KR20230027189A - 강박 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

유효량의 트로릴루졸을 포함하는 투여 형태를 환자에게 투여함으로써 치료를 필요로 하는 환자에서 강박 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.

Description

강박 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2020년 6월 24일 출원된 미국 가출원 번호 제 63/043,681 호에 대한 우선권 및 35 U.S.C § 119 하에 이로부터 발생하는 모든 이익을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 릴루졸 전구약물로 강박 장애(OCD)를 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 트로릴루졸을 함유하는 약학적 조성물로 OCD를 치료하는 방법에 관한 것이다.

강박장애("OCD")는 쇠약성 정신과적 병태이며, 이는 하루에 적어도 1시간 동안 지속되고 개체의 정상 기능 수준을 유의하게 방해하는 반복적이고(recurrent) 침투적인 생각(강박관념) 및/또는 반복적(repetitive)이고 고착화된 행동(강박행동)으로 특성규명된다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 사용한 인지 행동 요법 및 약물 요법이 일부 환자에게 효과적인 치료법이지만, 실질적인 하위 집합은 이러한 표준 치료법으로 이들의 증상이 최소한으로 완화되는 것을 경험한다. 중증인 경우, OCD는 환자 및 그의 가족에게 치명적인 결과로 완전히 무력화시킨다. 신경이완 약제를 사용한 증대 전략은 SSRI 요법의 효과를 개선시킬 수 있지만 OCD 증상을 제거하지 못하고 (Saxena 등, J. Clin. Psychiatry, 1996, 57, 303-306, 1996; McDougle 등, J. Clin. Psychiatry, 1995, 56, 526-528), 만성적으로 사용되는 경우 부작용과 관련이 있다. SSRI 또는 도파민 길항제에 대한 완전한 반응을 경험하는 환자가 거의 없다는 임상 관찰은 다른 신경화학적 시스템이 OCD의 병태생리에 포함됨을 시사한다.

OCD는 미국에서 40명 중 1명 및 2백만 명 초과의 개체에게 영향을 미치며, 삶의 질에 유의하게 영향을 미친다. 환자의 3분의 1은 현재 치료법에 반응하지 않는다. OCD 환자의 대략 40% 내지 60%는 승인된 요법에도 불구하고 유의한 잔류 증상을 계속 경험한다. 일부 난치성 환자는 정신 수술(대상속 절개술 또는 뇌심부 자극술)을 받아 이들의 불구 증상을 완화시킨다.

20년 넘게 OCD에 대해 승인된 기계론적으로 신규한 약제가 없었다. 따라서 OCD 환자의 고통 및 장애를 완화하기 위한 새로운 요법이 시급히 필요하다.

요약

본 발명은 트로릴루졸을 포함하는 약학적 조성물 및 조성물을 사용한 강박 장애의 치료 방법에 관한 것이다.

일 구현예에서, 치료를 필요로 하는 환자에서 강박 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 유효량의 트로릴루졸을 포함하는 투여 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 치료를 필요로 하는 환자에서 강박 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 트로릴루졸을 포함하는 투여 형태가 제공된다.

이러한 및/또는 다른 양태는 첨부된 도면과 함께 취해진 구현예의 하기 설명으로부터 명백해지고 보다 쉽게 인식될 것이다:
도 1은 트로릴루졸 OCD 2/3상(phase) 연구 설계를 보여주고; 그리고
도 2는 기준선 및 4, 8, 및 12주차에 트로릴루졸 연구 평균 Y-BOCS 점수를 보여준다.

하기 상세한 설명은 본 발명의 구현예를 실시함에 있어서 당업자를 돕기 위해 제공된다. 하기에서 예시적인 구현예에 대해 상세히 설명한다. 그러나, 이들 구현예는 예시에 불과하며, 본 개시내용은 이에 제한되지 않고 첨부된 청구항의 범위에 의해 정의된다. 당업자는 본 개시내용의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 본원에 기재된 구현예에서 변형 및 변경을 행할 수 있다.

따라서, 구현예는 단지 구조 및 방식을 참조함으로써 하기에 기재되어, 본 설명의 양태를 설명한다. 본원에 사용된, 용어 "및/또는"은 관련된 나열된 항목 중 하나 이상의 임의의 및 모든 조합을 포함한다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. "~중 적어도 하나"와 같은 표현은 요소의 목록 앞에 오는 경우, 요소의 전체 목록을 변형하고 목록의 개별 요소를 변형하지 않는다.

