CN1791430A - 非典型抗精神病药物和gaba调节剂、抗惊厥药物或苯并二氮杂䓬类的治疗性组合 - Google Patents

Abstract

本发明涉及非典型抗精神病药物，和GABA调节剂、苯并二氮杂䓬类和/或抗惊厥药物的组合，包括上述组合的药盒，包括上述组合的药物组合物，以及使用这些组合物治疗患有治疗－耐药的焦虑症、精神障碍或症状、或心理障碍或症状的患者的方法。

Description

非典型抗精神病药物和GABA调节剂、抗惊厥药物或苯并二氮杂䓬类的治疗性组合

                        发明领域

本发明涉及包括齐拉西酮或其前药或齐拉西酮或所述前药药物可接受的盐，和GABA调节剂或其前药或GABA调节剂或所述前药药物可接受的盐、抗惊厥药物或其前药或抗惊厥药物或所述前药药物可接受的盐和/或苯并二氮杂类药物或其前药或苯并二氮杂类药物或所述前药药物可接受的盐的药物组合，包含这些组合的药盒，以及使用这些组合治疗包括人在内的患者的治疗-耐药的焦虑症、精神障碍或症状、或心理障碍或症状的方法。本发明还涉及包括齐拉西酮或其前药或齐拉西酮或所述前药药物可接受的盐和GABA调节剂或其前药或GABA调节剂或所述前药药物可接受的盐的具有附加和协同作用的组合，这些具有附加和协同作用的组合可用于治疗患有治疗-耐药的焦虑症、精神障碍或症状、或心理障碍或症状的包括人的患者。

                       发明背景

精神分裂症是一种常见的并且严重的精神障碍疾病，其特征是和现实情况缺乏接触(精神不正常)、幻觉(假知觉)、妄想(虚假想象)、异常思维、感情平淡、减少刺激和被扰乱性工作及社会功能。

非典型抗精神病药物与常规的抗精神病药物相比具有一些临床的有益效果，这也是其在过去的十年里受到欢迎的主要原因。非典型药物的很多临床有益作用的主要机理是它们具有抗精神病作用而没有锥体外系副作用(EPS)。与传统的抗精神病药物相比，其中显著的优点包括在消极和认知症状方面获得了很大的进步、更好的抗抑郁和心理稳定作用、降低了帕金森氏病副作用和迟发性运动障碍风险、对于其他顽固性或治疗-耐药的患者取得了更好的效果。

非典型和常规抗精神病药物的临床差异可以从它们不同的药理学性质方面加以理解。常规的抗精神病药物仅拮抗多巴胺(D₂)受体，非典型抗精神病药物在具有D₂拮抗性的同时，对于这些受体还具有不同结合动力学，并且对其他受体也具有活性，特别是5-HT_2A、5-HT_2c和5-HT_1D(Schmidt B et al，Soc.Neurosci.Abstr.24：2177，1998)。

非典型抗精神病药物包括氯扎平(氯氮平)、利培酮(维思通)、奥氮平(再普乐)、喹硫平(思瑞康)、阿立哌唑(abilify)和齐拉西酮(geodon)。齐拉西酮一种非典型抗精神病药物，经过短期和长期的大量临床试验研究证明其可有效地用于治疗精神分裂症。齐拉西酮被表明可用于治疗精神分裂症或精神障碍，并且齐拉西酮被广泛地用于治疗各种心理障碍、精神病医学综合征和严重的人格障碍。

美国专利4,831,031、4,883,795、6,245,766和6,126,373在此引用作为参考，它们分别公开了齐拉西酮在治疗治疗-耐药的焦虑症、精神障碍和心理障碍方面的作用。

除非另有说明，本文中的术语“齐拉西酮”包括化合物齐拉西酮的游离碱及其所有药物可接受的盐。

GABA是患者中枢神经系统(CNS)中一种主要的抑制性神经递质。在60-80％的CNS神经元中都能找到GABA受体。GABA受体的变构性推进发生在一些特殊的位置，能够在那里结合的化合物通常作为镇静剂和抗焦虑剂。

现有技术已经公开了GABA调节剂可在中枢神经系统紊乱中作为抗癫痫剂使用，所述中枢神经系统紊乱包括癫痫、亨廷顿舞蹈病、脑缺血、帕金森病、迟发性运动障碍和痉挛。现有技术中还公开了GABA激动剂可用作抗抑郁药、抗焦虑剂和抗精神病药物。

美国专利4,024,175在此引用作为参考，其公开了GABA调节剂可用于治疗治疗-耐药的焦虑症、精神障碍或症状、和心理障碍或症状。

本领域已知的GABA调节剂包括蝇蕈醇、普罗加胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁(加巴喷丁)、氨己烯酸、丙戊酸(二丙基醋酸钠，双丙戊酸钠)、硫加宾(噻加宾^)、拉莫三嗪(利必通)、普加巴林、托吡酯(妥泰)及这些GABA调节剂的类似物、衍生物、前药和药物可接受的盐。

苯并二氮杂类药物已经用于治疗很多疾病达数十年之久。苯并二氮杂类药物已知的主要作用是抗惊厥、放松肌肉、镇静、催眠、抗焦虑和抗精神病。苯并二氮杂类药物的作用机理目前还是未知的，但被认为是与CNS的GABA系统有关。

当希望产生抗焦虑和抗精神病作用任何之一时，通常存在这样一个问题，即苯并二氮杂类药物的镇静和催眠作用限制了其高剂量应用，或者，当必须使用高剂量药物达到一个理想的治疗作用时，必须确保将患者送入医院。即使在治疗疾病或症状例如焦虑症的剂量下，苯并二氮杂类药物的镇静作用可能是不利的。

根据DSM-IV，全身性焦虑症的特点是持续性和过度的焦虑症状，在长达至少6个月的时间里担心发生很多事情和活动。焦虑症是美国最常见的一种精神疾病，每年有超过一千九百万成年人得此病。焦虑症的治疗包括选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(SSR1s)、丁螺环酮、文拉法辛和苯并二氮杂类药物。作为焦虑症治疗剂研究的典型和非典型抗精神病药物表明其具有更多可容许的副作用，以及更低的迟发性运动障碍发病率。齐拉西酮的血清素源性性质使其可用于治疗焦虑症。

由于报导的苯并二氮杂类药物和抗抑郁药的完全缓解率很低，因此要保证替代改进策略能够减少残疾和降低慢性病痛苦。

创伤后应激障碍(PTSD)是一种严重的并且经常发作的慢性精神疾病。PTSD在美国始终保持发病率为10％，成为最普遍的精神疾病之一。最常见的创伤应激是强奸、家庭暴力、儿童癖嗜、攻击、事故和灾难。PTSD的症状有三点：插入性、回避性和激醒性。插入性症状(幻觉重现、梦魇、插入性思维、在创伤提醒下导致的生理和心理激醒)被认为是PTSD特有的症状，在其他的精神疾病中无此症状。虽然根据DSM-IV被分类为焦虑症，但在几乎一半的患者中都同时存在PTSD和精神病症状。治疗包括选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRIs)例如舍曲林、GABA调节剂和苯并二氮杂类药物。对精神病症状使用抗精神病药物进行额外治疗。因此，对于这种患者群而言，组合产品具有实际应用价值。

心理障碍，也称作感情失常，是一种异形、典型的再发性疾病，包括单相(抑郁)和双相(躁狂抑郁)疾病、精神抑郁症和循环情感型障碍，其症状是普遍性情绪紊乱、意识运动障碍和植物性症状。心理障碍在人的一生中可影响女人20％的时间和男人12％的时间。它们是最普遍的精神疾病，这就可以解释为什么有多达65％的精神病门诊病人和占总数10％的患者在非精神病医疗单位(The Merck Manual，17thed.，Merck&Co.1999，p.1526)。

精神障碍的护理标准对锂的应答率仅为50％，并且锂会产生一些副作用。抗惊厥药作为情绪稳定剂被用于治疗心理障碍，表明可用于治疗双相性精神障碍。例如，丙戊酸及其衍生物例如α-正丙基戊酸钠二聚物或卡马西平，当其日剂量为500-2000mg时，显示出具有有限的功效。抗精神病药物在临床上也被用于治疗这些患者。包括抗惊厥药和非典型抗精神病药物的组合产品对于治疗这些患者将具有显著的疗效。

对于相同的治疗方法并不是所有的患者都会有相似的应答反应，因此精神病特别难于治疗。患者通常需要多种药物进行治疗。现在还存在很大量的需要有效治疗的未治疗个体和治疗-耐药的患者。

患者的不配合是加重病情的一个原因。例如，通常认为大多数精神病患者不顺应或只有部分顺应他们的药物。差的顺应性可能会导致病情复发，因此否定在治疗的第一阶段取得的任何有益效果。

