ES2819303T3 - Agentes moduladores del glutamato en el tratamiento de trastornos mentales - Google Patents
Agentes moduladores del glutamato en el tratamiento de trastornos mentales Download PDFInfo
- Publication number
- ES2819303T3 ES2819303T3 ES15182562T ES15182562T ES2819303T3 ES 2819303 T3 ES2819303 T3 ES 2819303T3 ES 15182562 T ES15182562 T ES 15182562T ES 15182562 T ES15182562 T ES 15182562T ES 2819303 T3 ES2819303 T3 ES 2819303T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- glutamate
- ocd
- treatment
- riluzole
- patients
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 title description 104
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 title description 102
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 99
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 88
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 claims abstract description 86
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000035874 Excoriation Diseases 0.000 claims 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 107
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 44
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 38
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 38
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 36
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 35
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 30
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 28
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 23
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 22
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 22
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 21
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 20
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 17
- -1 cefoperazol Chemical compound 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 16
- 208000028911 Temporomandibular Joint disease Diseases 0.000 description 15
- 208000008963 Transient myeloproliferative syndrome Diseases 0.000 description 15
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 15
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 15
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 15
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 15
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical group CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 13
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 13
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 13
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 12
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 12
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 12
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 11
- 230000001910 anti-glutamatergic effect Effects 0.000 description 11
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 11
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 10
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 10
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 10
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 10
- 101001005139 Homo sapiens Protein limb expression 1 homolog Proteins 0.000 description 9
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 9
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 8
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 8
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 8
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 8
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 7
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 7
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 7
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 7
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 7
- 101000617964 Homo sapiens Sorcin Proteins 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 6
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 6
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 6
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical group C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 5
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 5
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 5
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 5
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 5
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 4
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 description 4
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 4
- 238000009225 cognitive behavioral therapy Methods 0.000 description 4
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 208000032207 progressive 1 supranuclear palsy Diseases 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 4
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 4
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(1,2-diphenylpropan-2-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- 229940094659 Dopamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000037087 Excitatory amino acid transporters Human genes 0.000 description 3
- 108091006291 Excitatory amino acid transporters Proteins 0.000 description 3
- 102000034575 Glutamate transporters Human genes 0.000 description 3
- 108091006151 Glutamate transporters Proteins 0.000 description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 3
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 3
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 3
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 3
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical compound CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 description 3
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 239000000228 antimanic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 3
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940072170 lamictal Drugs 0.000 description 3
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 3
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950004543 neramexane Drugs 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229950000659 remacemide Drugs 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 3
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 3
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000011491 transcranial magnetic stimulation Methods 0.000 description 3
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 3
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 3
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 2
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 206010016275 Fear Diseases 0.000 description 2
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 208000033712 Self injurious behaviour Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 229940038515 amphetamine / dextroamphetamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000010409 ironing Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 2
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 230000008775 paternal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940072169 rilutek Drugs 0.000 description 2
- 229940096364 riluzole 50 mg Drugs 0.000 description 2
- 229940081561 rocephin Drugs 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- KTAVBOYXMBQFGR-MAODNAKNSA-J tetrasodium;(6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino-1-oxidoethylidene]amino]-3-[(2-methyl-5,6-dioxo-1h-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C KTAVBOYXMBQFGR-MAODNAKNSA-J 0.000 description 2
- 238000009601 thyroid function test Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 2
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(f)quinoxaline Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C1=C2C=CC=C1S(=O)(=O)N UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060968 Arthritis infective Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 241000157302 Bison bison athabascae Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004076 Dopamine D1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000511 Dopamine D1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010049096 Dysmorphophobia Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031562 Excitatory amino acid transporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000028771 Facial injury Diseases 0.000 description 1
- 208000026097 Factitious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000004230 Gender Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000972850 Homo sapiens Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Proteins 0.000 description 1
- 101000903346 Homo sapiens Glutamate receptor ionotropic, kainate 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000903313 Homo sapiens Glutamate receptor ionotropic, kainate 5 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108091008585 IP3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007640 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000036209 Intraabdominal Infections Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010025429 Magical thinking Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018514 Mental disorders due to a general medical condition Diseases 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 description 1
- 239000000683 Pro-Opiomelanocortin Substances 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 101000866288 Rattus norvegicus Excitatory amino acid transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 229930001406 Ryanodine Natural products 0.000 description 1
- 208000005560 Self Mutilation Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229930186949 TCA Natural products 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 208000012826 adjustment disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003282 amino acid receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 230000003140 astrocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 238000013542 behavioral therapy Methods 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000022266 body dysmorphic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009226 cognitive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940048393 escitalopram 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 239000003971 excitatory amino acid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 229940006391 fluoxetine 40 mg Drugs 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 239000003823 glutamate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000004326 gyrus cinguli Anatomy 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940054157 lexapro Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940053544 other antidepressants in atc Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 230000003234 polygenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940055706 quetiapine 50 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003989 repetitive behavior Effects 0.000 description 1
- 208000013406 repetitive behavior Diseases 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064232 risperidone 5 mg Drugs 0.000 description 1
- JJSYXNQGLHBRRK-SFEDZAPPSA-N ryanodine Chemical compound O([C@@H]1[C@]([C@@]2([C@]3(O)[C@]45O[C@@]2(O)C[C@]([C@]4(CC[C@H](C)[C@H]5O)O)(C)[C@@]31O)C)(O)C(C)C)C(=O)C1=CC=CN1 JJSYXNQGLHBRRK-SFEDZAPPSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000004515 ventral tegmental area Anatomy 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- G—PHYSICS
- G02—OPTICS
- G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
- G02B1/00—Optical elements characterised by the material of which they are made; Optical coatings for optical elements
- G02B1/10—Optical coatings produced by application to, or surface treatment of, optical elements
-
- G—PHYSICS
- G02—OPTICS
- G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
- G02B5/00—Optical elements other than lenses
- G02B5/20—Filters
- G02B5/28—Interference filters
- G02B5/281—Interference filters designed for the infrared light
-
- G—PHYSICS
- G02—OPTICS
- G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
- G02B5/00—Optical elements other than lenses
- G02B5/20—Filters
- G02B5/28—Interference filters
- G02B5/283—Interference filters designed for the ultraviolet
-
- G—PHYSICS
- G02—OPTICS
- G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
- G02B5/00—Optical elements other than lenses
- G02B5/20—Filters
- G02B5/28—Interference filters
- G02B5/285—Interference filters comprising deposited thin solid films
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L27/00—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate
- H01L27/14—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate including semiconductor components sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation
- H01L27/144—Devices controlled by radiation
- H01L27/146—Imager structures
- H01L27/14601—Structural or functional details thereof
- H01L27/1462—Coatings
- H01L27/14621—Colour filter arrangements
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L27/00—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate
- H01L27/14—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate including semiconductor components sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation
- H01L27/144—Devices controlled by radiation
- H01L27/146—Imager structures
- H01L27/14683—Processes or apparatus peculiar to the manufacture or treatment of these devices or parts thereof
- H01L27/14685—Process for coatings or optical elements
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Power Engineering (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Computer Hardware Design (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Electromagnetism (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Riluzol para su uso en el tratamiento de un trastorno mental en un individuo que lo necesita, en el que dicho trastorno mental es al menos un trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastorno de ansiedad social, tricotilomanía y dermatilomanía.
Description
DESCRIPCIÓN
Agentes moduladores del glutamato en el tratamiento de trastornos mentales
Antecedentes de la invención
Los trastornos de ansiedad son a menudo enfermedades crónicas debilitantes, que pueden estar presentes desde una edad temprana o comenzar repentinamente después de un evento desencadenante. Son propensos a estallar en momentos de mucho estrés. Los trastornos de ansiedad incluyen trastorno de pánico, agorafobia, trastorno de ansiedad social (conocido además como fobia social), fobia específica o fobia simple, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de estrés postraumático.
Muchos de estos trastornos pueden tratarse con la ayuda de terapia psicológica y conductual, tal como la terapia cognitiva. Tales tratamientos pueden usarse con o sin terapia farmacéutica adyuvante. Se han usado varios fármacos para tratar estos trastornos, que incluyen las benzodiazepinas y los antidepresivos de todas las clases principales: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ("SSRi"), antidepresivos tricíclicos ("TCA") e inhibidores de la monoaminooxidasa ("MAOI").
El trastorno obsesivo compulsivo ("OCD") es un ejemplo de trastorno de ansiedad. Es una condición psiquiátrica debilitante con una prevalencia de por vida de 2-3 %. Se caracteriza por pensamientos recurrentes e intrusivos (obsesiones) y/o comportamientos estereotipados repetitivos (compulsiones) que duran al menos una hora por día e interfieren significativamente con el nivel normal de funcionamiento de un individuo. Aunque la terapia cognitivo conductual y la farmacoterapia con inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI) son tratamientos eficaces para muchos pacientes; un subconjunto experimenta un alivio mínimo de sus síntomas con estos tratamientos estándar. Cuando es grave, el OCD es completamente incapacitante y tiene consecuencias devastadoras para los pacientes y sus familias. Las estrategias de aumento con medicamentos neurolépticos pueden mejorar la eficacia de la terapia con SRI pero no eliminan los síntomas del OCD (Saxena y otros, J. Clin. Psychiatly, 57:303-6,1996; McDougle y otros, J. Clin. Psychiatry, 56:526-8, 1995) y se asocian con efectos adversos cuando se usan de forma crónica. En consecuencia, se necesitan mejores tratamientos farmacológicos. La observación clínica de que pocos pacientes experimentan una respuesta completa a los SRI o los antagonistas de la dopamina sugiere que otros sistemas neuroquímicos están involucrados en la fisiopatología del OCD.
Por tanto, existe la necesidad de terapias farmacéuticas que puedan usarse para tratar a pacientes con los trastornos anteriores, que incluyen pacientes que no responden a las terapias actualmente disponibles, así como también, terapias farmacéuticas que mejoren la eficacia de los regímenes de tratamiento actualmente disponibles.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona el uso de riluzol en el tratamiento de un trastorno mental en un individuo que lo necesita, en el que el trastorno mental es al menos un trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastorno de ansiedad social, tricotilomanía y dermatilomanía. En determinadas realizaciones, el trastorno es un trastorno de ansiedad, que incluye el trastorno obsesivo compulsivo. En algunas realizaciones, el individuo muestra una puntuación particular en la Escala Obsesiva Compulsiva de Yale Brown o muestra síntomas específicos. En determinadas realizaciones, el rilozol atenúa la liberación presináptica de glutamato o normaliza, mejora o potencia la captación de glutamato por la glía.
En determinadas realizaciones, el agente aumenta la expresión, actividad o función de al menos un transportador de glutamato en la glía. En determinadas realizaciones, el agente protege las células gliales contra la toxicidad del glutamato, repone los niveles de glutatión o atenúa los niveles tóxicos de glutamato. En realizaciones específicas, el agente es N-acetilcisteína.
Se describen además procedimientos para mejorar la actividad de un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI) en un individuo que lo necesite. Los procedimientos comprenden la coadministración al individuo de un modulador de glutamato y un SRI, en el que el modulador de glutamato se administra en una cantidad suficiente para normalizar los niveles de glutamato sináptico en el individuo, lo que resulta de ese modo en una mayor actividad del SRI en el individuo que la que ocurriría en la ausencia de coadministración del modulador de glutamato. El individuo puede tener un trastorno de ansiedad, que incluye un trastorno obsesivo compulsivo.
Se describen, además, composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la recaptación de serotonina y un modulador de glutamato. El inhibidor de la recaptación de serotonina es citalopram, escitalopram, flouxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, trazodona, venlafaxina, mirtazepina, clomipramina o combinaciones con otros medicamentos psicotrópicos, que incluyen un antipsicótico, un anticonvulsivo, un antidepresivo tricíclico, un inhibidor de la monoaminooxidasa, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina-norepinefrina, un inhibidor de la recaptación de norepinefrina y dopamina, un inhibidor de la recaptación del antagonista de serotonina-2, una benzodiazepina, un agente promotor de la vigilia, un agente antimaníaco o una combinación de uno o más de los anteriores. En algunas realizaciones, el modulador de glutamato es riluzol, W-acetilcisteína, un p-lactámico, amantadina, lamictal, acamprosato, memantina, neramexano,
remacemida, ifenprodil o dextrometorfano. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende adicionalmente un portador farmacéuticamente aceptable.
Los detalles de varios aspectos de la invención se exponen en los dibujos adjuntos y en la descripción más abajo. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la puntuación Y-BOCS media en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo resistente a inhibidores de la recaptación de serotonina tratados con la adición de riluzol.
La Figura 2 muestra las puntuaciones HAM-D antes y después del tratamiento en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo resistente al inhibidor de la recaptación de serotonina tratados con la adición de riluzol. La Figura 3 muestra las puntuaciones HAM-D en pacientes con depresión resistente al tratamiento tratados con la adición de riluzol.
La Figura 4 muestra comparaciones de puntuaciones HAM-D para respondedores (símbolos de diamante) y no respondedores (símbolos cuadrados) en pacientes con depresión resistente al tratamiento tratados con la adición de riluzol.
La Figura 5 muestra las puntuaciones HAM-A antes y después del tratamiento para los pacientes con síntomas de ansiedad y estado de ánimo tratados con riluzol.
La Figura 6 muestra las puntuaciones medias de HAM-A antes y después del tratamiento para los pacientes con síntomas de ansiedad y estado de ánimo tratados con riluzol.
La Figura 7 muestra las puntuaciones de la Escala de tirones de cabello de1Hospital General de Massachusetts (MGH) y la Escala de Tricotilomanía del Instituto Psiquiátrico (PITS) antes y después del tratamiento con riluzol para un paciente tratado con riluzol.
La Figura 8 muestra las puntuaciones de la Escala de tirones de pelo de1Hospital General de Massachusetts (MGH) antes y después del tratamiento con riluzol para un paciente tratado con riluzol.
La Figura 9 muestra los efectos del riluzol en un paciente diagnosticado de tricotilomanía.
La Figura 10A muestra las puntuaciones YBOCS, HAM-D y HAM-A para un paciente durante el primer mes de tratamiento con riluzol.
La Figura 10B muestra las puntuaciones de la Escala de impacto de rascado cutáneo (SPIS) de un paciente durante las primeras seis semanas de tratamiento con riluzol, calificadas retrospectivamente mediante el autoinforme del paciente.
La Figura 11 muestra la dosis de NAC, puntuaciones de Y-BOCS y puntuaciones de HAM-D en un paciente con OCD resistente a SRI tratado con 300 mg de fluvoxamina y 3 g de nAc (dosis diarias totales).
La Figura 12 muestra los resultados de una prueba de suspensión de la cola en ratones tratados con ceftriaxona.
Descripción detallada
Trastornos mentales
Los procedimientos y composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de diversos trastornos mentales. Tales trastornos se definen y categorizan en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ta edición, Revisión del texto ("DSM-IV-TR"), Asociación Estadounidense de Psiquiatría, Washington, DC, 2000. El término "trastorno mental", como se usa en la presente memoria, no pretende implicar una distinción entre trastornos "físicos" y "mentales" y se considera que abarca toda la gama de trastornos descritos en el DSM-IV-TR. Ejemplos de clases de trastornos mentales tratados de manera útil mediante los procedimientos y composiciones de la presente invención incluyen, por ejemplo, trastornos que usualmente se diagnostican por primera vez en la infancia, niñez o adolescencia; delirio, demencia o trastornos amnésicos u otros cognitivos; trastornos mentales debidos a una condición médica general; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia u otros trastornos psicóticos; trastornos del estado de ánimo; trastornos de ansiedad; trastornos somatomorfos; trastornos facticios; trastornos disociativos; trastornos de identidad sexual o de género; trastornos de la alimentación; trastornos del sueño; trastornos del control de impulsos; y trastornos de adaptación. En determinadas realizaciones, los procedimientos y composiciones de la invención se usan para tratar trastornos del estado de ánimo y trastornos de ansiedad. En algunas realizaciones, el trastorno del estado de ánimo es un trastorno de depresión mayor. En algunas realizaciones, el trastorno de ansiedad es un trastorno obsesivo compulsivo. Otros trastornos que pueden tratarse mediante el uso de los procedimientos y composiciones de la presente invención incluyen trastorno bipolar,
esquizofrenia, trastornos de tics, trastorno de Tourette, trastorno de ansiedad generalizada y otros trastornos neuropsiquiátricos. En algunas realizaciones de la invención, el individuo no tiene un trastorno de depresión mayor. En algunas realizaciones, el individuo tiene más de un trastorno.