요소가 다른 요소 “상(on)”에 있는 것으로 언급되는 경우, 그 다른 요소와 직접 접촉할 수 있거나 그 사이에 중간 요소가 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 대조적으로, 요소가 다른 요소 "상에 직접" 있는 것으로 언급되는 경우, 중간 요소가 존재하지 않는다.

용어 제1, 제2, 제3 등이 본원에 사용되어 다양한 요소, 성분, 영역, 층 및/또는 섹션을 설명할 수 있지만, 이러한 요소, 성분, 영역, 층 및/또는 섹션은 이러한 용어에 의해 제한되지 않음이 이해될 것이다. 이러한 용어는 한 요소, 성분, 영역, 층 또는 섹션을 다른 요소, 성분, 영역, 층 또는 섹션과 구별하기 위해서만 사용된다. 따라서, 하기에서 논의되는 제1 요소, 성분, 영역, 층 또는 섹션은 본 구현예의 교시내용을 벗어나지 않고 제2 요소, 성분, 영역, 층 또는 섹션으로 명명될 수 있다.

용어 "포함하다(comprise)" 및/또는 "포함하는(comprising)" 또는 "포함하다(include)" 및/또는 "포함하는(including)"은 본 명세서에서 사용되는 경우, 언급된 특징, 영역, 정수, 단계, 작업, 요소 및/또는 성분을 명시하지만, 하나 이상의 다른 특징, 영역, 정수, 단계, 작업, 요소, 성분 및/또는 이들의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않음이 이해될 것이다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야에서 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 설명에 사용되는 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위한 것으로, 제한하려는 의도가 아니다. 또한, 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술 및 본 개시내용의 문맥 상 이들의 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본원에서 명확히 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다는 것이 추가로 이해되어야 한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 본원에 달리 명확히 제공된 경우를 제외하고 하기 용어 각각은 하기에 기재된 의미를 가진다. 추가 정의는 본 출원 전반에 기재되어 있다. 용어가 본원에서 구체적으로 정의되지 않은 경우, 그 용어는 본 발명의 구현예를 설명하는 이의 용도의 문맥에서 그 용어를 적용하는 당업자에 의해 당업계에서 인정하는 의미가 주어진다.

단수형 관사 ("a" 및 "an")는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 관사의 문법적 목적어의 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭한다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.

추가 양태는 하기 설명에서 부분적으로 제시될 것이고, 부분적으로는 설명으로부터 명백해질 것이다.

강박 장애

본 발명의 구현예에 따른 방법 및 조성물은 강박 장애("OCD")의 치료에 유용하다. 본 발명의 일부 구현예에서, 청구된 방법에 따라 치료되는 개체는 예일 브라운 강박 척도("Y-BOCS")를 사용하여 평가된다. Goodman 등, Arch. Gen. Psychiatry, 1989, 46, 1006-1011를 참조한다. 이 시스템에 따르면, 개체에게 특정 강박관념 및 강박행동에 대해 질문함으로써 증상 체크리스트를 사용하여 개체를 채점한다. 이러한 증상은 공격적 강박관념, 오염 강박관념, 성적ㄱ 강박관념, 보관/저장 강박관념, 종교적 강박관념, 대칭 또는 정확성의 욕구(need)에 대한 강박관념, 기타 강박관념, 신체적 강박관념, 청소/씻기 강박행동, 확인 강박행동, 반복 의례행동, 숫자 세기(counting) 강박행동, 정리/정돈 강박행동 및 기타 강박행동으로 광범위하게 범주화된다. 이러한 각각의 범주는 보다 구체적인 증상의 하위범주로 추가로 분류된다. 개체는 제공된 답변에 따라 채점된다. 점수 범위는 무증상(subclinical)의 경우 0 내지 7, 경증의 경우 8 내지 15, 중등도의 경우 16 내지 23, 중증의 경우 24 내지 31, 및 심한 중증의 경우 32 내지 40이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 개체는 치료 전에 적어도 20의 예일 브라운 강박 척도 점수를 나타낸다. 다른 구현예에서, 개체는 치료 전에 적어도 24, 적어도 26, 적어도 28, 적어도 30, 적어도 32, 적어도 34, 또는 적어도 36의 점수를 나타낸다.

