CZ289215B6 - Dihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu a jeho pouľití a farmaceutická kompozice na jeho bázi - Google Patents

Dihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu a jeho pouľití a farmaceutická kompozice na jeho bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ289215B6
CZ289215B6 CZ19983493A CZ349398A CZ289215B6 CZ 289215 B6 CZ289215 B6 CZ 289215B6 CZ 19983493 A CZ19983493 A CZ 19983493A CZ 349398 A CZ349398 A CZ 349398A CZ 289215 B6 CZ289215 B6 CZ 289215B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzisothiazol
piperazinyl
dihydro
chloro
ethyl
Prior art date
Application number
CZ19983493A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ349398A3 (cs
Inventor
Frank Robert Busch
Carol Anne Rose
Russell James Shine
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ349398A3 publication Critical patent/CZ349398A3/cs
Publication of CZ289215B6 publication Critical patent/CZ289215B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Dihydr t methansulfon tu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, tj. ziprasidonu a jeho pou it pro v²robu l iva pro l en psychotick²ch poruch, jako schizofrenie, ·zkosti nebo bolesti spojen s migr nou u savc . Farmaceutick kompozice pro l en psychotick²ch poruch, obsahuj c tuto slou eninu v mno stv · inn m pro l en psychotick poruchy a farmaceuticky vhodn² nosi .\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká dihydrátu methansulfonátové soli 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-lpiperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu (který je dále označován také jako dihydrát methansulfonátu ziprasidonu) a jeho použití pro výrobu léčiv. Dále se vynález týká farmaceutických kompozic na bázi jedné nebo obou forem dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu podle vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Ziprasidon je účinným antipsychotickým činidlem, a proto je užitečný při léčbě různých poruch, jako schizofrenie, úzkosti a bolesti spojené s migrénou. Monohydrát hydrochloridu ziprasidonu je popsán v US patentu 5 312 925, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu. V tomto dokumentu se uvádí, že monohydrát hydrochloridu ziprasidonu je vpodstatě hygroskopicky stálý, což zmírňuje potenciální problémy spojené se změnami hmotnosti účinné složky, knimž dochází během přípravy tobolek nebo tablet. Monohydrát hydrochloridu ziprasidonu však vykazuje nízkou rozpustnost ve vodě, a je tedy vhodnější pro výrobu tobolek nebo tablet než pro výrobu injekčních dávkovačích forem.
Dihydráty methansulfonátu ziprasionu jsou také hygroskopicky stálé, ale kromě toho jsou výhodné vtom, že oproti monohydrátu hydrochloridu vykazují významně vyšší rozpustnost ve vodě. Tato vlastnost je činí vhodnějšími pro injekční dávkovači formy než monohydrát hydrochloridu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou dihydráty methansulfonátové soli 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčbu psychotických chorob, jako je schizofrenie, úzkost a bolest spojená s migrénou, která zahrnuje dihydrát methansulfonátové soli 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu v množství účinném pro léčbu takové choroby a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také použití dihydrátu methansulfonátu 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu pro výrobu léčiva pro léčení psychotických poruch, jako je schizofrenie, úzkost nebo bolest spojená s migrénou u savců.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněno práškové rentgenové difrakční spektrum dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu (laťovitý krystal), vyjádřené jako intenzita (počet impulzů za sekundu, Cps) versus úhel difrakce (stupně dvě théta).
Na obr. 2 je znázorněno práškové rentgenové difrakční spektrum dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu (jehlicovitý krystal), vyjádřené jako intenzita (počet impulzů za sekundu, Cps) versus úhel difrakce (stupně dvě théta).
-1 CZ 289215 B6
Na obr. 3 je znázorněno práškové rentgenové difrakční spektrum bezvodého methansulfonátu ziprasidonu (laťovitý krystal), vyjádřené jako intenzita (počet impulzů za sekundu, Cps) versus úhel difrakce (stupně dvě théta).
Na obr. 4 je znázorněna fotomikrografíe dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu (laťovitý krystal).
Na obr. 5 je znázorněna fotomikrografíe dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu (jehlicovitý krystal).
Na obr. 6 je znázorněna fotomikrografíe bezvodého methansulfonátu ziprasidonu (laťovitý krystal).
V následujících tabulkách 1 až 3 jsou identifikována vybraná maxima z práškových rentgenových 15 difrakčních spekter znázorněných na obr. 1 až 3, pomocí údajů, kterými jsou difrakční úhel (dvěthéta), vzdálenost d, maximální intenzita (Max. Int.) a relativní intenzita (Rel. Int.).