En algunas realizaciones de la invención, el individuo tratado de acuerdo con el procedimiento reivindicado se evalúa mediante el uso de la Escala Obsesiva Compulsiva de Yale Brown ("Y-BOCS"). Ver Goodman y otros, Arch. Gen. Psychiatry 46:1006-1011, 1989. De acuerdo con este sistema, un individuo se califica mediante el uso de una lista de verificación de síntomas al preguntarle sobre obsesiones y compulsiones específicas. Tales síntomas se clasifican en términos generales como obsesiones agresivas, obsesiones por contaminación, obsesiones sexuales, obsesiones por acumular/guardar, obsesiones religiosas, obsesión por la necesidad de simetría o exactitud, obsesiones diversas, obsesiones somáticas, compulsiones por limpiar/lavar, compulsiones de controlar, rituales repetitivos, compulsiones de conteo, compulsiones de ordenar/arreglar y compulsiones diversas. Cada una de estas categorías se divide además por subcategorías de síntomas más específicos. Los individuos se califican de acuerdo con las respuestas proporcionadas. Las puntuaciones varían de 0-7 para subclínicas, 8-15 para leves, 16-23 para moderadas, 24-31 para graves y 32-40 para extrema gravedad. En algunas realizaciones de la invención, el individuo muestra una puntuación de la Escala Obsesiva Compulsiva de Yale Brown de al menos 20 antes del tratamiento. En otras realizaciones, el individuo muestra una puntuación de al menos 24, al menos 28, al menos 32 o al menos 36 antes del tratamiento.
De acuerdo con el sistema Y-BOCS, las categorías generales de síntomas pueden subdividirse aún más. Las subcategorías de obsesiones agresivas incluyen: el miedo que pudiera lastimarse a sí mismo; el miedo puede dañar a otros; imágenes violentas u horribles; miedo a soltar obscenidades o insultos; miedo a hacer algo más vergonzoso; el miedo actuará sobre impulsos no deseados (por ejemplo, apuñalar a un amigo); el miedo robará cosas; el miedo dañará a otros por no tener el cuidado suficiente; (por ejemplo, atropello/atropello en un accidente automovilístico); y el miedo será responsable de que suceda algo más terrible (por ejemplo, incendio, robo). Las subcategorías de obsesiones por contaminación incluyen: preocupaciones o disgusto por los desechos o secreciones corporales (por ejemplo, orina, heces, saliva), preocupación por la suciedad o los gérmenes; preocupación excesiva por los contaminantes ambientales (por ejemplo, amianto, desechos tóxicos por radiación); preocupación excesiva por los artículos del hogar (por ejemplo, limpiadores, solventes); preocupación excesiva por los animales (por ejemplo, insectos); molesto por sustancias pegajosas o residuos; preocupado si enfermará a causa del contaminante; preocupado si enfermará a otros al esparcir contaminantes (agresivo); y ninguna preocupación por las consecuencias de la contaminación más allá de cómo pudiera sentirse. Las subcategorías de obsesiones sexuales incluyen: pensamientos, imágenes o impulsos sexuales prohibidos o perversos; el contenido involucra a niños o incesto; el contenido implica homosexualidad; y comportamiento sexual hacia los demás (agresivo). Las subcategorías de obsesiones religiosas incluyen: relacionadas con el sacrilegio y la blasfemia; y preocupación excesiva por la moralidad correcta/incorrecta. Las subcategorías de obsesión por la necesidad de simetría de exactitud incluyen: acompañado de pensamiento mágico (por ejemplo, preocupado de que otra sufra una abolladura accidental a menos que las cosas estén en el lugar correcto); y no acompañado de un pensamiento mágico. Las subcategorías de obsesiones diversas incluyen: necesidad de saber o recordar; miedo a decir ciertas cosas; miedo a no decir lo correcto; miedo a perder cosas; imágenes intrusivas (no violentas); sonidos, palabras o música sin sentido intrusivos; molesto por ciertos sonidos/ruidos; números afortunados/desafortunados; colores con especial significado; y 3 miedos supersticiosos.
Las subcategorías de obsesiones somáticas incluyen: preocupación por una enfermedad o dolencia; y preocupación excesiva por parte del cuerpo o aspecto de la apariencia (por ejemplo, dismorfofobia). Las subcategorías de compulsiones de limpieza/lavado incluyen: lavado de manos en exceso o ritualizado; ducharse, bañarse, cepillarse los dientes, cepillarse los dientes o ir al baño en exceso o ritualizado implica la limpieza de artículos domésticos u otros objetos inanimados; y otras medidas para prevenir o eliminar el contacto con contaminantes. Las subcategorías de las compulsiones de control incluyen: control de cerraduras, estufas, electrodomésticos, etc.; comprobar que se pudrió/no dañará a otros; comprobar que no se lastimó/no se hará daño a sí mismo; comprobar que no sucedió ni ocurrirá nada terrible; comprobar que no cometió error; y chequeo ligado a obsesiones somáticas. Las subcategorías de rituales que se repiten incluyen: releer o reescribir; y necesidad de repetir las actividades de rutina (trotar, entrar/salir de la puerta, subir/bajar de la silla). Las subcategorías de compulsiones diversas incluyen: rituales mentales (distintos de comprobar/contar); lista excesiva; necesidad de contar, preguntar o confesar; necesidad de tocar, golpear o frotar; rituales que implican parpadear o mirar fijamente; medidas (sin verificar) para prevenir: daño a sí mismo - daño a otros terribles consecuencias; comportamientos alimentarios ritualizados; comportamientos supersticiosos; Tricotilomanía; otros comportamientos autolesivos o que se mutilan a sí mismos.
Los moduladores de glutamato de la presente invención son agentes que normalizan los niveles de glutamato en un individuo al que se administran. Los moduladores de glutamato de utilidad en la invención incluyen, por ejemplo, agentes que atenúan o normalizan la liberación presináptica de glutamato o que normalizan, mejoran o potencian la captación de glutamato por la glía. El término además pretende abarcar cualquier agente que atenúe o normalice los moduladores intracelulares de la respuesta al glutamato (por ejemplo, inhibidores de la proteína quinasa C ("PKC"), bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje, inhibidores de los canales de calcio dependiente de voltaje y canales de calcio activados por voltaje NPQ). El término además pretende abarcar agentes que son antagonistas de los receptores AMPA, agentes que modulan los receptores IP3 o
de rianodina, agentes que actúan como antagonistas del receptor mGlu del grupo I, agentes que actúan como agonistas del receptor mGlu del grupo II y III y agentes que actúan sobre el antitransportador de cisteína-glutamato. En algunas realizaciones, el modulador de glutamato es un agente que aumenta la función del transportador de aminoácidos excitadores. En realizaciones específicas, el modulador de glutamato es un agente que mejora la función o expresión de transportadores de aminoácidos excitadores (EAAT) ubicados en la glía y las neuronas. En algunas realizaciones, el modulador de glutamato es riluzol, W-acetilcisteína, un p-lactámico, amantadina, lamictal, acamprosato, memantina, neramexano, remacemida, ifenprodil o dextrometorfano.
En realizaciones más específicas de la invención, el modulador de glutamato es riluzol.
En otras realizaciones, el modulador de glutamato es W-acetilcisteína, un p-lactámico, amantadina, lamictal, acamprosato, memantina, neramexano, remacemida, ifenprodil o dextrometorfano. El p-lactámico puede ser un antibiótico p-lactámico, tal como, por ejemplo, penicilina, amoxicilina, ceftriaxona, cefapirina, cefoperazol, cefadroxil, bacampicilina, ampicilina, cefalotina o nafcilina. En realizaciones específicas, el modulador de glutamato es ceftriaxona.
Los p-lactámicos de la invención incluyen aquellos compuestos p-lactámicos que se conocen en la técnica. Ver, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos núm. 5,310,897 y 6,031,094. Estos y otros p-lactámicos de la invención pueden sintetizarse mediante técnicas químicas estándar como es bien conocido en la técnica. En algunos casos, los p-lactámicos son antibióticos p-lactámicos.
En algunas realizaciones de la invención, el modulador de glutamato incluye más de uno de los moduladores de glutamato definidos anteriormente.
Los moduladores de glutamato de la presente invención pueden contener uno o más elementos asimétricos tales como centros estereogénicos o ejes estereogénicos, por ejemplo, átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. Para compuestos con dos o más elementos asimétricos, estos compuestos pueden ser adicionalmente mezclas de diastereómeros. Para los compuestos que tienen centros asimétricos, debe entenderse que se incluyen todos los isómeros ópticos y sus mezclas. Además, los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono pueden aparecer en las formas Z y E; todas las formas isoméricas de los compuestos se incluyen en la presente invención. En estas situaciones, los enantiómeros individuales (formas ópticamente activas) pueden obtenerse por síntesis asimétrica, síntesis a partir de precursores ópticamente puros o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos además puede lograrse, por ejemplo, mediante procedimientos convencionales tales como la cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografía, mediante el uso de, por ejemplo, una columna quiral de HPLC.
A menos que se especifique lo contrario, o se indique claramente en el texto, un modulador de glutamato de la presente invención incluye las formas de base libre o ácido libre del modulador, si las hay, así como también, todas y cada una de las formas de sales farmacéuticamente aceptables del modulador. Tales formas de sales incluyen derivados del modulador, en los que el compuesto original se modifica al producir sales de adición de ácidos o bases no tóxicas del mismo, y además incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, que incluyen hidratos, de tales compuestos y tales sales. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales de adición alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares y combinaciones que comprenden una o más de las sales anteriores. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas y sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales de ácido no tóxicas incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico; otras sales inorgánicas aceptables incluyen sales metálicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio, y sales de metales alcalinotérreos, tales como sal de calcio, sal de magnesio; y combinaciones que comprenden una o más de las sales anteriores.
Las sales orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, trifluoroacético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC- (CH2V COOH donde n es 0-4; sales de aminas orgánicas tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina; y sales de aminoácidos tales como arginato, asparginato y glutamato, y combinaciones que comprenden una o más de las sales anteriores.
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse mediante el uso de técnicas convencionales. Ventajosamente, estos compuestos se sintetizan convenientemente a partir de materiales de partida fácilmente disponibles, Como se usa en la presente memoria, los compuestos de la invención se definen que incluyen derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un "derivado o profármaco farmacéuticamente
aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, que, al administrarse a un receptor, sea capaz de proporcionar o proporciona (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención.
En consecuencia, la presente invención proporciona además profármacos de los compuestos de la invención, que son derivados que están diseñados para mejorar propiedades biológicas tales como absorción oral, aclaramiento, metabolismo o distribución compartimental. Tales derivaciones se conocen bien en la técnica.
Como el practicante experto comprende, los compuestos de la invención pueden modificarse al adjuntar funcionalidades adecuadas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en la técnica y se incluyen las que aumentan la penetración biológica en un compartimiento biológico determinado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción.
El término "protegido" se refiere a la unión de un grupo químico adecuado (grupo protector) al grupo funcional designado. Los ejemplos de grupos protectores y grupos protectores de amino adecuados se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2da. Edición, John Wiley and Sons, 1991; Fieser y Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1994; Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995.
Ciertos derivados y profármacos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de la invención cuando tales compuestos se administran a un individuo (por ejemplo, al permitir que un compuesto administrado por vía oral sea más fácilmente absorbido en la sangre), que tienen tazas de aclaramiento o perfiles metabólicos más favorables, o que mejoran el suministro de un compuesto de origen a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) en relación con las especies de origen. Los ejemplos de profármacos incluyen derivados en los que se añade a la estructura un grupo que mejora la solubilidad acuosa o el transporte activo a través de la membrana intestinal.
Los procedimientos y composiciones de la invención se refieren al uso de moduladores de glutamato para mejorar la actividad de un inhibidor de la recaptación de serotonina ("SRI"). Los SRI, que incluyen los SRI selectivos ("SSRI") son bien conocidos en la técnica y se usan ampliamente en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo, así como también, en el tratamiento de otros trastornos mentales. En un aspecto de la invención, la actividad de un SRI se mejora en un individuo que lo necesita. El procedimiento comprende la coadministración al individuo de un modulador de glutamato y un SRI, en el que el modulador de glutamato se administra en una cantidad suficiente para normalizar los niveles de glutamato sináptico en el individuo, lo que resulta de ese modo en una mayor actividad del SRI en el individuo que la que ocurriría en la ausencia de coadministración del modulador de glutamato. En una realización específica de la invención, el SRI es citalopram, escitalopram, flouxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, trazodona, venlafaxina, mirtazepina, clomipramina o combinaciones con otros medicamentos psicotrópicos, que incluyen un antipsicótico, un anticonvulsivo, un antidepresivo tricíclico, un inhibidor de la monoaminooxidasa, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina-norepinefrina, un inhibidor de la recaptación de norepinefrina y dopamina, un inhibidor de la recaptación del antagonista de serotonina-2, una benzodiazepina, un agente promotor de la vigilia, un agente antimaníaco o una combinación de uno o más de los anteriores.
Los procedimientos y composiciones de la presente invención se usan para tratar individuos de cualquier especie de mamífero, lo que incluye el ganado doméstico, tales como caballos, vacas, ovejas, cerdos, cabras, bisontes, animales experimentales modelo, tales como ratones, ratas, cobayas y conejos, animales domésticos como perros y gatos y seres humanos. Los procedimientos y composiciones se usan, preferentemente, para tratar seres humanos. El término "tratar" como se usa en la presente memoria se refiere a la disminución o alivio de los síntomas de un trastorno particular en un individuo o la mejora de una medida comprobable asociada con un trastorno particular. En un aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la recaptación de serotonina y un modulador de glutamato. Una realización alternativa proporciona composiciones que comprenden un inhibidor de la recaptación de serotonina, un modulador de glutamato y un portador farmacéuticamente aceptable.
El término “portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a un portador que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto de la presente invención, y que no destruye la actividad farmacológica del compuesto y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del compuesto.
Los portadores farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato alumínico, lecitina, sistemas de suministro de fármaco autoemulsionantes (SEDDS) tales como d-a-tocoferol, polietilenglicol 1000 succinato, surfactantes usados en las formas de dosificación farmacéutica tales como Tweens u otras matrices de suministro poliméricas similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales u electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato disódico, hidrógeno fosfato
de potasio, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato magnésico, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque polietilenopolioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las ciclodextrinas tales como a, p, y Y-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados tales como las hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen las 2 y 3-hidroxipropil-pciclodextrinas, u otros derivados solubilizados pueden usarse además de manera ventajosa para mejorar el suministro de compuestos de la invención.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, por inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un reservorio implantado. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo convencional no tóxico aceptable farmacéuticamente. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones aceptables farmacéuticamente para aumentar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral como se usa en la presente memoria incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica mediante el uso de dispersantes o agentes humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una suspensión o solución inyectable estéril en un diluente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el manitol, el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. En adición, los aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como solventes o medios de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil que incluyen mono o diglicéridos. Los ácidos grasos, tal como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite pueden contener además un alcohol de cadena larga como diluyente o dispersante tal como las descritas en la Farmacopea Helvética (Ph. Helv.) o un alcohol similar, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Además, pueden usarse otros surfactantes comúnmente usados tales como los Tween o Span y/u otros agentes emulsionantes similares o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas, o de otro tipo farmacéuticamente aceptables para los propósitos de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse en forma oral y en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluyen, pero sin limitarse a, cápsulas, tabletas, y suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Típicamente, además, se adicionan agentes lubricantes, tal como el estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse determinados edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse además en la forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mediante mezcla de un compuesto de la presente invención, con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de la presente invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para aplicación en forma tópica a la piel, la composición farmacéutica debe formularse con un ungüento adecuado que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la formulación farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden aplicarse además tópicamente al tracto intestinal inferior mediante una formulación de supositorio rectal o en una formulación adecuada de enema. En la presente invención se incluyen además parches transdérmicos tópicos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, mediante el empleo de alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluocarburos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes que se conocen en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar presentes convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación única variará en dependencia del huésped que se trata, el modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación única generalmente será aquella cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, del cien por ciento, esta cantidad variará en algunas realizaciones de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, en algunas realizaciones de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, y en algunas realizaciones de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento.