通过组合使用多个药剂对药物疗法的简单化，减少了患者在更加严密的计划中发生不配合的机率。目前存在使用非典型抗精神病药物的药物组合或药盒的需求，以有效治疗例如治疗-耐药的焦虑症、精神障碍或症状和心理障碍。

本发明涉及在齐拉西酮和GABA调节剂、抗惊厥药或苯并二氮杂类药物的新的药物组合用于治疗治疗-耐药的焦虑症、精神障碍或症状、心理障碍或症状中减少或克服这些缺点的组合物。

                      发明概述

本发明涉及使用非典型抗精神病药物和GABA调节剂、抗惊厥药或苯并二氮杂类药物的药物组合物、药物治疗方法和药盒。

根据本发明，令人吃惊地发现本发明药物组合物和精神调节药物例如抗抑郁药、镇静药和情绪稳定剂例如锂联合应用时，具有协同和附加作用，以及具有更小的副作用并且用量减少。

因此本发明的一个方面提供了非典型抗精神病药物和GABA调节剂、抗惊厥药或苯并二氮杂类药物的组合物。本发明可以使用的非典型抗精神病药物包括olanazapine、氯扎平、利培酮、舍吲哚、喹硫平、阿立哌唑、氨磺必利和齐拉西酮。通常而言，优选在药物组合物和治疗方法中使用齐拉西酮作为第一治疗剂。

本发明的另一个方面是一种在要求非典型抗精神病药物产生抗-焦虑症、抗精神病和情绪稳定作用时减少其用量的方法，包括对患者使用治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明的另一个方面是这些药物组合物的应用能够增强所使用的非典型抗精神病药物的作用，从而能够减少所述抗精神病药物的用量，因此能够更好地控制药物相关性毒性和副作用。

与以前治疗神经精神病的方法相比，本发明具有更多的优点。例如，在本发明的治疗方法中，非典型抗精神病药物抵消了苯并二氮杂类药物的典型镇静作用和催眠作用。本发明其他方面和优点从下面的详细说明和权利要求中是明显的。

                          发明详述

本发明涉及一种药物组合物，包括：一定量的齐拉西酮、其前药、或齐拉西酮或所述前药的药物可接受的盐，和一定量的GABA调节剂、抗惊厥药和/或苯并二氮杂类药物，其前药或所述GABA调节剂、抗惊厥药或苯并二氮杂类药物药物可接受的盐，和药物可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

本发明涉及包括齐拉西酮和GABA调节剂的治疗方法和药物组合物，用于治疗治疗-耐药的(treatment-resistant)焦虑症；包括齐拉西酮和抗惊厥药的治疗方法和药物组合物，用于治疗心理障碍或精神障碍；和包括齐拉西酮和苯并二氮杂类药物的治疗方法和药物组合物，可有效地治疗治疗-耐药的焦虑症和/或精神障碍或症状。

本发明还涉及包括齐拉西酮和GABA调节剂的治疗方法和药物组合物，用于治疗治疗-耐药的焦虑症。

本发明还涉及包括齐拉西酮和苯并二氮杂类药物的治疗方法和药物组合物，用于治疗精神障碍或症状、或治疗-耐药的焦虑症。

本发明还涉及包括齐拉西酮和抗惊厥药的治疗方法和药物组合物，用于治疗心理障碍或症状、精神障碍或症状、或精神病症状。

本发明还涉及对患者进行治疗作用的药盒，包括在第一单位剂型中一定量的齐拉西酮、其前药或药物可接受的盐，和药物可接受的赋形剂、载体或稀释剂；第二单位剂型中包括一定量的GABA调节剂、抗惊厥药或苯并二氮杂类药物，其前药或所述GABA调节剂、抗惊厥药或苯并二氮杂类药物的药物可接受的盐，和药物可接受的赋形剂、载体或稀释剂；和一个容器。

本发明还涉及一种治疗有此需要的患者的方法，包括对所述患者使用一定量的第一药物和一定量的第二药物，第一药物是指齐拉西酮、其前药或药物可接受的盐，第二药物是指GABA调节剂、抗惊厥药或苯并二氮杂类药物或其前药或所述GABA调节剂、抗惊厥药或苯并二氮杂类药物的药物可接受的盐。

本发明还涉及治疗有此需要的患者的方法，包括对所述患者使用一定量的第一化合物和一定量的第二化合物，第一化合物是指齐拉西酮、其前药、齐拉西酮或所述前药药物可接受的盐，第二药物是指GABA调节剂、抗惊厥药或苯并二氮杂类药物、其前药或所述GABA调节剂、抗惊厥药或苯并二氮杂类药物或所述前药的药物可接受的盐；其中所述第一化合物和第二化合物任选地分别独立地和药物可接受的赋形剂、载体或稀释剂一起使用。

本发明还涉及治疗有此需要的患者的方法，包括对患者使用药物组合物，包括：

a)一定量的第一化合物，第一化合物是指齐拉西酮、齐拉西酮药物可接受的盐、齐拉西酮的前药、或齐拉西酮的前药药物可接受的盐；和

b)一定量的第二化合物，第二药物是指GABA调节剂、抗惊厥药或苯并二氮杂类药物、所述GABA调节剂、抗惊厥药或苯并二氮杂类药物的前药或GABA调节剂、抗惊厥药或苯并二氮杂类药物或所述前药的药物可接受的盐；和，任选地

药物可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

本发明方法包括对治疗-耐药的焦虑症进行药物治疗。可使用本发明方法治疗的治疗-耐药的焦虑症包括，特别是，治疗-耐药的强制性障碍或治疗-耐药的创伤后精神紧张性障碍。

本发明方法包括对精神障碍或症状进行药物治疗。可使用本发明方法治疗的精神障碍包括，尤其是，精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍。

本发明方法包括对心理障碍或症状进行药物治疗。心理障碍是一组异种疾病，包括单相(抑郁)和双相(躁狂抑郁)障碍，其特点是普遍性情绪紊乱、意识运动障碍和植物性症状。当抑郁和高兴成为影响感情的核心部分时，会同等机会地出现焦虑症和兴奋增盛，按照以前的药典命名为“感情障碍”。

本发明组合、药物组合物、方法和药盒中使用的优选GABA调节剂包括：蝇蕈醇、普罗加胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁(加巴喷丁)、氨己烯酸，丙戊酸，硫加宾(噻加宾)、拉莫三嗪(利必通)、普加巴林、苯妥英(狄兰汀)、酰胺咪嗪(卡马西平)、托吡酯(妥泰)，其前药和GABA调节剂及其前药药物可接受的盐。

本发明组合、药物组合物、方法和药盒中使用的更优选的GABA调节剂包括：加巴喷丁、硫加宾、拉莫三嗪、托吡酯、普加巴林，其前药和GABA调节剂及其前药药物可接受的盐。

本发明组合、药物组合物、方法和药盒中使用的特别优选的GABA调节剂是普加巴林，其前药和普加巴林或其前药药物可接受的盐。

本发明组合、药物组合物、方法和药盒中使用的另一个特别优选的GABA调节剂是加巴喷丁(加巴喷丁)，其前药和加巴喷丁(加巴喷丁)或其前药药物可接受的盐。

本发明组合、药物组合物、方法和药盒中使用的优选抗惊厥药包括：妥因类药物例如苯妥英(狄兰汀)、3-甲基苯乙妥因(美芬妥英)，琥珀酰亚胺类药物例如乙琥胺(乙琥胺)，噁唑烷二酮类药物例如三甲噁唑烷二酮(三甲双酮)、酰胺咪嗪(卡马西平)、麦苏林(扑米酮)、丙戊酸(双丙戊酸钠)，其前药和抗惊厥药及其前药药物可接受的盐。

本发明组合、药物组合物、方法和药盒中使用的更优选的抗惊厥药包括：苯妥英和丙戊酸，其前药、抗惊厥药及其前药药物可接受的盐，以及其前药药物可接受的盐。

本发明组合、药物组合物、方法和药盒中使用的特别优选的抗惊厥药是丙戊酸，其前药或丙戊酸或其前药药物可接受的盐。

本发明组合、药物组合物、方法和药盒中使用的另一个特别优选的抗惊厥药是苯妥英，其前药或苯妥英或其前药药物可接受的盐。

本发明组合、药物组合物、方法和药盒中使用的优选的苯并二氮杂类药物包括：阿普唑仑、甲氨二氮卓、氯硝西泮、氯氮卓、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、替马西泮和oxaxepam，其前药和苯并二氮杂类药物及其前药药物可接受的盐。