-2CZ 289215 B6
Tabulka 1
Údaje z práškového rentgenového difrakčnxho spektra pro dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (latovité krystaly)
Dvě-théta (stupně) Vzdálenost D (stupně) Max. Int. (^očet impulzů/ Rel. Int.
3,080 28,6618 245,00 4,19
3,684 23,9618 210,00 3,60
7,208 12,2538 626,00 10,71
7,931 11,1377 493,00 8,44
8,429 10,4810 100,00 1,71
9,968 8,8664 386,00 6,61
12,022 7,3558 1947,00 33,33
12,721 6,9527 620,00 10,61 |
13,394 6,6049 548,00 9,38 |
13,886 6,3720 331,00 5,67 |
14,481 6,1116 390,00 6,68 |
15,152 5,8426 194,00 3,32
15,949 5,5523 2462,00 42,15
17,048 5,1967 5841,00 100,00
18,111 4,8941 493,00 8,44
18,592 4,7684 3227,00 55,25
19,520 4,5438 740,00 12,67
19,862 4,4663 1512,00 25,89
20,517 4,3253 733,00 12,55 I
20,883 4,2503 872,00 14,93 i
21,372 4,1541 412,00 7,05 1
21,814 4,0709 1848,00 31,64 |
-3CZ 289215 B6
Dvě-théta (stupně) Vzdálenost D (stupně) Max. Int. (počet impulzů/min) Rel. Int. (%)
22,711 3,9121 571,00 9,78
23,078 3,8507 920,00 15,75
24,263 3,6652 2218/)0 37,97 |
24,798 3,5874 1982,00 33,93
25,665 3,4681 1778,00 30,44
26,640 3,3434 204,00 3,49
27,162 3,2803 1232,00 21,09
28,728 3,1049 347,00 5,94
29,202 3,0556 209,00 3,58
30,004 2,9758 225,00 3,85
30,721 2,9079 366,00 6,27
31,610 2,8281 407,00 6,97
32,267 2,7720 522,00 8,94
32,800 2,7282 252,00 4,31
33,202 2,6960 743,00 12,72
34,549 2,5940 373,00 6,39
34,549 2,5940 373,00 6,39
35,144 2,5514 245,00 4,19
36,738 2,4443 220,00 3,77
38,910 2,3127 124,00 2,12
39,751 2,2657 204,00 3,49
-4CZ 289215 B6
Tabulka 2
Údaje z práškového rentgenového difrakčního spektra pro dihydrát methansulfonátu ziprasidbnu (jehlicovité krystaly)
Dvě-théta (stupně) Vzdálenost D (stupně) Max. Int. (počet impulzů/min) Ret. Int. (%}
7,823 11,2913 33,00 1,78
10,049 8,7946 504,00 27,20
11,502 7,6872 1095,00 59,09
12,660 6,9866 148,00 7,99
13,440 6,5826 87,00 4,70
14,080 6,2848 83,00 4,48
14,958 5,9178 791,00 42,69
15,762 5,6179 446,00 24,07
16,313 5,4293 398,00 21,48
16,760 5,2854 140,00 7,56
17,261 5,1330 71,00 3,83
17,696 5,0078 125,00 6,75
18,640 4,7563 631,00 3405
19,002 4,6665 1853,00 100,00
19,976 4,4411 294,00 15,87
20,726 4,2820 115,00 6,21
22,348 3,9748 470,00 25,36
22,790 3,8987 1440,00 77,71
24,377 3,6484 884,00 47,71
25,368 3,5080 192,00 10,36
25,861 3,4423 457,00 24,66
26,640 3,3434 150,00 8,09
27,212 3,2743 329,00 17r75
28,349 3,1456 309,00 16,68
28,930 3,0837 180,00 9,71
-5CZ 289215 B6
Dvě-théta (stupně) Vzdálenost D (stupně) Max.Int. (počet impulzů/min) I Rel. Int. (%}
29,644 3,0111 231,00 12,47
30,130 2,9636 175,00 9,44
30,601 2,9190 236,00 12,74
31,704 2,8200 95,00 5,13
32,198 2,7778 83,00 4,48
33,887 2,6431 98,00 5,29
34,830 2,5737 124,00 6,69
35,519 2,5253 106,00 6,72
36,901 2,4339 63,00 3,40
37,716 2,3831 110,00 5,94
38,331 2,3463 113,00 6,10
38,732 2,3229 146,00 7,88 |
39,751 2,2657 105,00 5,67 I
Tabulka 3
Údaje z práškového rentgenového difrakčního spektra pro bezvodý methansulfonát ziprasidonu (laíovité krystaly)
Dvě-théta (stupně) Vzdálenost D (stupně) Max. Int. (počet impulzů/min) Rel. Int. (%)
3,065 28,8018 120,00 9,16
6,521 13,5424 63,00 4,81
8,737 10,1124 72,00 5,50
11,860 7,4557 38,00 2,40
12,776 6,9231 528,00 40,31
13,992 6,3241 386,00 29,4?