El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular empleado en la presente invención, o el éster, sal o amida de este, la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto particular que se emplea, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, afección, salud general e historia médica anterior del paciente a tratar, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Un médico o veterinario de experiencia ordinaria en la técnica puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría comenzar con dosis de los compuestos de la invención, empleados en la composición farmacéutica a niveles inferiores a los necesarios para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta que el efecto deseado se logre. Generalmente, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que es la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Tal dosis eficaz dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente.
Si se desea, la dosis diaria eficaz de la composición terapéutica puede administrarse como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas separadas en intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas de dosificación unitaria. En determinadas realizaciones de la presente invención, el compuesto activo puede administrarse dos o tres veces al día. En algunas realizaciones, el compuesto activo se administrará una vez al día. En otro aspecto de la invención, los compuestos de la invención se administran solos o se coadministran con otro agente terapéutico. Como se usa en la presente memoria, la expresión "coadministración" se refiere a cualquier forma de administración de dos o más compuestos terapéuticos diferentes de manera que se obtenga el efecto deseado. Por ejemplo, el segundo compuesto se administra mientras que el compuesto terapéutico administrado previamente todavía es eficaz en el cuerpo (por ejemplo, los dos compuestos son eficaces simultáneamente en el paciente, lo cual puede incluir efectos sinérgicos de los dos compuestos). Los diferentes compuestos terapéuticos pueden administrarse en la misma formulación o en una formulación separada, ya sea de forma concomitante o secuencial. Por lo tanto, un individuo que recibe tal tratamiento puede beneficiarse de un efecto combinado de diferentes compuestos terapéuticos. La coadministración incluye la administración simultánea o secuencial de dos o más compuestos.
En determinadas realizaciones, un modulador de glutamato de la presente invención se coadministra con un inhibidor de la recaptación de serotonina. El inhibidor de la recaptación de serotonina es, por ejemplo, citalopram, escitalopram, flouxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, trazodona, venlafaxina, mirtazepina, clomipramina o combinaciones con otros medicamentos psicotrópicos, que incluyen un antipsicótico, un anticonvulsivo, un antidepresivo tricíclico, un inhibidor de la monoaminooxidasa, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina-norepinefrina, un inhibidor de la recaptación de norepinefrina y dopamina, un inhibidor de la recaptación del antagonista de serotonina-2, una benzodiazepina, un agente promotor de la vigilia, un agente antimaníaco o una combinación de uno o más de los anteriores.
Los moduladores de glutamato de la presente invención pueden atenuar de forma útil la liberación presináptica de glutamato o normalizar, potenciar o potenciar la captación de glutamato por la glía. Sin pretender estar ligado a la teoría, se cree que los agentes que reducen la hiperactividad del glutamato, o sus consecuencias, en el sistema nervioso central podrían ser eficaces como intervenciones terapéuticas. Ver, por ejemplo, Pittenger y otros, The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 3:69-81, 2006. Tales agentes son especialmente útiles en el tratamiento de individuos con trastorno obsesivo-compulsivo y, en particular, aquellos individuos que son resistentes al tratamiento con otros agentes, tales como inhibidores de la recaptación de serotonina. Coric y otros, Psychopharmacology. 167:210-220, 2003. Coric y otros, Biological Psychiatry. 58:424-428, 2005.
En algunas realizaciones de la invención, los moduladores de glutamato de la invención atenúan la liberación presináptica de glutamato. Por ejemplo, el riluzol está aprobado por la FDA como neuroprotector en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica ("ALS"). La farmacología del riluzol incluye: 1) un efecto inhibidor sobre la liberación de glutamato, 2) inactivación de los canales de sodio dependientes del voltaje, y 3) capacidad para interferir con los eventos intracelulares que siguen a la unión del transmisor a los receptores de aminoácidos excitadores. Ver
Physician's Desk Reference, 59na Ed, 744-746, 2005, Thomson, Montvale, NJ. En algunas realizaciones de la invención, los moduladores de glutamato de la invención normalizan, mejoran o potencian la captación de glutamato por la glía. Por ejemplo, W-acetilcisteína se usa ampliamente por sus propiedades antioxidantes y como antídoto para la toxicidad del acetaminofén. Ver la patente de Estados Unidos núm. 6,566,401. También modula el glutamato del CNS (Pittenger y otros, The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 3:69-81, 2006) y es eficaz en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo refractario al SRI (ver más abajo). Sin pretender estar ligado a la teoría, la W-acetilcisteína puede provocar la liberación glial de glutamato en el espacio extrasináptico, donde puede estimular los receptores de glutamato metabotrópicos inhibidores en las terminales nerviosas glutamatérgicas y así reducir la liberación sináptica de glutamato. Pittenger y otros, The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 3:69-81, 2006. La W-acetilcisteína puede proteger además las células gliales contra la toxicidad del glutamato, reponer los niveles de glutatión y atenuar los niveles tóxicos de glutamato. Id. En algunas realizaciones de la invención, los moduladores de glutamato de la invención aumentan la expresión, actividad o función de al menos un transportador de glutamato en la glía. Por ejemplo, los antibióticos p-lactámicos regulan positivamente el transportador de captación de glutamato glial y muestran efectos neuroprotectores en un modelo de ratón de ALS. Rothstein y otros, Nature, 433:73-77, 2005.
Será fácilmente evidente para un experto en las técnicas relevantes que otras modificaciones y adaptaciones adecuadas a los procedimientos y aplicaciones descritos en la presente memoria pueden realizarse sin apartarse del ámbito de la invención o de cualquier realización de esta. Una vez descrita en detalle la presente invención, la misma se comprenderá de forma más clara como referencia a los siguientes ejemplos, los que se incluyen adjuntos solo para propósitos de ilustración y no pretenden ser limitantes de la invención.
Ejemplo 1
Aumento de riluzol en el trastorno obsesivo compulsivo resistente al tratamiento
Se reclutaron trece pacientes de la Clínica de Investigación de OCD de Yale. Las características de los pacientes y el estado de pacientes hospitalizados/ambulatorios se enumeran en la Tabla 1. Todos los pacientes proporcionaron su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. El estudio fue aprobado por el Comité de Investigaciones Humanas de la Universidad de Yale, New Haven, Connecticut. Los pacientes de entre 18 y 65 años con un diagnóstico primario de OCD en el DSM-IV que no habían respondido clínicamente en al menos ocho semanas de tratamiento con los SRI fueron elegibles para participar en el estudio. El fracaso del tratamiento se definió mediante una puntuación de la escala obsesiva compulsiva de Yale-Brown (Y-BOCS)> 16 a pesar de al menos ocho semanas de tratamiento con la dosis máxima tolerada de un medicamento SRI. Además, los síntomas del OCD debían estar presentes durante al menos un año y al menos ser de gravedad moderada en el ítem de gravedad de la enfermedad de la escala de impresión clínica global. Se excluyeron de la participación en el estudio a los pacientes con un trastorno psicótico primario, psicocirugía previa para OCD, uso de sustancias ilícitas durante el último mes, trastorno convulsivo, traumatismo craneoencefálico significativo, enfermedades médicas agudas o LFT basales elevados (es decir, más del doble de los límites superiores de lo normal). Los diagnósticos se confirmaron mediante el uso de la entrevista clínica estructurada para los trastornos del eje I del DSM-IV. La depresión mayor fue el diagnóstico comórbido más común, que ocurre en 10 de los 13 pacientes. Los pacientes debían haber fallado al menos ocho semanas de tratamiento con su medicación SRI actual. Los medicamentos psicotrópicos concomitantes se permitieron solo si se prescribían en una dosis estable durante al menos un mes antes de comenzar el ensayo. La duración del estudio fue inicialmente de seis semanas. Después de que los resultados de los sujetos iniciales sugirieran una respuesta terapéutica continua con el tiempo, el estudio se extendió a nueve semanas y luego a doce semanas.
El riluzol se inició y se mantuvo a una dosis de 50 mg dos veces al día. Los sujetos se evaluaron semanalmente con escalas de calificación administradas por el médico: Y-BOCS, ítem de Impresión Clínica Global/Mejora Global (CGI/GI), Inventario de Depresión de Hamilton (HAM-D) e Inventario de Ansiedad de Hamilton (HAM-A). Las pruebas de función hepática se controlaron al inicio y cada tres semanas durante todo el estudio. Debido al tiempo variable de tratamiento (6-12 semanas), Y-BOCS, hAm -D y HAM-A se analizaron en SAS PROC MIXED mediante el uso de modelos de efectos mixtos con el tiempo (inicio hasta la semana 9) como efecto fijo y una matriz de patrón de varianza- covarianza estructurada (Gueorguieva y Krystal, Archives of General Psychiatry 61: 310-317, 2004; Brown y Prescott, Applied Mixed Models in Medicine, John Wiley & Sons 1999; Nueva York, NY). Se analizó CGI/GI mediante el uso del mismo modelo con el tiempo (inicio hasta la semana 7) como efecto fijo. Se seleccionó la matriz de varianza-covarianza que mejor se ajustaba de acuerdo con el criterio de información de Akaike.
Resultados
Trece pacientes ingresaron al estudio y solo un sujeto, un respondedor al tratamiento, abandonó en la semana nueve debido a una situación familiar. En la Tabla 2 se muestran los ensayos previos de tratamiento con SRI, el historial de estrategias de aumento, la terapia cognitivo-conductual previa, la dosis de medicamentos concomitantes y las variables de resultado para cada paciente. El número medio de ensayos de medicación fallidos anteriormente incluyó 3,5 (±1,7) ensayos de SRI/SNRi/TCA y 1,3 (±1,5) ensayos de aumento de antagonistas de la dopamina. Además, doce de trece sujetos fallaron en ensayos previos de terapia cognitivo-conductual. Las dosis medias de
medicamentos concomitantes durante el estudio, dosificados solos o en combinación, incluyeron: fluoxetina 80 mg (n=4), clomipramina 262,5 mg (n=4), escitalopram 20 mg (n=2), fluvoxamina 300 mg (n=3), buspirona 30 mg (n=1), risperidona 5 mg (n=1), olanzapina 11,3 mg (n=2), quetiapina 50 mg (n=1) y clonazepam 1,3 mg (n=5). La puntuación media de Y-BOCS de los pacientes que ingresaron al estudio fue 30,7 (± 6,6), lo que indica síntomas graves de OCD. Los datos de un paciente se publicaron previamente como un informe de caso (Coric y otros 2003). La Figura 1 ilustra la puntuación media de Y-BOCS para todos los participantes del estudio. La Y-BOCS media para el grupo al inicio fue de 30,7 (±6,6) y al final del estudio fue de 17,7 (±8,6), lo que representa una reducción general de 42 % para toda la cohorte. Las puntuaciones de Y-BOCS mejoraron significativamente con el tiempo (Fi,ii.i = 19,78, p=0,001). Siete de trece pacientes (54 %) demostraron una reducción > 35 % en las puntuaciones de Y-BOCS. Cinco de trece pacientes (39 %) se clasificaron como respondedores al tratamiento, según lo definido por una reducción de 35 % o más en la Y-BOCS inicial, una Y-BOCS final de 16 o menos y el consenso de los médicos tratantes. La reducción porcentual en las puntuaciones de Y-BOCS iniciales al finalizar el estudio varió entre el 38-76 % en los respondedores. Dos de los cinco respondedores se caracterizaron predominantemente por comportamientos de acumulación. Las puntuaciones CGI/GI administradas por el médico mejoraron significativamente con el tiempo (Fi,i6.2= 20,99, p=0,0003). La CGI/GI inicial media fue de 4 (±0), CGI/GI de la semana 6 fue de 3,2 (±0,6), c Gi/GI de la semana 9 fue de 2,66 (±0,5) y CGI/GI de la semana 12 fue de 2,33 (±1). HAM-D media al inicio fue de 30 (±13,7) y al final del estudio fue de 19,7 (±6,0). Figura 2. Las puntuaciones de HAM-D para todo el grupo mejoraron significativamente con el tiempo (Fi,i0,8=9,12, p=0,012); seis de trece pacientes demostraron mejoras clínicamente significativas en las puntuaciones HAM-D con reducciones de 36-83 % en las puntuaciones hAM-D iniciales al final del estudio. HAM-A media al inicio fue de 18,2 (±6,2) y al final del estudio fue de 12 (±2,5). Las puntuaciones de HAM-A mejoraron significativamente con el tiempo (Fi,ii,2=7,9, p=0,017). El riluzol fue bien tolerado y no se observaron eventos adversos graves. Se observaron aumentos asintomáticos y transitorios en al menos un LFT en cuatro de trece pacientes. Un paciente experimentó un aumento de nueve veces en ALT; repetir ALT en ese paciente reveló un aumento de cuatro veces que se normalizó en dos veces los límites superiores de lo normal en la semana tres. Las medias de AST, ALT y Alk Phos al inicio fueron 19,1 (±5,7), 22,9 (±12,3), 75 (±13,5), respectivamente; la media de AST, ALT y Alk Phos en la semana seis fueron 22 (±13,84), 35,3 (±28,3), 83,7 (±24,4).
Un grupo de control de pacientes solo con depresión resistente al tratamiento también mostró una mejora significativa de las puntuaciones de HAM-D en respuesta al riluzol en este estudio. Ver la Figura 3 y 4.
Tabla 1. Características clínicas de los pacientes con OCD tratados con riluzol además de SRI No. de paciente/ Edad al Duración Tipo de
edad (años)/ inicio del OCD síntomas del Diagnósticos Historia familiar Sexo/ Etnia del OCD (años) OCD comórbidos psiquiátrica
001 11 23 Agr, sex MDD OCD (p abuelo);
anorexia (hermana) 002/53/F/W* 48 5 Agr, sex MDD, Tic Suicidio (p abuelo, p tío)
Agr, ctm, rel,
003/29/M/W 10 19 lmp/lvd, cmp, MDD, Tic OCD (padre)
cnt, nds
004/50/F/W 23 27 Sim/ext, ord/arr MDD Ninguna
OCD (padre); MDD 005/36/M/W* 22 14 Cmp, rpt, nds Ninguna (madre); Trastorno de pánico (padre); GAD (hermano, hermana) 006/23/F/W* 22 1 Som, ctm,
lmp/lvd MDD Ninguna
Hrd, sim/ext,
31 cmp, rpt, cnt, Ninguna OCD (madre); abuso de ord/arr, nds alcohol (padre)
008/30/M/W* 16 Agr, sex, rel,- cmp, cnt MDD Ninguna
Hrd, rel MDD Ninguna
Lmp/lvd, cnt,
sim/ext, cmp, MDD OCD (abuelo m); cnt, rpt, hrd esquizofenia (p abuela)
Ctm, hrd,
Imp/lvd, cmp, Ninguna Ninguna
sim/ext
8 Cmp, sim/ext,
rpt, ord/arr, ndt MDD Ninguna
Sim/ext, ctm, MDD (padre, m abuela 29 Imp/lvd, hrd, padre, p
cmp, rpt, MDD tía tío);
abuso de alcohol ord/arr, nds (padre)
OCD, trastorno; MDD, trastorno de depresión mayor; GAD, trastorno de ansiedad generalizada; Pánico, trastorno de pánico; Tic, trastorno de tic; M, hombre; F, mujer; W, caucásico; AA, afroamericano; m, materna; p, paterno; Agr indica agresivo; sim/ext, simetría/exactitud; cmp, comprobando; nds, necesidad de saber; rpt, repitiendo; ord/arr, ordenar/arreglar; ctm, contaminación; lmp/lvd; limpieza/lavado; som, somático; rel, hoar cnt, conteo; ndt, necesidad de tocar, golpear o frotar; y sexo, sexual. f Tr nt
Discusión
Este estudio sin enmascaramiento sugiere que la atenuación directa de la actividad glutamatérgica puede ser eficaz en el OCD resistente al tratamiento. Además, las mejoras observadas en las puntuaciones de Y-BOCS, HAM-D y HAM-A después de la adición de riluzol son consistentes con informes clínicos recientes que sugieren que la modulación de las vías glutamatérgicas mediante el uso del agente antiglutamatérgico riluzol puede aliviar los síntomas de la ansiedad y los trastornos del estado de ánimo (Coric y otros, Psychopharmacology 167:210-220, 2003; Sanacora y otros, Am J Psychiatry. 161(11):2132, 2004; Zarate y otros, Am.J. Psych. 161:171-4, 2004).