本发明组合、药物组合物、方法和药盒中使用的更优选的苯并二氮杂类药物包括氯硝西泮、地西泮和劳拉西泮，其前药和抗惊厥药及其前药药物可接受的盐。

本发明组合、药物组合物、方法和药盒中使用的特别优选的苯并二氮杂类药物是氯硝西泮，其前药或氯硝西泮或其前药药物可接受的盐。

本发明组合、药物组合物、方法和药盒中使用的另一个特别优选的苯并二氮杂类药物是劳拉西泮，其前药或劳拉西泮或其前药药物可接受的盐。

本发明组合包括至少两种活性成分：齐拉西酮、其前药或药物可接受的盐，和GABA调节剂、其前药或药物可接受的盐；或齐拉西酮、其前药或药物可接受的盐，和抗惊厥药、其前药或抗惊厥药及其前药药物可接受的盐；或齐拉西酮、其前药或药物可接受的盐，和苯并二氮杂类药物、其前药或药物可接受的盐。本发明组合包括药物可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

组合所产生的协同作用使非典型抗精神病药物在达到相同的精神调节作用时，用量更少。非典型抗精神病药物的剂量可减少约25-90％，例如约40-80％，特别是约50-70％。所需的抗精神病药物用量的减少值取决于所使用的第二治疗剂的用量。

第一和第二治疗剂用量的选择是要能够减少或改善患者的疾病或症状。如大家所知，每种成分的用量取决于数种因素例如所选择特定化合物的效能、给药方法、患者的年龄和体重、所需治疗的疾病的严重程度等等。这被认为是在本领域技术人员技术范围内，并且本领域技术人员能够根据每种成分的现有文献的教导确定每种成分的最佳用量。为了达到充分公开，组合物各成分的合成方法及用量均公开于所列举的专利文献和医生工作指南，第57版，Thompson，2003，所述文献在此引用作为参考。优选地，当选择齐拉西酮作为活性药物时，日剂量为约5mg至约460mg。更优选地，第一种成分的每个剂量中包含约20mg至约320mg齐拉西酮；更为优选地，每个剂量中包含约20mg至约160mg的齐拉西酮。儿童用量相对更少一些。例如，这种剂型每天允许的最大剂量为1或2个口服剂量。

下面列举了非典型抗精神病药物、GABA调节剂、抗惊厥药、苯并二氮杂类药物的常规使用剂量和某些优选剂量。本表并不全面，只是对本发明任一所需的组合做一指导。

奥氮平：约0.25-约100mg，一次/天；优选的，约1-约30mg，一次/天；更优选约1-约25mg，一次/天；

氯扎平：每天约12.5-约900mg；优选的，每天约150-约450mg；

利培酮：每天约0.25-约16mg；优选每天约2-8mg；

舍吲哚：每天约0.0001-约1.0mg/kg；

喹硫平：约1.0-约40mg/kg，每天一次或在分份剂量中；

氯氧平：每天共约0.005-约60mg，单剂量或分份剂量给药；

卡马西平：每天约200-约1200mg；优选每天约400mg；

丙戊酸：每天约250-约2500mg；优选每天约1000mg；

拉莫三嗪：每天约50-约600mg，1-2个剂量；优选约200-约400mg；更优选约200mg；

加巴喷丁：每天约300-约3600mg，2-3个分份剂量；优选每天300-约1800mg；更优选每天约900mg；

硫加宾：每天约2-约56mg，2-4个分份剂量；优选每天约32-约56mg；更优选约56mg。

托吡酯：每天约200-约600mg，2个剂量；最优选每天约400mg。

下表是附加的剂量范围：

药物名称		剂量范围
			商品名	常用名
氯硝西泮	氯硝西泮	最大值：0.25mg最小值：20mg
			氯卓酸钾	氯氮卓二钾	最大值：3.75mg最小值：60mg
地西泮	苯甲二氮卓	最大值：1mg最小值：40mg
			阿普唑仑	甲基三唑安定	最大值：0.25mg最小值：4mg
噻加宾	硫加宾	最大值：4mg最小值：56mg
			加巴喷丁	加巴喷丁	最大值：100mg最小值：2400mg

狄兰汀	苯妥英	最大值：50mg最小值：1200mg
			卡马西平胶囊	酰胺咪嗪ER	最大值：200mg最小值：1200mg
双丙戊酸钠	丙戊酸	最大值：250mg最小值：2000mg
			非尔氨酯	非氨酯	最大值：1200mg最小值：3600mg
Keppra	左乙拉西坦	最大值：1000mg最小值：3000mg
			卡马西平	酰胺咪嗪	最大值：200mg最小值：1200mg
妥泰	托吡酯	最大值：25mg最小值：400mg
			锡朗丁	甲琥胺	最大值：150mg最小值：1200mg
确乐多	奥卡西平	最大值：300mg最小值：2400mg
			唑尼沙胺	唑尼沙胺	最大值：100mg最小值：600mg
利必通	拉莫三嗪	最大值：200mg最小值：400mg
			乙琥胺胶囊	乙琥胺	最大值：250mg最小值：1500mg

在更多的组合中，技术人员根据上述指导精神能够通过选择第一和第二成分化合物的剂量从而得到本发明的药物组合。

本发明的非典型抗精神病药物可用于治疗精神分裂症、双相性精神障碍和痴呆。

本发明优选的非典型抗精神病药物是齐拉西酮。齐拉西酮(5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯代吲哚满-2-酮盐酸水合物)是苯并异噻唑基哌嗪类非典型抗精神病药物，在体外具有5-HT_1A受体激动剂的活性，是5-羟色胺和去甲肾上腺素重吸收的抑制剂(例如参见美国专利4,831,031)。突触后5-HT_1A受体与抑郁症和焦虑症均有关系(NM Barnes，T Sharp，38 Neuropharmacology1083-152，1999)。齐拉西酮的口服生物利用度大约为60％，半衰期约为6-7小时，蛋白结合很广泛。

齐拉西酮可有效地治疗患有精神分裂症和精神分裂性心理障碍、抗拒性精神分裂症、精神分裂症中的认知缺陷、伴随情感分裂性精神障碍和双相性精神障碍的感情症状和焦虑症状的患者。该药被认为是安全且有效的非典型抗精神病药物(Charles Caley&ChandraCooper，36 Ann.Pharmacother.839-51，2002)。

本发明可用于治疗精神障碍和症状，使用齐拉西酮可以很容易地进行治疗。因此，本发明在此引用下列专利申请作为参考，其中公开了齐拉西酮的应用：美国专利6,245,766、6,245,765、6,387,904、5,312,925、4,831,031和1999年3月17日公开的欧洲专利EP0901789。

可使用的其他非典型抗精神病药物包括但不限于：奥氮平，2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂类药物，其是一种已知化合物并公开于美国专利5,229,382，用于治疗精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、急性躁狂症、轻度焦虑症和精神病。美国专利5,229,382在此全文引用作为参考；

氯扎平，8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂，公开于美国专利3,539,573，在此全文引用作为参考。描述了治疗精神分裂症的临床功效(Hanes，et al.，Psychopharmacol.Bull.，24，62(1988))；

美国专利4,804,663公开了利培酮，3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯异噁唑-3-基)哌啶子基]乙基]-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮，及其在治疗精神障碍方面的应用，该专利在此全文引用作为参考；

美国专利4,710,500公开了舍吲哚，1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]咪唑啉-2-酮。美国专利5,112,838和5,238,945公开了其在治疗精神分裂症方面的应用。美国专利4,710,500、5,112,838和5,238,945在此全文引用作为参考；

美国专利4,879,288公开了喹硫平，5-[2-(4-二苯并[b，f][1，4]thiazepin-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]乙醇，及其通过分析实验表明的在治疗精神分裂症方面的应用，该专利在此全文引用作为参考。喹硫平通常以其(E)-2-丁二醇盐(2∶1)的形式应用；

阿立哌唑，7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氢喹诺酮或7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，是一种非典型抗精神病药物，用于治疗精神分裂症，美国专利4,734,416和美国专利5,006,528公开了上述内容，这两篇专利文献在此全文引用作为参考；

美国专利4,401,822公开了氨磺必利；

氯氧平，反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯[2，3：6，7]oxepino[4，5-c]吡咯。美国专利4,145,434和5,763,476公开了氯氧平的制备和用途，在此全文引用作为参考。

优选的组合是齐拉西酮和GABA调节剂。本申请说明书和权利要求中所述的术语“GABA”是术语“γ-氨基丁酸”的同义词。在说明书和权利要求全文中，这两个术语交替使用。

本文中的术语“GABA调节剂”是指这样的一种化合物，其结构与神经递质GABA相关但不与GABA受体相互作用(例如加巴喷丁)、或与GABA受体相互作用、或代谢转变为GABA或GABA激动剂，或是GABA吸收或降解的抑制剂，或是GABA受体亚型选择性拮抗剂和/或激动剂。上述定义包括药物可接受的盐、前药或所述前药的药物可接受的盐。