16,307 5,4311 653,00 49,85
16,847 5,2582 448,00 34,20
17,538 5,0527 608,00 46,41
-6CZ 289215 B6
| Dvě-théta | (stupně) Vzdálenost D (stupně) Max.Int. (poěet impulzů/min) Rek Int. (%)
18,385 4,8217 369,00 28,17
18,800 4,7162 169,00 12,90
19,712 4,5001 1310,00 100,00
20,722 4,2829 208,00 15,88
21,424 4,1441 932,00 71,15
22,600 3,9311 509,00 38,85
22,918 3,8772 658,00 50,23
| 23,690 3,7526 502,00 38,32
I 24,558 3,6219 743,00 56,72
25,792 3,4513 175,00 13,36
26,399 3,3734 612,00 46,72
28,185 3,1636 109,00 8,32
28,706 3,1073 82,00 6,26
29,652 3,0103 135,00 10,31
30,680 2,9117 104,00 7,94
31,034 2,8793 171,00 13,05
| 31,365 2,8497 152,00 11,60
| 32,983 2,7135 98,00 7,48
| 33,737 2,6545 101,00 7,71
35,533 2,5244 63,00 4,81
38,737 2,3226 92,00 7,02
| 39,608 2,2735 73,00 5,57
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Methansulfonát ziprasidonu se vyskytuje ve čtyřech odlišných krystalických formách, jako bezvodý methansulfonát ziprasidonu (laťovitý krystal), dihydrát methansulfonátu zipasidonu (laťovitý krystal), dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (jehlicovitý krystal) a trihydrát methansulfonátu ziprasidonu. Každá z krystalických forem má specifické vlastnosti, jako určitý práškový rentgenový difrakční obrazec a charakteristický tvar krystalu, který je zřejmý 10 z mikrografíe. Laťovité (obr. 4) a jehlicovité (obr. 5) krystaly dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu jsou ve srovnání s hranolovitým krystalem trihydrátu methansulfonátu ziprasidonu poměrně dlouhé a tenké. Krystaly bezvodého methansulfonátu ziprasidonu (obr. 6) jsou odlišné, přestože tvarově podobné laťovitým krystalům dihydrátu ziprasidonu. Fotomikrografie znázorněné na obr. 4 až 6 byly pořízeny na polarizačním mikroskopu Olympus (model BH-2) 15 vybaveném halogenovou lampou, binokulárem, polarizačním filtrem a videokamerou Sony 3ccd s barevnou tiskárnou Sony.
GZ 289215 B6
Charakteristická rentgenová prášková difrakční spektra dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu jsou znázorněna na obr. 1 a 2. Zatímco tvar krystalů bezvodého methansulfonátu ziprasidonu (obr. 6) se může podobat laťovitým krystalům dihydrátu (obr. 4), rentgenové práškové difrakční spektrum bezvodého methansulfonátu (obr. 3) se od rentgenových práškových difrakčních spekter dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu (obr. 1 a 2) jasně liší. Rentgenová prášková difrakční spektra znázorněná na obr. 1 až 3 byla pořízena na difraktometru Siemens R3RA/v. Dihydráty methansulfonátu ziprasidonu jsou dále charakterizovány obsahem vody, kteiý indikuje Karl Fischerova (KF) hodnota 6,4 ± 1,0. Trihydrát methansulfonátu ziprasidonu je předmětem související ještě nevyřízené zveřejněné patentové přihlášky PV 1998-3494 stejného přihlašovatele, která je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.
Dihydráty methansulfonátu ziprasidonu jsou ve vodném médiu významně rozpustnější než monohydrát hydrochloridu ziprasidonu, jehož rozpustnost ve vodě při teplotě okolí činí 0,08 mg/ml. V následující tabulce 4 jsou uvedeny hodnoty charakterizující rozpustnost čtyř forem methansulfonátu ziprasidonu.