Y-BOCS 시스템에 따르면, 광범위한 증상 범주를 추가로 세분화할 수 있다. 공격적 강박관념의 하위범주는 하기를 포함한다: 두려움은 자신을 해칠 수 있음; 두려움은 다른 사람을 해칠 수 있음; 폭력적이거나 끔찍한 이미지; 외설 또는 모욕을 퍼뜨리는 것에 대한 두려움; 창피한 다른 일을 하는 것에 대한 두려움; 두려움은 원치 않는 충동에 영향을 미칠 것임(예를 들어, 친구를 찌르기 위해); 두려움은 물건을 훔칠 것임; 두려움은 충분히 주의하지 않기 때문에 다른 사람을 해칠 것임; (예를 들어, 뺑소니 사고); 및 두려움은 다른 무서운 일(예를 들어, 화재, 강도)에 대한 책임이 있음. 오염 강박관념의 하위범주는 하기를 포함한다: 배설물 또는 분비물(예를 들어, 소변, 대변, 타액)에 대한 걱정 또는 혐오, 먼지 또는 세균에 대한 걱정; 환경 오염 물질(예를 들어, 석면, 방사선 독성 폐기물)에 대한 과도한 걱정; 가정 용품(예를 들어, 세제 용액)에 대한 과도한 걱정; 동물(예를 들어, 곤충)에 대한 과도한 걱정; 끈적한 물질 또는 잔류물에 의한 시달림; 오염 물질로 인해 병에 걸릴까봐 걱정함; 오염 물질을 퍼뜨려 다른 사람을 아프게 할까봐 걱정함(공격적); 및 그것이 어떻게 느껴질지 외에는 오염의 결과에 대해 걱정하지 않음. 성적 강박관념의 하위범주는 하기를 포함한다: 금지되거나 왜곡된 성적 생각, 이미지 또는 충동; 내용은 어린이 또는 근친상간을 포함함; 내용은 동성애를 포함함; 및 다른 사람에 대한 성적 행동(공격적). 종교적 강박관념의 하위범주는 하기를 포함한다: 신성 모독(sacrilege) 및 신성 모독(blasphemy)에 대한 걱정; 및 옳고 그름, 도덕성에 대한 과도한 걱정. 정확성의 대칭성에 대한 욕구의 하위범주는 하기를 포함한다: 이상한(magical) 생각을 동반함 (예를 들어, 물건이 올바른 위치에 있지 않으면 다른 사람이 사고를 겪을까봐 걱정함); 및 이상한 생각을 동반하지 않음. 기타 강박관념의 하위범주는 하기를 포함한다: 아는 것 및 기억하는 것에 대한 욕구; 특정한 것을 말하는 것에 대한 두려움; 올바른 말을 하지 않는 것에 대한 두려움; 물건을 잃는 것에 대한 두려움; 침투적인 (폭력적이지 않은) 이미지; 침투적인 말도 안되는 소리, 단어 또는 음악; 특정 소리/소음에 시달림; 운 좋은/불운한 숫자; 특별한 의미를 지닌 색상; 및 3가지 미신적인 두려움.

신체적 강박관념의 하위범주는 하기를 포함한다: 질병 또는 질환에 대한 걱정; 및 신체 부위 또는 외모 양태에 대한 과도한 걱정 (예를 들어, 추형공포증(dysmorphophobia)). 청소/씻기 강박행동의 하위범주는 하기를 포함한다: 과도하거나 의식적인 손씻기; 과도하거나 의례 행동적인 샤워, 목욕, 양치질, 몸단장 또는 화장실 일과는 가정용품 또는 다른 무생물 청소를 포함함; 및 오염 물질과의 접촉을 방지하거나 제거하기 위한 다른 조치. 확인 강박행동의 하위범주는 하기를 포함한다: 자물쇠, 난로, 가전 제품 등을 확인하는 것; 썩었는지/다른 사람을 해치지 않는지 확인하는 것; 자신을 해치지 않았는지/않을지 확인하는 것; 무서운 일이 발생하지 않았는지/않을지 확인하는 것; 실수하지 않았는지 확인하는 것; 및 신체적 강박관념과 관련 있는 확인하는 것. 반복 의례 행동의 하위범주는 하기를 포함한다: 다시 읽기 또는 다시 쓰기; 및 일상적인 활동(조깅, 문 안/밖을 왔다 갔다 하기, 의자에 올라갔다 내려갔다 하기)을 반복하는 욕구. 기타 강박행동의 하위범주는 하기를 포함한다: 정신적 의례 행동 (확인/숫자 세기 외); 과도한 목록 작성; 말하거나, 묻거나, 고백하려는 욕구; 만지거나 두드리거나 문지르려는 욕구; 눈을 깜박이거나 응시하는 것을 포함하는 의식; 하기를 방지하기 위한 조치(확인하지 않음): 다른 무서운 결과에 대한 자해(self-harm)에 대한 피해; 의식적인 섭식 행동; 미신적 행동; 발모벽(Trichotillomania); 다른 자해(self-damaging) 행동 또는 자기-절단(self-mutilating) 행동.