Se ha observado que el tratamiento eficaz del OCD con medicamentos SRI conduce a una reducción del tono glutamatérgico en la red CST (Rosenberg y otros, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 39(9):1096-103, 2000). Aunque el OCD se ha asociado con una mayor actividad en la red CST, es posible que no esté asociado con un aumento global de la función glutamatérgica. De hecho, un informe reciente muestra concentraciones reducidas de glutamato en la circunvolución del cíngulo anterior tanto en el OCD como en la depresión mayor (Rosenberg y otros, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 43(9):1146-53, 2004). Se requieren más estudios para determinar si el riluzol se dirige preferentemente a los componentes del circuito CST o tiene un efecto más global. Además, la función del glutamato en la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad aún no se ha dilucidado. La relación entre los niveles de glutamato o Glx medidos con 1H-MRS y la tasa de neurotransmisión glutamatérgica también está lejos de ser clara (Seibyl y otros, Neurobiology of Mental Illness, Charney y otros, Eds., Imprenta Univ. Oxford, NY, 170-189, 2001). El glutamato está presente en todas las células cerebrales, donde participa en una serie de funciones celulares no relacionadas con la neurotransmisión. Si bien el glutamato es el sustrato de la neurotransmisión glutamatérgica, no está claro si aumentan o disminuyen los niveles de glutamato medidos por 1H-MRS refleja una mayor liberación de glutamato sináptico. Se desconoce el grado en que el glutamato sináptico o extrasináptico contribuye a la señal de glutamato de1H-MRS. Presumimos que el riluzol puede reducir el glutamato sináptico al atenuar las elevaciones de los niveles de glutamato extrasináptico que pueden surgir como consecuencia de la alteración de la captación de glutamato glial (Sanacora y otros, Ann. NY Acad. Sci. 1003:292-308, 2003). Por tanto, la eficacia antidepresiva del riluzol podría ser coherente con los estudios que describen elevaciones (Sanacora y otros, Arch. Gen. Psychiatry, 61:705-713, 2004) o disminuciones (Auer y otros, Biol. Psychiatry 47(4):305-13, 2000) en los niveles de glutamato cortical. Se necesitarán estudios futuros que empleen 13C-MRS que pueda separar las tasas metabólicas glial y neuronal para definir la naturaleza de las alteraciones glutamatérgicas en el o Cd y la depresión (Lebon y otros, J. Neurosci. 22(5): 1523-31, 2002; Shen y otros, Proc. Natl Acad. Sci. USA. 96(14):8235-40, 1999).
La enfermedad psiquiátrica comórbida más común en el estudio actual fue el trastorno de depresión mayor (MDD). Los estudios sugieren que la presencia de MDD en pacientes con OCD afecta negativamente el resultado del tratamiento (Foa y otros, J. Consult. Clin. Psychol. 51:287-297, 1983; Overbeck y otros, J. Clin. Psiquiatría 63:1106-1112, 2002). Con estimaciones recientes de la comorbilidad entre OCD y MDD que van de 21 a 54 % (Abramowitz, J. Clin. Psychol. 60: 1133-1141, 2004), el porcentaje más alto de lo esperado de sujetos de estudio con estos trastornos comórbidos (77 %) probablemente refleja la gravedad de la resistencia al tratamiento en nuestra población de estudio. Es importante señalar que la eficacia del aumento de riluzol en el OCD resistente al tratamiento se mantuvo significativa incluso cuando covaría la magnitud del efecto antidepresivo en el estudio actual. La observación clínica de que los SRI, los antagonistas de la dopamina y ahora el riluzol son útiles tanto para el estado de ánimo como para los síntomas del OCD sugiere una superposición parcial entre la fisiopatología de estos trastornos.
El riluzol fue bien tolerado en nuestro estudio y ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a efectos adversos. El riluzol generalmente se asocia con elevaciones transitorias de las LFT; más de 50 % de los pacientes tratados con riluzol experimentan elevaciones en al menos una medida de LFT y aproximadamente 2 % experimentan elevaciones de LFT superiores a cinco veces el límite superior de lo normal (Aventis 2004). De acuerdo con la Referencia de escritorio del médico, las LFT deben controlarse todos los meses durante los primeros tres meses de tratamiento, cada tres meses durante el resto del primer año y después periódicamente. Las LFT séricas deben controlarse con mayor frecuencia en pacientes que desarrollan elevaciones. La terapia con riluzol se suspendió por elevaciones de LFT> 5 veces lo normal en los ensayos de campo de ALS. En el estudio actual, un paciente demostró un aumento asintomático de ALT que excedió nueve veces lo normal, pero ALT disminuyó rápidamente con la repetición de las pruebas y un control semanal cuidadoso. Las LFT se controlaron cada tres semanas en el estudio actual y con mayor frecuencia en aquellos pacientes que desarrollaron elevaciones significativas.
Este estudio tiene varias limitaciones, que incluyen su diseño sin enmascaramiento, un número relativamente pequeño de pacientes, la falta de un lavado antes del inicio del riluzol y el tratamiento concomitante con medicamentos psicotrópicos estándar. El uso de medicamentos concomitantes hace imposible determinar si la respuesta al tratamiento se debió al riluzol solo o su combinación con otros medicamentos. Este estudio tampoco aborda los efectos a largo plazo del tratamiento con riluzol. Finalmente, se requirió que los pacientes tuvieran regímenes de medicamentos estables durante solo cuatro semanas antes del inicio del estudio, lo que plantea la posibilidad de que algunos de los efectos del tratamiento representaran una respuesta tardía al inicio más temprano de otros medicamentos. A pesar de estas limitaciones, la mejora significativa en las puntuaciones de Y-BOCS en esta población resistente al tratamiento sugiere que la adición de riluzol puede tener un beneficio clínico práctico en
pacientes con OCD. Además, la eficacia del riluzol en el estudio actual tiene importantes implicaciones teóricas para la función potencial de los sistemas glutamatérgicos en el tratamiento de la ansiedad y los trastornos del estado de ánimo. Se justifica la realización de futuros estudios controlados con placebo en poblaciones más grandes para realizar un seguimiento de estos prometedores hallazgos preliminares.
Ejemplo 2
Uso de agentes moduladores del glutamato para el tratamiento de los trastornos de ansiedad y la tricotilomanía
Se realizó un estudio de trece pacientes con síntomas de ansiedad y estado de ánimo. La ansiedad basal de los pacientes se midió mediante el uso de la escala de ansiedad de Hamilton (HAM-A). La HAM-A es una escala de calificación desarrollada para cuantificar la gravedad de la sintomatología de ansiedad, que se usa a menudo en la evaluación de fármacos psicotrópicos. Consta de 14 ítems, cada uno definido por una serie de síntomas. Cada ítem se califica en una escala de 5 puntos, que varía de 0 (no presente) a 4 (grave). Después, los pacientes se trataron con riluzol, un agente modulador del glutamato, y se realizó un seguimiento semanal de HAM-D.
Procedimientos. Trece pacientes de entre 18-65 años con síntomas de ansiedad se trataron con la adición de riluzol a su farmacoterapia existente. Las puntuaciones del Inventario de Ansiedad de Hamilton (HAM-A) se obtuvieron semanalmente.
Resultados: Trece participantes del estudio recibieron 50 mg de riluzol dos veces al día. Las puntuaciones de HAM-A para el grupo mejoraron significativamente con el tiempo (Fi,io,8=9,12, p=0,012; Fi,ii .2= 7,9, p=0,017, respectivamente). El riluzol fue bien tolerado y no se observaron efectos adversos graves. La Figura 5 muestra las puntuaciones de HAM-A antes y después del tratamiento para cada sujeto de estudio. Sujetos P3, P5, P6, P7, P11, P12 con>/= 35 % de reducción en las puntuaciones de HAM-A después del tratamiento del estudio con riluzol. La Figura 6 muestra las puntuaciones medias de HAM-A antes y después del tratamiento para cada sujeto de estudio. Trece participantes del estudio recibieron 50 mg de riluzol dos veces al día. Las puntuaciones de HAM-A para el grupo mejoraron significativamente con el tiempo (Fi,io,8=9,12, p=0,012; Fi,ii,2= 7,9, p=0,017, respectivamente). HAM-A media antes del tratamiento=18,2+/-6,2 y HAM-A media posterior al tratamiento=12,8 /-7,2.
Conclusiones: El riluzol parece tener importantes propiedades ansiolíticas. La adición de riluzol parece tener un beneficio clínico práctico en pacientes con síntomas de ansiedad.
Sumario
Tomados en conjunto, estos hallazgos demuestran la utilidad del riluzol y/o agentes moduladores del glutamato como agentes ansiolíticos en el tratamiento de la ansiedad.
Tricotilomanía
Reporte de un caso: La Sra. Z es una mujer con un largo historial de tricotilomanía que no respondió al tratamiento previo con medicamentos inhibidores de la recaptación de serotonina. Estaba siendo tratada con 30 mg de Lexapro y no pudo demostrar una respuesta al tratamiento. El tratamiento con riluzol se inició con 50 mg dos veces al día y se tituló a 100 mg dos veces al día. La Sra. Z demostró una reducción marcada en los síntomas de tricotilomanía como evidencia de reducciones clínicamente significativas en la Escala de tirones de cabello de1Hospital General de Massachusetts (MGH) y la Escala de Tricotilomanía del Instituto Psiquiátrico (PITS). La Figura 7 muestra una reducción de 74 % en la puntuación de PITS después de 6 semanas de tratamiento con la adición de riluzol. La Figura 8 muestra las puntuaciones de la Escala de tirones de cabello del Hospital General de Massachusetts (MGH) antes y después del tratamiento con riluzol. Hubo una reducción> 35 % en la puntuación de la escala de tirones de MGH después de 12 semanas de tratamiento con riluzol. La Sra. Z experimentó un cese de los síntomas de la tricotilomanía.
Sumario
Este caso clínico demuestra la utilidad del riluzol y/o agentes moduladores del glutamato en el tratamiento de la tricotilomanía.
Ejemplo 3
Efectos beneficiosos del agente antiglutamatérgico riluzol en un paciente diagnosticado de tricotilomanía La tricotilomanía (TTM) es un trastorno del control de los impulsos caracterizado por tirones compulsivos de los pelos. Si bien la incidencia de tirarse los pelos es bastante alta en algunas poblaciones, menos del 1 % de la población cumple todos los criterios para la TTM (Christensen y otros, J. Clin. Psychiatry 52(10):415-7, 1991; King y otros, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 38(12):1470-1, 1995; Walsh y McDougle, Expert Opin. Pharmacother.
6(6):975-84, 2005). Los casos graves pueden provocar calvicie y una discapacidad social marcada. Aunque la TTM se clasifica como un trastorno de control de impulsos, algunos médicos conceptualizan la TTM como parte de un espectro de trastornos caracterizados por un comportamiento compulsivo, que incluye el trastorno obsesivo
compulsivo (OCD) y el síndrome de Tourette. La hipótesis de que la TTM y el OCD están relacionados ecológicamente se basa en gran medida en la similitud fenomenológica, los altos niveles de comorbilidad y una mayor prevalencia de OCD en familiares de primer grado de probandos de TTM. Aunque la propuesta de que el OCD y la TTM son trastornos relacionados se mantiene controvertida, ha motivado ensayos de estrategias farmacológicas conocidas por su eficacia en el OCD en pacientes con TTM. El tratamiento con SSRI de TTM ha mostrado resultados inconsistentes: dos estudios doble ciego controlados con placebo de fluoxetina no han demostrado ningún beneficio consistente (Streinchenwein y otros, Am. J. Psychiatry 152: 1192-1196, 1995; Christenson y otros, Am. J. Psychiatry 148:1566-1571, 1991; Stanley y otros, J. Clin. Psychiatry 52:282, 1991; Stanley y otros, J. Clin. Psychopharmacol. 17(4):278-83, 1997; revisado en Walsh y McDougle, Expert Opin. Pharmacother. 6(6):975-84, 2005); mientras que la clomipramina, un antidepresivo tricíclico con una fuerte actividad inhibidora de la recaptación de serotonina, ha mostrado beneficios en TTM en algunos estudios clínicos, aunque en algunos estudios la mayoría de los pacientes parecen recaer después de semanas o meses de tratamiento continuo (por ejemplo, Swedo y otros, N. Engl. J. Med. 321(8):497-501, 1989; Swedo y otros., N. Engl. J. Med. 329(2): 141-2, 1993; revisado en Walsh y McDougle, Expert Opin. Pharmacother. 6(6):975-84, 2005). El aumento del tratamiento con SSRI con antipsicóticos atípicos, que es eficaz en algunos casos de OCD resistente a los SSRI, ha mostrado una disminución significativa de tirones de cabello en algunos informes de casos y pequeñas series sin enmascaramiento (revisadas en Walsh y McDougle, Expert Opin. Pharmacother. 6(6):975-84, 2005).
Las observaciones preclínicas y clínicas sugieren que la actividad desregulada del glutamato puede contribuir al OCD fisiopatológico, y hemos observado beneficios de los fármacos que modulan la neurotransmisión glutamatérgica en estudios preliminares (Pittenger y otros, The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 3:69-81, 2006). En particular, encontramos que el fármaco antiglutamatérgico riluzol (Rilutek, Aventis Pharmaceuticals), que se cree que reduce el glutamato sináptico, es beneficioso para los pacientes con OCD refractario en un ensayo inicial sin enmascaramiento (Coric y otros, Psychopharmacology, 167:219-220, 2003.; Coric y otros, Biol. Psychiatry, 58:424-428, 2005). A continuación, describimos el uso exitoso de riluzol en un paciente con TTM crónica grave.
La Sra. B es una mujer de 53 años con antecedentes de TTM y depresión mayor recurrente desde la adolescencia. Los ensayos previos de tratamiento adecuado sin efectos duraderos incluyeron: terapia cognitivo-conductual con médicos experimentados, SSRI (fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram) y otros antidepresivos (bupropión, clomipramina, venlafaxina). El período más largo de abstinencia para tirarse el cabello fue un período de tres semanas a fines de la década de 1980 durante un ensayo inicial de SSRI, pero los síntomas regresaron poco después. En el momento de la presentación en nuestra clínica, la Sra. B estaba tomando escitalopram 30 mg al día sin beneficio para sus síntomas de tirones de cabello o depresivos, y pudo pasar como máximo dos días sin tirones.