Tabulka 4
Vodorozpustnost polymorfních forem methansulfonátu ziprasidonu
Polymorfní forma Rozpustnost ve vodě
trihydrát 0,73 mg/ml
dihydrát (laťovitý) 1,11 mg/ml
dihydrát (jehlicovitý) 1,10 mg/ml
bezvodý 1,27 mg/ml
Dihydráty methansulfonátu ziprasidonu je možno připravovat z volné báze (ziprasidonu), která se vyrobí způsobem popsaným ve sloupci 4 řádek 22 až 43 výše citovaného US patentu č. 5 312 925. Volnou bázi lze také vyrobit způsobem popsaným v US patentu č. 5 338 846, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu. V případě, že má být této sloučeniny použito ve formě injekčních roztoků, připravuje se přednostně za vyloučení pyrogenů a částicových nečistot. Čistá rozpouštědla a reakční činidla je možno připravit filtrací přes nylonový filtr Millipore(R) o velikosti pórů 0,45 gm.
Jehlicovité krystaly dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu se připravují tak, že se volná báze smísí s vodou a organickým rozpouštědlem a ke vzniklé směsi se přidá zředěná methansulfonová kyselina. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku, podobně jak je tomu při výrobě trihydrátu. Jehlicovité krystaly dihydrátu se připraví tak, že se reakční roztok za míchání po dobu asi 30 minut zahřívá ke zpětnému toku za míchání po dobu asi 30 minut zahřívá ke zpětnému toku a poté zaočkuje přidáním krystalu polymorfu jehlicovitého tvaru. Vznik narůžovělé husté suspenze signalizuje, že se začaly tvořit krystaly. Reakční roztok se poté za míchání nechá pomalu zchladnout. V průběhu chlazení se při teplotě okolo 50 °C suspenze může zředit přidáním vody. Jehlicovité krystaly se izolují tak, že se směs přefiltruje přes filtr poly-cloth, promyjí se postupně vhodnými objemy směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 65 : 35 (objemově) a vodou a nechají vysušit při teplotě okolí. Obsah vody vjehlicovitých krystalech, vyjádřený Karl Fischerovou hodnotou je v rozmezí od 6,0 do 6,8 % KF (teorie pro trihydrát je 6,4 %).
Laťovité krystaly dihydrátu methansulfonátu ziprasidonu se připraví tak, že se volná báze smísí s vodou. Výsledná suspenze se zahřeje na 50 až 55 °C a přidá se k ní koncentrovaná kyselina methansulfonová. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 1 až asi 6, přednostně 2, hodin. Reakční roztok se ochladí, přičemž se vyloučí laťovité krystaly dihydrátu. Výsledná suspenze se asi 2 hodiny míchá při teplotě okolí a přefiltruje. Oddělené krystaly se promyjí
-8CZ 289215 B6 stejným postupem, jaký je popsán výše pro jehlicovité krystaly. Po vysušení při teplotě okolí se obsah vody charakterizovaný Karl Fischerovou hodnotou v rozmezí od 6,0 do 6,8 (teorie pro dihydrát je 6,4 %).
Dihydráty methansulfonátu ziprasidonu je možno podávat jako antipsychotické činidlo, jak je to popsáno v US patentu 5 312 925 citovaném výše. Tyto látky se přednostně podávají v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly, zpracovány na farmaceutické kompozice, v souladu se standardní farmaceutickou praxí a US patentem 5 312 925. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést pevná ředidla nebo plniva a sterilní vodné roztoky, různá organická rozpouštědla a excipienty, které jsou známy odborníkům v tomto oboru.
Dihydráty methansulfonátu ziprasidonu je možno podávat orálně nebo parenterálně, jako intravenózně nebo intramuskulámě. Při parenterálním podávání, kde je nutné použít vody, se dává přednost sterilní vodě pro injekce. Přednost se dává intramuskulámím injekcím. Přednostní kompozicí pro intramuskulámí injekce je dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (jehlice nebo latě či obě tyto formy) v kombinaci se sulfoxybutyl-beta-cyklodextrinem jako nosičem, přednostně v poměru dihydrát : nosič 1 : 10 (hmotnostně). Kompozice obsahující dihydrát methansulfonátu ziprasidonu (jehlice nebo latě) v kombinaci se sulfoxybutyl-beta-cyklodextrinem lze připravit způsobem popsaným v související ještě nevyřízené provizorní US patentové přihlášce stejného přihlašovatele, která byla nazvána „Způsob výroby inkluzních komplexů“ a ve zveřejněné přihlášce vynálezu PV 1998-3461, která se týká inkluzních komplexů arylheterocyklických sloučenin. Oba tyto dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Účinná dávka dihydrátů methansulfonátu ziprasidonu závisí na zvolené cestě podávání, lékařské indikaci ajiných faktorech, jako je věk a hmotnost léčeného subjektu. V následujících rozmezích dávek se pod pojmem „mgA“ rozumí miligramy volné báze (ziprasidonu). Pro orální podávání je doporučena denní dávka v rozmezí 5 až 300, přednostně 40 až 200, výhodněji 40 až 80 mgA. Tato denní dávka může být podávána jako jediná dávka nebo v podobě několika dílčích dávek. Při parenterálním, jako injekčním, podávání je doporučená denní dávka 2,5 až 160, přednostně 5 až 80 mgA.