产科和癌症疼痛等，特别适用于分娩疼痛，安全有效且不影响新生儿健康。
上市药品的安全性很大程度受到原料药影响，目前欧美国家针对原料药制定了严格的质量标准，原料药的晶型是影响固体制剂安全性和稳定性的关键质量属性。因此开发寻找盐酸美普他酚晶型具有重要意义。
CN201610380937公开了一种盐酸美普他酚的晶型，其X射线粉末衍射图谱在9.3，13.2，14.6，16.6，17.9，19.3，20.6，22.3，24.3，26.2，27.2，28.9，30.2，32.3，33.2，35.8，36.8，38.9，40.1和43.1±0.2°2θ处有特征吸收峰。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸美普他酚新晶型及其制备方法。
一种盐酸美普他酚新晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.4°、11.3°、12.7°、13.8°、15.7°、17.6°、18.4°、18.8°、19.5°、19.8°、20.3°、20.5°、21.3°、22.4°、22.7°、24.0°、24.7°、25.0°、25.6°、26.4°、26.7°、28.6°、30.2°、31.3°、32.2°、33.3°、34.3°、35.6°、36.1°、37.1°、37.3°、38.1°、38.7°、39.4°、41.9°、43.0°、43.6°、45.7°、46.4°和48.1°的位置对应有特征衍射峰。
本发明一种盐酸美普他酚新晶型的熔点为188～190℃。
本发明还公开了一种盐酸美普他酚新晶型的制备方法，包括以下步骤：
1)将美普他酚游离碱溶于溶剂中，温度升至10～100℃，使其溶清，得到游离碱溶液；
2)将上述游离碱溶液温度降至0～60℃，滴加浓盐酸得到盐酸美普他酚溶液，美普他酚游离碱和浓盐酸的摩尔比为(1.05～2.1)：1；
3)在温度为0～60℃条件下搅拌析晶，析晶时降温速率为4～30℃/小时；
4)过滤或者离心分离析出固体，将分离得到的晶体干燥，干燥温度为25～95℃。
步骤1)中所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺和水中的一种或几种的混合物。
优选地，步骤1)中所述温度升至30～80℃。
优选地，步骤2)中所述温度降至10～45℃。
优选地，步骤2)中所述美普他酚游离碱和浓盐酸的摩尔比为(1.1～1.5)：1。
优选地，步骤3)中所述温度为10～40℃。
优选地，步骤4)中所述干燥温度为30～55℃。
有益效果：本发明的新晶型比具有更高的安全性和稳定性，制备方法简单，具有工业化实用性。
附图说明
图1为盐酸美普他酚新晶型的X-射线粉末衍射图。
图2为盐酸美普他酚新晶型的DSC图。
图3为盐酸美普他酚新晶型的TGA图。
具体实施方式
为更好的理解本发明内容,下面结合具体实施例作进一步说明,但本发明不仅局限于此。
实施例1
在250mL三口瓶中,加入美普他酚游离碱(10g)，乙酸乙酯(120mL)和异丙醇(10mL)，加热升温至54℃使其溶清，关闭加热自然降温至28℃，滴加浓盐酸(5.64g),继续搅拌有固体析出，充分析晶后过滤，滤饼于50℃减压干燥，得白色晶体10.45g，收率90.4％。X-射线粉末衍射(XRD)结果如图1，差式扫描量热法(DSC)如图2，热重法分析(TGA)如图3。
实施例2
在2L三口瓶中,加入美普他酚游离碱(90g)，异丙醇(1080mL)，加热升温至60℃使其溶清，关闭加热自然降温至30℃，滴加浓盐酸(50.76g),继续搅拌有固体析出，充分析晶后过滤，滤饼于50℃减压干燥,得白色晶体94.83g，收率91.1％。
实施例3
在100mL三口瓶中,加入美普他酚游离碱(4g)，乙醇(10mL)和异丙醇(30mL)，加热升温至50℃固体溶清，关闭加热自然降温至25℃，滴加浓盐酸(2.2g)，搅拌有固体析出，充分析晶后过滤，滤饼于50℃减压干燥，得白色晶体3.58g,收率77.4％。
实施例4
在250mL三口瓶中,加入美普他酚游离碱(12g)，异丙醇(120mL)和甲醇(5mL)，加热升温至56℃固体溶清，关闭加热自然降温至25℃，滴加浓盐酸(6.7g),搅拌有固体析出，充分析晶后过滤，滤饼于40℃减压干燥,得白色晶体11.01g,收率79.3％。
实施例5
为考察上述盐酸美普他酚晶型稳定性，将盐酸美普他酚无定型和本发明实施例产品置于50℃，4500±500LX的光照箱内进行了稳定性试验，分别于试验开始前和试验开始后第5天、10天测量有关物质情况，统计结果如表1所示：
Figure BDA0002413164310000041
由表1可以看出，本发明4个实施例的稳定性均高于无定型的盐酸美普他酚。
实施例6
室温下，取实施例1的盐酸美普他酚5g，溶剂5mL为一单位体积，每次加入一单位体积，加入超声波处理使其溶解，通过肉眼观察是否溶清，溶解情况如表2所示：
表2
溶剂 溶解度(g/mL)
水 2
甲醇 2
95％乙醇 2
丙酮 0.017
从表2可以看出，本发明盐酸美普他酚的溶解度良好。
以上公开的仅为本发明的具体实施例，但是，本发明并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化都应落入本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种盐酸美普他酚晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.4o、11.3 o、12.7 o、13.8 o、15.7 o、17.6 o、18.4 o、18.8o、19.5 o、19.8 o、20.3 o、20.5 o、21.3 o、22.4 o、22.7 o、24.0 o、24.7 o、25.0 o、25.6o、26.4 o、26.7 o、28.6 o、30.2 o、31.3 o、32.2 o、33.3 o 、34.3 o、35.6 o、36.1 o、37.1 o、37.3 o、38.1 o、38.7 o、39.4 o、41.9 o、43.0 o、43.6 o、45.7 o、46.4o和48.1 o的位置对应有特征衍射峰；其熔点为188～190℃。
2.一种权利要求1所述的盐酸美普他酚晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将美普他酚游离碱溶于溶剂中，温度升至10～100℃，使其溶清，得到游离碱溶液；所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺和水中的一种或几种的混合物；
2）将上述游离碱溶液温度降至0～60℃，滴加浓盐酸得到盐酸美普他酚溶液，美普他酚游离碱和浓盐酸的摩尔比为（1.05～2.1）：1；
3）在温度为0～60 oC条件下搅拌析晶，析晶时降温速率为4～30℃/小时；
4）过滤或者离心分离析出固体，将分离得到的晶体干燥，干燥温度为25～95℃。
3.根据权利要求2所述盐酸美普他酚晶型的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述温度升至30～80℃。
4.根据权利要求2所述盐酸美普他酚晶型的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述温度降至10～45℃。
5.根据权利要求2所述盐酸美普他酚晶型的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述美普他酚游离碱和浓盐酸的摩尔比为（1.1～1.5）：1。
6.根据权利要求2所述盐酸美普他酚晶型的制备方法，其特征在于，步骤3）中所述温度为10～40℃。
7.根据权利要求2所述盐酸美普他酚晶型的制备方法，其特征在于，步骤4）中所述干燥温度为30～55℃。
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