KR20060011873A - 비정형 항정신약과 ｇａｂａ 조절제, 항경련성 약물 또는 벤조다이아제핀의 치료 혼합물 - Google Patents

비정형 항정신약과 ｇａｂａ 조절제, 항경련성 약물 또는 벤조다이아제핀의 치료 혼합물 Download PDF

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KR20060011873A
KR20060011873A KR1020057021723A KR20057021723A KR20060011873A KR 20060011873 A KR20060011873 A KR 20060011873A KR 1020057021723 A KR1020057021723 A KR 1020057021723A KR 20057021723 A KR20057021723 A KR 20057021723A KR 20060011873 A KR20060011873 A KR 20060011873A
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스티븐 조셉 로마노
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화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 비정형 항정신약, 및 GABA 조절제, 벤조다이아제핀 및/또는 항경련성 약물의 혼합물, 상기 혼합물을 함유하는 키트, 상기 혼합물을 포함하는 약학 조성물, 및 치료-내성 불안 장애, 정신병 장애 또는 질환, 또는 기분 장애 또는 질환을 앓고 있는 환자들을 치료하기 위해 상기 혼합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

비정형 항정신약과 ＧＡＢＡ 조절제 및/또는 항경련성 약물의 치료 혼합물{THERAPEUTIC COMBINATIONS OF ATYPICAL ANTIPSYCHOTICS WITH GABA MODULATORS AND/OR ANTICONVULSANT DRUGS}
본 발명은 지프라시돈, 그의 전구약물, 또는 지프라시돈 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염; 및 GABA 조절제, 그의 전구약물, 또는 GABA 조절제 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염; 또는 항경련성 약물, 그의 전구약물, 또는 상기 항경련성 약물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염; 및/또는 벤조다이아제핀, 그의 전구약물, 또는 벤조다이아제핀 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염의 혼합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 혼합물을 함유하는 키트, 및 치료-내성 불안 장애, 정신병 장애 또는 질환, 또는 기분 장애 또는 질환을 앓고 있는, 인간을 포함한 환자를 치료하기 위해 상기 혼합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 지프라시돈, 그의 전구약물 또는 지프라시돈의 약학적으로 허용되는 염, 및 GABA 조절제, 그의 전구약물 또는 상기 GABA 조절제 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염의 부가적 및 상승작용적 혼합물에 관한 것으로, 이때 상기 부가적 및 상승작용적 혼합물은 치료-내성 불안 장애, 정신병 장애 또는 질환 및/또는 기분 장애 또는 질환을 앓고 있는, 인간을 비롯한 환자를 치료하는데 유용하다.
정신분열증은 현실과의 접촉 상실(정신병), 환각(오지각), 망상(틀린 믿음), 비정상적 사고, 단조로운 감정, 저하된 동기부여, 및 작업 및 사회적 기능 장애를 특징으로 하는 일반적이고 심각한 정신 장애이다.
비정형 항정신약은 지난 10년동안 치료의 중심이었던, 통상적인 항정신약에 비해 여러 가지 임상적 이점을 제공한다. 비정형 약제의 많은 임상적 이점의 기초가 되는 기본 메카니즘은 항정신 효과와 추체외로 부작용(extrapyramidal side effect, EPS)을 분리하는 그 능력이다. 통상적인 항정신성 약제에 대한 명백한 이점으로는 음성 및 인지 증상의 보다 큰 개선, 보다 우수한 항우울제 및 기분 안정 효과, 파킨슨 부작용 및 지발성 운동장애의 보다 낮은 위험성, 및 또한 난치 또는 치료-내성 환자에서의 보다 큰 효과가 포함된다.
비정형 및 통상적인 항정신약의 임상 프로필은 그의 상이한 약리학적 프로필의 관점에서 이해될 수 있다. 통상적인 항정신약은 도파민(D2) 수용체의 길항물질이다. 비정형 항정신약은 또한 D2 길항물질 성질을 갖지만, 이들 수용체에 대한 상이한 결합 동력학 및 다른 수용체, 특히 5-HT2A, 5-HT2C 및 5-HT1D에서의 활성을 갖는다[Schmidt B. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 24:2177, 1998].
비정형 항정신약의 부류로는 클로자핀(클로자릴(clozaril, 등록상표)), 리스 페리돈(리스퍼달(risperdal, 등록상표)), 올란자핀(자이프렉사(zyprexa, 등록상표)), 궤티아핀(세로퀄(seroquel, 등록상표)), 아리피프라졸(어빌리파이(abilify, 등록상표)) 및 지프라시돈(게오돈(geodon, 등록상표))이 포함된다. 지프라시돈은 정신분열증 치료에 있어 그 효과가 단기간 및 장기간 연구를 모두 포함하는 광대한 임상 시도 프로그램에서 검증된 비정형 항정신약이다. 지프라시돈은 정신분열증 또는 정신병 장애의 치료에 처방되며, 다양한 기분 장애, 정신과 의료 증후군 및 심한 성격 장애에 널리 사용된다.
본원에 참고로 인용된, 일반 양도된 미국 특허 제 4,831,031, 4,883,795, 6,245,766 및 6,126,373 호는 각각 지프라시돈이 치료-내성 불안 장애, 정신병 장애 및 기분 장애의 치료에 유용성을 가짐을 개시하고 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "지프라시돈"이란 용어는 달리 언급하지 않는 한 지프라시돈 화합물의 유리 염기 및 그의 모든 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
GABA는 환자에서 중추신경계(CNS)에서의 주요한 억제 신경전달물질이다. GABA 수용체는 60 내지 80%의 CNS 뉴런에서 찾을 수 있다. GABA 수용체의 알로스테릭 촉진은 별개의 여러 부위에서 일어나며; 거기에 결합하는 화합물은 진정제 및 불안완화제로 사용된다.
GABA 조절제는 간질, 헌팅톤 무도병, 대뇌 허혈, 파킨슨병, 지발성 운동장애 및 경련과 같은 중추신경계 장애에 있어 발작방지 치료에 유용한 것으로 개시되었다. GABA 작용물질도 또한 유용한 항우울제, 불안완화제 및 항정신약인 것으로 개 시되었다.
본원에 참고로 인용된 일반 양도된 미국 특허 제 4,024,175 호는 GABA 조절제가 치료-내성 불안, 정신병 장애 및 질환, 및 기분 장애 및 질환의 치료에 유용성을 가짐을 개시하고 있다.
당해 분야에 공지된 GABA 조절제로는 무시몰, 프로가바이드, 릴루졸, 바클로펜, 가바펜틴(뉴론틴(Neurontin, 등록상표)), 비가바트린, 발프로산(데파켄(Depakene, 등록상표), 데파코트(Depakote, 등록상표)), 티아가빈(가비트릴(Gabitrill, 등록상표)), 라모트리진(라믹탈(Lamictal, 등록상표)), 프레가발린, 토피라메이트(토파맥스(Topamax, 등록상표)), 및 이들 GABA 조절제의 유사체, 유도체, 전구약물 및 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
벤조다이아제핀은 광범위한 질환과 관련하여 수십년간 사용되어 왔다. 벤조다이아제핀의 주로 알려진 효과는 항경련, 근육 이완, 진정, 최면, 불안완화 및 항정신성이다. 벤조다이아제핀 약물 효과의 기초가 되는 메카니즘은 알려져 있지 않지만, CNS의 GABA 시스템과 관련되는 것으로 생각된다.
불안완화 또는 항정신병 효과가 필요한 경우, 종종 벤조다이아제핀의 진정 및 최면 효과로 인해 고용량의 벤조다이아제핀의 사용을 금하거나, 또는 그럼에도 불구하고 적당한 치료 효과를 얻기 위해 상기 고용량이 필요한 경우, 환자를 입원시켜야만 하는 문제가 있다. 불안증과 같은 장애 또는 질병에 대해 사용되는 투여량에서도, 벤조다이아제핀의 진정 효과가 불리할 수 있다.
DSM-IV에 따르면, 범불안 장애는 적어도 6 개월 이상동안 일어나는 많은 사 건 및 행동에 대한 지속적이고 과도한 불안 및 걱정을 특징으로 한다. 불안 장애는 미국에서 매년 1억 9천만명 이상의 성인에게 영향을 미치는 정신 질병의 가장 일반적인 형태이다. 불안 장애에 대한 치료는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 부스피론, 벤라팍신 및 벤조다이아제핀을 포함한다. 불안증에 유용성을 갖는 치료제로 연구된 전형적 및 비정형 항정신약은 보다 허용되는 부작용 프로필, 및 지발성 운동장애의 낮은 발병률을 나타내었다. 지프라시돈의 세로토닌성 특성으로 인해 지프라시돈이 불안 장애의 치료에 유용할 수 있다.
벤조다이아제핀 및 항우울제와 관련하여 보고된 느린 속도의 완전 관해를 유지함으로써, 상기 만성 장애에서 무력함 및 고통을 감소시키기 위한 대안적인 증가 방법이 보장된다.
외상후 스트레스 장애(PTSD)는 심각하고 종종 만성인 정신 질병이다. PTSD는 미국에서 약 10%의 평생 세대 유병률을 가져, 정신병 장애 중 가장 우세하다. 가장 보편적인 외상 스트레스 요인은 성폭행, 가정내 폭력, 어린이 학대, 폭력, 사고 및 참사이다. PTSD는 관입, 회피 및 각성의 세 군의 증상을 특징으로 한다. 관입 증상 군(외상 상기시 환각재현, 악몽, 관입적 사고, 생리학적 및 정신학적 각성)은 PTSD에 유일한 것으로 간주되며, 다른 어떤 정신 질환에서는 나타나지 않는다. DSM-IV에서 불안 장애로 분류되긴 하지만, PTSD는 환자중 거의 절반에서 정신병 증상을 수반한다. 치료는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 예를 들면, 서트랄린, GABA 조절제 및 벤조다이아제핀으로 이루어진다. 정신병 증상은 항정신약제와의 부가 요법으로 치료된다. 그러므로, 복합 제품은 상기 환자 집단에서 유 용성을 가질 것이다.
정서 장애로도 또한 알려진 기분 장애는, 전반적 기분 장애, 정신운동성 기능장애 및 자율신경 증상을 특징으로 하는 단극(우울증) 및 양극(조울증) 장애, 기분부전 장애 및 순환성 장애를 포함하여 전형적으로 재발성의, 이종 질병 부류에 속한다. 기분 장애는 평생 동안 20%의 여성 및 12%의 남성에게 영향을 미칠 수 있다. 기분 장애는 정신병 외래환자의 65% 및 비정신병적 의학적 상태에서 나타나는 모든 환자의 10% 정도를 차지하는 가장 우세한 정신병 장애이다[The Merck Manual, 17th ed., Merck & Co., p. 1526, 1999].