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Při preparativních postupech popsaných v následujících příkladech se pracuje s vyloučením částicových nečistot a pyrogenů, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Čištění 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-y 1)-1 -piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l ,3-dihydro-2Hindol-2-onu
Do čisté a suché nádrže obložené sklem se předloží 46,8 kg 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-mdol-2-onu a 2816,4 litru tetrahydrofúranu. Reakční suspenze se zahřeje na teplotu zpětného toku a při této teplotě udržuje 45 minut. Vzniklý zakalený roztok se přefiltruje přes 84cm filtr sparkler předem potažený pomocnou filtrační látkou a filtr Fulflo(R) (výrobek firmy Parker Hanifin Corp., Lebanon, Indiana, USA) do předlohy v podobě čisté suché nádrže obložené sklem. Přefiltrovaný roztok se zkoncentruje destilací za sníženého tlaku, ochladí na 5 °C a 2 hodiny míchá. Produkt se shromáždí odstředivou filtrací a promyje chladným (0 až 5 °C) tetrahydrofuranem. Produkt se shromáždí a vysuší za vakua pří
-9CZ 289215 B6 °C. Získá se 40,5 kg produktu o čistotě 101,5 % (což spadá do obvyklého rozmezí 100 ±2% versus standard) podle zkoušky pomocí HPLC.
Příklad 2
Trihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazmyl)ethyl)-6-chlor-
1,3-dihydro-2H-indol-2-onu
1000 g 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l ,3-dihydro-2Hindol-2-onu, 7500 ml sterilní vody pro injekce a 4000 ml tetrahydrofuranu se předloží do 221itrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty. Suspenze v reakční nádobě se chrání před světlem zakrytím hliníkovou fólií. Suspenze se za míchání zahřeje na 50 °C. Smísením 188 ml methansulfonové kyseliny s 812 ml sterilní vody pro injekce se připraví zředěná methansulfonová kyselina, která se kapací nálevkou pomalu přidá k reakční směsi. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku (asi 65 °C), přičemž vznikne tmavě červený roztok. Reakční směs se za míchání zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 30 minut. Poté se zastaví přívod energie do topného pláště a reakční směs se přes noc (asi 18 hodin) za míchání nechá zchladnout. Po ochlazení vykrystaluje produkt ve formě velkých žlutavých hexagonálních hranolovitých krystalů. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Produkt se izoluje filtrací přes Biichnerovu nálevku s filtrem poly-cloth a promyje postupně 1500 ml směsi tetrahydrofuranu a sterilní vody pro injekce v poměru 65 : 35 (objemově) a 1000 ml sterilní vody pro injekce. Krystaly se rozprostřou na skleněné misky a za podmínek okolí nechají vysušit na Karl Fischerovu hodnotu asi 9,6 %. Produkt se namele na zařízení Mikro-Samplmill(R) (výrobek firmy Pulverizing Machinery Division of Mikropul Corp., Summit, New Jersey, USA) s deskou 0,027 H při frekvenci otáčení 14 000 min-1. Získá se 945 g produktu.
Nukleární magnetickou rezonancí se potvrdí, že struktura produktu odpovídá trihydrátu methansulfonátu 5-(2-(4-1,2-benzizothiazol-3-yl)-l“piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro2H-indol-2-onu.
nCNMR (DMSO-d6): δ 177,1(0), 163,0(0), 153,0(0), 145,0(0), 132,4(0), 129,0(1), 127,8(0), 127,1(1), 127,1(0), 126,5(0), 125,6(1), 124,9(1), 122,(1), 110,6(1), 55,9(2), 51,7(2), 47,5(2), 40,7(3),36,2(2),27,9(2).
'H NMR (DMSO-d6): δ 10,5 (s, 1H), 9,8 (brs, 1H), 8,2 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,1 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m,2H), 2,4 (s, 3H).
Analýza produktu pomocí HPLC ukáže, že získaná látka obsahuje pík s retenční dobou odpovídající této hodnotě u standardu. Podmínky HPLC jsou souhrnně uvedeny dále v tabulce 5.