트로릴루졸

트로릴루졸(BHV-4157)은 인체에서 가장 풍부한 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트를 조절하는 3세대 전구약물이자 새로운 화학 물질(entity)이다. 트로릴루졸의 주요 작용 방식은 글루타메이트의 시냅스 수준을 감소시키는 것이다. 트로릴루졸은 시냅스에서 글루타메이트를 제거하는 데 중요한 역할을 하는 신경교 세포에 위치한 흥분성 아미노산 수송체(즉, EAAT2)의 발현 및 기능을 증대시킴으로써, 시냅스에서 글루타메이트 흡수를 증가시킨다. 글루타메이트성 기능장애는 근위축성 측삭 경화증(ALS), 척수소뇌 운동실조증(SCA), 알츠하이머병(AD), 범불안 장애, 우울증, 강박 장애(OCD), 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 만성 통증, 및 다양한 암을 포함한 광범위한 장애의 병태생리에 연루되어 있다. 트로릴루졸의 치료 가능성은 이러한 다양한 적응증에서 릴루졸로 수행된 임상 및 중개 조사 연구에 의해 뒷받침된다. 트로릴루졸은 예를 들어 미국 특허 제10,485,791호에 기재되어 있다.

투여 및 투여량

본 발명의 구현예에 따른 방법 및 조성물은 강박 장애를 갖는 환자를 치료하는데 사용된다. 본원에 사용된 용어 "치료하는"은 개체에서 특정 장애의 증상의 경감 또는 완화 또는 특정 장애, 예를 들어 OCD와 관련된 확인 가능한 측정치의 개선을 지칭한다.

일 양태에서, 본 발명의 구현예는 치료를 필요로 하는 환자에서 강박 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 트로릴루졸을 포함하는 투여 형태의 형태로 약학적 조성물을 제공한다. 투여 형태 중 트로릴루졸의 양은 200 mg 이상, 예를 들어, 250 mg 이상, 300 mg 이상, 350 mg 이상, 400 mg 이상, 450 mg 이상, 또는 500 mg 이상일 수 있다.

투여 형태는 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 트로릴루졸과 함께 환자에게 투여될 수 있고, 이는 트로릴루졸의 약리 활성을 파괴하지 않고, 치료량의 트로릴루졸을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 무독성인 부형제를 지칭한다.

본 발명의 구현예에 따른 약학적 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 부형제는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS), 예를 들어 α-토코페롤, 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 약학적 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예를 들어 Tweens 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물, 예를 들어 프로타민 설페이트, 디소듐 수소 포스페이트, 디포타슘 수소 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. α-, β- 및 γ-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린, 또는 2- 및 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 히드록시알킬시클로덱스트린과 같은 화학적으로 변형된 유도체, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 트로릴루졸의 전달을 향상시키기 위해 유리하게 사용될 수 있다.

약학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 구현예에 따른 약학적 조성물은 임의의 통상적인 비독성 약학적으로-허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 약학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조정되어 제형화된 트로릴루졸 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시킬 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.

본원에 개시된 약학적 조성물은 멸균 주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유지성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예컨대, 예를 들어, Tween 80과 같은) 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 무독성 비경구-허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 배지로 이용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무자극성(bland) 고정 오일을 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산은 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버전의 올리브 오일 또는 피마자 오일과 같은 약학적으로-허용되는 천연 오일과 같이 주사용 제제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 문헌 [Pharmacopeia Helvetica]에 기재된 것과 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제 또는 유사한 알코올, 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 에멀젼 및/또는 현탁액과 같은 약학적으로 허용되는 투여 형태의 제형화에 일반적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. Tweens 또는 Spans와 같은 다른 일반적으로 사용되는 계면활성제 및/또는 약학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 다른 유사한 에멀젼화제 또는 생체이용률 향상제 또한 제형화 목적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따른 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 투여될 때, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미료 및/또는 향미료 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.