기분 장애 치료의 표준인 리튬은 단지 50%의 반응 속도를 가지며 부작용이 발생한다. 항경련제는 기분 장애에 기분 안정화제로 사용되었으며, 양극 장애에 사용하도록 처방된다. 예를 들면, 매일 500 내지 2000 ㎎ 용량의 발프로산 및 유도체, 예를 들어, 다이발프로엑스 나트륨 또는 카바마제핀은 제한된 효율을 나타내었다. 항정신약제도 또한 상기 환자 집단에 임상적으로 사용된다. 항경련제 및 비정형 항정신약을 함유하는 복합 제품이 이들 환자의 치료에 상당한 유용성을 가질 것이다.
정신 질병은 모든 환자가 동일한 치료 방법에 유사하게 반응하지 않는다는 점에서 특히 어렵다. 환자들은 종종 다중 약물 요법을 필요로 한다. 또한 효과적인 치료를 필요로 하는 많은 치료되지 않은 개인 및 치료-내성 환자가 존재한다.
이것을 악화시키는 것은 환자의 비순응 문제이다. 예를 들면, 통상적으로 정신 질병을 가진 많은 환자들이 그들의 투약에 순응하지 않거나 부분적으로만 순응하는 것으로 생각된다. 순응성 부족은 재발을 야기하여 치료를 통해 첫 번째로 달성된 이점들을 무위로 만들 수 있다.
여러 치료제를 병용하여 요법을 단순화하면 보다 엄격한 스케줄하에 일어나는 바와 같은 환자의 비순응 기회를 감소시킨다. 예를 들면, 치료 내성 불안, 정신병 장애 및 질환 및 기분 장애를 치료하는데 효과적인 비정형 항정신약을 사용하는 약학 혼합물 및 약학 키트에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 치료-내성 불안, 정신병 장애 및 증상, 및 기분 장애 및 질환을 치료하기 위한 지프라시돈 및 GABA 조절제, 항경련제 및 벤조다이아제핀의 신규 약학 혼합물에서 상기 단점들을 감소시키거나 해결하는 조성물에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 GABA 조절제, 항경련제 또는 벤조다이아제핀과 함께 비정형 항정신약을 사용하는 약학 조성물, 치료 방법 및 키트에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 놀랍게도 본 발명의 약학 혼합물이 부작용이 덜하면서 상승 및 부가 효과를 제공하고, 항우울제, 진정제, 및 리튬과 같은 기분 안정화제와 같은 병용 정신병 약제의 사용을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다.
따라서, 한 태양에 따르면, 본 발명은 비정형 항정신약제 및 GABA 조절제, 또는 항경련제 또는 벤조다이아제핀의 혼합물을 제공한다. 본 발명에 사용될 수 있는 비정형 항정신약으로는 올라나자핀, 클로자핀, 리스페리돈, 서틴돌, 퀘티아 핀, 아리피프라졸, 아미설프라이드 및 지프라시돈이 포함된다. 일반적으로, 제 1 치료제로서 지프라시돈을 사용하는 약학 혼합물 및 치료 방법이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 특징은 환자를 치료 효과량의 본 발명에 따른 약물 혼합물로 치료함을 포함하는, 항-불안, 항정신병 및 기분 안정 효과를 제공하는데 필요한 비정형 항정신약제의 양을 감소시키는 방법이다.
상기 약물 혼합물을 사용하면 사용될 비정형 항정신약제의 효과가 증대되어 사용될 항정신약제의 양을 감소시키므로, 약물-관련 독성 및 부작용을 보다 잘 다룰 수 있는 것도 또한 본 발명의 또 다른 특징이다.
본 발명은 신경정신병 장애를 치료하는 선행 방법에 비해 이점을 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 치료 방법에서는, 비정형 항정신약이 벤조다이아제핀의 전형적인 진정 및 최면 효과를 상쇄시킨다. 본 발명의 다른 특징 및 이점들은 하기의 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 소정량의 지프라시돈, 그의 전구약물, 또는 지프라시돈 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염; 및 소정량의 GABA 조절제, 항경련성 약물 및/또는 벤조다이아제핀, 그의 전구약물, 또는 상기 GABA 조절제, 항경련성 약물 또는 벤조다이아제핀의 약학적으로 허용되는 염; 및 약학적으로 허용되는 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 치료-내성 불안 장애를 치료하는데 유용한 지프라시돈 및 GABA 조절제; 기분 장애 또는 정신병 장애의 치료에 유용한 지프라시돈 및 항경련성 약물; 및 치료 내성 불안 및/또는 정신병 장애 또는 질환의 치료에 효과적인 지프라시돈 및 벤조다이아제핀을 포함하는 치료 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료-내성 불안 장애의 치료에 유용한 지프라시돈 및 GABA 조절제를 포함하는 치료 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 정신병 장애 또는 질환 또는 치료-내성 불안 장애의 치료에 유용한 지프라시돈 및 벤조다이아제핀을 포함하는 치료 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 기분 장애 또는 질환, 정신병 장애 또는 질환 또는 정신병 증상을 치료하는데 유용한 지프라시돈 및 항경련성 약물을 포함하는 치료 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 제 1 단위 투여형에 소정량의 지프라시돈, 그의 전구약물 또는 상기 지프라시돈의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 비히클, 담체 또는 희석제; 및 제 2 단위 투여형 및 용기에 소정량의 GABA 조절제 또는 항경련성 약물 또는 벤조다이아제핀, 그의 전구약물, 상기 GABA 조절제, 항경련성 약물 또는 벤조다이아제핀의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는, 환자에서 치료 효과를 달성하기 위한 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 소정량의 제 1 약물, 즉 지프라시돈, 그의 전구약물 또는 지프라시돈의 약학적으로 허용되는 염, 및 소정량의 제 2 화합물, 즉 GABA 조절제, 항경련성 약물 또는 벤조다이아제핀, 그의 전구약물, 또는 GABA 조절제, 항경련성 약물 또는 벤조다이아제핀의 약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 환자에게, 소정량의 제 1 화합물, 즉 지프라시돈, 그의 전구약물, 또는 지프라시돈 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염; 및 소정량의 제 2 화합물, 즉, GABA 조절제, 항경련성 약물 또는 벤조다이아제핀, 그의 전구약물, 또는 GABA 조절제, 항경련성 약물 또는 벤조다이아제핀 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때 상기 제 1 화합물 및 상기 제 2 화합물은 각각 선택적으로 및 독립적으로 약학적으로 허용되는 비히클, 담체 또는 희석제와 함께 투여된다.
본 발명은 또한 (a) 소정량의 제 1 화합물, 즉, 지프라시돈, 지프라시돈의 약학적으로 허용되는 염, 지프라시돈의 전구약물, 또는 지프라시돈 전구약물의 약학적으로 허용되는 염; 및 (b) 소정량의 제 2 화합물, 즉, GABA 조절제, 항경련성 약물, 벤조다이아제핀, 그의 전구약물, 또는 상기 GABA 조절제 또는 항경련성 약물 또는 벤조다이아제핀 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염; 및 선택적으로, 약학적으로 허용되는 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 치료-내성 불안의 치료를 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 치료-내성 불안으로는, 특히, 치료-내성 강박 장애 또는 치료-내성 외상후 스트레스 장애가 포함된다.
본 발명의 방법은 정신병 장애 또는 질환의 치료를 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 정신병 장애로는, 특히, 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병 장애, 공유 정신병 장애가 포함된다.
본 발명의 방법은 기분 장애 또는 질환의 치료를 포함한다. 기분 장애는 전반적 기분 장애, 정신운동성 기능장애 및 자율신경 증상을 특징으로 하는 단극(우울증) 및 양극(조울증) 장애를 포함한 이종 질병 부류에 속한다. 우울 및 들뜸(elation)이 핵심적인 감정 요소이지만, 불안 및 과민증도 동등하게 보편적이라, 이전의 공식적 호칭인 보다 광범위한 주서 "정서 장애"의 지속되는 대중성을 설명해준다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 바람직한 GABA 조절제로는 무시몰, 프로가바이드, 릴루졸, 바클로펜, 가바펜틴(뉴론틴, 등록상표), 비가바트린, 발프로산, 티아가빈(가비트릴, 등록상표), 라모트리진(라믹탈, 등록상표), 프레가발린, 페니토인(딜란틴(Dilantin, 등록상표)), 카바마제핀(테그레톨(Tegretol, 등록상표)), 토피라메이트(토파맥스, 등록상표), 그의 전구약물 및 GABA 조절제 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 보다 바람직한 GABA 조절제로는 가바펜틴, 티아가빈, 라모트리진, 토피라메이트, 프레가발린, 그의 전구약물, 및 GABA 조절제 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 특히 바람직한 GABA 조절제로는 프레가발린, 그의 전구약물, 또는 프레가발린 또는 그의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 특히 바람직한 또 다른 GABA 조절제로는 가바펜틴(뉴론틴, 등록상표), 그의 전구약물, 또는 가바펜틴(뉴론틴, 등록상표) 또는 그의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 바람직한 항경련제로는 하이단토인, 예를 들면, 페니토인(딜란틴, 등록상표), 메페니토인(메산토인(Mesantoin, 등록상표)); 석신이미드, 예를 들면, 에토석시미드(자론틴(Zarontin, 등록상표)), 옥사졸리딘다이온, 예를 들면, 트라이메타다이온(트라이다이온(Tridione, 등록상표)), 카바마제핀(테그레톨, 등록상표), 프리마돈(마이솔린(Mysoline, 등록상표)), 발프로산(데파코트, 등록상표), 그의 전구약물, 및 상기 항경련제 및 그의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 보다 바람직한 항경련제로는 페니토인 및 발프로산, 그의 전구약물 및 상기 항경련제 및 그의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 특히 바람직한 항경련제로는 발프로산, 그의 전구약물, 또는 발프로산 또는 그의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 특히 바람직한 또 다른 항경련제로는 페니토인, 그의 전구약물, 또는 페니토인 또는 그의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 바람직한 벤조다이아제핀으로는 알프라졸람, 클로르다이아제폭사이드, 클로나제팜, 클로르아제페이트, 다이아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 테마제팜 및 옥사제팜, 그의 전구약물, 및 상기 벤조다이아제핀 및 그의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 보다 바람직한 벤조다이아제핀으로는 클로나제팜, 다이아제팜 및 로라제팜, 그의 전구약물, 및 항경련제 및 그의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 특히 바람직한 벤조다이아제핀으로는 클로나제팜, 그의 전구약물, 또는 클로나제팜 또는 그의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용하기에 특히 바람직한 또 다른 벤조다이아제핀으로는 로라제팜, 그의 전구약물, 또는 로라제팜 또는 그의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 혼합물은 2개 이상의 활성 성분: 지프라시돈, 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 GABA 조절제, 그의 전구약물 또는 GABA 조절제의 약학적으로 허용되는 염; 또는 지프라시돈, 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 항경련제, 그의 전구약물 또는 상기 항경련제 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염; 또는 지프라시돈, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염 및 벤조다이아제핀, 그의 전구약물 또는 벤조다이아제핀의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 혼합물은 약학적으로 허용되는 비히클, 담체 또는 희석제를 포함한다.
