JP2001328947A - 脳由来神経栄養因子発現促進剤 - Google Patents
脳由来神経栄養因子発現促進剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 下記式
【化１】
で表される化合物等のベンゾチアゾール誘導体を有効成
分として含有する、脳由来神経栄養因子発現促進剤。 【効果】 本発明の有する脳由来神経栄養因子発現促進
作用により種々の神経変性疾患ならびに虚血、神経損傷
等の疾患を治療、予防することができる。
分として含有する、脳由来神経栄養因子発現促進剤。 【効果】 本発明の有する脳由来神経栄養因子発現促進
作用により種々の神経変性疾患ならびに虚血、神経損傷
等の疾患を治療、予防することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、脳由来神経栄養因
子発現促進剤に関する。
子発現促進剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来から、ある種のベンゾチアゾール誘
導体、例えば、下記式
導体、例えば、下記式
【０００３】
【化１３】
【０００４】で表される６−（トリフルオロメトキシ）
−２−ベンゾチアゾールアミン（以下リルゾールと称す
る）はNaチャンネルブロッカーとして神経保護作用を示
すことが示唆され（Bryson,HM et al, Drugs 52,549-56
3(1996)、Fink,M. et al EMBOJ. 17,3297-3308(199
8)）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳虚血、パーキ
ンソン病、ハンチントン氏病に対する用途が期待されて
いた（Boireau, A. et al,Neuropharmacology 39, 1016
-1020.(2000)、Doble, A., Pharmacol Ther 81, 163-22
1. (1999).、Meininger, V.et al, Rev Neurol (Paris)
153, 539-40.(1997)、Rosas, H. D. et al, Mov Disor
d 14, 326-30.(1999)、Wahl, F.et al, Acta Neurochir
Suppl (Wien) 73, 103-10.(1999)）。しかしながらそ
のようなNaチャンネルブロッカーの作用機序については
解明されておらず、その解明が待たれていた。
−２−ベンゾチアゾールアミン（以下リルゾールと称す
る）はNaチャンネルブロッカーとして神経保護作用を示
すことが示唆され（Bryson,HM et al, Drugs 52,549-56
3(1996)、Fink,M. et al EMBOJ. 17,3297-3308(199
8)）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脳虚血、パーキ
ンソン病、ハンチントン氏病に対する用途が期待されて
いた（Boireau, A. et al,Neuropharmacology 39, 1016
-1020.(2000)、Doble, A., Pharmacol Ther 81, 163-22
1. (1999).、Meininger, V.et al, Rev Neurol (Paris)
153, 539-40.(1997)、Rosas, H. D. et al, Mov Disor
d 14, 326-30.(1999)、Wahl, F.et al, Acta Neurochir
Suppl (Wien) 73, 103-10.(1999)）。しかしながらそ
のようなNaチャンネルブロッカーの作用機序については
解明されておらず、その解明が待たれていた。
【０００５】一方、脳由来神経栄養因子（以下、ＢＤＮ
Ｆ）はニューロトロフィンファミリーに属し、当該ファ
ミリーには、他に神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロト
ロフィン−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４
（ＮＴ−４）等が存在する。これらの共通の受容体とし
て、低親和性レセプターｐ７５と、それぞれに比較的特
異的に結合する高親和性レセプターＴｒｋＡ、Ｂ、Ｃが
同定されている。そして、これらニューロトロフィン
は、逆行性・順行性輸送また自己分泌型・傍分泌型によ
り神経細胞に到達後、細胞表面に存在するレセプターに
結合し、細胞内シグナル伝達を介して神経細胞に対する
生存維持、軸索伸展、神経伝達物質合成促進、神経伝達
物質遊離活性等を示すことが知られている。特に、ＢＤ
ＮＦは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン
病、ハンチントン病、アルツハイマー病、緑内障、網膜
色素変性症等の神経変性疾患、また、虚血、神経損傷等
への応用が期待されていた。脳内のＢＤＮＦの発現を増
加させる物質としては、皮質におけるＢＤＮＦの発現を
増加させるＢＡＹ−Ｋ、海馬におけるＢＤＮＦの発現を
増加させるKinateが知られているが、その作用機序等、
解明すべき点が多いのが現状である。
Ｆ）はニューロトロフィンファミリーに属し、当該ファ
ミリーには、他に神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロト
ロフィン−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４
（ＮＴ−４）等が存在する。これらの共通の受容体とし
て、低親和性レセプターｐ７５と、それぞれに比較的特
異的に結合する高親和性レセプターＴｒｋＡ、Ｂ、Ｃが
同定されている。そして、これらニューロトロフィン
は、逆行性・順行性輸送また自己分泌型・傍分泌型によ
り神経細胞に到達後、細胞表面に存在するレセプターに
結合し、細胞内シグナル伝達を介して神経細胞に対する
生存維持、軸索伸展、神経伝達物質合成促進、神経伝達
物質遊離活性等を示すことが知られている。特に、ＢＤ
ＮＦは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン
病、ハンチントン病、アルツハイマー病、緑内障、網膜
色素変性症等の神経変性疾患、また、虚血、神経損傷等
への応用が期待されていた。脳内のＢＤＮＦの発現を増
加させる物質としては、皮質におけるＢＤＮＦの発現を
増加させるＢＡＹ−Ｋ、海馬におけるＢＤＮＦの発現を
増加させるKinateが知られているが、その作用機序等、
解明すべき点が多いのが現状である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、筋萎縮性側
索硬化症（ALS）、パーキンソン病、ハンチントン病、
アルツハイマー病、緑内障、網膜色素変性症等の神経変
性疾患、また、虚血、神経損傷等の疾患を治療又は予防
するに有用なＢＤＮＦ発現促進剤を提供することを目的
とする。
索硬化症（ALS）、パーキンソン病、ハンチントン病、
アルツハイマー病、緑内障、網膜色素変性症等の神経変
性疾患、また、虚血、神経損傷等の疾患を治療又は予防
するに有用なＢＤＮＦ発現促進剤を提供することを目的
とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題に
鑑み、ＢＤＮＦの発現を促進する薬剤を種々検討した。
本発明者は、神経活動の活性化に伴いＢＤＮＦが発現誘
導されるとの作業仮説に基づいて神経活動を活性化させ
るイオンチャネルモジュレーターに注目し、当該モジュ
レーターによるＢＤＮＦの発現変動を解析することによ
って、ある種のベンゾチアゾール誘導体がＢＤＮＦの発
現を促進することを見出した。さらに当該促進作用が海
馬に顕著に認められることを見出して本発明を完成する
に至った。すなわち、本発明は以下の通りである。 （１）一般式（Ｉ）
鑑み、ＢＤＮＦの発現を促進する薬剤を種々検討した。
本発明者は、神経活動の活性化に伴いＢＤＮＦが発現誘
導されるとの作業仮説に基づいて神経活動を活性化させ
るイオンチャネルモジュレーターに注目し、当該モジュ
レーターによるＢＤＮＦの発現変動を解析することによ
って、ある種のベンゾチアゾール誘導体がＢＤＮＦの発
現を促進することを見出した。さらに当該促進作用が海
馬に顕著に認められることを見出して本発明を完成する
に至った。すなわち、本発明は以下の通りである。 （１）一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１４】
【０００９】［式中Ｒ1は、低級アルキル基、置換低級
アルキル基、低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ
基、アリール基、置換アリール基、アリールオキシ基、
置換アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、アルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、
置換ジアルキルアミノ基、カルボキシル基、アルキルオ
キシカルボニル基、置換アルキルオキシカルボニル基、
ハロゲン原子またはシアノ基を表し、式
アルキル基、低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ
基、アリール基、置換アリール基、アリールオキシ基、
置換アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、アルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、
置換ジアルキルアミノ基、カルボキシル基、アルキルオ
キシカルボニル基、置換アルキルオキシカルボニル基、
ハロゲン原子またはシアノ基を表し、式
【００１０】
【化１５】
【００１１】は、式(1)
【００１２】
【化１６】
【００１３】（式中、Ｒ2は、水素原子、低級アルキル
基、置換低級アルキル基、アシル基、アルキルオキシカ
ルボニル基または置換アルキルオキシカルボニル基を表
し、Ｒ3は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アル
キル基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基または
置換アルキルオキシカルボニル基を表す）または式(2)
基、置換低級アルキル基、アシル基、アルキルオキシカ
ルボニル基または置換アルキルオキシカルボニル基を表
し、Ｒ3は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アル