-10CZ 289215 B6
Tabulka 5
Podmínky HPLC
Sloupec Waters - Puresil Cl8, délka: 15 cm, vnitřní průměr 4,6 mm (katalogové číslo WATO44345)
Mobilní fáze 0,05M dihydrogenfosforečnan draselný, pH 3,0 : methanol (60 :40, objemově)
Průtoková rychlost 2,0 ml/min
Detekce UV, při 229 nm
Teplota sloupce okolní
Objem vzorku 10 μ
Příklad 3
Bezvodý methansulfonát 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-l -piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l ,3dihydro-2H-indol-2-onu
Do dvanáctilitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty se předloží 350 g 5(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l ,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 7000 ml izopropylalkoholu. Výsledná suspenze se za míchání zahřívá na 50 °C a při této teplotě se k ní kapací nálevkou pomalu přidá 65,9 ml methansulfonové kyseliny. Je pozorována mírná exotermická reakce (na 55 °C) doprovázená houstnutím a zesvětláním suspenze. Objem reakční směsi se destilací za atmosférického tlaku sníží o 25 % (1750 ml). Poté se suspenze ochladí na teplotu okolí a přes noc míchá. Produkt se izoluje filtrací přes skleněnou fritovou nálevku a promyje čerstvým izopropylalkoholem. Pevná látka se rozprostře na skleněné misky a za podmínek okolí nechá vysušit na Karl Fischerovu hodnotu 0,5 %. Získá se 420,3 g produktu. Analýza produktu pomocí HPLC ukáže, že získaná látka obsahuje pík s retenční dobou odpovídající této hodnotě u standardu. Podmínky HPLC jsou souhrnně uvedeny v tabulce 5. Čistota produktu je podle HPLC (podmínky viz tabulka 5) 99,8 %.
Příklad 4
Dihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor- l,3-dihydro-2H-indol-2-onu (jehlicovité krystaly)
Do 150ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty se předloží 5 g 5-(2(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l ,3-dihydro-2H-indol-2-onu,
37,5 ml vody a 20 ml tetrahydrofuranu. Obsah reakční nádoby se chrání před světlem zakrytím hliníkovou fólií. Suspenze se za míchání zahřeje na 65 °C. Smísením 1 ml methansulfonové kyseliny se 4 ml sterilní vody pro injekce se připraví zředěná methansulfonová kyselina, která se kapací nálevnou pomalu přidá k reakční směsi. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku (asi 65 °C), přičemž vznikne tmavě červený roztok. Reakční směs se za míchání zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 30 minut. Reakční roztok se zaočkuje přidáním krystalu polymorfu jehlicovitého tvaru. Začne krystalizace. Z reakční směsi se za míchání odvádí teplo tak, aby chlazení bylo pomalé. V průběhu chlazení je při 50 °C v reakční nádobě pozorována hustá narůžovělá suspenze. Tato suspenze se zředí tak, že se do nádoby přidá voda (20 ml) a vzniklá směs se 1 hodinu míchá za podmínek okolí. Produkt se izoluje filtrací přes Bůchnerovu nálevku s papírovým filtrem. Oddělená pevná látka se za podmínek okolí nechá vysušit na Karl Fischerovu hodnotu asi 6,6 %. Získá se 6,03 g produktu, jehož čistota je podle HPLC (podmínky viz tabulka 5) 99,8 %.
-11CZ 289215 B6
Příklad 5
Dihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yI)-l -piperazinyl)ethyl)-6-chlor- l,3-dihydro-2H-indol-2-onu (laťovité krystaly)
Do 500ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené topným pláštěm, shora poháněným mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a sondou pro měření teploty se předloží 25 g 5(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l ,3-dihydro-2H-indol-2-onu a 375 ml vody. Obsah reakční nádoby se chrání před světlem zakrytím hliníkovou fólií. Suspenze se za míchání zahřeje na 50 až 55 °C. Kapací nálevkou se k reakční směsi pomalu přidá methansulfonová kyselina (5 ml). Je pozorováno houstnutí a zasvětlení suspenze. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku (asi 100 °C) a asi 1 hodinu míchá. Z reakční směsi se za míchání odvádí teplota tak, aby chlazení bylo pomalé. Reakční roztok se asi 1 hodinu míchá při podmínkách okolí a filtrací přes Biichnerovu nálevku s papírovým filtrem se izoluje produkt. Oddělená pevná látka se za podmínek okolí nechá vysušit na Karl Fischerovu hodnotu asi 6,2 %. Získá se 32,11 g produktu, jehož čistota je podle HPLC (podmínky viz tabulka 5) 98,7 %.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Dihydrát methansulfonát 5-(2-(4-(l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-
    1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
  2. 2. Dihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-( l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6- chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu podle nároku 1 ve formě laťovitých krystalů.