혼합물은 동일한 향정신성 효과를 달성하면서 보다 낮은 용량의 비정형 항정신약이 투여되도록 하는 상승 작용을 제공한다. 비정형 항정신약의 투여량은 약 25 내지 90%, 예를 들면, 약 40 내지 80%, 전형적으로 약 50 내지 70% 만큼 감소될 수 있다. 항정신약 필요량의 감소는 주어진 제 2의 치료제의 양에 따라 달라질 것이다.
제 1 및 제 2 치료제의 투여량의 선택은 환자의 장애 또는 질환과 관련된 증상의 경감 또는 개선으로 판단할 때 환자에게 경감을 제공할 수 있는지 여부이다. 잘 알려져 있듯이, 각 성분의 투여량은 선택된 특정 화합물의 효능, 투여 방식, 환자의 연령 및 체중, 치료될 질환의 중증도 등과 같은 여러 요인에 따라 달라진다. 이것은 숙련자의 기술에 속하는 것으로 간주되며, 최적 용량을 측정하기 위해 각 성분에 관해 현재 문헌을 검토할 수 있다. 완전하기 위해 필요한 정도로, 조성물 성분들의 합성 및 투여량은 열거된 특허 또는 본원에 참고로 인용된 문헌 [Physician's Desk Reference, 57th ed., Thompson, 2003]에 기술된 바와 같다. 바람직하게는, 지프라시돈을 활성약제로 선택하는 경우, 일일 용량은 약 5 내지 약 460 ㎎을 함유한다. 보다 바람직하게는, 제 1 성분의 각각의 용량은 약 20 내지 약 320 ㎎의 지프라시돈을 함유하고, 보다 바람직하게는 각 용량은 약 20 내지 약 160 ㎎의 지프라시돈을 함유한다. 소아과 용량은 더 적을 수 있다. 상기 투여형은 전체 일일 투여량을, 예를 들면, 1 또는 2회 경구 용량으로 투여되도록 한다.
비정형 항정신약, GABA 조절제, 항경련제 및 벤조다이아제핀의 투여량에 대한 일반적인 개요 및 일부 바람직한 투여량을 본원에 나타낸다. 상기 리스트는 완벽한 것이 아니라, 본 발명의 바람직한 혼합물에 대한 가이드라인일 뿐이다.
올란자핀은 하루에 1회 약 0.25 내지 약 100 ㎎, 바람직하게는 하루에 1회 약 1 내지 약 30 ㎎, 가장 바람직하게는 하루에 1회 약 1 내지 약 25 ㎎이다.
클로자핀은 하루에 약 12.5 내지 약 900 ㎎, 바람직하게는 하루에 약 150 내지 약 450 ㎎이다.
리스페리돈은 하루에 약 0.25 내지 약 16 ㎎, 바람직하게는 하루에 약 2 내지 8 ㎎이다.
서틴돌은 하루에 약 0.0001 내지 약 1.0 ㎎/㎏이다.
퀘티아핀은 하루에 1회 또는 분할 용량으로 약 1.0 내지 약 40 ㎎/㎏이다.
아세나핀은 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 하루에 총 약 0.005 내지 약 60 ㎎이다.
카바마제핀은 약 200 내지 약 1200 ㎎/일, 바람직하게는 약 400 ㎎/일이다.
발프로산은 약 250 내지 약 2500 ㎎/일, 바람직하게는 약 1000㎎/일이다.
라모트리진은 1 내지 2회 용량으로 약 50 내지 약 600 ㎎/일, 바람직하게는 약 200 내지 약 400 ㎎, 가장 바람직하게는 약 200 ㎎이다.
가바펜틴은 2 내지 3회 분할 용량으로 약 300 내지 약 3600 ㎎/일, 바람직하게는 300 내지 약 1800 ㎎/일, 가장 바람직하게는 약 900 ㎎/일이다.
티아가빈은 2 내지 4회 분할 용량으로 약 2 내지 약 56 ㎎/일, 바람직하게는 약 32 내지 약 56 ㎎/일, 가장 바람직하게는 약 56 ㎎/일이다.
토피라메이트는 2회 용량으로 분할하여 약 200 내지 약 600 ㎎/일, 가장 바람직하게는 약 400 ㎎/일이다.
하기의 표는 추가 투여량 범위를 나타낸 것이다:
Figure 112005065470179-PCT00001
보다 일반적인 점에서, 상기 가이드라인의 의미에 따라 제 1 및 제 2 성분 화합물의 투여량을 선택함으로써 본 발명의 약물 혼합물을 생성한다.
본 발명의 비정형 항정신약은 정신분열증, 양극 장애 및 치매를 치료하는데 유용하다.
본 발명에 따라 사용되는 현재 바람직한 비정형 항정신약은 지프라시돈이다. 지프라시돈(5-[2-[4-(1,2-벤즈아이소티아졸-3-일)피페라진-1-일]에틸]-6-클로로인돌린-2-온 하이드로클로라이드 하이드레이트)은 5-HT1A 수용체 작용물질로서 및 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제로서 시험관내 활성을 갖는 벤즈아이소티아졸릴 피페라진-형 비정형 항정신약이다(예를 들면, 미국 특허 제 4,831,031 호 참조). 시냅스후 5-HT1A 수용체는 우울증 및 불안 장애 모두에 관련된다[NM Barnes, T Sharp, Neuropharmacology 38, 1083-1152, 1999]. 음식과 함께 섭취된 지프라시돈의 경구 생체이용률은 약 60%이고 반감기는 약 6 내지 7 시간이며 단백질 결합은 광범위하다.
지프라시돈은 정신분열증 및 분열기분 장애, 난치성 정신분열증, 정신분열증에서의 인지 장애, 분열정동 장애 및 양극 장애와 관련된 정동 및 불안 증상을 가진 환자의 치료에 효과적이다. 상기 약물은 안전하고 효과적인 비정형 항정신약으로 간주된다[Charles Caley & Chandra Cooper, Ann. Pharmacother. 36, 839-851, 2002].
본 발명은 그 치료가 지프라시돈의 투여에 의해 촉진되는 정신 장애 및 질환을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은, 예를 들면, 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 6,245,766; 6,245,765; 6,387,904; 5,312,925; 4,831,031 호; 및 1999년 3월 17일자로 공개된 유럽 특허 EP 0901789 호에서와 같이, 지프라시돈 사용이 처방되는 용도를 갖는다.
사용될 수 있는 다른 비정형 항정신약으로는 다음이 포함되지만, 이로 한정되지는 않는다: 올란자핀, 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조다이아제핀은 공지된 화합물이며, 미국 특허 제 5,229,382 호에 정신분열증, 정신분열형 장애, 급성 조증, 가벼운 불안 상태 및 정신병의 치료에 유용한 것으로 기술되어 있다. 미국 특허 제 5,229,382 호는 본원에 전체로 참고로 인용된다.
클로자핀, 8-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-다이벤조[b,e][1,4]다이아제핀은 본원에 전체로 참고로 인용된 미국 특허 제 3,539,573 호에 기술되어 있다. 정신분열증의 치료에 있어 임상 효과는 문헌 [Hanes, et al., Psychopharmacol. Bull., 24, 62, 1988]에 기술되어 있다.
리스페리돈, 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노]에틸]-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온, 및 정신병 질환의 치료에 있어 그의 용도가 본원에 전체로 참고로 인용된 미국 특허 제 4,804,663 호에 기술되어 있다.
서틴돌, 1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-피페리디닐]에틸]이미다졸리딘-2-온이 미국 특허 제 4,710,500 호에 기술되어 있다. 정신분열증의 치료에 있어 그의 용도는 미국 특허 제 5,112,838 및 5,238,945 호에 기술되어 있다. 미국 특허 제 4,710,500; 5,112,838 및 5,248,945 호는 본원에 전체로 참고로 인용된다.
퀘티아핀, 5-[2-(4-다이벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일-1-피페라지닐)에톡시]에탄올 및 정신분열증 치료에서 유용성을 나타내는 분석시 그 활성은 본원에 전체로 참고로 인용된 미국 특허 제 4,879,288 호에 기술되어 있다. 퀘티아핀은 전형적으로 그의 (E)-2-뷰텐다이올레이트(2:1) 염으로 투여된다.
아리피프라졸, 7-(4-[4-(2,3-다이클로로페닐)-1-피페라지닐]-뷰톡시)-3,4-다이하이드로카보스티릴 또는 7-(4-[4-(2,3-다이클로로페닐)-1-피페라지닐]-뷰톡시)-3,4-다이하이드로-2(1H)-퀴놀리논은 정신분열증 치료에 사용되는 비정형 항정신약제이며 본원에 전체로 참고로 인용된 미국 특허 제 4,734,416 및 5,006,528 호에 기술되어 있다.
아미설프라이드는 미국 특허 제 4,401,822 호에 기술되어 있다.
아세나핀, 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-다이벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤, 아세나핀의 제조 및 용도는 본원에 전체로 참고로 인용된 미국 특허 제 4,145,434 및 5,763,476 호에 기술되어 있다.
바람직한 혼합은 지프라시돈과 GABA 조절제이다. 설명 및 첨부한 청구의 범위에 사용된 용어 "GABA"는 용어 "감마-아미노뷰티르산"과 같다. 이들 용어는 설명 및 첨부한 청구의 범위 전체에 걸쳐 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "GABA 조절제"는 신경전달물질 GABA와 구조적으로 관련되지만 GABA 수용체(예를 들면, 가바펜틴)와 상호작용하지는 않거나, 또는 GABA 수용체와 상호작용하거나, 또는 대사적으로 GABA 또는 GABA 길항물질로 전환되거나; 또는 GABA 흡수 또는 분해의 억제제이거나; 또는 GABA 수용체 아형-선택적 길항물질 및/또는 작용물질인 화합물을 말한다. 상기 정의는 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 GABA 조절제로는 무시몰, 프로가바이드, 릴루졸, 바클로펜, 가바펜틴(뉴론틴, 등록상표), 비가바트린, 티아가빈(가비트릴, 등록상표), 라모트리진(라믹탈, 등록상표), 프레가발린, 토피라메이트(토파맥스, 등록상표), 그의 전구약물 또는 GABA 조절제 또는 그의 전구약물의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다. 상기 개시내용에 비추어 당해 분야에 숙련된 자라면 다른 GABA 길항물질도 또한 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 유용함을 인지할 것이다.