La ubicación de los tirones de cabello se centró principalmente en el cuero cabelludo, y ella usó un postizo para cubrir la alopecia frontal resultante. La Sra. B caracterizó su angustia por tirarse el cabello de moderada a grave. El tirarse el cabello en el momento de la presentación fue grave, según lo cuantificado por una puntuación de 23 en la Escala de tricotilomanía del Instituto Psiquiátrico (PITS) y una puntuación de 17 en la Escala de tirones de cabello del Hospital General de Massachusetts (MGH) (ver Figura 9). Ella informó además estado de ánimo deprimido, impotencia, desesperanza, disminución de la concentración, disminución del interés en las actividades, falta de energía, insomnio y sentimientos de culpa y vergüenza extremas. Su índice de depresión de Hamilton (HAM-D) en la presentación fue 26.
Después de obtener el consentimiento informado para el uso no aprobado, iniciamos el tratamiento clínico con riluzol a 50 mg dos veces al día. Experimentó una disminución inicial en el tirón del cabello, pero después experimentó un resurgimiento de los síntomas. En el transcurso de tres meses, su riluzol se tituló hacia arriba a 150 mg y después a 200 mg al día para enfocar su TTM residual y síntomas depresivos. La depresión mejoró rápidamente, su HAM-D disminuyó a 7 en la semana 16 (ver Figura 9). Con la titulación ascendente de riluzol, su impulso de tirar desapareció por completo, con una caída correspondiente en sus calificaciones de TTM (ver Figura 9).
En un seguimiento reciente (72 semanas después de iniciar el tratamiento con riluzol), la Sra. B había continuado con una dosis estable de 100 mg dos veces al día de riluzol e informó que la necesidad de tirarse del cabello seguía siendo mínima y fácilmente ignorada. Además, su mejoría en el estado de ánimo persistió. El declive de la Sra. B en los comportamientos de tirarse el cabello se hizo fácilmente evidente además por el crecimiento significativo del cabello y la reducción continua en las escalas de calificación de TTM y síntomas depresivos (ver Figura 9). Su médico ambulatorio de toda la vida informó que la Sra. B no había podido mantener un período tan prolongado libre de tirones de cabello significativos, y descubrió que era más proactiva y asertiva socialmente, perspicaz y resistente a los factores estresantes externos que en cualquier momento en los veinte años anteriores.
Este caso ilustra la utilidad potencial de los agentes antiglutamatérgicos en el tratamiento de la tricotilomanía refractaria. Esto refleja la aparente utilidad informada previamente en estudios pequeños y series de casos en OCD (Coric y otros, Psychophannacology, 167:219-220, 2003; Coric y otros, Biol. Psychiatry, 58:424-428, 2005), rascado cutáneo compulsivo (Sasso y otros, J. Clin. Psychopharmacolo., En prensa) y comportamiento autolesivo compulsivo (Pittenger y otros, J. Clin. Psychiatry. 66 (11):1492-3, 2005). Además, la mejora en su depresión refractaria al tratamiento se suma a la creciente literatura sobre la utilidad de los agentes antiglutamatérgicos en el tratamiento de la depresión (por ejemplo, Zarate y otros, Am. J. Psych. 161:171-4, 2004; Zarate y otros, Biol. Psych. 57:430-432,
2005; Sanacora y otros, Ann. N. Y Acad. Sci. 1003:292-308, 2003; Sanacora y otros, Am. J. Psychiatry. 161 (11):2132, 2004). Si bien el efecto dramático en su TTM previamente intratable, en el contexto de estudios previos que sugieren un papel del riluzol en el tratamiento de los síndromes de conducta compulsiva, argumenta a favor de un efecto directo de este agente modulador del glutamato en su tirón compulsivo del cabello, permanece como posible que la mejora de su TTM fuera secundaria a la marcada mejoría en su depresión (aunque históricamente en esta paciente la TTM había persistido incluso durante los períodos de mejoría del estado de ánimo). Aunque las generalizaciones hechas a partir de observaciones de casos únicos son intrínsecamente limitadas, nuestras observaciones en esta paciente sugieren que el riluzol y otros agentes moduladores del glutamato merecen un estudio adicional en el tratamiento de la TTM refractaria.
Ejemplo 4
Efectos beneficiosos del agente modulador del glutamato Riluzol sobre los trastornos alimentarios y los comportamientos patológicos de rascado cutáneo
La Sra. B era una mujer de 52 años con un largo historial de trastornos alimentarios, rascado cutáneo patológico, obsesiones, compulsiones, depresión y un diagnóstico previo de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD). Diagnósticos de OCD. El trastorno depresivo mayor (MDD) y la anorexia nerviosa se confirmaron mediante la entrevista clínica estructurada para los trastornos del eje I del DSM-IV: versión para médicos. Hasler y otros, Psychiatry Res. 135(2):121-32, 2005. Su historia familiar fue significativa para la anorexia en su madre, el trastorno bipolar en su abuela materna y el alcoholismo en su hermano, padre y abuelo paterno.
Los trastornos alimentarios de la Sra. B comenzaron en la adolescencia y habían estado presentes durante toda la edad adulta. Alternaba entre períodos de severa restricción, que conducían a múltiples hospitalizaciones por falta de crecimiento, y períodos de atracones y purgas. En el período de varios meses antes de la admisión, la Sra. B comía una comida pequeña al día y se purgaba "una vez en un buen día, cuatro veces en un mal día". La Sra. B también describió un comportamiento prolongado de rascado cutáneo que era tan severo que conducía a infecciones faciales recurrentes que requerían el cuidado de un dermatólogo y terapia antibiótica ocasional. Cualquier defecto percibido en su rostro desencadenaría la necesidad de rascarse o apretar la lesión, y con frecuencia usaba pinzas o alfileres para este propósito. Evitaba las situaciones sociales debido a la "vergüenza" de la apariencia de su piel facial escoriada. En el momento de la entrevista inicial, la Sra. B tenía múltiples lesiones en diferentes etapas de curación sobre su rostro. Los síntomas del OCD de la Sra. B incluían comportamientos severos de acumulación, recolección y organización, así como obsesiones en torno a la higiene y la limpieza compulsiva.
La Sra. B había tenido previamente ensayos con varios antidepresivos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [SSRI], paroxetina, fluoxetina, citalopram, nefazodona y escitalopram; el inhibidor de la recaptación de serotonina/norepinefrina duloxetina y el antidepresivo tricíclico clomipramina) solo o en combinación con estabilizadores del estado de ánimo (litio y ácido valproico) y antipsicóticos (risperidona, ziprasidona y aripiprazol). En el momento de la hospitalización, había estado en un régimen estable de 40 mg de fluoxetina dos veces al día y 20 mg de anfetamina/dextroanfetamina dos veces al día durante dos meses.
La Sra. B fue admitida en la Unidad de Investigación en Neurociencia Clínica de las Instalaciones de Investigación Abraham Ribicoff (New Haven, CT). Después de dar su consentimiento informado para el uso de medicamentos no aprobados, se le añadió riluzol 50 mg dos veces al día a su fluoxetina. Dada la falta de síntomas prominentes del ADHD, la anfetamina/dextroanfetamina se redujo gradualmente y se suspendió durante tres semanas. El riluzol se aumentó a 100 mg dos veces al día justo antes del alta para maximizar el alivio de los síntomas. La Sra. B toleró bien el riluzol y solo se quejó de fatiga leve que se resolvió después de los primeros días de terapia. Las enzimas hepáticas se controlaron mensualmente y permanecieron estables. La Sra. B participó en terapia grupal e individual diaria, y se instituyó un plan de prevención de exposición y respuesta conductual para enfocarse en sus comportamientos obsesivos de planchado y limpieza. No hubo intervenciones conductuales específicas dirigidas a sus comportamientos alimentarios o de rascado cutáneo.
Los comportamientos alimentarios fueron monitoreados por el autoinforme del paciente y las observaciones del personal de tratamiento durante las comidas. No se registraron los pesos semanales, a petición de la paciente, debido a la ansiedad extrema que rodeaba la idea de conocer su peso. Los comportamientos de rascado cutáneo de la Sra. B fueron además monitoreados por el personal de tratamiento, y ella informó retrospectivamente la gravedad de estos comportamientos en la Escala de impacto de rascado cutáneo (SPIS), un instrumento de autoinforme validado de 10 ítems diseñado para medir el impacto psicosocial del rascado cutáneo repetitivo. Keuthen y otros, Psychosomatics 42(5):397-403, 2001. El OCD y los síntomas depresivos fueron seguidos semanalmente con la Escala Obsesivo-Compulsiva de Yale-Brown (Y-BOCS), la Escala de Calificación de Hamilton para la Ansiedad (HAM-A) y la Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton (HAM-D.
Los síntomas de la Sra. B mejoraron significativamente en el transcurso de cuatro semanas de aumento de riluzol. Con respecto a su comportamiento alimentario desordenado, inicialmente tuvo problemas con la selección del menú, informó múltiples alergias alimentarias falsas y tuvo dificultades para comer en público a las horas de comida programadas regularmente. Al final de su hospitalización, describió las siguientes mejoras: "Como y no me obsesiono con eso durante horas. Estoy bien comiendo en una mesa. Como cuatro veces al día. Ni siquiera tengo
ganas de vomitar". Durante la segunda semana de tratamiento, se purgó dos veces en un día. A partir de entonces, informó solo una única necesidad de vomitar, en la semana tres, que pudo reprimir. Con respecto a su comportamiento alimentario en general, la Sra. B informó al recibir el alta: "Ahora me siento como una persona normal".
La Sra. B también notó una mejora significativa en sus comportamientos de rascado cutáneo (ver Figura 10B). Dijo que su necesidad de rascado se hizo menos intensa y que ya no tenía que usar maquillaje para cubrir las lesiones faciales. Clínicamente, su piel se veía más saludable, sin áreas evidentes con excoriaciones. Al recibir el alta, informó que el comportamiento de rascado cutáneo "sigue ahí, pero es mejor". Esta mejora subjetiva fue consistente con las observaciones del personal de comportamientos atenuados de rascado cutáneo, notó mejoras en sus lesiones faciales durante el examen clínico directo y la comparación de fotografías de admisión/alta.
Las puntuaciones de la Sra. B en el Y-BOCS, HAM-A y HAM-D mejoraron de manera constante durante el curso del tratamiento (ver Figura 10A). Sus obsesiones y conductas compulsivas disminuyeron, y pudo reducir la cantidad de tiempo que dedicaba a limpiar, planchar y organizar. El día del alta, con respecto a sus síntomas de OCD, señaló: "Esto es lo más cercano a lo normal que me he sentido". Nunca había tenido tanta paz en mi cabeza". La Sra. B fue dada de alta con 100 mg de riluzol dos veces al día y 40 mg de fluoxetina dos veces al día.
Discusión
Estas observaciones clínicas sugieren la eficacia de un agente modulador del glutamato en el tratamiento de trastornos alimentarios y rascado cutáneo patológico. El glutamato participa de manera importante en la regulación de la conducta alimentaria. Burns y Ritter, Pharmacol. Biochem. Behav. 56(1):145-9, 1997; Zeni y otros, Pharmacol. Biochem. Behav. 65(1):67-74, 2000; Georgescu y otros, J. Neurosci. 25(11):2933-40, 2005. Hay datos sustanciales que implican al glutamato y al GABA en el control hipotalámico de la alimentación mediante la modulación del neuropéptido Y las neuronas que contienen pro-opiomelanocortina. Duva y otros, Neurosci. Res. 52(1):95-106, 2005; Kiss y otros, Neuroreport 8(17):3703-7, 1997; van den Pol, Neuron 40(6):1059-61, 2003. Los estudios clínicos han sugerido previamente la eficacia de los antagonistas del glutamato en las conductas alimentarias desordenadas. Mills y otros, Qjm. 91(7):493-503. 1998; McElroy y otros, Am. J. Psychiatry 160(2):255-61, 2003; DeBernardi y otros, Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 29(2):339-41, 2005. La evidencia preclínica y clínica de los efectos que se ven aquí en el comportamiento patológico de rascado cutáneo (PSP) es menos abundante. Arnold y colegas (CNS Drugs 15 (5):351-9, 2001) han revisado la literatura sobre enfoques farmacológicos para el tratamiento de la PSP, que incluye dos ensayos controlados aleatorios de fluoxetina (Simeon y otros, J. Clin. Psychiatry 58 (8):341-7, 1997; Bloch y otros, Psychosomatics 42(4):314-9, 2001) además de varios informes de casos y series.
No está claro cómo los agentes antiglutamatérgicos como el riluzol pueden tratar los trastornos alimentarios y el comportamiento de la PSP. Los agentes moduladores del glutamato pueden tener un beneficio inespecífico sobre los comportamientos compulsivos en general. El riluzol puede modular farmacológicamente el valor de recompensa de estos comportamientos compulsivos. Se sabe que el glutamato puede afectar la actividad en el sistema dopaminérgico mesolímbico, que está críticamente involucrado en el procesamiento de recompensas y conductas motivadas. Olds y Milner, J. Comp. Physiol. Psychol. 47(6):419-27, 1954. Tabery Fibiger demostraron la regulación del glutamato de la liberación de dopamina provocada por la alimentación en el área tegmental ventral y el núcleo accumbens en ratas. Neuroscience 76(4):1105-12, 1997. Estudios más recientes en animales han demostrado los efectos de los antagonistas del glutamato en la atenuación de la autoadministración de nicotina (Paterson y otros, Psychopharmacology (Berl). 167(3):257-64, 2003) y heroína (Xi y Stein, Psychopharmacology (Berl). 164(2):144-50, 2002).
El tema fenomenológico del impulso irresistible y la tensión que se alivia cuando se realiza un comportamiento compulsivo es común en el OCD, el comportamiento de purga, el PSP y el comportamiento de búsqueda de drogas. Esto sugiere la participación de vías de recompensa desreguladas. La modulación de las vías de recompensa dopaminérgicas mesolímbicas por agentes antiglutamatérgicos es una explicación parsimoniosa de la eficacia del riluzol en los tres dominios de los síntomas que afligen al paciente aquí descrito.
Las limitaciones de este estudio incluyen las inherentes a un informe de caso único y la recopilación retrospectiva de las calificaciones del SPIS. Además, es imposible saber si los efectos observados son atribuibles al riluzol o a los efectos beneficiosos de estar en un ambiente hospitalario estructurado lejos de los factores estresantes del hogar o de las intervenciones conductuales descritas anteriormente. Sin embargo, los datos presentados aquí no solo ofrecen más apoyo a la eficacia del riluzol en el OCD y la depresión refractarios al tratamiento, sino que proporcionan evidencia preliminar de la eficacia de los agentes antiglutamatérgicos en los trastornos alimentarios y el comportamiento patológico de rascado cutáneo. Estos hallazgos proporcionan bases para una mayor exploración de estas posibles vías terapéuticas y plantean nuevas preguntas sobre el papel del glutamato en los circuitos neuronales subyacentes a la sintomatología psiquiátrica variada.
Ejemplo 5
Aumento de N-acetilcisteína en el trastorno obsesivo-compulsivo refractario al inhibidor de la recaptación de serotonina
La Sra. A era una mujer de 58 años con antecedentes de OCD de inicio en la infancia que presentaba síntomas graves de OCD que consistían en temores de contaminación, pensamientos ego-distónicos intrusivos, conductas de acumulación, lavado excesivo de manos y rituales repetitivos al lavar la ropa. Su OCD interfirió significativamente con su capacidad para completar las tareas básicas de la vida (que incluyen las tareas domésticas básicas y el mantenimiento de un ambiente hogareño higiénico), establecer y mantener relaciones interpersonales y estuvo acompañado por sentimientos de autodesprecio y vergüenza. Había sido hospitalizada cinco veces antes debido a sus síntomas de OCD; su última hospitalización fue doce años antes de la admisión actual. Informó tener una respuesta estable pero parcial a la fluvoxamina, que había estado tomando a una dosis de 300 mg al día durante los doce años anteriores. Los ensayos previos de medicamentos de fluoxetina, clomipramina y alprazolam habían fracasado, al igual que los intentos anteriores de modificación de la conducta. También tenía antecedentes de trastorno depresivo mayor recurrente que había estado en remisión durante más de doce años. Su historia familiar fue notable por una madre con depresión, un padre con abuso de alcohol y un tío que se suicidó. Ella era perimenopáusica en el momento de la presentación y tenía antecedentes de hiperlipidemia e hipertensión límite, pero no tomaba medicamentos además de fluvoxamina.