本文中应用的适当的GABA调节剂包括但不限于蝇蕈醇、普罗加胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁(加巴喷丁^)、氨己烯酸、硫加宾(噻加宾)、拉莫三嗪(利必通)、普加巴林、托吡酯(妥泰)，其前药，或GABA调节剂或其前药的药物可接受的盐。在本发明的教导下本领域技术人员能够意识到其他的GABA激动剂亦可用于本发明组合、药物组合物、方法和药盒。

本文所述的GABA调节剂可根据本领域技术人员已知的方法制备。特别地，下述专利和专利申请举例说明了可用于本发明组合、药物组合物、方法和药盒的GABA调节剂以及制备这些GABA调节剂的方法：美国专利3,242,190(特指，蝇蕈醇)、美国专利4,094,992(特指，普罗加胺)、美国专利4,370,338(特指，利鲁唑)、美国专利3,471,548(特指，巴氯芬)、美国专利4,024,175(特指，加巴喷丁)、美国专利3,960,927(特指，氨己烯酸)、美国专利5,010,090(特指，硫加宾)、美国专利4,602,017(特指，拉莫三嗪)、美国专利6,028,214(特指，普加巴林)和美国专利4,513,006(特指，托吡酯)，这些专利和专利申请在此引用作为参考。

加巴喷丁，1-(氨基甲基)环己烷乙酸，是一种抗惊厥药，表明其治疗成年人有或没有续发性癫痫病的部分发作中具有辅助治疗作用。美国专利4,024,175和4,087,544描述了加巴喷丁及其使用方法，在此全文引用作为参考。

有一点需要注意的是，本发明药物组合物、方法和药盒中使用的GABA调节剂包含游离羧酸或游离胺基基团作为化学结构的一部分。因此，本发明包括这些羧酸或胺基基团药物可接受的盐。

对于药物应用而言，本发明制备的化合物可以为其药物可接受的盐。本发明化合物药物可接受的盐包括酸加成盐，例如通过混合本发明化合物溶液和药物可接受的酸的溶液制备，所述药物可接受的酸例如是盐酸、硫酸、甲烷磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，本发明化合物可含有酸性部分，其药物可接受的盐包括碱金属盐例如钠盐或钾盐、碱土金属盐例如钙盐或镁盐、与适当的有机配体形成的盐例如季铵盐。

当本发明应用的GABA调节剂含有至少一个不对称中心，因此存在对映异构体。如果本发明化合物具有两个或多个不对称中心，则它们还有非对映异构体。可以理解的是所有这些异构体和任意比例的混合物都包括在本发明的保护范围之内。加巴喷丁可以是如EP340677所述的结晶一水合物形式或WO 03031391所述的无水结晶形式，其在此引用作为参考。

短语“药物可接受的盐”包括药物可接受的酸加成盐和药物可接受的阳离子盐。短语“药物可接受的阳离子盐”可定义为但不限于例如碱金属盐(例如钠和钾)、碱土金属盐(例如钙和镁)、铝盐、铵盐、与有机胺形成的盐，有机胺例如苄星青霉素(N，N′-二苯基乙二胺荼碱)、胆碱，二乙醇胺、乙二胺茶碱、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨基丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)和普鲁卡因。短语“药物可接受的酸加成盐”可以定义为但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐(敏使朗)和p-甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)。

包括游离羧酸的GABA调节剂药物可接受的阳离子盐可通过下述方法很容易地制备：将GABA调节剂的游离酸形式与适当的碱在共溶剂中反应，通常为1当量。代表性的碱是氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、甲醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙、苄星青霉素、胆碱、二乙醇胺、哌嗪和氨基丁三醇。通过浓缩至干燥或加入非溶剂，分离出盐。在很多例子中，优选通过下述方法制备盐：混合酸溶液和不同阳离子盐(例如乙基己酸钠或钾、油酸镁)的溶液，加入溶剂(例如乙酸乙酯)以沉淀出理想的阳离子盐，或通过浓缩和/或加入非溶剂分离得到阳离子盐。

包含游离胺基基团的GABA调节剂的药物可接受的酸加成盐可通过下述方法容易地制备：使GABA调节剂的游离碱形式与适当的酸反应。当盐为一价酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、对-甲苯磺酸盐、乙酸盐)、二价酸氢盐(例如硫氢酸盐、琥珀酸盐)或三价酸二氢盐(例如磷酸二氢盐、柠檬酸盐)时，使用至少一摩尔当量的酸，通常酸的摩尔量过量。然而，当希望这些盐是硫酸盐、半琥珠酸盐、磷酸氢盐或磷酸盐时，通常使用适当的和化学当量的酸。游离碱和酸通常在共溶剂中反应，然后沉淀出理想的盐，或通过其他浓缩和/或加入非溶剂分离得到。

本文公开的抗惊厥药根据本领域技术人员已知的方法进行制备。特别是，下述专利和专利申请举例说明了可用于本发明组合、药物组合物、方法和药盒的抗惊厥药以及制备这些抗惊厥药的方法，这些专利和专利申请在此引用作为参考：

用作第二成分的抗惊厥药包括但不限于苯妥英、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪和托吡酯；

卡马西平，5H-二苯[b，f]氮杂-5-甲酰胺，是市场上用于治疗三叉神经痛抗惊厥药和止痛剂；美国专利2,948,718(在此全文引用作为参考)公开了卡马西平及其使用方法；

苯妥英，5，5-二苯基-2，4-咪唑啉酮，是一种已知的抗惊厥药；美国专利2,409,654公开了苯妥英及其使用方法，在此全文引用作为参考；

丙戊酸，2-丙戊酸或二丙基乙酸，是一种已知的抗癫痫药，其在胃肠道中离解出丙戊酸根离子；美国专利4,699,927公开了各种药物可接受的盐；丙戊酸可以根据Carraz et al.，Therapie，1965，20，419公开的方法制备，在此全文引用作为参考；

拉莫三嗪，6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪-3，5-二胺，是一种抗癫痫药，在治疗成年人的部分性癫痫发作中作为辅助治疗。美国专利4,486,354公开了拉莫三嗪及其应用，在此全文引用作为参考；和

托吡酯，2，3：4，5-二-O-(1-异丙基idine)-3-D-吡喃果糖氨基磺酸，是一种抗癫痫药，用于治疗有或没有续发性疾病的治疗-耐药的部分性癫痫发作，美国专利4,513,006公开了上述内容，在此全文引用作为参考。

苯并二氮杂类药物用作抗焦虑药物并在精神障碍中使用，在精神障碍中焦虑症是一个突出的特征。例如，通常使用苯并二氮杂类药物和典型的抗精神病药物(通常是氟哌啶醇IM 5-10mg+劳拉西泮1-2mg)联合进行治疗。然而，这种组合可能会带来非常严重的副作用，特别是常规抗精神病药物带来的急性张力障碍和苯并二氮杂类药物带来的过度镇静作用。还有，某些临床医生也避免在与酒醉相关的精神激动状态下使用苯并二氮杂类药物。

苯并二氮杂类药物也与过度镇静、混乱、抑制解除、运动失调、恶心和呕吐、呼吸抑制、无症状呼吸急促和心动过速相关(J.Modell，J Clin Psychopharmacol.6：385-387，1986)。根据本发明，出人意料地发现非典型抗精神病药物抵消苯并二氮杂类药物的典型镇静作用和催眠作用。

因此根据本发明原理，通过对患者使用非典型抗精神病药物例如齐拉西酮和苯并二氮杂类药物，由于消除了镇静和催眠作用，甚至在必须高剂量以达到期望的效果时也有可能使用有效剂量的苯并二氮杂类药物，而不使患者丧失正常的日常生活。

在本文中，术语“苯并二氮杂药物”或“苯并二氮杂类药物”是指苯并二氮杂及其衍生物，其在药物教科书例如ErnstMutschler，Arzheimitteiwirkungen ，Lehrbuch derPharmaceuticalmakologie和Toxikologie，Aug.5，1986，Wissenschaftliche Verlagsgasellschaft mbk，Stuttgart中通常被分类为苯并二氮杂类药物，包括例如地西泮、氯氮卓二钾、氯氮卓盐、chlordiazapide、美达西泮、氟西泮、氧异安定、氯硝西泮、硝西泮、氟硝西泮、astazolam、溴西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、奥沙西泮、替马西泮、溴替唑仑、三唑仑、氯地西泮、哈拉西泮和普拉西泮。如本文所定义，术语苯并二氮杂类药物还指苯并二氮杂类药物受体亚型化合物、苯并二氮杂类药物药物可接受的盐、苯并二氮杂类药物的前药和苯并二氮杂类药物的前药药物可接受的盐。