본원에 개시된 GABA 조절제는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 특히, 각각 본원에 참고로 인용된 하기의 특허 및 특허출원은 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용될 수 있는 GABA 조절제를 예시하고 있으며, 이들 GABA 조절제를 제조하는 방법을 언급하고 있다: 미국 특허 제 3,242,190 호(특히, 무시몰); 미국 특허 제 4,094,992 호(특히, 프로가바이드); 미국 특허 제 4,370,338 호(특히, 릴루졸); 미국 특허 제 3,471,548 호(특히, 바클로펜); 미국 특허 제 4,024,175 호(특히, 가바펜틴); 미국 특허 제 3,960,927 호(특히, 비가바트린); 미국 특허 제 5,010,090 호(특히, 티아가빈); 미국 특허 제 4,602,017 호(특히, 라모트리진); 미국 특허 제 6,028,214 호(특히, 프레가발린); 및 미국 특허 제 4,513,006 호(특히, 토피라메이트).
가바펜틴, 1-(아미노메틸)사이클로헥세인 아세트산은 간질이 있는 성인에서 2차적 일반화가 있거나 없는 상태에서 부분 발작의 치료에 보조 치료제로 처방되는 항경련제이다. 가바펜틴 및 그의 사용 방법은 본원에 전체로 참고로 인용된 미국 특허 제 4,024,175 및 4,087,544 호에 기술되어 있다.
본 발명의 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용된 GABA 조절제 중 특정 일부는 화학 구조의 일부로서 유리 카복실산 또는 유리 아민기를 함유함을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 카복실산 또는 아민기의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
약제의 사용시, 약학적으로 허용되는 염은 본 발명에 따른 화합물의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물의 용액을 약학적으로 허용되는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 메테인설폰산, 퓨마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산의 용액과 혼합함으로써 생성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 갖는 경우, 그의 적합한 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨염; 알칼리토 금속 염; 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘염; 및 적합한 유기 리간드와 형성되는 염, 예를 들면, 4급 암모늄염을 포함할 수 있다.
본 발명에서 이용되는 GABA 조절제가 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 따라서 거울상이성체로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 또한 부분입체이성체로 존재할 수 있다. 상기 모든 이성체 및 임의 비율의 그의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 가바펜틴은 본원에 참고로 인용된 EP 340677 호에 기술된 바와 같은 결정성 모노하이드레이트의 형태이거나 또는 WO 03031391 호에 기술된 바와 같은 무수 결정 형태일 수 있다.
"약학적으로 허용되는 염"이란 표현은 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 약학적으로 허용되는 양이온성 염을 둘 다 포함한다. "약학적으로 허용되는 양이온성 염"이란 표현은 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨 및 칼륨), 알칼리토 금속염(예를 들면, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염, 암모늄염, 및 유기 아민, 예를 들어, 벤자틴(N,N'-다이벤질에틸렌다이아민), 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 벤에타민(N-벤질페닐에틸아민), 다이에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로페인다이올) 및 프로카인과의 염을 정의하는 것이지만 이로 한정되지는 않는다. "약학적으로 허용되는 산 부가염"이란 표현은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 황산수소, 포스페이트, 인산수소, 인산이수소, 아세테이트, 석시네이트, 시트레이트, 메테인설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염과 같은 염을 정의하는 것이나, 이로 한정되지는 않는다.
유리 카복실산을 함유하는 GABA 조절제의 약학적으로 허용되는 양이온성 염은 GABA 조절제의 유리 산 형태를 공-용매 중에서 통상적으로 1 당량의 적절한 염기와 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 전형적인 염기는 수산화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 수소화나트륨, 칼륨 메톡사이드, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 벤자틴, 콜린, 다이에탄올아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 염은 농축 건고하거나 비-용매의 첨가에 의해 단리한다. 많은 경우에서, 염은 바람직하게는 산 용액을 목적하는 양이온성 염이 침전되는 용매(예를 들면, 에틸 아세테이트)를 사용하여 양이온의 상이한 염(예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 에틸렌헥사노에이트, 마그네슘 올리에이트)의 용액과 혼합하여 제조하거나, 또는 그렇지 않으면 농축 및/또는 비-용매의 첨가에 의해 단리할 수 있다.
유리 아민기를 함유하는 GABA 조절제의 약학적으로 허용되는 산 부가염은 GABA 조절제의 유리 염기 형태를 적절한 산과 반응시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 염이 일염기산의 염(예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, p-톨루엔설포네이트, 아세테이트), 이염기산의 수소 형태(예를 들면, 황산수소, 석시네이트), 또는 삼염기산의 이수소 형태(예를 들면, 인산이수소, 시트레이트)인 경우, 1 몰 당량 이상, 통상적으로는 몰 과량의 산을 사용한다. 그러나, 설페이트, 헤미석시네이트, 인산수소 또는 포스페이트와 같은 염이 바람직한 경우, 일반적으로 적절하고 정확한 화학 당량의 산을 사용할 것이다. 유리 염기 및 산은 통상적으로 목적하는 염이 침전되는 공-용매 중에서 혼합하거나, 또는 그렇지 않으면 농축 및/또는 비-용매 첨가에 의해 단리할 수 있다.
본원에 개시된 항경련제는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조한다. 특히, 각각 본원에 참고로 인용된 하기 특허 및 특허 문헌은 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용될 수 있는 항경련제를 예시하며, 상기 항경련제의 제조 방법을 언급하고 있다.
제 2 성분으로 포함되는 항경련제로는 페니토인, 카바마제핀, 발프로산, 라모트리진 및 토피라메이트가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
카바마제핀, 5H-다이벤즈[b,f]아제핀-5-카복스아마이드는 3차 신경통용으로 시판되는 항경련제 및 진통제이며; 미국 특허 제 2,948,718 호(본원에 전체로 참고로 인용됨)는 카바마제핀 및 그의 사용방법을 개시하고 있다.
페니토인, 5,5-다이페닐-2,4-이미다졸리딘다이온은 잘 알려진 항경련제이며, 미국 특허 제 2,409,654 호는 페니토인 및 그의 사용 방법을 개시하고 있으며 본원에 전체로 참고로 인용된다.
발프로산, 2-프로필펜타노산 또는 디스프로필아세트산은 위장관에서 발프로에이트로 해리되는 공지된 항간질약제이며, 다양한 약학적으로 허용되는 염이 미국 특허 제 4,699,927 호에 개시되어 있으며; 발프로산은 본원에 전체로 참고로 인용된 문헌 [Carraz et al., Therapie, 20, 419, 1965]에 개시된 바와 같이 제조한다.
라모트리진, 6-(2,3-다이클로로페닐)-1,2,4-트라이진-3,5-다이아민은 간질이 있는 성인에서 부분 발작의 치료에 보조 치료제로 처방되는 항간질성 약물이다. 라모트리진 및 그의 용도는 본원에 전체로 참고로 인용된 미국 특허 제 4,486,354 호에 개시되어 있다.
토피라메이트, 2,3:4,5-다이-O-(1-아이소프로필리딘)-3-D-프럭토피라노스 설파메이트는 2차적 일반화가 있거나 없는 상태에서 난치성 부분 발작의 치료에 처방되는 항간질약이며, 본원에 전체로 참고로 인용된 미국 특허 제 4,513,006 호에 개시되어 있다.
벤조다이아제핀은 항불안제로서 및 불안이 두드러진 특징인 정신병 장애에 사용된다. 예를 들면, 벤조다이아제핀과 전형적인 항정신약(종종 할로페리돌 IM 5 내지 10 ㎎ 및 로라제팜 1 내지 2 ㎎)의 병용 치료가 일반적으로 이용된다. 그러나, 상기 혼합물은 과도한 부작용, 특히 통상적인 항정신약에 의한 급성 근육장애 및 벤조다이아제핀에 의한 과도한 진정작용과 관련될 수 있다. 또한, 일부 임상의는 중독과 관련된 흥분에 벤조다이아제핀을 배제한다.
벤조다이아제핀은 또한 과도한 진정작용, 혼란, 억제불능, 운동실조, 오심 및 구토, 호흡 저하, 무증후성 빈호흡 및 빈맥과 관련된다[J. Modell, J. Clin. Psychopharmacol. 6:385-387, 1986]. 본 발명에 따르면, 놀랍게도 비정형 항정신약은 벤조다이아제핀의 전형적인 진정 및 최면 효과와 반작용하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 원리에 따라서, 벤조다이아제핀으로 치료된 환자에게 지프라시돈과 같은 비정형 항정신약을 투여함으로써, 진정 및 최면 효과의 반작용으로 인해, 환자가 정상적인 일상 생활을 사는 것을 불가능하게 만들지 않으면서 효과를 얻기 위해 높은 투여량이 필요한 경우에도 효과적인 투여량의 벤조다이아제핀을 사용하는 것이 가능할 것이다.
본원에서, 용어 "벤조다이아제핀" 또는 "벤조다이아제핀들"은, 예를 들면, 다이아제팜, 다이포타슘 클로르아제페이트, 클로르아세페이트, 클로르다이아자파이드, 메다제팜, 플루라제팜, 클로바삼, 클로나제팜, 니트라세팜, 플루니트라세팜, 아스타졸람, 브로마제팜, 알프라졸람, 로라제팜, 로메타세팜, 옥사제팜, 테마제팜, 브로티졸람, 트라이아졸람, 클로르다이아제팜, 할라제팜 또는 프라제팜을 포함하여, 벤조다이아제핀, 및 약학 교재, 예를 들면 [Ernst Mutscher, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmaceutical makologie and Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgasellschaft mbk, Stuttgart, Aug. 5, 1986]에 벤조다이아제핀으로 통상적으로 분류되는 그의 유도체를 나타낸다. 본원에 정의된 바와 같이, 용어 벤조다이아제핀은 또한 벤조다이아제핀 수용체 아형 화합물, 및 벤조다이아제핀의 약학적으로 허용되는 염, 벤조다이아제핀의 전구약물 및 벤조다이아제핀 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 말한다.