  3. 3. Dihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-( l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6- chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu podle nároku 1 ve formě jehlicovitých kiystalů.
  4. 4. Farmaceutická kompozice pro léčení psychotických poruch, vyznačující se tím, že obsahuje dihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethy 1)6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu podle nároku 1 v množství účinném pro léčení psychotické poruchy a farmaceuticky vhodný nosič.
  5. 5. Použití dihydrátu methansulfonátu 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu pro výrobu léčiva pro léčení psychotických poruch u savců.
  6. 6., Použití podle nároku 5, kde psychotickou poruchou je schizofrenie, úzkost nebo bolest spojená s migrénou.
  7. 7. Použití podle nároku 5, kde psychotickou poruchou je schizofrenie.
  8. 8. Použití podle nároku 5, kde léčivo je ve formě vhodné pro parenterální podávání.
  9. 9. Použití podle nároku 5, kde léčivo je ve formě intramuskulámích injekcí.
CZ19983493A 1996-05-07 1997-04-10 Dihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu a jeho pouľití a farmaceutická kompozice na jeho bázi CZ289215B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1675796P 1996-05-07 1996-05-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ349398A3 CZ349398A3 (cs) 1999-09-15
CZ289215B6 true CZ289215B6 (cs) 2001-12-12

Family

ID=21778804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983493A CZ289215B6 (cs) 1996-05-07 1997-04-10 Dihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu a jeho pouľití a farmaceutická kompozice na jeho bázi

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6245765B1 (cs)
EP (1) EP0918772B1 (cs)
JP (1) JP3494659B2 (cs)
KR (1) KR100333215B1 (cs)
CN (1) CN1091769C (cs)
AP (1) AP765A (cs)
AR (1) AR007004A1 (cs)
AT (1) ATE278689T1 (cs)
AU (1) AU731267B2 (cs)
BG (1) BG63544B1 (cs)
BR (1) BR9709889A (cs)
CA (1) CA2252898C (cs)
CO (1) CO4940466A1 (cs)
CZ (1) CZ289215B6 (cs)
DE (1) DE69731094T2 (cs)
DK (1) DK0918772T3 (cs)
DZ (1) DZ2222A1 (cs)
EA (1) EA001190B1 (cs)
EG (1) EG24076A (cs)
ES (1) ES2229342T3 (cs)
GT (1) GT199700052A (cs)
HR (1) HRP970236B1 (cs)
ID (1) ID16867A (cs)
IL (1) IL126591A (cs)
IS (1) IS2080B (cs)
MA (1) MA24171A1 (cs)
MY (1) MY119997A (cs)
NO (1) NO312514B1 (cs)
NZ (1) NZ332218A (cs)
OA (1) OA10909A (cs)
PL (1) PL188330B1 (cs)
PT (1) PT918772E (cs)
SI (1) SI0918772T1 (cs)
SK (1) SK282837B6 (cs)
TN (1) TNSN97074A1 (cs)
TR (1) TR199802240T2 (cs)
TW (1) TW491847B (cs)
UA (1) UA46840C2 (cs)
WO (1) WO1997042191A1 (cs)
ZA (1) ZA973876B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
CA2410618A1 (en) * 2000-06-02 2001-12-06 Pfizer Products Inc. S-methyl-dihydro-ziprasidone for treatment of psychiatric disorders
US20040048876A1 (en) * 2002-02-20 2004-03-11 Pfizer Inc. Ziprasidone composition and synthetic controls
UY27668A1 (es) 2002-02-20 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Composición de ziprasidona y controles sintéticos
AU2004237951A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with GABA modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
KR20060015750A (ko) 2003-06-03 2006-02-20 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 지프라시돈 HCl의 다형 형태 및 그 제조 방법
US7667037B2 (en) 2003-10-24 2010-02-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of ziprasidone
EP1753460A2 (en) * 2004-05-11 2007-02-21 Pfizer Products Inc. Combination of atypical antipsychotics and 5-ht1b receptor antagonists
CA2467538C (en) 2004-05-14 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same
CA2471219A1 (en) 2004-06-14 2005-12-14 Apotex Pharmachem Inc. Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride)
US7777037B2 (en) * 2004-10-27 2010-08-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Ziprasidone process
EA200701065A1 (ru) * 2004-11-16 2007-12-28 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Инъецируемые составы, содержащие нанодисперсный оланзапин
WO2006086779A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous ziprasidone mesylate