某些苯并二氮杂类药物应用了它们的镇静和催眠作用，这些苯并二氮杂类药物普遍半衰期很短。其他苯并二氮杂类药物应用的是其他作用，其中镇静和催眠作用被认为是不期望的或者甚至被认为是苯并二氮杂类药物的副作用。这些苯并二氮杂类药物例如是地西泮、氯氮卓二钾、氯氮卓盐、chlordiazepide、美达西泮、氧异安定、氯硝西泮、艾司唑仑、溴西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、奥沙西泮、溴替唑仑、氯地西泮、哈拉西泮或普拉西泮。

由于苯并二氮杂类药物具有很多作用，因此其能够治疗多种疾病。对于不期望出现苯并二氮杂类药物的镇静和催眠作用的疾病，本发明的原理是非常重要的。特别是下述疾病的治疗需要使用本发明的药物组合疗法来完成：治疗-耐药的焦虑症、精神障碍或症状、精神病症状。使用根据本发明原理的苯并二氮杂类药物和非典型抗精神病药物的组合治疗这些疾病能够产生有益效果，同时已知当使用苯并二氮杂类药物治疗这些疾病时，需要使用高剂量的苯并二氮杂类药物才能产生有益效果。然而，从另一方面来说，如果在使用苯并二氮杂类药物治疗的同时不使用非典型抗精神病药物，则高剂量的苯并二氮杂类药物会由于镇静和催眠作用而产生上述严重的缺点。

精神障碍或症状例如精神分裂症、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样精神障碍和精神分裂症典型症状使用苯并二氮杂类药物例如氯硝西泮进行治疗，是非常重要的。根据本发明，这些症状可以使用非典型抗精神病药物和苯并二氮杂类药物进行联合治疗。

非典型抗精神病药物能够和苯并二氮杂类药物同时使用，在药盒产品中为分开的剂型或者为一个包括非典型抗精神病药物和苯并二氮杂类药物的组合剂型。

本发明包含齐拉西酮和GABA调节剂或齐拉西酮和苯并二氮杂类药物的药物组合物的作用可以使用本领域已知的一种或多种焦虑症的公开模型进行测试。本发明包含齐拉西酮和苯并二氮杂类药物或齐拉西酮和抗惊厥药的药物组合物的作用可以使用本领域已知的一种或多种精神障碍或症状的公开模型进行测试。本发明包含齐拉西酮和抗惊厥药的药物组合物的作用可以使用本领域已知的一种或多种心理障碍例如双相性精神障碍的公开模型进行测试。

本发明包含齐拉西酮和GABA调节剂或齐拉西酮和苯并二氮杂类药物的药物组合物特别适于预防、减缓发展或逆转治疗-耐药的焦虑症，因此其特别适于治疗强制性障碍或创伤后精神紧张性障碍。所述作用例如可以通过测定临床给药PTSD量表或者Eysenck个体清单的标记加以证明，结果如临床研究所示(MIButterfield et al，16Int′lClin Psychopharmacol 197-203，2001)。

本发明包含齐拉西酮和抗惊厥药或齐拉西酮和苯并二氮杂类药物的药物组合物特别适于预防、减缓发展或逆转精神障碍、状况或症状，因此特别适于治疗精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍或妄想性障碍。该作用可以通过例如测定阳性与阴性症状量表(PANSS)和阴性症状的评定量表(SANS)的标记或BPRS分数加以证明(Kay et al，Schizophrenia Bulletin 13：261-276，1987)，或者通过各种动物模型例如PCP或甲基苯丙胺诱导的运动试验或条件回避反应试验加以证明。

本发明包含齐拉西酮和抗惊厥药的药物组合物特别适于预防、减缓发展或逆转心理障碍，因此特别适于治疗双相性精神障碍、双相抑郁症或单相抑郁症。其可通过例如测定症状图像或者使用各种动物模型例如“小鼠习性绝望试验”加以证明。

通常，在本发明组合、药物组合物、方法和药盒应用的齐拉西酮的日剂量为约20-约460mg，优选约40mg-约200mg，最优选约40mg-160mg，和治疗有效量的第二治疗剂在单一或分份剂量中。

本文中的术语“治疗有效量”是指在任何药物治疗中都能够适用的合理的有益/危险比率条件下，化合物足够用于治疗治疗-耐药的焦虑症、心理障碍和精神障碍或症状的量。

对于任何特别的患者的特定治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括治疗的病症、疾病的严重程度、使用的特定化合物的活性、使用的特定组合物、年龄。然而，根据被治疗患者的状况不同，剂量必然会发生某些变化。无论如何，负责给药的人都应当确定对患者的适当剂量。

下述剂量值和本说明书和附加的权利要求中公开的其它剂量值针对的都是体重为约65kg-约70kg的一般人。有经验的医生根据患者的医疗史，可以很容易地确定体重在65kg-约70kg范围之外的患者需要的剂量值。本文和附加的权利要求中公开的所有剂量都是指日剂量。

根据本发明，通常在本发明组合、药物组合物、方法和药盒中使用的上述GABA调节剂的给药剂量为约4mg/kg患者体重/天-约60mg/kg患者体重/天，在单独或分份剂量中。然而，根据患者症状、年龄、以及可能改变吸收、分配、新陈代谢和排泄药物动力学的因素，剂量必然会发生某些变化。无论如何，负责给药的人将确定对于个别患者的适当剂量。特别是，当在本发明中作为GABA调节剂使用时，普加巴林的剂量为约100mg-约1500mg/天，优选约300mg-约1200mg/天；加巴喷丁的剂量为约100mg-约4000mg/天，优选约600mg-约3600mg/天。

根据本发明，通常在本发明组合、药物组合物、方法和药盒中使用的上述抗惊厥药的给药剂量为约1mg/kg患者体重/天-约10mg/kg患者体重/天，在单独或分份剂量中。然而，根据患者的状况，剂量必然会发生某些变化。无论如何，负责给药的人将确定对于个别患者的适当剂量。特别是，当在本发明中作为抗惊厥药使用时，苯妥英的剂量为约10mg-约1500mg/天，优选约50mg-约1200mg/天，或者血药浓度为约10-20mcg/mL；丙戊酸的剂量为约1mg/kg/天-约100mg/kg/天，优选约5mg/kg/天-约70mg/kg/天。

根据本发明，通常在本发明组合、药物组合物、方法和药盒中使用的上述苯并二氮杂类药物的给药剂量为约0.001mg-约200mg，在单独或分份剂量中。然而，根据患者的状况、年龄和改变患者生理学的药物代谢动力学，剂量必然会发生某些变化。无论如何，负责给药的人将确定对于个别患者的适当剂量。特别是，当在本发明中作为苯并二氮杂类药物使用时，地西泮的剂量为约1mg-约40mg/天；氯硝西泮的剂量为约0.001mg/kg/天-约1mg/kg/天，优选约0.01mg/kg/天-约0.2mg/kg/天。

医生根据患者的状况能够选择确切的剂型、给药途径和剂量。可以根据个体情况调节剂量值和给药间隔，以达到具有活性作用的血浆水平，其足以保持治疗作用。本领域技术人员承认的是，上述GABA调节剂、抗惊厥药和苯并二氮杂类药物的游离碱形式或其他的盐形式亦可应用于本发明。通过对所包括种类分子量的简单比例换算，可以容易地计算出GABA调节剂、抗惊厥药和苯并二氮杂类药物的游离碱或其它盐形式的剂量值。

本发明产品可用于治疗和/或预防多种中枢神经系统疾病。所述疾病包括治疗-耐药的焦虑症例如强制性障碍，应激疾病包括创伤后和急性应激障碍、和全身性或物质引导性焦虑症，神经机能病，抑郁症或双相性精神障碍例如单发作或复发性大抑郁障碍、精神抑郁症、双相I和双相II躁狂症和循环情感型障碍。

与应用单独的化合物所能预料的效果相比，本发明产品具有令人惊讶地更快缓解焦虑症的优点。它们可用于减少与治疗-耐药的焦虑症相关的并发症，包括早产死亡率和自杀。

“治疗疾病的方法”中的术语“治疗-耐药的”是指逆转、减轻或抑制疾病或一种或多种疾病症状的发展。例如，在某些临床研究中，将其定义为对患者进行全身性焦虑症的主要DSM-IV诊断，所述患者是在首要的抗-焦虑症药物例如SSRIs、丁螺环酮或苯并二氮杂类药物的充分试验(4-8周)后并没有产生足够的应答。在本文中，该术语还包括根据患者状况、预防疾病、包括预防疾病或与其相关的任何症状的发病、以及减轻疾病或其任何症状在发病前的严重程度或预防疾病的复发。