일부 벤조다이아제핀은 그의 진정 또는 최면 효과로 사용되며; 이들 벤조다이아제핀은 전형적으로 짧은 반감기를 갖는 것들이다. 다른 벤조다이아제핀은 진정 또는 최면 효과가 바람직하지 않거나 또는 벤조다이아제핀의 부작용으로 간주되는 경우 다른 효과로 사용된다. 이들 벤조다이아제핀은, 예를 들면, 다이아제팜, 다이포타슘 클로르아제페이트, 클로르아제페이트, 클로르다이아제파이드, 메다제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 에스타졸람, 브로마세팜, 알프라졸람, 로라제팜, 로메타제팜, 옥사제팜, 브로티졸람, 클로르다이아제팜, 할라제팜 또는 프라제팜이다.
벤조다이아제핀으로 치료되는 질환은 벤조다이아제핀의 많은 효과로 인해 광범위한 질환을 구성한다. 벤조다이아제핀의 진정 또는 최면 효과가 바람직하지 않은 질환은 본 발명의 원리가 특히 중요한 질환이다. 특히, 하기 질환의 치료가 본 발명의 약물 혼합물에 의해 이루어진다: 치료-내성 불안, 정신병 장애 또는 질환, 정신병 증상. 이들 질환은 벤조다이아제핀 치료의 이점을 얻기 위해 높은 투여량의 벤조다이아제핀을 필요로 하는 것으로 알려져 있기 때문에, 이들 질환은 본 발명의 원리에 따라 벤조다이아제핀 및 비정형 항정신약 둘 다의 사용으로 유리할 수 있다. 그러나, 다른 한편으로, 높은 투여량은 벤조다이아제핀 치료와 관련하여 비정형 항정신약의 투여가 수행되지 않는 경우 진정 및 최면 효과로 인해 상기 언급한 심각한 단점을 초래한다.
정신분열증, 분열정동 장애, 정신분열형 장애 및 분열형 장애와 같은 정신병 장애 또는 질환은 벤조다이아제핀 치료, 예를 들면, 클로나제팜으로의 치료가 중요한 질환이다. 본 발명에 따르면, 이들 질환은 현재 벤조다이아제핀과 함께 비정형 항정신약으로 또한 치료될 수 있다.
비정형 항정신약은 키트 제품 중에 별도 투여형으로, 또는 비정형 항정신약 및 벤조다이아제핀을 둘 다 함유하는 하나의 혼합 투여형으로서 벤조다이아제핀과 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 지프라시돈 및 GABA 조절제, 또는 지프라시돈 및 벤조다이아제핀을 포함하는 약학 조성물의 효과는 당해 분야에 공지된 하나 이상의 공개된 불안 모델을 이용하여 조사할 수 있다. 본 발명의 지프라시돈 및 벤조다이아제핀, 또는 지프라시돈 및 항경련제를 포함하는 약학 조성물의 효과는 당해 분야에 공지된 정신병 장애 또는 질환의 하나 이상의 공개된 모델을 이용하여 조사할 수 있다. 본 발명의 지프라시돈 및 항경련제를 포함하는 약학 조성물의 효과는 당해 분야에 공지된 양극 장애와 같은 기분 장애의 하나 이상의 공개된 모델을 이용하여 조사할 수 있다.
본 발명의 지프라시돈 및 GABA 조절제 또는 지프라시돈 및 벤조다이아제핀을 함유하는 약학 조성물은 치료-내성 불안 장애의 예방, 진전 감소, 또는 역전에 특히 유용하므로, 강박 장애 또는 외상후 스트레스 장애의 치료에 특히 유용하다. 상기 효과는, 예를 들면, 클리니션 어드미니스터드 PTSD 스케일(Clinician Administered PTSD Scale) 또는 에이센크 퍼스날리티 인벤토리(Eysenck Personality Inventory)와 같은 측정 제조업체에 의해 입증될 수 있으며, 임상 연구에서 밝혀졌다[MI Butterfield et al., Int'l Clin Psychopharmacol 16, 197-203, 2001].
본 발명의 지프라시돈 및 항경련제 또는 지프라시돈 및 벤조다이아제핀을 함유하는 약학 조성물은 정신병 장애, 질환 또는 증상의 예방, 진전 감소, 또는 역전에 특히 유용하므로, 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열정동 장애 또는 망상 장애의 치료에 특히 유용하다. 상기 효과는, 예를 들면, 포지티브 오어 네가티브 신드롬 스케일(Positive or Negative Syndrome Scale, PANSS) 및 스케일스 포 더 어세스먼트 오브 네가티브 심프톰즈(Scaled for the Assessment of Negative Symptoms, SANS) 또는 BPRS 스코어[Kay et al., Schizophrenia Bulletin 13:261-276, 1987]와 같은 측정 제조업체에 의해, 또는 PCP, 또는 메트암페타민 유도된 운동성 시험 또는 조정된 회피 반응 시험과 같은 다양한 동물 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 지프라시돈 및 항경련제를 함유하는 약학 조성물은 기분 장애의 예방, 진전 감소, 또는 역전에 특히 유용하므로, 양극 장애, 양극 우울증 또는 단극 우울증의 치료에 특히 유용하다. 상기 효과는, 예를 들면, 징후 사진을 측정하고, "마우스 행동 포기 시험"과 같은 다양한 동물 모델을 이용하여 입증될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용되는 지프라시돈은 하루에 약 20 내지 약 460 ㎎, 바람직하게는 약 40 내지 약 200 ㎎, 가장 바람직하게는 40 내지 160 ㎎의 투여량으로 치료 효과량의 제 2 치료제와 함께 단일 또는 분할 용량으로 투여될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료 효과량"이란 용어는 치료-내성 불안 장애, 기분 장애 및 정신병 장애 또는 질환을 임의의 의학적 치료에 적용할 수 있는 적절한 이점/위험 비로 치료하기에 충분한 화합물의 양을 말한다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 치료 효과 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도, 사용되는 특정 화합물의 활성, 사용되는 특정 조성물, 연령을 포함하여 다양한 요인들에 따라 달라질 것이다. 그러나, 치료되는 대상의 상태에 따라 투여량에 다소의 변화는 필수적으로 있을 것이다. 여하튼, 투여 책임자는 개개 대상에 대한 적절한 용량을 결정한다.
하기의 투여량 및 본 설명과 첨부한 청구의 범위의 다른 곳에 나타낸 기타 투여량은 약 65 내지 약 70 ㎏의 체중을 갖는 평균적인 인간 대상에 대한 것이다. 숙련된 개업의라면 대상자의 의료 병력을 기준으로, 65 내지 70 ㎏ 범위 밖의 체중을 갖는 환자에 대해 필요한 투여량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 본원 및 첨부한 청구의 범위에 나타낸 모든 용량은 일일 용량이다.
일반적으로, 본 발명에 따라서, 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용되는 상기 GABA 조절제는 하루에 치료될 대상자의 체중 ㎏ 당 약 4 내지 약 60 ㎎의 투여량으로 단일 또는 분할 용량으로 투여될 것이다. 그러나, 건강상태, 연령, 및 치료되는 대상에서의 흡수, 분포, 대사 및 배설의 약동력학을 변화시킬 수 있는 요인들에 따라, 투여량에 다소의 변화는 필수적으로 있을 것이다. 여하튼, 투여 책임자가 개개 대상에 대한 적절한 용량을 결정할 것이다. 특히, 본 발명에 GABA 조절제로 사용되는 경우, 프레가발린은 약 100 내지 약 1500 ㎎/일, 바람직하게는 약 300 내지 약 1200 ㎎/일로 투여될 것이며; 가바펜틴은 약 100 내지 약 4000 ㎎/일, 바람직하게는 약 600 내지 약 3600 ㎎/일로 투여될 것이다.
일반적으로, 본 발명에 따라서, 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용되는 상기 항경련제는 하루에 치료될 대상자의 체중 ㎏ 당 약 1 내지 약 10 ㎎의 투여량으로 단일 또는 분할 용량으로 투여될 것이다. 그러나, 치료되는 대상의 건강상태에 따라 투여량에 다소의 변화는 필수적으로 있을 것이다. 여하튼, 투여 책임자가 개개 대상에 대한 적절한 용량을 결정할 것이다. 특히, 본 발명에 항경련제로 사용되는 경우, 페니토인은 약 10 내지 약 1500 ㎎/일, 바람직하게는 약 50 내지 약 1200 ㎎/일, 또는 약 10 내지 20 mcg/㎖ 범위의 혈청 수준을 달성하기 위한 용량으로 투여될 것이며; 발프로산은 약 1 내지 약 100 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 약 5 내지 약 70 ㎎/㎏/일로 투여될 것이다.
일반적으로, 본 발명에 따라서, 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트에 사용된 상기 벤조다이아제핀은 약 0.001 내지 약 200 ㎎의 투여량으로 단일 또는 분할 용량으로 투여될 것이다. 그러나, 치료되는 대상자의 건강상태, 연령, 및 생리기능을 변화시키는 약동력학에 따라, 투여량에 다소의 변화는 필수적으로 있을 것이다. 여하튼, 투여 책임자가 개개 환자에 대한 적절한 용량을 결정할 것이다. 특히, 본 발명에 벤조다이아제핀으로 사용되는 경우, 다이아제팜은 약 1 내지 약 40 ㎎/일로 투여될 것이며; 클로나제팜은 약 0.001 내지 약 1 ㎎/㎏/일, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.2 ㎎/㎏/일로 투여될 것이다.
정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 건강상태에 비추어 개개의 의사들이 선택할 수 있다. 투여량 및 간격은 치료 효과를 유지하기에 충분한 활성 잔기의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다.
숙련된 자라면 상기 GABA 조절제, 항경련제 및 벤조다이아제핀의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태를 본 발명에 사용할 수 있음을 인지할 것이다. 특정 GABA 조절제, 항경련제 또는 벤조다이아제핀의 유리 염기 형태 또는 다른 염 형태의 상기 다른 형태들에 대한 투여량은 수반되는 종의 분자량에 대한 단순한 비를 구함으로써 용이하게 계산된다.
본 발명의 제품들은 중추신경계의 다양한 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 상기 장애로는 치료-내성 불안 장애, 예를 들어, 강박 장애, 외상후 및 급성 스트레스 장애를 포함한 스트레스 장애, 및 범불안 장애 또는 약물-유발성 불안 장애; 노이로제; 우울성 또는 양극 장애, 예를 들면, 단일-에피소드 또는 재발성 주요 우울 장애, 기분부전 장애, 양극 I 및 양극 II 조증 장애 및 순환성 장애가 포함된다.
본 발명의 제품은, 놀랍게도 화합물을 단독으로 투여할 때 예상되는 것보다 더 신속하게 불안의 경감을 제공한다는 이점을 갖는다. 이들은 조기 죽음 및 자살을 포함하여 치료-내성 불안 장애와 관련된 합병증을 경감시키는데 유용하다.