キル基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基または
置換アルキルオキシカルボニル基を表す）または式(2)
【００１４】
【化１７】
【００１５】（式中、Ｒ4は、水素原子、低級アルキル
基または置換低級アルキル基を表し、Ｒ5は、低級アル
キル基または置換低級アルキル基を表す）を表す］で表
される化合物もしくはその薬学上許容される塩を有効成
分として含有する脳由来神経栄養因子発現促進剤。 （２）式
基または置換低級アルキル基を表し、Ｒ5は、低級アル
キル基または置換低級アルキル基を表す）を表す］で表
される化合物もしくはその薬学上許容される塩を有効成
分として含有する脳由来神経栄養因子発現促進剤。 （２）式
【００１６】
【化１８】
【００１７】が、式(1)
【００１８】
【化１９】
【００１９】（式中、Ｒ2は、水素原子、低級アルキル
基、置換低級アルキル基、アシル基、アルキルオキシカ
ルボニル基または置換アルキルオキシカルボニル基を表
し、Ｒ3は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アル
キル基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基または
置換アルキルオキシカルボニル基を表す）である、上記
（１）記載のＢＤＮＦ発現促進剤。 （３）６−（トリフルオロメトキシ）−２−ベンゾチア
ゾールアミンもしくはその薬学上許容される塩を有効成
分として含有する上記（１）または（２）に記載のＢＤ
ＮＦ発現促進剤。 （４）ＢＤＮＦの発現促進剤が脳内部位、就中海馬、嗅
内皮質、嗅球、線条体および視床下部からなる群より選
択される１種におけるＢＤＮＦの発現促進剤である、上
記（１）〜（３）のいずれかに記載のＢＤＮＦ発現促進
剤。 （５）Naチャンネルブロッカー又はＫチャンネル促進剤
を有効成分として含有するＢＤＮＦ発現促進剤。 （６）Naチャンネルブロッカー又はＫチャンネル促進剤
が、一般式（Ｉ）
基、置換低級アルキル基、アシル基、アルキルオキシカ
ルボニル基または置換アルキルオキシカルボニル基を表
し、Ｒ3は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アル
キル基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基または
置換アルキルオキシカルボニル基を表す）である、上記
（１）記載のＢＤＮＦ発現促進剤。 （３）６−（トリフルオロメトキシ）−２−ベンゾチア
ゾールアミンもしくはその薬学上許容される塩を有効成
分として含有する上記（１）または（２）に記載のＢＤ
ＮＦ発現促進剤。 （４）ＢＤＮＦの発現促進剤が脳内部位、就中海馬、嗅
内皮質、嗅球、線条体および視床下部からなる群より選
択される１種におけるＢＤＮＦの発現促進剤である、上
記（１）〜（３）のいずれかに記載のＢＤＮＦ発現促進
剤。 （５）Naチャンネルブロッカー又はＫチャンネル促進剤
を有効成分として含有するＢＤＮＦ発現促進剤。 （６）Naチャンネルブロッカー又はＫチャンネル促進剤
が、一般式（Ｉ）
【００２０】
【化２０】
【００２１】［式中Ｒ1は、低級アルキル基、置換低級
アルキル基、低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ
基、アリール基、置換アリール基、アリールオキシ基、
置換アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、アルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、
置換ジアルキルアミノ基、カルボキシル基、アルキルオ
キシカルボニル基、置換アルキルオキシカルボニル基、
ハロゲン原子またはシアノ基を表し、式
アルキル基、低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ
基、アリール基、置換アリール基、アリールオキシ基、
置換アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、アルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、
置換ジアルキルアミノ基、カルボキシル基、アルキルオ
キシカルボニル基、置換アルキルオキシカルボニル基、
ハロゲン原子またはシアノ基を表し、式
【００２２】
【化２１】
【００２３】は、式(1)
【００２４】
【化２２】
【００２５】（式中、Ｒ2は、水素原子、低級アルキル
基、置換低級アルキル基、アシル基、アルキルオキシカ
ルボニル基または置換アルキルオキシカルボニル基を表
し、Ｒ3は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アル
キル基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基または
置換アルキルオキシカルボニル基を表す）を表す］で表
される化合物もしくはその薬学上許容される塩である上
記（５）記載のＢＤＮＦ発現促進剤。 （７）Naチャンネルブロッカー又はＫチャンネル促進剤
が、６−（トリフルオロメトキシ）−２−ベンゾチアゾ
ールアミンもしくはその薬学上許容される塩である上記
（５）または（６）記載のＢＤＮＦ発現促進剤。 （８）ＢＤＮＦの発現促進剤が脳内部位、就中海馬、嗅