La Sra. A se presentó en nuestra clínica en busca de ayuda para los síntomas del OCD graves y persistentes. El diagnóstico de OCD se confirmó mediante la Entrevista Clínica Estructurada para Trastornos del Eje I del DSM-IV Versión para el médico. First y otros, Structured clinical interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I Clinician Version), American Psychiatric Press, Inc., Washington, DC, 1997. Después del consentimiento informado, la Sra. A fue admitida en la Unidad de Investigación de Neurociencia Clínica de las Instalaciones de Investigación Abraham Ribicoff (New Haven, CT) y fue tratada clínicamente con un uso no aprobado de aumento con NAC de fluvoxamina. Los síntomas del OCD se siguieron mediante el uso de calificaciones semanales de la Escala de obsesión compulsiva de Yale-Brown (Y-BOCS).
La NAC (grado Pharmacia de los Estados Unidos y en forma de cápsula) se inició con una dosis inicial de 600 mg VO al día y se tituló hacia arriba hasta una dosis diaria total de 3 gramos por día durante 6 semanas. Se continuó con la NAC a la dosis de 3 gramos por día durante siete semanas adicionales. Se continuó con fluvoxamina 300 mg durante todo el período de tratamiento con NAC. La Sra. A permaneció en la unidad de hospitalización durante todo el período de tratamiento y recibió psicoterapia de apoyo. No participó en un plan de tratamiento cognitivo conductual formal o impulsado manualmente. De hecho, se resistía a implementar intervenciones conductuales dado el fracaso pasado de tales intervenciones.
Los estudios de laboratorio realizados antes del inicio de la NAC revelaron solo hiperlipidemia; el control de laboratorio de rutina durante el transcurso de su admisión no reveló más anomalías. La Sra. A informó algunos episodios de hormigueo leve y breve en la mano derecha y un solo día de sequedad en la boca, pero no se observaron más efectos secundarios.
Durante el curso del tratamiento con aumento de NAC, la sensación de contaminación de la Sra. A disminuyó gradualmente de tal manera que comenzó a sentirse mucho menos perturbada por pensamientos intrusivos de estar contaminada. La puntuación de Y-BOCS disminuyó drásticamente con el tiempo (Figura 11). Se volvió más capaz de resistir sus rituales compulsivos de lavado y fue capaz de enfrentar muchos factores desencadenantes obsesivos mejor que en muchos años. Fue dada de alta a su casa al final del ensayo con síntomas significativamente mejorados y sus síntomas continuaron la mejoría en su visita de seguimiento de dos meses (con la misma dosis de NAC y fluvoxamina).
Aunque se recomienda precaución al generalizar los hallazgos de un solo caso, la respuesta de este paciente a la NAC puede ser consistente con un papel hipotético de la disfunción glutamatérgica como un factor que contribuye a los síntomas del OCD en pacientes que no se han beneficiado de los SRI. Sin embargo, la naturaleza exacta del mecanismo a través del cual la NAC podría reducir los síntomas del OCD no puede inferirse de este caso. Como se señaló anteriormente, existen al menos tres mecanismos generales a través de los cuales la NAC podría funcionar. Nuestra hipótesis principal es que los beneficios asociados con la NAC en este paciente reflejan esa capacidad para reducir la actividad glutamatérgica sináptica, quizás a través de los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo II. Si es así, los agonistas del receptor de glutamato metabotrópico del grupo II o los moduladores alostéricos positivos deben explorarse además como tratamientos para los síntomas del o Cd refractarios al SRI. La hipótesis de la "inhibición de la liberación de glutamato" es consistente con la evidencia de hiperactividad glutamatérgica en el OCD y el informe preliminar de la eficacia del riluzol, un fármaco que reduce la liberación de glutamato y estimula la captación de glutamato. Coric y otros, Biol. Psychiatry 58:424-428, 2005. Sin embargo, la NAC además aumenta los niveles de glutamato extrasináptico y aumenta los niveles de glutatión, y las consecuencias posteriores de estos efectos podrían además haber contribuido a los hallazgos actuales. El uso de NAC en el OCD resistente al tratamiento merece más investigación y puede ser ventajoso sobre otros agentes moduladores del glutamato dada su tolerabilidad y bajo costo.
Ejemplo 6
Estudio abierto sobre el aumento de ceftriaxona en el trastorno obsesivo compulsivo resistente a los SSRI El objetivo principal de este estudio es demostrar la eficacia de la ceftriaxona (Rocephin®) en el tratamiento del OCD refractario a los SSRI. La reducción de los síntomas del OCD después de dos semanas de tratamiento con ceftriaxona se mide mediante la Escala de obsesión compulsión de Yale-Brown (Y-BOCS). La ceftriaxona es un antibiótico aprobado por la FDA y está indicado para: infecciones del tracto respiratorio inferior, otitis media bacteriana aguda, infecciones de la piel y de la estructura de la piel, infecciones del tracto urinario, gonorrea no complicada, enfermedad inflamatoria pélvica, septicemia bacteriana, infecciones óseas/articulares, infecciones intraabdominales, profilaxis quirúrgica y meningitis. La ceftriaxona anteriormente no tenía indicaciones psiquiátricas. Varias líneas de evidencia convergentes apoyan la idea de que la desregulación de la neurotransmisión del glutamato contribuye a la fisiopatología del OCD. Esta perspectiva es independiente de las hipótesis monoaminérgicas que subyacen a los tratamientos establecidos. Hay razones para esperar, por lo tanto, que los pacientes cuyos síntomas no se ven relativamente afectados por las terapias farmacológicas dirigidas a los sistemas monoaminérgicos puedan encontrar alivio en terapias novedosas destinadas a normalizar la neurotransmisión glutamatérgica.
comportamientos.
Se han desarrollado algunos modelos de OCD en roedores y trastornos del espectro de OCD. Jour, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, en prensa, 2006. En algunos casos, la participación de moléculas o regiones del cerebro que se supone están involucradas en el OCD, o la respuesta a la medicación SSRI, otorga a los modelos específicos de OCD en roedores un grado de validez aparente. Los modelos actuales se caracterizan en gran medida por comportamientos repetitivos observables. En uno de estos modelos, los ratones transgénicos expresan una subunidad neuropotenciadora de la toxina del cólera en células corticales límbicas que expresan el receptor de dopamina D1. Se presume que esto aumenta su tasa de disparo de una manera que puede parecerse a las áreas corticales límbicas hiperactivas que se ven en las imágenes funcionales de pacientes con OCD; de hecho, se describe que estos ratones transgénicos se involucran en comportamientos perseverantes que imitan algunos aspectos del OCD y el síndrome de Tourette. MK-801, un antagonista dependiente del uso no competitivo del receptor de glutamato NMDA que aumenta indirectamente la liberación presináptica de glutamato (Moghaddam y otros, J. Neurosci. 17: 2921-7, 1997), se ha demostrado que empeora estos comportamientos perseverantes. Curiosamente, NBQX, un antagonista de los receptores de glutamato de tipo AMPA, no afecta los comportamientos basales similares al OCD en estos ratones y no atenúa el empeoramiento de los comportamientos similares al OCD inducidos por MK-801. Si bien se deben atender numerosas advertencias a cualquier interpretación de los resultados de un modelo animal metodológicamente limitado de OCD, la exacerbación de comportamientos similares al OCD por agentes glutamatérgicos en este estudio respalda una función importante para el aumento del tono glutamatérgico en la patogenia del trastorno obsesivo-compulsivo, y con implicaciones para su tratamiento.
en OCD.
La espectroscopia de resonancia magnética permite medir la concentración de ciertas moléculas pequeñas en el cerebro y otros tejidos. Ha llegado a ser ampliamente usada en neurología como una herramienta para evaluar la salud y la composición celular de diferentes regiones del cerebro normal o enfermo. El desarrollo más reciente de procedimientos para medir los neurotransmisores de aminoácidos en el cerebro ha permitido investigar los niveles de compuestos glutamatérgicos y GABA en trastornos neuropsiquiátricos. Los hallazgos recientes de MRS implican una desregulación de la neurotransmisión del glutamato en los circuitos corticoestriatotalamocorticales (CSTC) en el OCD. Rosenberg y sus colegas han informado de mediciones anormales de Glx en varias regiones del cerebro en el OCD. Int'l J. Neuropsychopharmacol. 4(2):179-90, 2001. Glx aumenta en el cuerpo estriado de los pacientes con OCD, de acuerdo con la hiperactividad metabólica conocida de los circuitos CSTC. Curiosamente, se ha demostrado que esta elevación de Glx se normaliza en sujetos con OCD que responden al tratamiento con medicamentos SRI. Por el contrario, Rosenberg y otros encontraron niveles reducidos de Glx en el cíngulo anterior en sujetos con OCD. Como señalan estos autores, el hallazgo combinado de concentraciones reducidas de Glx del cíngulo anterior y aumento de Glx en el caudado es paralelo a estudios previos que demuestran una relación inversa entre el volumen del cíngulo anterior y los ganglios basales en pacientes con OCD. La disfunción glutamatérgica específica en el OCD queda por dilucidar y puede variar entre las regiones del cerebro.
La evidencia más directa de una actividad glutamatérgica excesiva en el OCD se deriva de un estudio reciente que examinó el líquido cefalorraquídeo (CSF) de pacientes con OCD. Chakrabarty y otros examinaron el CSF de 21 pacientes con OCD sin tratamiento previo y 18 sujetos de control, y encontraron que los niveles de glutamato en el CSF estaban significativamente elevados en aquellos sujetos con OCD. Neuropsychopharm., En prensa, 2006. Este estudio requiere replicación con un mayor número de pacientes, pero respalda los datos de MRS al sugerir que la disfunción glutamatérgica es un componente importante de la fisiopatología del OCD.
El aumento del tono glutamatérgico o la reducción de la actividad de GABA en la corteza pueden alterar el equilibrio excitador-inhibidor en la corteza. Este equilibrio puede probarse con estimulación magnética transcraneal (TMS), mediante medición de la respuesta motora a un umbral de estimulación cortical y otros parámetros. Mediante el uso de esta metodología, Greenberg y sus colegas demostraron recientemente una mayor excitabilidad cortical en el OCD. Neurology 54:142-87, 2000. Se justifican los estudios futuros de TMS para dar seguimiento a este hallazgo preliminar.
Genética
El OCD, como muchos trastornos psiquiátricos, es complejo y presumiblemente poligénico. Si bien el OCD tiene claramente una carga genética pesada, no se ha demostrado de manera convincente que loci genéticos replicados estén involucrados causalmente en su patogenia. No obstante, varios genes implicados en la neurotransmisión glutamatérgica se han implicado en estudios de asociación única. Delorme y otros, Neuroreport 15:699-702, 2004. Estos incluyen una asociación preliminar con la subunidad GRIN2B del receptor de glutamato de NMDA y una asociación negativa con un alelo particular del gen del receptor de kainato GRIK2. Tales asociaciones son muy preliminares; pero si estas o asociaciones genéticas similares con componentes de los sistemas reguladores y de neurotransmisión del glutamato se corroboran, reforzarían la evidencia de que el glutamato desregulado es un aspecto importante de la etiología del OCD.
La disponibilidad de agentes farmacéuticos que atenúan directamente el flujo de salida glutamatérgico a través de potentes agentes moduladores de glutamato sólo se ha hecho disponible recientemente. El riluzol (Rilutek; Aventis pharmaceuticals) es un agente antiglutamatérgico aprobado por la FDA para la neuroprotección en la esclerosis lateral amiotrófica. Sin pretender estar limitado por la teoría, entre los mecanismos de acción propuestos del riluzol se encuentran la inhibición de las corrientes de sodio en los terminales de los axones glutamatérgicos (y otros), lo que reduce la liberación de neurotransmisores; reducción de las corrientes de calcio tipo P/Q en los terminales de los axones, con un efecto similar en la liberación del transmisor; extensión del tiempo abierto de ciertos canales de potasio y aumento de la captación astrocítica de glutamato. Aunque tiene efectos significativos sobre la función glutamatérgica, el riluzol no es un agente antiglutamatérgico puramente. In vitro los estudios sugieren que también modula la liberación de acetilcolina y dopamina, potencia los receptores de GABA y glicina y mejora la expresión de BDNF.
Se ha informado de la terapia con riluzol en varios trastornos neuropsiquiátricos en los que se ha implicado una actividad glutamatérgica excesiva. Se han informado casos clínicos y estudios sin enmascaramientos en el tratamiento de la depresión mayor (Coric y otros, Biol. Psychiatry, 58:424-428, 2005; Sanacora y otros, Am. J. Psychiatry, 161:2132, 2004.; Zarate y otros, Am. J. Psychiatry, 161:171-174, 2004.), depresión bipolar (Zarate y otros, Biol. Psychiatry, 57:430-432, 2005) ansiedad (Coric y otros, Biol. Psychiatry, 58:424-428, 2005) y Oc D con depresión mayor (Coric y otros, Psychopharmacology, 167:219-220, 2003.; Coric y otros, Biol. Psychiatry, 58:424-428, 2005).
Estos primeros resultados prometedores con riluzol fomentan los ensayos de otros agentes moduladores del glutamato en el OCD. Un estudio reciente plantea una nueva y emocionante posibilidad que revela propiedades moduladoras de glutamato inesperadas de los antibióticos beta-lactámicos. Rothstein y sus colegas probaron más de 1.000 medicamentos en un ensayo in vitro y encontró que múltiples compuestos beta-lactámicos específicamente regulaban positivamente el transportador de captación de glutamato glial; los betalactámicos ensayados demostraron tener efectos neuroprotectores en un modelo de ratón de esclerosis lateral amiotrófica, lo que demuestra la actividad fisiológica de los compuestos. Rothstein y otros, Nature, 433:73-77, 2005. Debido a los extensos datos de tolerabilidad de dichos compuestos, representan un grupo interesante e inesperado de agentes antiglutamatérgicos potenciales para su uso en el OCD y otros trastornos neuropsiquiátricos. Rothstein y sus colegas demostraron que la ceftriaxona (Rocephin) regulaba positivamente el transportador de glutamato glial más que muchos otros fármacos. Además, su evidencia preclínica sugiere que los antibióticos beta-lactámicos ofrecen neuroprotección al inducir selectivamente la transcripción del gen que codifica los transportadores de glutamato EAAT2, que son bombas que permiten la recuperación eficiente del glutamato liberado, de modo que la señalización del glutamato se silencia rápidamente y previene la neurotoxicidad del glutamato. Rothstein y otros, Nature, 433:73-77, 2005; Brown, N. Engl. J. Med., 352:13, 2005. Se demostró que la ceftriaxona es neuroprotectora cuando se usa en un modelo animal de esclerosis lateral amiotrófica (ALS), lesión isquémica y degeneración de la neurona motora al aumentar el transporte de glutamato, medido por la captación de L -[3H]glutamato en la membrana cortical. Ver la Figura 3d de Rothstein y otros, Nature, 433:73-77, 2005. En base a estos hallazgos, está en marcha el desarrollo de ensayos clínicos de ceftriaxona en sujetos con ALS. Brown, N. Engl. J. Med., 352:13, 2005.
Diseño general del estudio
Se estudia la eficacia del tratamiento con ceftriaxona en el trastorno obsesivo compulsivo (OCD) refractario al SRI. Los pacientes que cumplen con los criterios de diagnóstico para el OCD como se indica en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, 4ta edición, texto revisado (DSM-IV-TR) y no han respondido al tratamiento estándar con un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI) son elegibles.