"장애를 치료하는 방법"에서와 같이 "치료-내성"이란 용어는 상기 용어가 적용되는 장애, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키거나 경감시키거나 억제하는 것을 말한다. 예를 들면, 일부 임상 연구에서, 상기 용어는 SSRI, 부스피론 또는 벤조다이아제핀과 같은 제 1선 항-불안제의 적절한 시도(4 내지 8 주) 후에 충분히 반응하지 않는 범불안 장애의 주요 DSM-IV 진단을 받은 환자로 정의된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어는, 환자의 건강상태에 따라, 장애 또는 그와 관련된 임의의 증상의 개시를 예방하는 것을 포함하여 장애를 예방하는 것, 및 개시에 앞서 또는 장애의 재발을 예방하는 것에 앞서 장애 또는 그의 임의의 증상의 중증도를 경감시키는 것을 또한 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 치료-내성 불안 장애의 예로는 치료-내성 강박 장애, 치료-내성 외상후 스트레스 장애, 범불안 또는 약물-유발성 불안 장애, 노이로제 및 공황 장애가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
불안 장애의 다양한 형태 및 아형에 기인한 의미는 본원에 참고로 인용된 DSM-IV-TR에 언급된 바와 같다[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., American Psychiatric Assoc., Washington DC, p. 429-484, 2002]. DSM-IV에 불안 장애로 분류되긴 했지만, PTSD는 환자들의 거의 절반에서 정신병 증상이 수반된다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 정신병 장애의 예로는 정신분열증, 예를 들면, 편집성, 비논리성, 긴장성, 미분화형 또는 잔류형 정신분열증; 정신분열형 장애; 분열정동 장애, 예를 들면, 망상형 또는 우울형; 망상 장애; 단기 정신병 장애; 공유 정신병 장애; 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병 장애; 약물-유발성 정신병 장애, 예를 들면, 알콜, 암페타민, 마리화나, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드 또는 펜시클리딘에 의해 유발된 정신병; 편집증 유형의 인격 장애; 분열형의 인격 장애; 달리 명시되지 않은 정신병 장애가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
정신병 장애의 다양한 형태 및 아형에 기인한 의미는 본원에 참고로 인용된 DSM-IV-TR에 언급된 바와 같다[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., American Psychiatric Assoc., Washington DC, p. 297-343, 2002].
본원에 사용된 바와 같이, 정신분열증은 6 개월 이상 지속되며 1 개월 이상의 활동기 증상(즉, 다음 중 둘(이상): 망상, 환각, 비논리적 언어, 총체적 비논리성 또는 긴장성 행동, 음성 증상)을 포함하는 장애를 말한다[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., American Psychiatric Assoc., Washington DC, 2002].
분열정동 장애는 정신분열증의 기분 에피소드 및 활동기 증상이 함께 일어나며 진행되었거나 또는 두드러진 기분 증상 없이 2 주 이상의 망상 또는 환각이 이어지는 장애로 정의된다[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., American Psychiatric Assoc., Washington DC, 2002].
정신분열형 장애는 그 기간(즉, 장애가 1 내지 6 개월동안 지속됨) 및 기능 저하가 있다는 필요조건의 부재를 제외하고 정신분열증과 동등한 징후 발현을 특징으로 하는 장애로 정의된다[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., American Psychiatric Assoc., Washington DC, 2002].
분열형 장애는 친밀한 개인간 관계를 형성하지 못함, 괴상한 행동 및 가벼운 인지 왜곡을 특징으로 하는 사회적 및 개인간 결함의 생활 패턴으로 정의된다.
본 발명에서 지프라시돈과 항경련성 약물 또는 지프라시돈과 벤조다이아제핀의 혼합물을 사용하여 기타 정신병 장애, 예를 들면, 망상 장애; 단기 정신병 장애; 공유 정신병 장애; 약물-유발성 정신병 장애, 예를 들면, 알콜, 암페타민, 마리화나, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드 또는 펜시클리딘에 의해 유발된 정신병; 일반적 의학적 상태로 인한 정신병 장애; 편집증 유형의 인격 장애; 분열형의 인격 장애; 달리 명시되지 않은 정신병 장애를 치료할 수 있다.
예를 들면, 본원에서 사용된 바와 같이, "정신분열증, 또는 정신분열형 또는 분열정동 장애를 치료하는" 것은 또한 상기 장애의 하나 이상의 증상(양성, 음성 및 다른 관련된 특징들)을 치료하는 것, 예를 들면, 망상 및/또는 그와 관련된 환각을 치료하는 것을 포함한다. 정신분열증 및 정신분열형 및 분열정동 장애의 다른 예로는 비논리적 언어, 정서 둔화, 표현불능, 무쾌감증, 부적절한 정동, 불쾌한 기분(예를 들면, 우울증, 불안 또는 화의 형태), 및 인지 기능장애의 몇몇 징후가 포함된다.
본원에 언급된 바와 같은 망상 장애는 정신분열증의 다른 활동기 증상 없이 1 개월 이상의 일상적 망상을 특징으로 한다[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., American Psychiatric Assoc., Washington DC, 2002].
단기 정신병 장애는 1 일 이상 지속되고 1 개월까지 회복되는 장애이다[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., American Psychiatric Assoc., Washington DC, 2002].
공유 정신병 장애는 유사한 내용을 갖는 장기 지속되는 망상을 갖는 다른 누군가에 의해 영향을 받는 개인에서의 망상의 존재를 특징으로 한다[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., American Psychiatric Assoc., Washington DC, 2002].
일반적 의학적 상태에 기인한 정신병 장애는 일반 의학적 상태의 직접적인 생리학적 결과로 판명되는 정신병 증상을 특징으로 한다[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., American Psychiatric Assoc., Washington DC, 2002].
달리 명시되지 않은 정신병 장애는 DSM-IV-TR(American Psychiatric Assoc., Washington DC, 2002)에 정의된 임의의 특정 정신병 장애에 대한 기준을 충족시키지 않는 정신병적 징후이다.
또 다른 태양으로, 본 발명에 사용된 화합물은 알츠하이머 유형의 치매; 약물-유발성 정신착란; 및 정신병적 특징을 갖는 주요 우울 장애와 같은 관련된 특징으로서 정신병 증상과 함께 존재할 수 있는 다른 장애를 치료하는데 유용하다.
바람직한 태양에서, 본 발명에 사용되는 화합물은 정신분열증, 분열정동 장애, 정신분열형 장애 또는 분열형 장애를 치료하는데 유용하다.
지프라시돈 및 항경련제의 혼합물을 이전에는 "정서 장애"로 나타낸 기분 장애를 치료하는데 사용할 수 있다. 기분 장애는 명백히 기재된 질병 부류는 아니지만, 여기에는 양극 및 단극 우울증, 범불안 장애, 및 광장공포증, 공황 장애 및 사회 공포증과 같은 보다 특정한 불안 장애, 강박 장애 및 외상후 스트레스 장애(PTSD)가 포함된다. 이들 질병들 사이에는 높은 수준의 유사성 및 공존이환성이 존재하며, 임상의는 이들을 단일 군으로 간주할 수 있다.
기분 장애의 다양한 형태 및 아형에 기인한 의미는 본원에 참고로 인용된 DSM-IV-TR에 우울 장애("단극 우울증") 및 양극 장애, 범불안 장애, 및 보다 특정한 불안 장애, 예를 들면, 광장공포증, 공황 장애 및 사회 공포증, 강박 장애 및 외상후 스트레스 장애(PTSD)에 대해 언급된 바와 같다[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., American Psychiatric Assoc., Washington DC, p. 345-484, 2002].
본원에서 사용된 바와 같이, "정서 장애"란 용어는 "기분 장애"란 용어와 상호교환될 수 있으며, 1차 임상 발현으로 기분의 변화를 특징으로 하는 장애, 예를 들면, 우울증을 말한다.
"전구약물"이란 표현은 투여후에 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 생체내에서 약물을 방출하는 약물 전구체(예를 들면, 생리학적 pH에 도달하거나 또는 효소 작용에 의해 목적하는 약물 형태로 전환되는 전구약물)인 화합물을 말한다.
본 발명의 범위에는 지프라시돈, GABA 조절제, 벤조다이아제핀 또는 항경련성 약물의 전구약물의 사용도 포함된다. 일반적으로, 상기 전구약물은 생체내에서 용이하게 전환될 수 있는 이들 화합물들의 작용성 유도체일 것이다. 적당한 전구약물 유도체의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차는, 예를 들면, 문헌 [Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술되어 있으며, 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 모든 상기 전구약물은 본 발명의 혼합물, 약학 조성물, 방법 및 키트의 범위 내에 속한다.
당해 분야에 통상의 기술을 가진 화학자라면 또한 본 발명의 범위 이내의 특정 화합물은 양쪽성이온 형태로 존재할 수 있음을, 즉, 특정 화합물들이 아민 부분과 카복실산 부분을 함유하여, 용액의 pH에 따라, 유리 아민 및 유리 카복실산으로 존재할 수 있거나 아민이 양자화되어 암모늄 이온을 형성하고 카복실산이 탈양자화되어 카복실레이트 이온을 형성하는 양쪽성이온으로 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 상기 양쪽성이온은 모두 본 발명에 포함된다.
당해 분야에 통상의 기술을 가진 화학자라면 또한 본 발명에 포함되는 약학 혼합물은 상이한 입체이성체로 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 특정 입체이성체는 보다 유리한 효능 또는 안전성 프로필 하에 정신 장애를 치료하는 능력을 나타낼 수 있다. 본 발명은 각각의 약학 혼합물의 활성 성분들의 모든 가능한 입체이성체 및 구조 이성체를 포함하며, 라세미 화합물 뿐 아니라 광학 이성체도 또한 포함한다. 호변이성체, 즉, 서로 신속하게 평형을 이루는 두 이성체 사이에 평형이 존재하는 호변이성체가 가능한 경우에, 본 발명은 모든 호변이성체 형태를 포함한다.