内皮質、嗅球、線条体および視床下部からなる群より選
択される１種におけるＢＤＮＦ発現促進剤である上記
（５）〜（７）のいずれかに記載のＢＤＮＦ発現促進
剤。 （９）グルタミン酸遊離阻害剤を有効成分として含有す
るＢＤＮＦ発現促進剤。 （１０）グルタミン酸遊離阻害剤が一般式（Ｉ）
基、置換低級アルキル基、アシル基、アルキルオキシカ
ルボニル基または置換アルキルオキシカルボニル基を表
し、Ｒ3は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アル
キル基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基または
置換アルキルオキシカルボニル基を表す）を表す］で表
される化合物もしくはその薬学上許容される塩である上
記（５）記載のＢＤＮＦ発現促進剤。 （７）Naチャンネルブロッカー又はＫチャンネル促進剤
が、６−（トリフルオロメトキシ）−２−ベンゾチアゾ
ールアミンもしくはその薬学上許容される塩である上記
（５）または（６）記載のＢＤＮＦ発現促進剤。 （８）ＢＤＮＦの発現促進剤が脳内部位、就中海馬、嗅
内皮質、嗅球、線条体および視床下部からなる群より選
択される１種におけるＢＤＮＦ発現促進剤である上記
（５）〜（７）のいずれかに記載のＢＤＮＦ発現促進
剤。 （９）グルタミン酸遊離阻害剤を有効成分として含有す
るＢＤＮＦ発現促進剤。 （１０）グルタミン酸遊離阻害剤が一般式（Ｉ）
【００２６】
【化２３】
【００２７】［式中Ｒ1は、低級アルキル基、置換低級
アルキル基、低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ
基、アリール基、置換アリール基、アリールオキシ基、
置換アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、アルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、
置換ジアルキルアミノ基、カルボキシル基、アルキルオ
キシカルボニル基、置換アルキルオキシカルボニル基、
ハロゲン原子またはシアノ基を表し、式
アルキル基、低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ
基、アリール基、置換アリール基、アリールオキシ基、
置換アリールオキシ基、水酸基、アミノ基、アルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、
置換ジアルキルアミノ基、カルボキシル基、アルキルオ
キシカルボニル基、置換アルキルオキシカルボニル基、
ハロゲン原子またはシアノ基を表し、式
【００２８】
【化２４】
【００２９】は、式(1)
【００３０】
【化２５】
【００３１】（式中、Ｒ2は、水素原子、低級アルキル
基、置換低級アルキル基、アシル基、アルキルオキシカ
ルボニル基または置換アルキルオキシカルボニル基を表
し、Ｒ3は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アル
キル基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基または
置換アルキルオキシカルボニル基を表す）を表す］で表
される化合物もしくはその薬学上許容される塩である上
記（９）記載のＢＤＮＦ発現促進剤。 （１１）グルタミン酸遊離阻害剤が６−（トリフルオロ
メトキシ）−２−ベンゾチアゾールアミンもしくはその
薬学上許容される塩である上記（９）または（１０）記
載のＢＤＮＦ発現促進剤。 （１２）ＢＤＮＦの発現促進剤が脳内部位、就中海馬、
嗅内皮質、嗅球、線条体および視床下部からなる群より
選択される１種におけるＢＤＮＦ発現促進剤である、上
記（９）〜（１１）のいずれかに記載のＢＤＮＦ発現促
進剤。 （１３）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のＢＤ
ＮＦ発現促進剤を有効成分とするアルツハイマー病治療
剤。
基、置換低級アルキル基、アシル基、アルキルオキシカ
ルボニル基または置換アルキルオキシカルボニル基を表
し、Ｒ3は、水素原子、低級アルキル基、置換低級アル
キル基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基または
置換アルキルオキシカルボニル基を表す）を表す］で表
される化合物もしくはその薬学上許容される塩である上
記（９）記載のＢＤＮＦ発現促進剤。 （１１）グルタミン酸遊離阻害剤が６−（トリフルオロ
メトキシ）−２−ベンゾチアゾールアミンもしくはその
薬学上許容される塩である上記（９）または（１０）記
載のＢＤＮＦ発現促進剤。 （１２）ＢＤＮＦの発現促進剤が脳内部位、就中海馬、
嗅内皮質、嗅球、線条体および視床下部からなる群より
選択される１種におけるＢＤＮＦ発現促進剤である、上
記（９）〜（１１）のいずれかに記載のＢＤＮＦ発現促
進剤。 （１３）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載のＢＤ
ＮＦ発現促進剤を有効成分とするアルツハイマー病治療
剤。
【００３２】以下、本明細書における用語の意味あるい
は定義について述べる。「低級アルキル基」とは炭素数
１〜６の直鎖もしくは分枝アルキル基を示し、具体的に