본원에 개시된 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 트로릴루졸을 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있으며 따라서, 직장에서 녹아 활성 성분을 방출할 것이다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 구현예에 따른 약학적 조성물의 국소 투여는 원하는 치료가 국소 적용에 의해 쉽게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함할 때 특히 유용하다. 피부에 국소적으로 적용하기 위해, 약학적 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고와 함께 제형화되어야 한다. 트로릴루졸의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 약학적 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 트로릴루졸을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 구현예에 따른 약학적 조성물은 또한 직장 좌제 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형으로 하부 장관에 국소적으로 적용될 수 있다. 국소-경피 패치 또한 본 발명에 포함된다.

본 발명의 구현예에 따른 약학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제형 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되고 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 이용함으로써, 식염수 중 용액으로 제조될 수 있다.

본 발명의 구현예에 따른 약학적 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있고 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생산할 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생산할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생산하는 트로릴루졸의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중, 이 양은 일부 구현예에서 활성 성분의 약 1% 내지 약 99%이고, 일부 구현예에서 약 5% 내지 약 70%이고, 일부 구현예에서 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.

선택된 투여량 수준은 트로릴루졸, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 트로릴루졸의 배설 속도, 치료 기간, 이용된 특정 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 병태, 치료되는 환자의 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사한 요인을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.

당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 의사는 요구되는 유효량의 약학적 조성물을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준에서 약학적 조성물에 이용되는 트로릴루졸의 투여를 시작하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.

일반적으로, 트로릴루졸의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생산하는 데 효과적인 가장 낮은 용량이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기에 기재된 요인에 따라 달라질 것이다.

원하는 경우, 효과적인 1일 용량의 트로릴루졸은 하루 동안 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과의 하위-용량으로, 임의로, 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 트로릴루졸은 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 트로릴루졸은 1일 1회 투여될 것이다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 트로릴루졸은 단독으로 투여되거나 다른 치료제와 병용 투여(co-administered)된다. 본원에 사용된 문구 "병용 투여"는 원하는 효과를 수득하도록 2개 이상의 상이한 치료 화합물을 투여하는 임의의 형태를 지칭한다. 예를 들어, 제2 화합물은 이전에 투여된 치료 화합물이 신체에서 여전히 효과적일 동안 투여된다(예를 들어, 2개의 화합물은 환자에서 동시에 효과적이며, 이는 두 화합물의 상승 효과를 포함할 수 있음). 상이한 치료 화합물은 동반하여 또는 순차적으로 동일한 제형으로 또는 별도의 제형으로 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 받는 개체는 상이한 치료 화합물의 조합된 효과로부터 이익을 얻을 수 있다. 병용 투여는 2개 이상의 화합물의 동시 또는 순차적 투여를 포함한다.

특정 구현예에서, 트로릴루졸은 세로토닌 재흡수 억제제와 병용 투여된다. 세로토닌 재흡수 억제제는 예를 들어, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 트라조돈, 벤라팍신, 미르타제핀, 클로미프라민, 또는 항정신병제, 항경련제, 삼환계 항우울제, 모노아민 산화효소 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 노르에피네프린 도파민 재흡수 억제제, 세로토닌-2 길항제 재흡수 억제제, 벤조디아제핀, 각성 촉진제, 항조증제 또는 전술한 것 중 하나 이상의 조합을 포함하는 다른 향정신성 약제와의 조합이다.

또 다른 구현예에서, 치료를 필요로 하는 환자에서 강박 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 유효량의 트로릴루졸을 포함하는 투여 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

투여 형태가 4주 이상 동안 매일 투여될 수 있고, 환자가 4주차에 기준선으로부터 적어도 -3.4점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 가질 수 있다. 투여 형태가 4주 이상 동안 매일 투여될 수 있고, 환자가 4주차에 위약에 비해 적어도 0.5점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 가질 수 있다.

투여 형태가 8주 이상 동안 매일 투여될 수 있고, 환자가 8주차에 기준선으로부터 적어도 -5.1점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 가질 수 있다. 투여 형태가 8주 이상 동안 매일 투여될 수 있고, 환자가 8주차에 위약에 비해 적어도 1.5점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 가질 수 있다.