본 발명의 혼합물은 치료-내성 불안 장애, 정신병 장애 또는 기분 장애의 치료를 위해 표준 방식으로, 예를 들면, 경구, 비경구, 점막투과(예를 들면, 설하 또는 구강 투여), 국소, 경피, 직장내, 흡입(예를 들면, 코 또는 심폐 흡입) 적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경막내 및 관절강내, 또는 파우더젝트(Powderject, 등록상표)와 같은 고압 기술이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
구강내 투여에 있어, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태일 수 있다. 예를 들면, 경구 투여용 정제 및 캡슐은 퉁상적인 부형제, 예를 들면, 결합제(예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 전분의 점액질 또는 폴리비닐피롤리돈), 충전제(예를 들면, 락토스, 당, 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 인산칼슘 또는 솔비톨), 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 실리카), 붕해제(예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글라이콜레이트), 또는 습윤제(예를 들면, 황산 라우릴 나트륨)을 함유할 수 있다. 정제는 당해 분야에 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
상기 제제는 또한 좌약, 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약으로 제형화될 수 있다. 흡입용 조성물은 전형적으로 건조 분말로 또는 다이클로로다이플루오로메테인 또는 트라이클로로플루오로메테인과 같은 통상적인 추진제를 이용하는 에어로졸 형태로 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태로 제공될 수 있다. 전형적인 국소 및 경피 제형은 통상적인 수성 또는 비수성 비히클, 예를 들면, 점안액, 크림, 연고, 로션 및 페이스트를 포함하거나, 또는 의약용 반창고, 패치 또는 막의 형태이다.
또한, 본 발명의 조성물은 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여되도록 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 비히클 중의 유화액의 형태일 수 있으며, 제형화제, 예를 들면, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 사용하기 전에 적당한 비히클(예를 들면, 피로겐-비함유 멸균수)로 복원되기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 데포우 제제로 제형화될 수 있다. 상기 오래 작용하는 제형은 주입(예를 들면, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 적당한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용되는 오일 중의 유화액), 이온 교환 수지, 또는 거의 용해되지 않는 유도체(예를 들면, 거의 용해되지 않는 염)와 함께 제형화될 수 있다.
즉각 방출과 관련된(또는 그 보다 훨씬 더 높은 수준에서) 지프라시돈, 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염과 같은 아릴-헤테로사이클릭의 가용화된 형태는 데포우 제형으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 가용화될 수 있거나 될 수 없는 지프라시돈, 지프라시돈 염 또는 그의 전구약물, 또는 지프라시돈 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 키트; 및 복원용 액체 비히클은 증점제로 이루어졌으나, 단, 지프라시돈 화합물이 가용화되지 않는 경우, 수성 액체는 가용화제를 더 포함한다.
현탁액 형태의 지프라시돈 데포우 제형은 본원에 전체로 참고로 인용된, 2002년 10월 25일자로 출원된 미국 특허출원 제 60/42195 호에 기술되어 있다. 지프라시돈의 신규 주사용 데포우 제형이 본원에 전체로 참고로 인용된, 2002년 10월 25일자 출원된 미국 특허출원 제 60/421473 호에 기술되어 있다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말 등의 형태를 가질 수 있다. 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께, 다양한 붕해제, 예를 들어, 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 착체 실리케이트와 함께 사용한다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 황산 라우릴 나트륨 및 활석과 같은 윤활제는 종종 타정 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물도 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로 사용되며, 이와 관련하여 바람직한 물질로는 또한 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜이 포함된다.
또는, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유화액, 시럽 또는 엘릭시르제와 같은 경구용 액체 제제에 혼입될 수 있다. 또한, 상기 화합물을 함유하는 제형은 사용전에 물 또는 기타 적당한 비히클로 복원되기 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 상기 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예를 들면, 현탁제, 예를 들어 솔비톨 시럽, 합성 및 천연 고무, 예를 들어 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴, 글루코스/당 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 유화제, 예를 들면, 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아카시아; 비수성 비히클(식용오일을 포함할 수 있다), 예를 들면, 아몬드유, 분별 코커넛유, 유성 에스터, 프로필렌 글라이콜 및 에틸 알콜; 및 방부제, 예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 및 솔브산을 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물이 경구 투여 또는 주사용으로 혼입될 수 있는 액체 형태로는 수용액, 적절히 향미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 호마유, 코코넛유 또는 낙화생유와 같은 식용 오일, 및 엘릭시르제 및 유사한 약학 비히클과의 향미된 유화액이 포함된다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직한 경우, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제, 향료, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린과 같은 희석제 및 그의 다양한 유사 혼합물과 혼합될 수 있다. 수성 현탁액에 적당한 분산제 또는 현탁제로는 합성 및 천연 고무, 예를 들면, 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴이 포함된다.
본 발명의 혼합물은 또한 완속 방출성 또는 고속 방출성 제형과 같은 조절 방출성 제형으로 투여될 수 있다. 본 발명 혼합물의 상기 조절 방출성 제형은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 투여 방법은 환자의 건강상태 및 필요조건을 조사한 후 주치의 또는 다른 당해 분야에 숙련된 자에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 즉각적 방출 특성 및 조절 방출 특성의 조합으로 이루어질 수 있다. 상기 조성물은 크기가 나노입자로부터 마이크로입자까지의 범위이거나 또는 상이한 방출 속도를 갖는 다수의 펠릿의 형태로 활성 성분들의 혼합물의 형태를 가질 수 있다. 본 발명의 정제 또는 캡슐 조성물은 서방형 또는 조절 방출형의 비정형 항정신약, 및 즉각 방출형의 제 2 치료제를 함유할 수 있다. 또는, 비정형 항정신약은 즉각 방출형일 수 있고, 제 2 치료제는 서방형 또는 조절 방출형일 수 있다.
본 발명의 혼합물은 또한 비경구 형태로 투여될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 호마유 또는 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글라이콜 중의 용액을 사용할 수 있을 뿐 아니라 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액도 사용할 수 있다. 상기 수용액은 필요에 따라 적절히 완충될 수 있으며, 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장성으로 만든다. 상기 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 수득할 수 있다.
소정량의 활성 성분을 갖는 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나, 또는 상기 설명에 비추어 당해 분야에 숙련된 자에게 명백할 것이다. 예를 들면, 펠릿을 제조하는 방법은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition, 1995]에 기술되어 있다. 지연 방출성 펠릿은 즉각 방출성 펠릿을 코팅하거나 또는 매트릭스 시스템에 의해 제조한다. 코팅은, 예를 들면, 코팅팬 또는 유체 층 코팅기-건조기에서 수행할 수 있다. 압출 및 후속 구형과립화는 약학적 펠릿의 제조에 오랫동안 알려진 방법이다[J.W. Conine et al., Drug & Cosmetic Ind. 106, 38-41, 1970]. 그러나, 펠릿화와 같은 다른 방법도 사용할 수 있다. 입자는 고속 혼합기 과립화기 또는 회전 유동 층 응집기에서 응집되어 구형 과립 또는 펠릿을 생성할 수 있다. 이러한 방법은 문헌 [K.W. Olson and A.M. Mehta, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 6, 18-24, 1985]에 기술되어 있다. 펠릿은 또한, 예를 들면, 문헌 [C. Vervaet, L. Baert & J.P. Remon, Int. J. Pharm. 116, 131-146, 1995]에 기술된 바와 같이 습윤 덩어리 또는 용융물의 압출에 이어 구형과립화에 의해 제조될 수 있다. 사용된 부형제는 전형적으로 미세결정질 셀룰로즈와 같은 플라스틱 성질을 가진 것들 뿐 아니라 또한 만니톨이다. 소량의 중합체 결합제도 일반적으로 첨가된다. 보다 용이한 압출을 제공하기 위해 나트륨 도데실 설페이트와 같은 계면활성제도 또한 혼입될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 0.1 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 70%의 본 발명의 치료제(들)을 함유할 수 있다. 여하튼, 투여될 조성물 또는 제형은 소정량의 본 발명에 따른 치료제(들)을 치료되는 환자의 질병 또는 질환을 치료하는데 효과적인 양으로 함유할 것이다.
본 발명의 두가지 상이한 화합물들은 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로 공-투여하거나, 또는 전술한 바와 같이 지프라시돈 및 GABA 조절제, 또는 지프라시돈 및 항경련제, 또는 지프라시돈 및 벤조다이아제핀을 포함하는 단일 약학 조성물로서 투여할 수 있다.
본 발명은 별도로 투여될 수 있는 활성 성분들의 혼합물에 의한 본원에 기술된 질환/질병의 치료와 관련된 태양을 가지므로, 본 발명은 또한 키트 형태로 별도의 약학 조성물들을 배합하는 것에 관한 것이다. 키트는 두가지 별도의 약학 조성물: 지프라시돈 및 GABA 조절제, 그의 전구약물 또는 상기 GABA 조절제 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염; 또는 지프라시돈 및 항경련제, 그의 전구약물 또는 상기 GABA 조절제 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염; 지프라시돈 및 벤조다이아제핀, 그의 전구약물 또는 상기 GABA 조절제 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 상기 키트는 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷과 같은, 별도의 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함한다. 전형적으로, 키트는 별도 성분들의 투여를 위한 사용법을 포함한다. 키트 형태는 별도의 성분들을 상이한 투여형(예를 들면, 경구 및 비경구)으로 투여하는 것이 바람직하고 상이한 투여 간격으로 투여하는 경우, 또는 처방 의사가 혼합물의 개개 성분들의 역가측정을 요구하는 경우 특히 유리하다.
상기 키트의 한 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 공지되어 있으며, 약학적 단위 투여형(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명 플라스틱 재료의 호일로 덮인 비교적 딱딱한 재료의 시트로 이루어진다. 포장 과정동안 플라스틱 호일에 홈이 형성된다. 홈은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 다음으로, 정제 또는 캡슐을 홈에 놓고 비교적 딱딱한 재료의 시트를 홈이 형성된 방향과 반대쪽에 있는 호일면에서 플라스틱 호일에 붙여 밀봉한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 홈에서 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 홈에 손으로 압력을 가함으로써 블리스터 팩으로부터 정제 또는 캡슐이 제거되어 홈 위치에서 시트에 틈이 형성될 수 있는 정도이다. 그런 다음, 정제 또는 캡슐을 상기 틈을 통해 꺼낼 수 있다.
키트에는, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 옆에 숫자의 형태(이때, 숫자는 명시된 정제 또는 캡슐을 복용해야 하는 복용 일자와 상응한다)로 기억 보조장치를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 기억 보조장치의 또 다른 예는 카드상에, 예를 들면, 다음과 같이 인쇄된 달력이다: "첫주, 월요일, 화요일... 등. 둘째주, 월요일, 화요일... " 등. 기억 보조장치의 다른 변형도 숙련된 개업의에게는 쉽게 명백할 것이다. "일일 용량"은 해당 일자에 취해질 단일 정제 또는 캡슐, 또는 여러개의 환제 또는 캡슐들일 수 있다. 또한, 지프라시돈의 일일 용량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면, 항경련제, 벤조다이아제핀 또는 GABA 조절제의 일일 용량은 여러개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있거나, 그 반대도 가능하다. 기억 보조장치는 이러한 사항을 반영해야 한다.