Quince pacientes con OCD están inscritos ya sea como pacientes ambulatorios o como pacientes hospitalizados, en función de su condición clínica, para un ensayo de medicación de 4 semanas. Los pacientes hospitalizados son admitidos en la unidad de Investigación en Neurociencia Clínica para el ensayo de medicación de 4 semanas. El CNRU es una unidad psiquiátrica para pacientes hospitalizados con reclusión para la investigación psiquiátrica clínica y está ubicada en el tercer piso del Centro de Salud Mental de Connecticut. La unidad atiende a las personas que ingresan voluntariamente para probar nuevos tratamientos para sus enfermedades. Las personas ingresadas en la unidad padecen una variedad de enfermedades psiquiátricas. El CNRU alberga, como máximo, trece participantes de la investigación en un momento dado. Se espera que los pacientes hospitalizados permanezcan hospitalizados
durante las cuatro semanas completas del estudio; sin embargo, los pacientes salen rutinariamente de la unidad tres veces al día para realizar descansos y pases al aire libre según lo justifique su estado clínico. En caso de que un paciente interno decida irse y desee continuar el estudio como paciente externo, se describen las disposiciones para adaptarse a sus preferencias. Por ejemplo, como sujetos ambulatorios, se les requiere que vengan una vez a la semana para sus evaluaciones psicométricas semanales y otras pruebas. En los estudios anteriores, tales adaptaciones se han concedido incluso para sujetos que viven fuera de la ciudad. Se permiten visitas únicamente durante las horas de visita programadas. El entorno hospitalario puede ser necesario para la población de pacientes más gravemente enfermos que participan en este estudio. Las personas con OCD refractario que estén dispuestas a viajar desde otros estados para tener la oportunidad de recibir un tratamiento novedoso y atención hospitalaria pueden participar en el estudio. A los sujetos reclutados localmente que cumplen los criterios de inclusión y desean una hospitalización como paciente interno también se les ofrece la oportunidad de ingresar como paciente interno si está clínicamente indicado. Una vez que los pacientes han brindado su consentimiento informado y se someten a cribado para su elegibilidad, se los inscribe en el ensayo.
Las evaluaciones iniciales y el análisis de laboratorio básico se realizan los días 1-3. Los pacientes continúan con todos sus medicamentos actuales a menos que estén contraindicados. El día 4, todos los pacientes inscritos comienzan el ensayo del estudio con ceftriaxona 2 g una vez al día. La dosis del fármaco del estudio sigue siendo la misma durante todo el estudio. Los sujetos experimentales reciben evaluaciones psicométricas semanales.
Evaluaciones de cribado e iniciales (día 1-3):
La evaluación de cribado incluye una evaluación de si el paciente califica en base a los criterios de inclusión/exclusión (ver más abajo, Población de sujetos). Además, las siguientes evaluaciones o procedimientos se completan en el Día 1 para determinar la elegibilidad del sujeto:
Consentimiento informado por escrito (la competencia para otorgar el consentimiento debe ser juzgada por el investigador). Siempre que se indique, el médico de cabecera del paciente, la familia y otras personas importantes participarán en el procedimiento de consentimiento.
Datos demográficos; historial médico; historial psiquiátrico, que incluye la documentación del diagnóstico clínico; y uso actual de medicamentos
Confirmación del diagnóstico con entrevista clínica estructurada para trastornos del eje I del DSM-IV (SCID-I) Examen físico y neurológico, que incluye la medición de la presión arterial, la frecuencia cardíaca, el peso y la altura.
Pruebas de laboratorio clínico que incluyen pruebas de función hepática, hematología, química clínica, pruebas de función tiroidea.
Prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana (HCG) en orina (para todas las mujeres)
ECG de 12 derivaciones.
Y-BOCS inicial de la historia previa de medicación
Colocación de la línea PICC
Las siguientes evaluaciones o procedimientos psicométricos se llevan a cabo los días 2-3:
Ítem CGI de severidad de la enfermedad
Calificación de Hamilton, escala de ansiedad (HAM-A)
Escala de calificación de Hamilton para la depresión (HAM-D)
Inventario de la depresión de Beck (BDI)
Cribado de los trastornos de tics mediante el uso de las partes relevantes del Programa para el síndrome de Tourette y
Otros síndromes conductuales para el DSM-IV y la escala global de gravedad de tics de Yale (clasificados de 0 = ninguno a 5 = siempre) se utilizan para medir la frecuencia de los tics en las personas con tics.
Encuesta de actitudes disfuncionales (DAS)
Cuestionario de estilo atribucional (ASQ)
Escala de ajuste social (SAS)
Fase de tratamiento (días 4-14)
• Los sujetos reciben ceftriaxona 2 g a través de una línea PICC (catéter central insertado periféricamente), una vez al día y permanecen en esta dosis durante las cuatro semanas del estudio. Los sujetos recibirán evaluaciones psicométricas semanales.
• La química sérica de rutina y la hematología se recogen periódicamente según se indique clínicamente.
• Las heces se analizan para Clostridium difficile si el sujeto experimenta diarrea durante tres días consecutivos.
Mediciones de los resultados
Las evaluaciones se realizan según el programa de procedimientos del estudio. Las mediciones de los resultados incluyen:
La diferencia media respecto a la puntuación Y-BOCS inicial al final del tratamiento (semana 4).
La proporción de pacientes que logran reducciones de 35 % o más de la puntuación total de Y-BOCS inicial en las semanas 1-12 o al retirarse del estudio.
• El cambio medio en la puntuación de la Impresión Clínica Global medida al final de cada semana entre los grupos de medicación y placebo
• El cambio medio en la depresión y la ansiedad de Hamilton medidos al final de cada semana.
• El cambio medio en la escala de depresión de Beck medido al final de cada semana.
• El cambio en la escala global de severidad de tics de Yale (si hay tics).
• Otras medidas de tolerabilidad y seguridad incluirán la notificación de eventos adversos, cambios clínicamente significativos en los resultados de las pruebas de hematología y química clínica (que incluyen las pruebas de función hepática, pruebas de función tiroidea, concentraciones séricas de glucosa y lípidos medidas en ayunas), signos vitales y resultados del electrocardiograma.
• La sintomatología de los sujetos se evaluará a lo largo del ensayo. Después de una consulta inicial, se le preguntará al sujeto: "¿Le ha molestado algo desde la última visita (o la última evaluación)?" También se indicará a los pacientes que presenten EA voluntariamente anotados en cualquier momento durante el ensayo.
Los siguientes criterios se usan para definir la respuesta al tratamiento:
• 35 % o más de mejora en Y-BOCS respecto al inicio y un Y-BOCS final de 16 o menos.
• una calificación final de CGI de "demasiado mejorado" o "muy mejorado"
• Consenso del médico tratante y dos de los investigadores principales de que la condición del paciente mejoró. La ceftriaxona se obtiene de la farmacia del CMHC. La medicación de prueba se dosifica a 2 g y se administra a través de una vía PICC, una vez al día, durante el período de tratamiento de cuatro semanas (28 días).
Todos los medicamentos psicoactivos administrados previamente, que incluyen benzodiazepinas, ansiolíticos, neurolépticos, antidepresivos y estabilizadores del estado de ánimo, se continúan durante todo el estudio.
El inicio del uso de medicación concomitante durante el ensayo está restringido como se indica más abajo.
• Se permitirá el uso de medicamentos antidepresivos, ansiolíticos, neurolépticos y estabilizadores del estado de ánimo solo si se han recetado al menos un mes antes del Día 1 del ensayo.
• Los pacientes que toman medicamentos para dormir pueden continuar haciéndolo siempre que se tomen solo a la hora de acostarse para dormir.
• El uso de inductores potentes del citocromo P450 (que incluyen, pero sin limitarse a, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) e inhibidores (que incluyen, pero sin limitarse a, ketoconazol, antifúngicos azólicos, eritromicina, antibióticos macrólidos e inhibidores de la proteasa) no está permitido dentro de los 14 días posteriores al inicio (Día 1) o durante el período de tratamiento aleatorizado.
• Las mujeres que ingresan al ensayo con un dispositivo intrauterino colocado, que usan anticonceptivos orales o que usan agentes hormonales inyectables o implantables diseñados para prevenir el embarazo pueden continuar con estos tratamientos durante todo el ensayo.
Se debe acordar el uso de otros medicamentos recetados y de venta libre antes de inscribir a cada paciente. Las preparaciones de acetaminofén (sin cafeína) son los únicos medicamentos permitidos para la analgesia.
Los pacientes pueden ser retirados del ensayo por cualquiera de las siguientes razones:
• falta de eficacia (que requiere un tratamiento alternativo)
• efectos adversos (que incluyen una muestra de heces positiva para Clostridium diffidle) sujeto perdido durante el seguimiento (abandonos)
• incumplimiento del protocolo (violaciones o desviaciones del protocolo)
• retiro del consentimiento
• a discreción del investigador
Cualquier sujeto que se retire durante el ensayo y tenga hallazgos clínicamente significativos o anormales en cualquier evaluación de seguridad tendrá una visita de seguimiento en 1 semana y a intervalos apropiados a partir de entonces hasta que se resuelva la anomalía. Cuando es posible, se hace un seguimiento de los pacientes durante 30 días después de que se administra la última dosis del fármaco de prueba.
Análisis primario:
Las puntuaciones de Y-BOCS en sujetos con OCD refractarios a SRI disminuyen como resultado de completar un curso de 4 semanas de tratamiento con ceftriaxona. Todos los resultados se resumen de forma descriptiva y se evalúa su normalidad antes del análisis mediante el uso de gráficos de probabilidad normal y estadísticas de la prueba de Kolmogorov. Se realizan transformaciones o análisis no paramétricos según sea necesario. El resultado principal de este estudio es el Y-BOCS medido a lo largo del tiempo y se evalúa mediante el uso de modelos lineales mixtos donde el tiempo (inicio, semanas 1-4) se incluye como un factor explicativo dentro del sujeto. La estructura de varianza-covarianza que mejor se ajuste se elige en base a los criterios de información. Se realizan comparaciones post-hoc apropiadas para comparar niveles entre diferentes puntos de tiempo. Los resultados secundarios se evalúan mediante el uso de modelos similares.
Análisis secundarios:
Las puntuaciones de HAM-D, HAM-A y CGI mejoran después del aumento con ceftriaxona. Se utilizan pruebas t pareadas o equivalentes no paramétricas para comparar los cambios antes y después del tratamiento en estas mediciones de los resultados secundarios. Las tasas de respuesta al tratamiento se estiman según la proporción de sujetos que cumplen los criterios definidos en la sección Mediciones de los resultados. Se realizan análisis exploratorios de medidas repetidas con el tiempo como factor intraindividual en todas las mediciones de los resultados.
Cálculo del tamaño de la muestra:
En el estudio descrito anteriormente que examina los efectos del riluzol en pacientes con OCD resistentes al tratamiento y usa un protocolo similar al propuesto aquí, el tamaño del efecto en las comparaciones de Y-BOCS entre el inicio y la semana 4 fue de 0,86. Coric y otros, Biol. Psychiatry 58:424-428, 2005. Con un tamaño de muestra de 15, en base a una prueba t pareada de 2 colas y alfa=,05, hay un poder estadístico de 80 % para detectar un tamaño del efecto de 0,78. Por lo tanto, existe un amplio poder para detectar efectos más pequeños que los encontrados anteriormente en un protocolo similar.
Criterios de inclusión, sujetos con diagnóstico primario de OCD:
1) Consentimiento informado voluntario firmado antes de la realización de cualquier procedimiento específico del estudio
2) Sujetos con un diagnóstico de OCD según el DSM-IV que no ha respondido por completo a al menos 8 semanas de tratamiento con un inhibidor de la recaptación de serotonina (falta de respuesta completa según lo definido por una puntuación de Y-BOCS superior a 16 a pesar del tratamiento con SRI)
3) Síntomas del OCD de al menos un año de duración y de gravedad menos moderada en la Escala de Impresión Clínica Global (CGI).
4) Hombres o mujeres entre 18-65 años. Solo para mujeres: El sujeto no debe estar embarazada, no estar amamantando y usar una forma eficaz de control de la natalidad o el sujeto debe estar al menos un año después de la menopausia; o el sujeto a) tiene una prueba de embarazo en orina negativa (Beta-HCG), y b) acepta practicar la anticoncepción durante todo el estudio.
Criterios de exclusión, sujetos con diagnóstico primario de OCD:
1) Diagnóstico de un trastorno psicótico primario.
2) Abuso/dependencia activa de sustancias ilícitas en el último mes
3) Sujetos que han tenido psicocirugía
4) Cambio reciente (<1 mes) en medicamentos psicotrópicos
5) Presencia de enfermedad somática clínicamente significativa y/o problema médico que requiera cambios frecuentes de medicación.
6) Historia o trastorno convulsivo actual
7) Evidencia de trastorno por uso de sustancias (DSM-IV) en 1 mes atrás o uso actual de drogas ilícitas.
8) Se sabe que es positivo para el HIV.
9) Sujetos de los que se sabe que han tenido una reacción alérgica previa a la ceftriaxona o una reacción anafiláctica a la penicilina.
10) Mujeres embarazadas, en período de lactancia o en edad fértil (que no estén esterilizadas ni utilicen métodos anticonceptivos aceptables).
Se reclutaron quince sujetos con OCD refractario a SRI para el estudio. Los sujetos elegibles son mayores de 18 años, de cualquier sexo, y cumplen con la inclusión y no tienen ningún criterio de exclusión como se describió anteriormente.
Ejemplo 7
Prueba de suspensión por la cola.
Se estudiaron 10 ratones tratados durante 7 días con ceftriaxona y 10 ratones tratados con solución salina durante 10 días mediante el uso de la prueba de suspensión por la cola para determinar las propiedades antidepresivas. La prueba de suspensión por la cola es un modelo comúnmente usado para probar las propiedades antidepresivas de nuevos compuestos farmacológicos. Como se muestra en la Figura 12 (después de 7 días; 1 inyección/día; machos C57BL/6J; 10 animales/grupo; 16 semanas de edad), hubo una disminución de casi un 20 % en el tiempo de inmovilidad (este porcentaje de reducción en la inmovilidad es consistente con la respuesta observada con los medicamentos antidepresivos) y una tendencia al aumento de la latencia y la disminución de episodios de inmovilidad en los ratones tratados previamente con ceftriaxona. La ceftriaxona es un antibiótico betalactámico conocido por aumentar la depuración de glutamato a través de la expresión y función alterada de los transportadores de glutamato. Estos resultados demuestran que la ceftriaxona tiene propiedades antidepresivas y sería un tratamiento eficaz para los trastornos depresivos y otros trastornos psiquiátricos que implican una función alterada del glutamato.
Claims (4)
1. Riluzol para su uso en el tratamiento de un trastorno mental en un individuo que lo necesita, en el que dicho trastorno mental es al menos un trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastorno de ansiedad social, tricotilomanía y dermatilomanía.