本发明可以治疗的治疗-耐药的焦虑症的例子包括但不限于治疗-耐药的强制性障碍、治疗-耐药的创伤后应激障碍、全身性或物质诱导性焦虑症、神经机能病和急性焦虑症。

DSM-IV-TR公开了将焦虑症分为不同类型和亚型的原因，该文献的内容在此引用作为参考。(“精神病诊断和统计手册”，第4版，美国精神病学协会，华盛顿，2002，p.429-484)。

本发明可以治疗的精神障碍的例子包括但不限于精神分裂症，例如妄想性、分裂性、紧张性、分化不良型或残余型精神分裂症；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性精神障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想性障碍；短时精神障碍；分享性精神障碍；由于通常的医疗条件引起的精神障碍；物质诱导性精神障碍，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、类罂粟碱或苯环利定；偏执型病态人格障碍；分裂型病态人格障碍；其他未特殊说明的精神障碍。

DSM-IV-TR公开了将精神障碍分为不同类型和亚型的原因，该文献的内容在此引用作为参考。(“精神病诊断和统计手册”，第4版，美国精神病学协会，华盛顿，2002，p.297-343)。

本文中的精神分裂症是指持续了至少6个月并且包括至少1个月的活动期症状的疾病(即，两个[或多个]下述症状：妄想、幻觉、语言无序、严重分裂或紧张性精神分裂症行为、阴性症状)(“精神病诊断和统计手册”，第4版，美国精神病学协会，华盛顿，2002)。

情感分裂性精神障碍是指心理发作和精神分裂症的活动期症状同时发作的一种疾病，在之前或之后有不存在突出的心理症状的至少2周的妄想或幻觉(“精神病诊断和统计手册”，第4版，美国精神病学协会，华盛顿，2002)。

精神分裂症样精神障碍的疾病特征是症状和精神分裂症相当，区别在于持续时间不同(即，疾病会持续1-6个月)和不要求机能的减退(“精神病诊断和统计手册”，第4版，美国精神病学协会，华盛顿，2002)。

精神分裂症典型症是一种社会和人际间缺乏的终生性疾病，其特征是没有能力形成亲近的人际关系、行为反常和轻微的直觉失真。

本发明齐拉西酮和抗惊厥药或齐拉西酮和苯并二氮杂类药物的组合可用于治疗其他的精神障碍例如妄想性障碍，短时精神障碍，分享性精神障碍，物质诱导性精神障碍例如酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、类罂粟碱或苯环利定诱导的精神病，通常的医疗条件诱导性精神障碍，偏执型病态人格障碍，分裂型病态人格障碍和其他未特殊说明的精神障碍。

例如，本文中“治疗精神分裂症、精神分裂症样或情感分裂性精神障碍”还包括治疗所述疾病的一种或多种症状(阳性、阴性和其他相关特征)，例如治疗妄想和/或与其相随的幻觉。精神分裂症和精神分裂症样或情感分裂性精神障碍的症状的其他例子包括语言无序、情感冷淡、失语症、快感缺乏、不恰当的情感、心境烦躁不安(形式例如是抑郁、焦虑或愤怒)和认知机能障碍的某些适应症。

本文中妄想性障碍的特征是至少1个月的非异常妄想而没有其他的精神分裂症活动期症状(“精神病诊断和统计手册”，第4版，美国精神病学协会，华盛顿，2002)。

短时精神障碍的持续时间超过1天但短于1个月(“精神病诊断和统计手册”，第4版，美国精神病学协会，华盛顿，2002)。

分享性精神障碍的特点是某个人被其他患有长期妄想症的人所影响，因此存在有相似内容的妄想(“精神病诊断和统计手册”，第4版，美国精神病学协会，华盛顿，2002)。

由通常的医疗条件所诱导的精神障碍的特点是其精神病症状经判定是通常医疗条件的直接生理结果(“精神病诊断和统计手册”，第4版，美国精神病学协会，华盛顿，2002)。

其他未特殊说明的精神障碍是这样一种精神病状况，其没有达到DSM-IV-TR所定义的任何一种特定精神障碍的标准(“精神病诊断和统计手册”，第4版，美国精神病学协会，华盛顿，2002)。

在另一个具体实施方式中，本发明应用的化合物可用于治疗以精神病症状为相关特征的其他疾病，例如Alzheimer类痴呆、物质诱导性妄想症、和有精神病特征的严重抑郁性障碍。

在一个优选的具体实施方式中，本发明应用的化合物用于治疗精神分裂症、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样精神障碍或精神分裂症典型症状。

齐拉西酮和抗惊厥药的组合可用于治疗心理障碍，在以前称为“感情失常”。虽然心理障碍不是一个清楚描绘的疾病类型，其中包括单相和双相性抑郁症、全身性焦虑症、和更多特定的焦虑症例如广场恐怖症、惊恐性障碍和社交恐怖症、强制性障碍和创伤后精神紧张性障碍(PTSD)。在这些疾病之间存在很高程度的相似性和同病，临床医生可能认为它们是一个单独的类型。

DSM-IV-TR公开了将心理障碍分为不同类型和亚型的原因，其分为抑郁症(“单相性抑郁症”)和双相性精神障碍、全身性焦虑症和多种特定的焦虑症例如广场恐怖症、惊恐性障碍和社交恐怖症、强制性障碍和创伤后精神紧张性障碍(PTSD)，其内容在此引用作为参考(“精神病诊断和统计手册”，第4版，美国精神病学协会，华盛顿，2002，p.345-484)。

本文中术语“感情障碍”与“心理障碍”是可以互换的，指的是这样一种疾病，其特点是初期临床表现的情绪变化例如抑郁。

短语“前药”是指作为药物前体的化合物，其在给药后通过化学或生理性过程在体内释放出药物(例如，前药在生理pH值下或通过酶作用可以转换为理想的药物形式)。

本发明在其保护范围内包括齐拉西酮、GABA调节剂、苯并二氮杂类药物或抗惊厥药的前药的应用。通常而言，这些前药是化合物的功能性衍生物，其在体内很容易转化为化合物。适当的前药衍生物的选择和制备常规程序，例如在Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中有所描述，并可以被本领域技术人员通过已知的方法获得。所有的这些前药均在本发明组合、药物组合物、方法和药盒的保护范围内。

本领域普通技术人员也可以理解的是，本发明保护范围内的特定化合物可以为两性离子形式，即根据溶液的pH值特定的化合物包括胺部分和羧酸部分；也可以为游离胺和游离羧酸或为两性离子，其中胺通过质子化形成铵离子，羧酸通过去质子化形成羧酸盐。所有的上述两性离子均包括在本发明保护范围内。

本领域普通技术人员还可以理解的是，本发明药物组合可以是不同的立体异构体。特定的立体异构体表现出用于治疗精神障碍时具有更好的效能和安全性。本发明包括每个药物组合中各活性成分所有可能的立体异构体和几何异构体，不仅包括外消旋化合物还包括旋光异构体。在有互变异构体的情况中，即在两种异构体之间存在一种平衡使两种异构体相互之间可以很快地达到平衡，本发明包括所有的互变异构形式。

本发明组合可以通过标准方法进行给药，用于治疗治疗-耐药的焦虑症、精神障碍、或心理障碍，例如口服、胃肠外、转化粘膜(例如舌下给药或口腔含化给药法)、局部给药、经皮给药、直肠给药、吸入法(例如鼻吸入或深度肺吸入)。胃肠外给药包括但不限于静脉、动脉、腹膜内、皮下、肌内、膜鞘内、关节或通过高压技术像粉末喷射TM。

对于口腔含化给药法，组合物可以是常规的片剂或锭剂。例如可用于口服给药的片剂或胶囊包括常规的辅料例如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶、淀粉或聚乙烯吡咯酮的粘胶)、填充剂(例如乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨糖醇)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或硅石)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉钠乙醇酸盐)或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。根据本领域已知的方法可以对片剂进行包衣。

这些制剂也可以制备成栓剂，例如包含常规的栓剂基质例如可可脂或其他的甘油酯。用于吸入的组合物典型地可以制备成溶液、混悬液或乳剂形式，其可以使用常规的推进剂以干粉或者气溶胶形式给药，所述推进剂例如是二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷。典型的局部或经皮制剂包括常规的水性或非水性载体，例如是滴眼剂、乳剂、软膏、洗剂和糊剂，或者是含药膏体、贴剂或薄膜形式。

另外，本发明组合物可以配制为通过注射或连续输注给药的胃肠外给药制剂。注射制剂可以为在油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳剂形式，可包括配制剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。任选地，活性成分在使用之前可以为粉末形式，然后和适当的载体(例如无菌、无热原的水)混合使用。