본 발명의 또 다른 특정 태양에 있어서, 일일 용량을 의도한 사용 순서로 동시에 한번 투여하도록 설계된 투약장치가 제공된다. 바람직하게는, 상기 투약장치에는 섭생법에 따른 복약이행을 더 촉진하기 위해 기억 보조장치가 장착된다. 상기 기억 보조장치의 한 예는 투여된 일일 용량의 수를 나타내는 기계적 계수기이다. 상기 기억 보조장치의 또 다른 예는 액정 판독장치, 또는 예를 들면, 최종 일일 용량이 섭취된 날짜를 판독하고/하거나 다음 용량이 취해질 날짜를 상기시키는 가청 상기 신호와 커플링된 전지-동력 마이크로-칩 기억소자이다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 환자에서 치료-내성 불안 장애의 치료시, 본 발명의 방법은, 소정량의 제 1 치료제, 즉, 지프라시돈; 소정량의 제 2 치료제, 즉, GABA 조절제, 그의 전구약물, 또는 상기 GABA 조절제 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염; 및 소정량의 제 3 치료제, 즉, 벤조다이아제핀, 그의 전구약물, 또는 상기 벤조다이아제핀 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 삼원 혼합 약학 조성물을 투여함을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 대상자에서 정신병 장애 또는 질환의 치료시, 본 발명의 방법은, 소정량의 제 1 치료제, 즉, 지프라시돈; 소정량의 제 2 치료제, 즉, 벤조다이아제핀, 그의 전구약물, 또는 상기 벤조다이아제핀 조절제 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염; 및 소정량의 제 3 치료제, 즉, 항경련제, 그의 전구약물, 또는 상기 항경련제 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 삼원 혼합 약학 조성물을 투여함을 포함할 수 있다.
제 1 성분 화합물로서 단일 비정형 항정신약의 사용이 바람직하지만, 필요하거나 바람직한 경우, 둘 이상의 비정형 항정신약의 혼합물도 제 1 성분으로 사용할 수 있음을 이해할 것이다. 유사하게, 제 2 성분 화합물로 단일 GABA 조절제, 항경련제 또는 벤조다이아제핀의 사용이 바람직하지만, 필요하거나 바람직한 경우, 제 2 성분으로 둘 이상의 상기 약제들을 사용할 수 있다.
본 발명의 비정형 항정신약은 단독으로, 또는 제 2 항정신약제, 예를 들면, 지프라시돈 메실레이트와 같은 비정형 항정신약, 할로페리돌과 같은 전형적 항정신약, 또는 아리피프라졸과 같은 도파민 시스템 안정화제 항정신약과 함께 유용하다. 또한, 본 발명의 혼합물은 불안증에 대한 다른 치료제, 즉, SSRI 또는 부스피론, 또는 정신병 또는 기분 장애용 약제, 즉, 리튬, 트라이사이클릭 항우울제와 함께 사용될 수 있다. 제 2 항정신약제를 사용하는 경우 이들은 둘 다 환자에게 상승 효과량으로 투여하는 것이 바람직하다. 총량은 약 0.0001 내지 약 1000 ㎎/㎏/일, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏/일, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 60 ㎎/㎏/일의 범위인 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 1 또는 2개의 활성 화합물(들)을 포함할 것이다. 바람직하게, 상기 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여용으로, 또는 흡입 또는 주입에 의한 투여용으로, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 멸균 비경구용 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰플, 자동-주입 장치 또는 좌약과 같은 단위 투여형이다. 정제와 같은 고형 조성물을 제조하는 경우, 주요 활성 성분들을 약학 담체, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 슈크로스, 솔비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 고무와 같은 통상적인 타정 성분들, 및 다른 약학적 희석제, 예를 들면, 물과 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 제형화전 조성물을 생성한다.
상기 제형화전 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우, 활성 성분들이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여형, 예를 들면, 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 상기 고형 제형화전 조성물은 이어서 0.1 내지 약 2000 ㎎의 본 발명의 각각의 활성 성분들을 함유하는 전술한 유형의 단위 투여형으로 세분된다. 전형적인 단위 투여형은 1 내지 300 ㎎, 예를 들면, 1, 2, 5, 10, 25, 50 또는 100 ㎎의 활성 성분을 함유한다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나 그렇지 않으면 배합되어 지연된 작용의 이점을 제공하는 투여형을 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있는데, 이때 외부 투여 성분은 내부 투여 성분의 외피의 형태이다. 두 성분들은 위에서의 분해에 견디고 내부 성분이 십이지장내로 손상되지 않고 이동되도록 하거나 방출이 지연되도록 작용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 상기 장용 층 또는 코팅에 다양한 물질을 사용할 수 있으며, 상기 물질은 많은 중합체 산 및 중합체 산과 셀락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
단일 또는 별도의 약학 조성물(들)로서 함께 투여되는 경우, 지프라시돈 및 GABA 조절제, 항경련제 또는 벤조다이아제핀은 목적하는 효과를 나타내는 비로 존재한다. 특히, 지프라시돈 대 GABA 수용체 조절제의 중량비는 적절하게 0.001:1 내지 1000:1, 특히 0.01:1 내지 100:1이다.
약학 혼합물은 하루에 6회 이하, 바람직하게는 하루에 1 내지 4회, 특히 하루에 2회, 가장 특히는 하루에 1회의 섭생법으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "대상"이란 용어는 소, 양 및 돼지 동물과 같은 경제적으로 중요한 동물, 특히 고기를 생산하는 동물, 및 가축(예를 들면, 고양이 및 개), 스포츠 동물(예를 들면, 말), 동물원 동물, 및 인간이 포함되며, 인간이 가장 바람직하다.
실시예 1
지프라시돈을 약학적으로 허용되는 담체 중의 GABA 조절제, 즉, (a) 가바펜틴, (b) 프레가발린, 또는 (c) 라모트리진과 혼합하여 약학 조성물을 제조할 수 있었다. 상기 조성물은 하루 기준으로 약 20 내지 약 160 ㎎의 지프라시돈 및 (a) 약 100 내지 400 ㎎의 가바펜틴; 또는 (b) 1 내지 500 ㎎의 프레가발린; 또는 (c) 2 내지 200 ㎎의 라모트리진을 전달하기 위한 각각의 양의 지프라시돈 및 가바펜틴, 프레가발린 또는 라모트리진을 함유한다. 상기 조성물은 환자에게 정신분열증의 치료를 위해 하루에 1회, 하루에 2회, 하루에 3회 또는 하루 기준으로 4회 투여될 수 있다.
본 발명은 본원에 기술한 특정 태양으로 한정되지 않으며, 하기 청구의 범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 신규 개념의 진의 및 범위에서 벗어나지 않고 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 주지해야 한다.

Claims (15)

  1. (i) 제 1 치료제로서 비정형 항정신약, 및 (ii) GABA 조절제, 항경련제 및 벤조다이아제핀으로 이루어진 군에서 선택된 제 2 치료제를, (i) 및 (ii)의 양이 함께 정신병 질환을 치료하는데 효과적인 양으로 포함하는, 포유동물에서 치료-내성 불안 장애, 정신병 장애 또는 질환, 또는 기분 장애로 이루어진 군에서 선택된 정신병 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    제 1 치료제가 올란자핀, 아리피프라졸, 클로자핀, 리스페리돈, 서틴돌, 퀘티아핀, 아미설프라이드, 아세나핀 및 지프라시돈 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되고; 제 2 치료제가 무시몰, 프로가바이드, 릴루졸, 바클로펜, 가바펜틴, 비가바트린, 티아가빈, 라모트리진, 프레가발린, 토피라메이트, 다이아제팜, 로라제팜, 클로나제팜, 옥사제팜, 다이포타슘 클로르아제페이트, 클로르아세페이트, 클로르다이아제폭사이드, 메디아제팜, 플루라제팜, 클로바삼, 니트라세팜, 플루니트라세팜, 아스타졸람, 브로마제팜, 알프라졸람, 로메타세팜, 테마제팜, 브로티졸람, 트라이아졸람, 클로로다이아제팜, 할라제팜, 프라제팜, 발프로에이트, 페니토인, 카바마제핀, 펠바메이트, 레베티라세탐, 조니사미드, 메톡시미드, 옥시카바제핀, 네모트리진, 에토석시미드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    제 1 치료제가 지프라시돈, 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
  4. 치료-내성 불안 장애, 정신병 장애 또는 질환, 또는 기분 장애로부터 선택된 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 (i) 소정량의 제 1 치료제, 즉, 비정형 항정신약; 및 (ii) GABA 조절제, 항경련제 및 벤조다이아제핀으로 이루어진 군에서 선택된 소정량의 제 2 치료제를, (i)과 (ii)의 양이 함께 상기 장애를 치료하는데 효과적인 양으로 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 치료-내성 불안 장애, 정신병 장애 또는 질환, 또는 기분 장애로부터 선택된 장애를 치료하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    치료-내성 강박(obsessive-compulsive) 장애, 치료-내성 급성 스트레스 장애, 치료-내성 범불안 장애, 치료-내성 약물-유발성 불안 장애, 및 달리 언급되지 않은 치료-내성 불안 장애로 이루어진 군에서 선택된 치료-내성 불안 장애를 치료하기 위한 방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    치료-내성 정신분열증, 치료-내성 정신분열형 장애, 치료-내성 분열정동 장애, 치료-내성 망상 장애, 치료-내성 단기 정신병 장애, 치료-내성 공유 정신병 장애, 의학적 상태에 기인한 치료-내성 정신병 장애, 및 달리 언급되지 않은 치료-내성 정신병 장애로 이루어진 군에서 선택된 정신병 장애 또는 질환을 치료하기 위한 방법.
  7. 제 4 항에 있어서,
    단극 장애, 양극 장애, 기분부전 장애 및 순환성 장애로 이루어진 군에서 선택된 기분 장애 또는 질환을 치료하기 위한 방법.
  8. 제 4 항에 있어서,
    치료될 질병이 정신병 장애 또는 질환인 방법.
  9. 제 4 항에 있어서,
    소정량의 제 3 치료제, 즉, 벤조다이아제핀을 추가로 포함하며, 성분 (i), (ii) 및 벤조다이아제핀의 양이 함께 효과적인 양인 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비정형 항정신약이 지프라시돈인 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비정형 항정신약이 지프라시돈이고, 상기 지프라시돈이 하루에 약 5 내지 약 460 ㎎의 투여량으로 투여되는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비정형 항정신약이 지프라시돈이고, 상기 지프라시돈이 하루에 약 20 내지 약 200 ㎎의 투여량으로 투여되는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비정형 항정신약이 지프라시돈이고, 상기 지프라시돈이 경구 투여되는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비정형 항정신약이 지프라시돈이고, 상기 지프라시돈이 비경구 투여되는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비정형 항정신약이 아세나핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
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