투여 형태가 12주 이상 동안 매일 투여될 수 있고, 환자가 12주차에 기준선으로부터 -5.9점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 가질 수 있다. 투여 형태가 12주 이상 동안 매일 투여될 수 있고, 환자가 12주차에 위약에 비해 1.0점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 가질 수 있다.

환자의 중앙값 Y-BOCS 점수는 26점 이상이다. 투여 형태가 4주 이상 동안 매일 투여될 수 있고, 환자가 4주차에 기준선으로부터 적어도 -4.1점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 가질 수 있다. 투여 형태가 4주 이상 동안 매일 투여될 수 있고, 환자가 4주차에 위약에 비해 적어도 0.6점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 가질 수 있다.

투여 형태가 8주 이상 동안 매일 투여될 수 있고, 환자가 8주차에 기준선으로부터 적어도 -6.0점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 가질 수 있다. 투여 형태가 8주 이상 동안 매일 투여될 수 있고, 환자가 8주차에 위약에 비해 적어도 2.9점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 가질 수 있다.

투여 형태가 12주 이상 동안 매일 투여될 수 있고, 환자가 12주차에 기준선으로부터 -7.0점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 가질 수 있다. 투여 형태가 12주 이상 동안 매일 투여되고, 환자가 12주차에 위약에 비해 2.4점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 가질 수 있다.

본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시된다.

실시예: 트로릴루졸 개념 증명 강박 장애(OCD) 연구

연구 설계

연구 설계는 도 1에 개략적으로 나타나 있다. 대상체는 기준선^*에서 적어도 10주 동안 최대 허용 용량의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 또는 클로미프라민을 복용하고 있다. 대상체는 처음 4(4)주 동안 140mg QD의 용량을 받은 다음 연구 기간 동안 용량을 200mg QD로 증가시킨다. 하향 적정은 내약성 문제를 해결하기 위해서만 허용된다^**. 적격 대상체는 초기 단계에서 이점을 인지한 사람 또는 BHV-4157을 사용한 확장 치료가 허용되는 위험-이점 프로파일을 제공할 것이라고 주 연구자(PI)가 믿는 사람을 포함한다^***. 대상체는 무작위화 단계가 끝날 때 복용한 용량에 대해 확장 단계를 시작한다. 무작위화 단계에서 위약을 받은 대상체는 첫 4주 동안 140mg 용량 QD로 맹검으로 전환된 다음 용량은 200mg QD로 증가시킨다(4주차 방문에서). 하향 적정은 내약성 문제를 해결하기 위해서만 허용된다. 4주차 이후의 모든 방문은 개방 연구(open-label)^****이다.

표준 치료 (SOC) 약제에 안정적이고 SOC에 대한 부적절한 반응을 갖는 대상체는 무작위화되어 12주 동안 위약(QD) 또는 트로릴루졸을 추가로 투여받는다 (200mg QD, 140mg QD에서 4주 후). 무작위화 단계를 완료한 대상체에게는 대략 48주의 개방 연구 치료가 제공된다. 연구는 2017년 12월부터 2020년 6월까지 56개 초과의 영역에서 무작위화된 242명의 대상체에 대해 수행했다. 전체 연구 세부 정보는 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03299166?term=biohaven&cond=Obsessive-Compulsive+Disorder&draw=2&rank=1에서 온라인으로 이용 가능하다.

핵심 포함 기준

이 연구는 스크리닝에서 MINI에 의해 확인된, 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼, 5판에 따라 OCD의 1차 진단을 받은 대상체를 포함한다.

대상체의 질병의 기간은 1년 이상이어야 한다.

대상체는 현재 하기와 같이 정의된 이들의 현재 표준 치료(SOC) 약제에 대해 무반응 또는 부적절한 반응을 경험하고 있어야 한다: (1) 대상체 Y-BOCS 총 점수는 스크리닝 및 기준선에서 19 이상이어야 하며, 이는 중등도 또는 중증 OCD 증상을 반영하고; (2) 대상체는 현재 적절한 기간(적어도 스크리닝에서 8주 및 기준선에서 10주) 동안 적절한 용량으로 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 또는 클로미프라민, 벤라팍신 또는 데스벤라팍신 단일요법 치료를 받고 있어야 한다.