WO2006086787A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process of preparing ziprasidone mesylate
US20080254114A1 (en) * 2005-03-03 2008-10-16 Elan Corporation Plc Controlled Release Compositions Comprising Heterocyclic Amide Derivative Nanoparticles
ITMI20050346A1 (it) 2005-03-07 2006-09-08 Dipharma Spa Forma solida di ziprasidone cloridrato
CA2500667C (en) 2005-03-11 2013-01-15 Apotex Pharmachem Inc. Preparation of acid addition salts of ziprasidone and intermediates thereof by solid phase-gas phase reactions
EP1858892A1 (en) * 2005-03-14 2007-11-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation
CA2599391A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of ziprasidone mesylate
ITMI20052216A1 (it) * 2005-11-18 2007-05-19 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di ziprasidone
US20080286373A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Palepu Nageswara R Ziprasidone formulations
JP2011526881A (ja) * 2008-06-25 2011-10-20 ファイザー・インク ジアリール化合物およびそれらの使用
EP2629775A4 (en) * 2010-10-18 2014-06-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co INJECTABLE FORMULATION WITH DELAYED RELEASE
SI23610A (sl) 2011-01-13 2012-07-31 Diagen@d@o@o Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5206366A (en) 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US5312925A (en) 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US5359068A (en) * 1993-06-28 1994-10-25 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one
NZ508303A (en) 1996-05-07 2001-07-27 Pfizer Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-one (ziprasidone) useful as a dopamine D2 antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
NO312514B1 (no) 2002-05-21
GT199700052A (es) 2001-08-29
TW491847B (en) 2002-06-21
SK150898A3 (en) 2000-02-14
CN1091769C (zh) 2002-10-02
EG24076A (en) 2008-05-11
CO4940466A1 (es) 2000-07-24
OA10909A (en) 2001-10-26
EA199800912A1 (ru) 1999-04-29
BR9709889A (pt) 1999-08-10
US6245765B1 (en) 2001-06-12
PL329884A1 (en) 1999-04-12
BG63544B1 (bg) 2002-04-30
PL188330B1 (pl) 2005-01-31
DE69731094D1 (de) 2004-11-11
EP0918772B1 (en) 2004-10-06
ATE278689T1 (de) 2004-10-15
CA2252898C (en) 2003-04-08
AR007004A1 (es) 1999-10-13
WO1997042191A1 (en) 1997-11-13
DK0918772T3 (da) 2005-01-10
AU731267B2 (en) 2001-03-29
IL126591A0 (en) 1999-08-17
UA46840C2 (uk) 2002-06-17
TR199802240T2 (cs) 1999-02-22
MY119997A (en) 2005-08-30
CZ349398A3 (cs) 1999-09-15
AP765A (en) 1999-09-17
JPH11509867A (ja) 1999-08-31
ES2229342T3 (es) 2005-04-16
DE69731094T2 (de) 2006-02-23
EA001190B1 (ru) 2000-12-25
NO985194L (no) 1998-11-06
PT918772E (pt) 2004-12-31
EP0918772A1 (en) 1999-06-02
DZ2222A1 (fr) 2002-12-03
SI0918772T1 (en) 2005-02-28
HRP970236A2 (en) 1998-06-30
AP9700976A0 (en) 1997-07-31
ZA973876B (en) 1998-11-06
JP3494659B2 (ja) 2004-02-09
SK282837B6 (sk) 2002-12-03
HK1017892A1 (en) 1999-12-03
KR20000010824A (ko) 2000-02-25
MA24171A1 (fr) 1997-12-31
HRP970236B1 (en) 2002-12-31
BG102892A (en) 1999-09-30
IS2080B (is) 2006-02-15
NO985194D0 (no) 1998-11-06
IL126591A (en) 2001-11-25
CA2252898A1 (en) 1997-11-13
IS4874A (is) 1998-10-20
AU2174797A (en) 1997-11-26
TNSN97074A1 (fr) 2005-03-15
ID16867A (id) 1997-11-20
NZ332218A (en) 2005-02-25
KR100333215B1 (ko) 2002-06-20
CN1216991A (zh) 1999-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289215B6 (cs) Dihydrát methansulfonátu 5-(2-(4-(1,2-benzizothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu a jeho pouľití a farmaceutická kompozice na jeho bázi
AP838A (en) Mesylate trihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-y1)-1-piperaziny1)-ethy1) -6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one.
IL175512A (en) A pure crystalline form of aripiprazole
MXPA98009242A (en) Salt mesylate trihydrate 5 - (- 2- (4- (1,2-benzoisotiazol-3-il) -1-piperazinil) ethyl) -6-chlorine-1,3-dihydro-2h-indol-2-
NZ508304A (en) Mesylate dihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-one ( ziprasidone) useful as dopamine D2 antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090410