2. Riluzol para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho trastorno mental es tricotilomanía.
3. Riluzol para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho trastorno mental es dermatilomanía (excoriación).
4. Riluzol para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicho riluzol se administra una vez al día.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US66873505P | 2005-04-05 | 2005-04-05 | |
US66977405P | 2005-04-07 | 2005-04-07 | |
US69018705P | 2005-06-13 | 2005-06-13 | |
US69462105P | 2005-06-27 | 2005-06-27 | |
US75647206P | 2006-01-04 | 2006-01-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2819303T3 true ES2819303T3 (es) | 2021-04-15 |
Family
ID=36659964
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10156331.0T Active ES2564187T3 (es) | 2005-04-05 | 2006-04-05 | Agentes de modulación de glutamato en el tratamiento de trastornos mentales |
ES15182562T Active ES2819303T3 (es) | 2005-04-05 | 2006-04-05 | Agentes moduladores del glutamato en el tratamiento de trastornos mentales |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES10156331.0T Active ES2564187T3 (es) | 2005-04-05 | 2006-04-05 | Agentes de modulación de glutamato en el tratamiento de trastornos mentales |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US8778979B2 (es) |
EP (4) | EP2201963B1 (es) |
CY (1) | CY1124111T1 (es) |
DK (1) | DK2201963T3 (es) |
ES (2) | ES2564187T3 (es) |
HU (1) | HUE050758T2 (es) |
LT (1) | LT2982372T (es) |
PL (1) | PL2982372T3 (es) |
PT (1) | PT2982372T (es) |
SI (1) | SI2982372T1 (es) |
WO (1) | WO2006108055A1 (es) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2595607C (en) * | 2005-01-25 | 2014-07-15 | Epix Delaware, Inc. | Substituted arylamine compounds and their use as 5-ht6 modulators |
WO2006108055A1 (en) | 2005-04-05 | 2006-10-12 | Yale University | Glutamate modulating agents in the treatment of mental disorders |
US20100099762A1 (en) * | 2006-10-23 | 2010-04-22 | The Mental Health Research Institute Of Victoria | Combination therapy |
WO2008100727A2 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | High-dose glycine as a treatment for obsessive-compulsive disorder and obsessive-compulsive spectrum disorders |
EP2018854A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-01-28 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel combinations of neramexane for the treatment of neurodegenerative disorders |
US7829709B1 (en) | 2007-08-10 | 2010-11-09 | Marquette University | Cysteine prodrugs to treat schizophrenia and drug addiction |
ES2613729T3 (es) * | 2008-02-07 | 2017-05-25 | Marquette University | Cisteína y profármacos de cisteína para tratar la esquizofrenia y reducir los deseos compulsivos por los fármacos |
TW201006463A (en) * | 2008-06-26 | 2010-02-16 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Pharmaceutical compositions comprising aminocyclohexane derivatives |
US8633233B2 (en) * | 2008-08-06 | 2014-01-21 | Hydra Biosciences, Inc. | Methods and compositions for treating anxiety |
PT2395990E (pt) | 2009-02-12 | 2015-02-09 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Material e métodos de tratamento de transtornos do desenvolvimento incluindo autismo comórbido e idiopático |
US9433596B2 (en) * | 2010-09-06 | 2016-09-06 | Snu R&Db Foundation | Pharmaceutical composition comprising N-acetyl-L-cysteine or its derivatives for treating anxiety disorder |
US20120270860A1 (en) * | 2011-04-19 | 2012-10-25 | Gihyun Yoon | Methods for treating or preventing alcohol-related disorders or craving-related disorders |
WO2016140879A1 (en) | 2015-03-03 | 2016-09-09 | Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. | Riluzole prodrugs and their use |
WO2016184911A1 (en) * | 2015-05-18 | 2016-11-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of the neuropathology of patients suffering from myotonic dystrophy type 1 (dm1) |
WO2020037152A1 (en) * | 2018-08-16 | 2020-02-20 | Biohaven Therapeutics Ltd. | Use of riluzole oral disintigrating tablets for treating diseases |
IL299301A (en) * | 2020-06-24 | 2023-02-01 | Biohaven Therapeutics Ltd | Compositions and methods for the treatment of obsessive compulsive disorder |
WO2024054811A1 (en) * | 2022-09-06 | 2024-03-14 | Biohaven Therapeutics Ltd. | Combination therapies including metal channel activators |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2492258A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
US5310897A (en) | 1984-12-27 | 1994-05-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Beta-lactams and their production |
ATE55245T1 (de) | 1986-04-16 | 1990-08-15 | Asta Pharma Ag | Synergistische kombination von amantadin und selegilin. |
FR2619712B1 (fr) * | 1987-08-25 | 1990-08-31 | Rhone Poulenc Sante | Application de l'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole pour obtenir un medicament destine au traitement de la schizophrenie |
JP3158435B2 (ja) | 1989-10-26 | 2001-04-23 | 日本新薬株式会社 | 徐放性製剤 |
DK0502036T3 (da) | 1989-11-22 | 1996-05-06 | Genentech Inc | Latens-associeret peptid og anvendelser herfor |
US5190763A (en) | 1990-05-07 | 1993-03-02 | Alza Corporation | Dosage form indicated for the management of abnormal posture, tremor and involuntary movement |
US5221536A (en) | 1990-05-07 | 1993-06-22 | Alza Corporation | Dosage form indicated for the management of abnormal posture, tremor and involuntary movement |
US5192550A (en) | 1990-05-07 | 1993-03-09 | Alza Corporation | Dosage form for treating central nervous system disorders |
US5057321A (en) | 1990-06-13 | 1991-10-15 | Alza Corporation | Dosage form comprising drug and maltodextrin |
US5104761A (en) | 1990-09-14 | 1992-04-14 | Eastman Kodak Company | Interdispersed three-phase ferrite composite and electrographic magnetic carrier particles therefrom |
US5358721A (en) | 1992-12-04 | 1994-10-25 | Alza Corporation | Antiviral therapy |
FR2702148B1 (fr) * | 1993-03-05 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida. |
US6110498A (en) | 1996-10-25 | 2000-08-29 | Shire Laboratories, Inc. | Osmotic drug delivery system |
US5866585A (en) * | 1997-05-22 | 1999-02-02 | Synchroneuron, Llc | Methods of treating tardive dyskinesia using NMDA receptor antagonists |
US6057373A (en) * | 1997-05-22 | 2000-05-02 | Synchroneuron, Llc | Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders using NMDA receptor antagonists |
US5952389A (en) * | 1998-01-13 | 1999-09-14 | Synchroneuron | Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders |
US6391922B1 (en) * | 1998-01-13 | 2002-05-21 | Synchroneuron, Llc | Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders |
US6294583B1 (en) * | 1998-01-13 | 2001-09-25 | Synchroneuron, Llc | Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders |
WO1999059596A1 (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University | Glucocorticoid receptor antagonists for the treatment of dementia |
US6031094A (en) | 1998-07-23 | 2000-02-29 | The Regents Of The University Of California | Beta-lactam substrates and uses thereof |
US6387956B1 (en) * | 1999-03-24 | 2002-05-14 | University Of Cincinnati | Methods of treating obsessive-compulsive spectrum disorders |
US6872739B1 (en) * | 1999-06-04 | 2005-03-29 | Vereniging Voor Christelijk Wetenshappelikjk Onderwijs | Use of riluzole for the treatment of multiple sclerosis |
US6228888B1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-05-08 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating anxiety, anxiety disorders and memory impairment using naaladase inhibitors |
BR0013366A (pt) * | 1999-08-16 | 2002-07-23 | Revaax Pharmaceuticals Llc | Métodos para tratar um distúrbio comportamental, um paciente humano, doença de próstata, distúrbios de ansiedade e cognitivos em um paciente humano afligido com uma condição ou disposto ao desenvolvimento de uma condição distinguida pelo menos em parte pela concentração de glutamato extracelular anormal no cérebro ou em outro tecido nervoso, distúrbio comportamental nas espécies humana, canina, felina e equina e um paciente afligido com ou disposto a desenvolver uma doença compreendendo concentrações de glutamato anormalmente elevadas em tecido neuronal ou nìveis de naaladase elevados em tecido prostático e com esclerose múltipla e para realçar a função cognitiva, formulação farmacêutica e usos de um inibidor da atividade de peptidase de uma dipeptidase ácida ligada em alfa n-acetilada e de um composto de beta-lactama |
US20030180352A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6362226B2 (en) * | 1999-12-08 | 2002-03-26 | Vanderbilt University | Modulation of in vivo glutamine and glycine levels in the treatment of autism |
GB0005700D0 (en) * | 2000-03-09 | 2000-05-03 | Glaxo Group Ltd | Therapy |
JP2001328947A (ja) * | 2000-05-19 | 2001-11-27 | Ritsuko Senba | 脳由来神経栄養因子発現促進剤 |
US6566401B2 (en) * | 2001-03-30 | 2003-05-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | N-acetylcysteine compositions and methods for the treatment and prevention of drug toxicity |
US20030162694A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-08-28 | James Meyerhoff | Novel treatment for pathological aggression |
EP1595535A2 (en) | 2002-12-23 | 2005-11-16 | Osmotica Costa Rica Sociedad Anonima | Delivery device containing venlafaxine and memantine and use method thereof |
EP1611238B1 (en) * | 2003-02-26 | 2009-06-17 | The John Hopkins University | Glutamate transport modulatory compounds and methods |
AR043467A1 (es) | 2003-03-05 | 2005-07-27 | Osmotica Argentina S A | Combinacion de drogas para la disfuncion motora en la enfermedad de parkinson |
MXPA05012317A (es) * | 2003-05-16 | 2006-01-30 | Pfizer Prod Inc | Combinaciones terapeuticas de agentes antipsicoticos atipicos con agentes moduladores del gaba anticonvulsivos o benzodiazepinas. |
US7619007B2 (en) * | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
US8252331B2 (en) | 2004-12-03 | 2012-08-28 | Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató, KFT | Osmotic device containing amantadine and an osmotic salt |
AR053986A1 (es) | 2004-12-03 | 2007-05-30 | Osmotica Pharmaceutical Argent | Dispositivo osmotico que contiene amantadina y una sal osmotica |
US20060167068A1 (en) | 2005-01-26 | 2006-07-27 | Seth Feuerstein | Method of treating self-injurious behavior with glutamate modulating agents |
WO2006108055A1 (en) | 2005-04-05 | 2006-10-12 | Yale University | Glutamate modulating agents in the treatment of mental disorders |
KR100748513B1 (ko) | 2005-10-07 | 2007-08-14 | 엘지전자 주식회사 | 위치 서비스 방법 및 시스템 |
EP2314289A1 (en) * | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
EP2363119A1 (fr) * | 2010-03-05 | 2011-09-07 | Centre Hospitalier Universitaire d'Angers | Nouvelle composition pharmaceutique utile pour le traitement des personnes affectées par des maladies neurodégénératives ou neurovasculaires |
-
2006
- 2006-04-05 WO PCT/US2006/012701 patent/WO2006108055A1/en active Application Filing
- 2006-04-05 EP EP10156331.0A patent/EP2201963B1/en active Active
- 2006-04-05 HU HUE15182562A patent/HUE050758T2/hu unknown
- 2006-04-05 PL PL15182562T patent/PL2982372T3/pl unknown
- 2006-04-05 ES ES10156331.0T patent/ES2564187T3/es active Active
- 2006-04-05 PT PT151825627T patent/PT2982372T/pt unknown
- 2006-04-05 DK DK10156331.0T patent/DK2201963T3/en active
- 2006-04-05 EP EP20189325.2A patent/EP3753561A1/en active Pending
- 2006-04-05 EP EP15182562.7A patent/EP2982372B1/en active Active
- 2006-04-05 US US11/399,188 patent/US8778979B2/en active Active
- 2006-04-05 LT LTEP15182562.7T patent/LT2982372T/lt unknown
- 2006-04-05 SI SI200632386T patent/SI2982372T1/sl unknown
- 2006-04-05 EP EP06749354A patent/EP1874353A1/en not_active Ceased
- 2006-04-05 ES ES15182562T patent/ES2819303T3/es active Active
-
2014
- 2014-05-15 US US14/278,573 patent/US10052318B2/en active Active
-
2017
- 2017-09-05 US US15/695,164 patent/US20170360775A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-07-10 US US16/031,250 patent/US11554117B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-29 CY CY20201100917T patent/CY1124111T1/el unknown
- 2020-12-07 US US17/247,285 patent/US20210093630A1/en not_active Abandoned
- 2020-12-07 US US17/247,278 patent/US20210093629A1/en active Pending
-
2021
- 2021-06-04 US US17/339,530 patent/US20210294011A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LT2982372T (lt) | 2020-10-26 |
ES2564187T3 (es) | 2016-03-18 |
US10052318B2 (en) | 2018-08-21 |
US20210093630A1 (en) | 2021-04-01 |
WO2006108055A1 (en) | 2006-10-12 |
US8778979B2 (en) | 2014-07-15 |
SI2982372T1 (sl) | 2020-11-30 |
EP2982372B1 (en) | 2020-08-05 |
US20210093629A1 (en) | 2021-04-01 |
PT2982372T (pt) | 2020-10-09 |
CY1124111T1 (el) | 2022-03-24 |
US11554117B2 (en) | 2023-01-17 |
US20180318288A1 (en) | 2018-11-08 |
US20170360775A1 (en) | 2017-12-21 |
US20210294011A1 (en) | 2021-09-23 |
EP2982372A1 (en) | 2016-02-10 |
DK2201963T3 (en) | 2016-02-15 |
EP2201963B1 (en) | 2016-01-27 |
EP3753561A1 (en) | 2020-12-23 |
HUE050758T2 (hu) | 2021-01-28 |
PL2982372T3 (pl) | 2020-12-28 |
US20060270647A1 (en) | 2006-11-30 |
US20140249173A1 (en) | 2014-09-04 |
EP2201963A1 (en) | 2010-06-30 |
EP1874353A1 (en) | 2008-01-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2819303T3 (es) | Agentes moduladores del glutamato en el tratamiento de trastornos mentales | |
Leppik et al. | Epilepsy in the elderly | |
Zeeb et al. | Differential effects of environmental enrichment, social-housing, and isolation-rearing on a rat gambling task: dissociations between impulsive action and risky decision-making | |
ES2879631T3 (es) | Pridopidina para el tratamiento de la enfermedad de Huntington | |
US20200170965A1 (en) | Methods of treating doose syndrome using fenfluramine | |
Strassnig et al. | Tardive dyskinesia: motor system impairments, cognition and everyday functioning | |
Pallanti et al. | Pharmacological, experimental therapeutic, and transcranial magnetic stimulation treatments for compulsivity and impulsivity | |
TW202110451A (zh) | 使用布魯頓酪胺酸激酶抑制劑治療休格倫氏症候群之方法 | |
Talati et al. | How we will treat chronic myeloid leukemia in 2016 | |
KR20220012281A (ko) | 브루톤 티로신 키나제 저해제를 이용하여 만성 자발성 두드러기를 치료하는 방법 | |
JP2010534628A (ja) | 神経変性障害を治療するためのネラメキサンの新規組合せ | |
US20230255953A1 (en) | Use of roluperidone in preventing relapse in schizophrenia patients | |
US20220401391A1 (en) | Methods and compositions for treating pain | |
CN116134048A (zh) | 用于治疗神经精神障碍的组合物和方法 | |
KR20230027189A (ko) | 강박 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
Myhre | Analgesic, ventilatory, and cognitive effects of pregabalin and opioids. Studies in healthy volunteers and kidney donors | |
Taggar | The Analgesic Effect of a new Ibuprofen Formulation on Odontogenic Pain | |
WO2023215338A1 (en) | Compositions and methods for treating cluster headache | |
Shurtz | A prospective randomized, double-blind study of the anesthetic efficacy of buffered articaine as a primary buccal infiltration of the mandibular first molar. | |
WO2023215344A2 (en) | Compositions and methods for treating cluster-tic syndrome | |
Breier et al. | 100. Comparative efficacy of olanzapine and haloperidol for patients with treatment-resistant schizophrenia | |
Gracious et al. | Child and Adolescent Program of the 42nd Annual National Institute of Mental Health (NIMH) New Clinical Drug Evaluation Unit (NCDEU) Meeting, Boca Raton, Florida, June 10–13, 2002 | |
Chang | Idiopathic epilepsy in the dog: Reasons for referral and assessment from the owner's perspective | |
Alaei | Role of Utrophin, Sarcospan, and Glycosyltransferase Activity in the Pathogenesis of Duchenne Muscular Dystrophy and a Representative Case Study | |
SESSIONS | Home Explore# AAPMR20 Pre-Assembly Sessions Sponsor Book View in Fullscreen |