임상 전반적 인상 점수(CGI-S)는 스크리닝 및 기준선에서 4 이상이어야 한다.

핵심 배제 기준

MGH-TRQ-OCD에 의해 정의된 적절한 용량으로 적절한 기간 동안 주어진 SSRI, 클로미프라민, 벤라팍신 또는 데스벤라팍신(현재 SSRI 시험 제외)의 이전 2(2)회 초과의 실패한 치료 시험의 병력이 있는 대상체는 제외된다.

대상체는 이들이 지난 12개월 동안 급성 자살경향성 (suicidalty) 또는 자살 시도 또는 자해(self-injurious) 행동을 보인 경우 제외된다.

스크리닝 및 기준선에서 브라운 신념 평가(Brown Assessment of Beliefs) (BABS) 점수가 17 초과인 경우 대상체는 제외된다.

각성제, 신경이완제(항정신병제), 기분 안정제 및 글루타메이트 제제(예를 들어, 토피라메이트, 라모트리진, N-아세틸시스테인, 케타민, 메만틴, 발프로산소듐)의 사용은 스크리닝 전 4주 이내 및 연구 기간 동안 금지된다.

현재 매일 항불안제 또는 벤조디아제핀 사용은 금지되어 있다.

연구 결과

1차 평가변수 분석 결과는 하기 표 1 내지 5에 나열되어 있다:

표 1은 시간 경과에 따른 예일-브라운 강박 척도 (Y-BOCS) 총 점수의 평균 변화를 보여준다. 트로릴루졸 치료된 대상체는 8주차에 기준선으로부터 평균 Y-BOCS 개선이 -5.1점 대 위약 치료 대상체의 경우 -3.6점 [차이 -1.5, p-값=0.041, 95% CI: -3.02, -0.06]이었고, 12주차에 -5.9점 대 위약 대상체의 경우 -4.9점 [차이 -1.0, p-값 = 0.220, 95% CI: -2.59, 0.60]이었다. 이 개념 증명 연구의 p-값은 12주차에 1차 Y-BOCS 평가변수에서 통계적 유의성에 도달하지 않았지만, 결과는 시간 경과에 따른 트로릴루졸의 일관된 치료 이점을 보여주고 향후 연구를 뒷받침하는 적절한 데이터를 제공한다. 플롯팅된 결과는 도 1에 도시되어 있다.

위약에 비해 트로릴루졸 치료 차이는 기준선에서 더 중증으로 병든 환자에서 더 컸다(즉, Y-BOC 총 점수가 중앙값 26점보다 큰, 중증 OCD 증상을 나타냄), 표 2 참조. 트로릴루졸 치료된 대상체(n=42)는 8주차에 기준선으로부터 평균 Y-BOCS 변화가 -6.0점 대 위약(n=45) 대상체의 경우 -3.1점[차이 -2.9, p=0.035, 95% CI: -5.49, -0.21]이었고, 12주차에 -7.0 점(n=44) 대 위약(n=43) 대상체의 경우 -4.6점 [치료 차이 -2.4, p = 0.084, 95% CI: -5.18, 0.33] 이었다.

긍정적 초기 결과(Topline results)의 요약

표준 치료 치료법(standard of care treatment)에 대한 부적절한 반응을 갖는 OCD 환자에서 보조 요법으로 매일 1회 투여된 트로릴루졸 200mg은 모든 연구 시점(4주차 내지 12주차)에서 예일-브라운 강박 척도 (Y-BOCS)에서 위약에 비해 일관된 수치적 개선을 나타내었지만 12주차에 1차 결과 측정을 충족하지 못했고, 8주차에 p < 0.05 이고 12주차에 p = 0.22이다. Y-BOCS 강박행동 하위척도 변화에 의해 입증된 바와 같이, 강박적인 행동 및 중증 질환이 있는 환자에서 강한 신호가 관찰된다. 트로릴루졸 안전성 프로파일은 안전하고 내약성이 좋으며, 다른 트로릴루졸 시험과 일치하는 것으로 보인다. 이 시험은 표준 치료 치료법에 대한 부적절한 반응을 갖는 강박 장애 환자의 보조 요법으로 트로릴루졸에 대한 개념 증명 연구로 간주된다.