本发明组合物还可以制备成贮存型制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或肌肉注射给药。相应地，本发明化合物可以和适当的聚合物或疏水性材料(例如在可接受油中的乳剂)、离子交换树脂或略溶性衍生物(例如略溶性盐)配制成制剂。

芳香基杂环化合物的溶解性形式例如齐拉西酮、其药物可接受的盐、前药或其前药药物可接受的盐是立即释放性的(或者甚至更快)，其可以被制备成贮存性制剂。例如一种包括齐拉西酮、齐拉西酮盐或前药、齐拉西酮前药药物可接受的盐的药盒还包括液体载体和粘性物质，其中药物可以是可溶或不溶性的，条件是当齐拉西酮化合物是不溶性时，水性液还包括助溶剂。

2002年10月25日申请的美国专利系列申请60/42195描述了齐拉西酮贮存型制剂的混悬液形式，在此全文引用作为参考。2002年10月25日申请的美国专利系列申请60/421473描述了齐拉西酮新的注射贮存型制剂，在此全文引用作为参考。

对于口服给药而言，药物组合物可以为溶液、混悬液、片剂、丸剂、胶囊、粉末等等形式。包含各种辅料例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂还包括各种崩解剂例如淀粉优选马铃薯或木薯淀粉和某些复合硅酸盐，以及粘合剂例如聚乙烯吡咯酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，在片剂中还经常用到润滑剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉。相似类型的固体组合物在软或硬明胶胶囊中还会用到填充剂，优选材料包括乳糖或牛乳糖，以及高分子量的聚乙二醇。

任选地，本发明化合物可以制备成口服液体制剂例如水性或油性混悬液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂。另外，包含这些化合物的制剂可以是干品形式，使用前和水或其他适当的载体混合。这些液体制剂包括常规的辅料，例如悬浮剂如山梨糖醇糖浆，合成和天然的树胶例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻(朊)酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶、葡萄糖/糖浆、明胶、羟基乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶，乳化剂例如卵磷脂、疏水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶，非水性载体(包括食用油)例如扁桃仁油、分馏椰子油、油酯、丙二醇和乙醇；和防腐剂例如甲基或丙基对-羟基苯甲酸酯和山梨酸。通过口服或注射给药的本发明组合物的液体制剂包括水溶液、适当的调味糖浆、水性或油性混悬液、用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油调味乳液，以及酏剂和相似的药物载体。

当水性混悬液和/或酏剂用于口服给药时，本发明化合物可与各种甜味剂、调味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂、以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油和各种类似物混合使用。水性混悬液中适当的分散剂或悬浮剂包括合成和天然树胶例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻(朊)酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

本发明组合物也可以控释制剂例如缓释或快速释放制剂给药。本发明组合物的这种控释制剂可以根据本领域技术人员已知的方法进行制备。主治医生或所属其他领域的其他人员在判断患者的病情和需要后，可以确定适当的给药方法。

本发明的药物组合物同时包括立即释放和控制释放两种性质。这种组合物可以制备成两种形式：活性成分的大小为纳米级至微米级，和大量不同释放速率的小丸形式。本发明的片剂或胶囊包括持续释放或控制释放剂型的非典型抗精神病药物和立即释放剂型的第二治疗剂。任选地，非典型抗精神病药物可以是立即释放剂型，第二治疗剂可以是持续释放或控制释放剂型。

本发明组合物还可以经胃肠外给药。对于胃肠外给药，可以使用芝麻油或花生油溶液或丙二醇水溶液，以及其相应水溶性盐的无菌水溶液。如果需要，这些水溶液可以被适当的缓冲，首先需要足够的盐或葡萄糖使液体稀释剂达到等渗。这些水性溶液特别适于静脉、肌内、皮下和腹腔内注射使用。在这种情况下，使用的无菌水性介质均可很容易地通过本领域技术人员已知的标准技术获得。

制备特定量活性成分的各种药物组合物的方法是已知的，或者是在本说明书的教导下对于本领域技术人员而言都是明显的。例如，Remington公开了制备片剂的方法：The Science and Practice ofPharmacy，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，19th Edition(1995)。

延时释放小丸通过对立即释放小丸包衣或通过基质系统进行制备。包衣可以在例如包衣锅中或在流动床包衣-干燥器中进行。挤压及其后的滚圆则是药物片剂制备中已知的方法(J.W.Conine et al.，Drug&Cosmetic Ind.106，38-41(1970))。然而，也可以利用例如压片技术等其他方法。小颗粒可以在高速颗粒机或旋转流动床聚集器中聚集在一起形成球状粒子或小丸。K.W.Olson和A.M.Mehta，Int.J.Pharm.Tech&.Prod.Mfr.618-24，1985中描述了这些方法。小丸也可以通过挤压湿丸或熔化物，然后滚圆进行制备，例如C.Vervaet，L.Baert&J.P.Remon Int.J.Pharm.116(1995)131-146公开了上述方法。应用的辅料有代表性地是那些具有可塑性的物质例如微晶纤维素，还有甘露醇。通常还加入少量的聚合粘合剂。还可以混合表面活性剂例如十二烷基硫酸钠以便更容易挤压成形。

本发明药物组合物可包括0.1％-95％的本发明治疗剂，优选1％-70％。无论如何，用于给药的组合物或制剂都包含一定量的本发明治疗剂，其用量可有效地治疗患者的症状或疾病。

本发明两种不同的化合物可以同时或以任意顺序相继联合使用，或者作为一个包括例如上述的齐拉西酮和GABA调节剂、或齐拉西酮和抗惊厥药、或齐拉西酮和苯并二氮杂类药物的单一药物组合物。

虽然本发明的一个方面涉及使用活性成分的组合治疗本文所述的疾病/病症，其中所述活性成分可分开使用，本发明还涉及在药盒中相结合的单个药物组合物。药盒包括两种单个的药物组合物：齐拉西酮和GABA调节剂、其前药或所述GABA调节剂及其前药药物可接受的盐，或齐拉西酮和抗惊厥药、其前药或所述抗惊厥药及其前药药物可接受的盐，齐拉西酮和苯并二氮杂类药物、其前药或所述苯并二氮杂类药物及其前药药物可接受的盐。药盒包括一个容器用于容纳单个的组合物，例如是分开的瓶或分开的箔盒。典型地，该药盒还包括说明书，用于说明这些分开成分的服用方法。当分开的成分优选以不同剂型使用(例如口服和胃肠外使用)、给药间隔不同时或者当处方大夫希望滴定组合物中各成分时，药盒形式显示出具有显著的优点。

这种药盒的一个例子是所谓的“泡包装”。泡包装在包装工业中是已知的，并广泛用于药物单位剂型的包装(片剂、胶囊等等)。泡包装通常包括一张相对硬的材料，其上覆盖一层优选的透明塑料。封装过程中，在塑料片上形成凹槽。凹槽为将药包装的片剂或胶囊剂的大小和形状。然后，将片剂或胶囊剂放在凹槽中，在塑料片上凹槽突起的反方向用相对硬的材料密封该塑料片。结果是，片剂或胶囊剂被密封在塑料片和相对硬的物质之间的凹槽中。该相对硬的物质的力度优选是这样的：用手挤压凹槽时，在该相对硬的物质上凹槽相对应的地方能够形成一个开口，片剂或胶囊剂能够从该开口处离开泡包装。

理想的是能够在药盒上提供一个记忆辅助器，例如给药片或胶囊编号，该编号与用药日期相对应，这样就能够按规定服用药片或胶囊剂。这种记忆辅助器的另一个例子是将日历印刷在卡片上，例如按如下顺序“第一周，周一，周二...等等...第二周，周一，周二...”等等。记忆辅助器的其他形式对于有经验的医生而言是明显的。“日剂量”可以是在一天中服用的一个药片或胶囊或者数个药丸或胶囊。同样的，齐拉西酮的日剂量包括一个药片或胶囊，抗惊厥药、苯并二氮杂类药物或GABA调节剂的日剂量包括数个药片或胶囊，反之亦然。记忆辅助器可以反映出这些内容。

在本发明另一个特定的具体实施方式中，提供了药剂师在某一时间按照他们计划的顺序分配药物日剂量。优选地，为药剂师配备一个记忆辅助器，这样可以更容易地适应给药。这种记忆辅助器的一个例子是一个机械计数器，其表明了已分配的日剂量的数目。这种记忆辅助器的另一个例子是一个电池供电的微芯片记忆器和一个液晶显示屏或可以听到的提醒信号，其例如可以读出最后一天给药的日期和/或提醒下一次的给药剂量。