본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 공보가 저자명 및 날짜, 또는 특허 번호 또는 특허 공보 번호로 참조된다. 이러한 공보의 개시내용은 본원에 기재되고 청구된 본 발명의 날짜를 기준으로 당업자에게 공지된 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 참조에 의해 그 전체가 본원에 포함된다. 그러나, 본원에서 참조의 인용은 이러한 참조가 본 발명에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

당업자는 본원에 기재된 특정 절차에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 일상적인 실험만 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되며 하기 청구범위에 포함된다. 예를 들어, 본원의 설명 및 실시예에 구체적으로 개시된 것 이외의 약학적으로 허용되는 염이 이용될 수 있다. 또한, 항목의 목록 내의 특정 항목 또는 더 큰 항목의 그룹 내의 항목의 하위 집합 그룹은 이러한 조합을 식별하는 본원에 특정 개시내용이 있는지 여부에 관계없이 다른 특정 항목, 항목의 하위 집합 그룹 또는 더 큰 항목의 그룹과 결합될 수 있다.

Claims (22)

1. 치료를 필요로 하는 환자에서 강박 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 유효량의 트로릴루졸을 포함하는 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 투여 형태가 4주 이상 동안 매일 투여되고, 상기 환자가 4주차에 기준선으로부터 적어도 -3.4점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 갖는, 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 투여 형태가 4주 이상 동안 매일 투여되고, 상기 환자가 4주차에 위약에 비해 적어도 0.5점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 갖는, 방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 투여 형태가 8주 이상 동안 매일 투여되고, 상기 환자가 8주차에 기준선으로부터 적어도 -5.1점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 갖는, 방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 투여 형태가 8주 이상 동안 매일 투여되고, 상기 환자가 8주차에 위약에 비해 적어도 1.5점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 갖는, 방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 투여 형태가 12주 이상 동안 매일 투여되고, 상기 환자가 12주차에 기준선으로부터 -5.9점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 갖는, 방법.
7. 제1항에 있어서, 상기 투여 형태가 12주 이상 동안 매일 투여되고, 상기 환자가 12주차에 위약에 비해 1.0점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 갖는, 방법.
8. 제1항에 있어서, 상기 환자가 26 이상의 중앙값 Y-BOCS 점수를 갖는, 방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 투여 형태가 4주 이상 동안 매일 투여되고, 상기 환자가 4주차에 기준선으로부터 적어도 -4.1점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 갖는, 방법.
10. 제8항에 있어서, 상기 투여 형태가 4주 이상 동안 매일 투여되고, 상기 환자가 4주차에 위약에 비해 적어도 0.6점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 갖는, 방법.
11. 제8항에 있어서, 상기 투여 형태가 8주 이상 동안 매일 투여되고, 상기 환자가 8주차에 기준선으로부터 적어도 -6.0점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 갖는, 방법.
12. 제8항에 있어서, 상기 투여 형태가 8주 이상 동안 매일 투여되고, 상기 환자가 8주차에 위약에 비해 적어도 2.9점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 갖는, 방법.
13. 제8항에 있어서, 상기 투여 형태가 12주 이상 동안 매일 투여되고, 상기 환자가 12주차에 기준선으로부터 -7.0점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 갖는, 방법.
14. 제8항에 있어서, 상기 투여 형태가 12주 이상 동안 매일 투여되고, 상기 환자가 12주차에 위약에 비해 2.4점의 평균 Y-BOCS 총 척도 변화를 갖는, 방법.
15. 치료를 필요로 하는 환자에서 강박 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 트로릴루졸을 포함하는 투여 형태.
16. 제15항에 있어서, 200 mg 이상의 양으로 트로릴루졸을 포함하는, 투여 형태.
17. 제15항에 있어서, 250 mg 이상의 양으로 트로릴루졸을 포함하는, 투여 형태.
18. 제15항에 있어서, 300 mg 이상의 양으로 트로릴루졸을 포함하는, 투여 형태.
19. 제15항에 있어서, 350 mg 이상의 양으로 트로릴루졸을 포함하는, 투여 형태.
20. 제15항에 있어서, 400 mg 이상의 양으로 트로릴루졸을 포함하는, 투여 형태.
21. 제15항에 있어서, 450 mg 이상의 양으로 트로릴루졸을 포함하는, 투여 형태.
22. 제15항에 있어서, 500 mg 이상의 양으로 트로릴루졸을 포함하는, 투여 형태.
    

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