在本发明的另一个具体实施方式中，本发明治疗患者治疗-耐药的焦虑症的方法包括对患者使用三种药物组合物，包括一定量的第一治疗剂，所述第一治疗剂是齐拉西酮；

一定量的第二治疗剂，所述第二治疗剂是GABA调节剂、其前药或GABA调节剂及所述前药药物可接受的盐；和

一定量的第三治疗剂，所述第三治疗剂是苯并二氮杂类药物、其前药或苯并二氮杂类药物及所述前药药物可接受的盐。

在本发明另一个具体实施方式中，本发明治疗患者精神障碍或症状的方法包括对患者使用三种药物组合物，包括一定量的第一治疗剂，所述第一治疗剂是齐拉西酮；

一定量的第二治疗剂，所述第二治疗剂是苯并二氮杂类药物、其前药或苯并二氮杂类药物及所述前药药物可接受的盐；和

一定量的第三治疗剂，所述第三治疗剂是抗惊厥药、其前药或抗惊厥药及所述前药药物可接受的盐。

可以理解的是，尽管优选使用单个的非典型抗精神病药物作为第一成分化合物，如果需要或被期望，也可以使用两种或多种非典型抗精神病药物的组合物作为第一成分。相似地，优选使用单个的GABA调节剂、抗惊厥药或苯并二氮杂类药物作为第二成分化合物，如果需要或被期望，也可以使用两种或多种这些药物的组合物作为第二成分。

本发明非典型抗精神病药物可单独应用或者和第二抗精神病药物联合应用，非典型抗精神病药物例如是齐拉西酮敏使朗，典型的抗精神病药物例如氟哌啶醇，或多巴胺系统稳定剂抗精神病药物例如阿立哌唑。另外，本发明组合物可以和其他的焦虑症治疗剂联合应用即SSRIs或丁螺环酮，和精神障碍或心理障碍治疗剂联合应用即锂、三环抗抑郁药。如果应用第二抗精神病药物，优选以协同有效量对患者同时使用它们。优选总用量为约0.0001-约1000mg/kg/天，更优选约0.01-约100mg/kg/天，最优选约0.1-约60mg/kg/天。

本发明药物组合物包括一种或多种活性化合物，以及药物可接受的载体。优选这些组合物为单位剂型例如片剂、丸剂、胶囊、粉末、颗粒、无菌胃肠外溶液或混悬液、计量气雾剂或液态喷雾剂、滴剂、ampyules、自动注射器或栓剂，用于口服、胃肠外给药、鼻内、舌下或直肠给药、或者通过吸入或吹入给药。对于制备固体组合物例如片剂而言，主要活性成分与药物载体例如常规的片剂成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或胶类以及其他的药物稀释剂例如水混合，以制备固体组合物制剂，其包含本发明化合物或其药物可接受的盐的均质混合物。

当提及这些组合物制剂是均质的时候，它是指活性成分均匀地分散在整个组合物中，这样组合物就可以很容易地平均分到有效的单位剂型中例如片剂、丸剂和胶囊。组合物的固体制品然后再分配到上述的单位剂型中，包含本发明的各成分0.1-约2000mg。代表性的单位剂型包含1-300mg，例如1、2、5、10、25、50或100mg活性成分。新的组合物的片剂或丸剂可以被包衣或者进行其他混合以得到具有延时释放作用的剂型。例如，片剂或丸剂包括内层和外层成分，外层包被在内层上。这两层在胃部能够抵抗住崩解作用而在肠道分离，这样内层就可以完整地进入十二指肠或者延时释放。所述肠道层或包衣中可以使用多种材料，包括多种聚合酸以及聚合酸和例如虫胶、鲸蜡醇和纤维素乙酯等材料的混合物。

当联合给药时，无论是单个的还是分开的药物组合物，齐拉西酮和GABA调节剂、抗惊厥药或苯并二氮杂类药物均以一定的比例组合，该比例与预期效果的表现是一致的。特别地，齐拉西酮与GABA受体调节剂的适当重量比为0.001∶1-1000∶1，优选0.01∶1-100∶1。

药物组合物在一个方案中可以每天最多给药6次，优选每天1-4次，更优选每天2次，最优选每天1次。

本文中术语“患者”包括具有经济意义的动物例如牛、羊和猪，优选能够提供肉类的动物以及家畜(例如猫和狗)、运动类动物(例如马)、动物园动物和人，最优选是人。

                        实施例1

通过组合齐拉西酮和GABA调节剂以及药物可接受的载体制备药物组合物，GABA调节剂可以是(a)加巴喷丁、(b)普加巴林或(c)拉莫三嗪。该组合物包括分别剂量的齐拉西酮和加巴喷丁、普加巴林或拉莫三嗪，日剂量为约20mg-约160mg齐拉西酮和约(a)100-400mg加巴喷丁或(b)1-500mg普加巴林，或(c)2-200mg拉莫三嗪。可以对患者使用该组合物治疗精神分裂症，每天可给药1次、2次、3次或4次。

可以理解的是，本发明并不限于本文所描述的特定的具体实施方式，还包括在不脱离如下文权利要求所定义的新概念的精神和范围内所作出的各种改变和修饰。

Claims (15)

1.一种用于治疗精神疾病的药物组合物，包括

(i)一种非典型抗精神病药物为第一治疗剂和(ii)选自GABA调节剂、苯并二氮杂类或抗惊厥药物的第二治疗剂，其中(i)和(ii)的量在一起可有效地治疗所述精神疾病，其中所述精神疾病包括治疗-耐药的焦虑症、精神障碍或症状、或心理障碍或症状。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中第一治疗剂选自奥氮平、阿立哌唑、氯扎平、利培酮、舍吲哚、喹硫平、氨磺必利、氯氧平和齐拉西酮或其药物可接受的盐或前药，或所述前药药物可接受的盐；第二治疗剂选自蝇蕈醇、普罗加胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁、氨己烯酸、硫加宾^、拉莫三嗪、普加巴林、托吡酯、地西泮、劳拉西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、氯氮卓二钾、氯氮卓盐、甲氨二氮卓、mediazepam、氟胺安定、氧异安定、硝西泮、氟硝基安定、astazolam、溴西潘、阿普唑仑、劳拉西泮、替马西泮、溴替唑仑、三唑仑、氯地西泮、哈拉西泮、普拉西泮、丙戊酸盐、苯妥英、卡马西平、非氨酯、左乙拉西坦、唑尼沙胺、methoximide、氧溴隐亭、nemotrizine、乙琥胺、nemotrizine，或其药物可接受的盐或其前药或其前药药物可接受的盐。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其中第一治疗剂是齐拉西酮、其前药或药物可接受的盐或所述前药药物可接受的盐。

4.一种治疗患有治疗-耐药的焦虑症、精神障碍或症状、或心理障碍的哺乳动物的方法，包括向所述哺乳动物施用

(i)有效量的非典型抗精神病药物作为第一治疗剂；和

(ii)有效量的选自GABA调节剂、苯并二氮杂类或抗惊厥药物作为第二治疗剂，其中(i)和(ii)的量在一起可有效地治疗所述疾病。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述方法用于治疗治疗-耐药的焦虑症，选自治疗-耐药的强制性障碍、治疗-耐药的急性应激障碍、治疗-耐药的全身性焦虑症、治疗-耐药的物质诱导性焦虑症或其他的治疗-耐药的焦虑症。

6.如权利要求4所述的方法，其中所述方法用于治疗精神障碍或症状，选自治疗-耐药的精神分裂症，治疗-耐药的精神障碍、治疗-耐药的情感分裂性精神障碍、治疗-耐药的妄想性精神障碍、治疗-耐药的短时精神障碍、治疗-耐药的分享性精神障碍、由药物引起的治疗-耐药的精神障碍、其他形式的治疗-耐药的精神障碍。

7.如权利要求4所述的方法，其中所述方法用于治疗心理障碍或症状，选自单相性精神障碍、双相性心理障碍、精神抑郁症、和循环情感型障碍。

8.如权利要求4所述的方法，其中被治疗的病痛是精神障碍或症状。

9.如权利要求4所述的方法，还包括有效量的第三治疗剂苯并二氮杂类药物，其中(i)、(ii)和苯并二氮杂类药物的量在一起是有效的。

10.在先任意一项权利要求所述的方法，其中非典型抗精神病药物是齐拉西酮。

11.权利要求1-9任意一项所述的方法，其中非典型抗精神病药物是齐拉西酮，所述齐拉西酮的日剂量是约5mg至约460mg。

12.权利要求1-9任意一项所述的方法，其中非典型抗精神病药物是齐拉西酮，所述齐拉西酮的日剂量是约20mg至约200mg。

13.在先任意一项权利要求所述的方法，其中非典型抗精神病药物是齐拉西酮，口服使用。

14.在先任意一项权利要求所述的方法，其中非典型抗精神病药物是齐拉西酮，胃肠外使用。

15.在先任意一项权利要求所述的方法，其中非典型抗精神病药物是氯氧平或其药物可接受的盐。