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が挙げられる。「置換低級アルキル基」
とは少なくとも１つの置換基を有する低級アルキル基
（前述）を示し、置換基としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、
プロピルオキシ、ブチルオキシ等の炭素数１〜４のアル
コキシ基、アミノ基、水酸基等が挙げられる。
は定義について述べる。「低級アルキル基」とは炭素数
１〜６の直鎖もしくは分枝アルキル基を示し、具体的に
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が挙げられる。「置換低級アルキル基」
とは少なくとも１つの置換基を有する低級アルキル基
（前述）を示し、置換基としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、
プロピルオキシ、ブチルオキシ等の炭素数１〜４のアル
コキシ基、アミノ基、水酸基等が挙げられる。
【００３３】「アシル基」とは、炭素数２〜６のアルカ
ノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノ
イル等）、アロイル（ベンゾイル、トルオイル、ナフト
イル等）、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフ
ェニルアルカノイル（フェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニル、フェニルブチリル等）を示す。
ノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノ
イル等）、アロイル（ベンゾイル、トルオイル、ナフト
イル等）、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフ
ェニルアルカノイル（フェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニル、フェニルブチリル等）を示す。
【００３４】「アルキルオキシカルボニル基」とは、ア
ルキル部として炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝アルキ
ル基を有するものであって、具体的にはメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニ
ル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカル
ボニル、イソブチルオキシカルボニル、第２級ブチルオ
キシカルボニル、第３級ブチルオキシカルボニル、ペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が
挙げられる。「置換アルキルオキシカルボニル基」とは
少なくとも１つの置換基を有するアルキルオキシカルボ
ニル基（前述）であって、置換基としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ、
エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ等の炭素数１
〜４のアルコキシ基、アミノ基、水酸基等が挙げられ
る。
ルキル部として炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝アルキ
ル基を有するものであって、具体的にはメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニ
ル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカル
ボニル、イソブチルオキシカルボニル、第２級ブチルオ
キシカルボニル、第３級ブチルオキシカルボニル、ペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が
挙げられる。「置換アルキルオキシカルボニル基」とは
少なくとも１つの置換基を有するアルキルオキシカルボ
ニル基（前述）であって、置換基としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ、
エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ等の炭素数１
〜４のアルコキシ基、アミノ基、水酸基等が挙げられ
る。
【００３５】「低級アルコキシ基」とは、炭素数１〜６
の直鎖もしくは分枝アルコキシ基を示し、具体的には、
メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオ
キシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第２級ブチル
オキシ、第３級ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ等が挙げられる。「置換低級アルコキシ基」と
は少なくとも１つの置換基を有する低級アルコキシ基
（前述）を示し、置換基としては、例えば、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子等が挙げられ
る。
の直鎖もしくは分枝アルコキシ基を示し、具体的には、
メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオ
キシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第２級ブチル
オキシ、第３級ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ等が挙げられる。「置換低級アルコキシ基」と
は少なくとも１つの置換基を有する低級アルコキシ基
（前述）を示し、置換基としては、例えば、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子等が挙げられ
る。
【００３６】「アリール基」とは、炭素数６〜１０のア
リール基を示し、具体的には、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル等が挙げられる。「置換アリール基」
とは、少なくとも１つの置換基を有するアリール基（前
述）であって、置換基としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、
プロピルオキシ、ブチルオキシ等の炭素数１〜４のアル
コキシ基、アミノ基、水酸基等が挙げられる。
リール基を示し、具体的には、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル等が挙げられる。「置換アリール基」
とは、少なくとも１つの置換基を有するアリール基（前
述）であって、置換基としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、
プロピルオキシ、ブチルオキシ等の炭素数１〜４のアル
コキシ基、アミノ基、水酸基等が挙げられる。
【００３７】「アリールオキシ基」とは、アリール部と
して炭素数６〜１０のアリール基を有するものであっ
て、具体的にはフェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙
げられる。「置換アリールオキシ基」とは、少なくとも
１つの置換基を有するアリールオキシ基（前述）であっ
て、置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、プロピルオキ
シ、ブチルオキシ等の炭素数１〜４のアルコキシ基、ア
ミノ基、水酸基等が挙げられる。
して炭素数６〜１０のアリール基を有するものであっ
て、具体的にはフェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙
げられる。「置換アリールオキシ基」とは、少なくとも
１つの置換基を有するアリールオキシ基（前述）であっ
て、置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、プロピルオキ
シ、ブチルオキシ等の炭素数１〜４のアルコキシ基、ア
ミノ基、水酸基等が挙げられる。
【００３８】「アルキルアミノ基」とは、アルキル部と
して炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝アルキル基を有す
るものであって、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブ
チルアミノ、第２級ブチルアミノ、第３級ブチルアミ
ノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等を示す。「ジア
ルキルアミノ基」とは、炭素数１〜６のアルキルでジ置
換されたアミノ基であって、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ
ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ等
を示す。「置換アルキルアミノ基」とは少なくとも１つ
の置換基を有するアルキルアミノ基（前述）であって、
置換基としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハ
ロゲン原子、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブ
チルオキシ等の炭素数１〜４のアルコキシ基、アミノ
基、水酸基等が挙げられる。「置換ジアルキルアミノ
基」とは少なくとも１つの置換基を有するジアルキルア
ミノ基（前述）であって、置換基としてはフッ素原子、
塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ、エト
キシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ等の炭素数１〜４
のアルコキシ基、アミノ基、水酸基等が挙げられる。
して炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝アルキル基を有す
るものであって、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブ
チルアミノ、第２級ブチルアミノ、第３級ブチルアミ
ノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等を示す。「ジア
ルキルアミノ基」とは、炭素数１〜６のアルキルでジ置
換されたアミノ基であって、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ
ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ等
を示す。「置換アルキルアミノ基」とは少なくとも１つ
の置換基を有するアルキルアミノ基（前述）であって、
置換基としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハ
ロゲン原子、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブ
チルオキシ等の炭素数１〜４のアルコキシ基、アミノ
基、水酸基等が挙げられる。「置換ジアルキルアミノ
基」とは少なくとも１つの置換基を有するジアルキルア
ミノ基（前述）であって、置換基としてはフッ素原子、
塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ、エト
キシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ等の炭素数１〜４
のアルコキシ基、アミノ基、水酸基等が挙げられる。
【００３９】「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００４０】本発明のＢＤＮＦ発現促進剤ならびにアル
ツハイマー病治療剤に好適に含められる化合物は、上記
一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学上許容
される塩であり、特に
ツハイマー病治療剤に好適に含められる化合物は、上記
一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその薬学上許容
される塩であり、特に
【００４１】
【化２６】
【００４２】が、
【００４３】
【化２７】
【００４４】であり（特にＲ2、Ｒ3が共に水素であるこ
とが好ましい）、Ｒ1が置換低級アルコキシ基、就中ト
リフルオロメトキシ基である化合物が好ましい。より具
体的には６−（トリフルオロメトキシ）−２−ベンゾチ
アゾールアミン（即ちリルゾール）もしくはその薬学上
許容される塩が本発明に好適に用いられる。
とが好ましい）、Ｒ1が置換低級アルコキシ基、就中ト
リフルオロメトキシ基である化合物が好ましい。より具
体的には６−（トリフルオロメトキシ）−２−ベンゾチ
アゾールアミン（即ちリルゾール）もしくはその薬学上
許容される塩が本発明に好適に用いられる。
【００４５】本明細書において「ＢＤＮＦ発現促進剤」
とはＢＤＮＦの発現量の増加をもたらす作用を有する薬
剤であり、より具体的にはｍＲＮＡレベル、蛋白質レベ
ルでの発現を増強させる作用（以下、便宜上単にＢＤＮ
Ｆ発現促進作用）を有する薬剤を意図する。本発明のＢ
ＤＮＦ発現促進剤は、そのＢＤＮＦ発現促進作用（上
述）により、ＢＤＮＦが有用とされる各種神経変性疾患
に好適に使用できる。より具体的には、例えば前記の筋
萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病、ハンチン
トン病、アルツハイマー病、緑内障、網膜色素変性症等
の神経変性疾患、また、虚血、神経損傷等の疾患といっ
た、現在までにＢＤＮＦの薬効が確認されている全ての
疾患に対して適用することができる。特に、本発明のＢ
ＤＮＦ発現促進剤は海馬部位でその効果が顕著なことか
らアルツハイマー病等の記憶障害を伴う神経変性疾患に
好適に用いることができる。
とはＢＤＮＦの発現量の増加をもたらす作用を有する薬
剤であり、より具体的にはｍＲＮＡレベル、蛋白質レベ
ルでの発現を増強させる作用（以下、便宜上単にＢＤＮ
Ｆ発現促進作用）を有する薬剤を意図する。本発明のＢ
ＤＮＦ発現促進剤は、そのＢＤＮＦ発現促進作用（上
述）により、ＢＤＮＦが有用とされる各種神経変性疾患
に好適に使用できる。より具体的には、例えば前記の筋
萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病、ハンチン
トン病、アルツハイマー病、緑内障、網膜色素変性症等
の神経変性疾患、また、虚血、神経損傷等の疾患といっ
た、現在までにＢＤＮＦの薬効が確認されている全ての
疾患に対して適用することができる。特に、本発明のＢ
ＤＮＦ発現促進剤は海馬部位でその効果が顕著なことか
らアルツハイマー病等の記憶障害を伴う神経変性疾患に
好適に用いることができる。
【００４６】また、本発明の有効成分である一般式
（Ｉ）の化合物（以下、便宜上本発明化合物ともいう）
は、薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許
容される塩としては、例えば酸付加塩が挙げられる。酸
付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸
塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、サリチル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。ま
た、カルボキシル基を有する化合物は、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の
金属との塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもで
きる。また、上記化合物もしくはその薬学上許容される
塩の水和物等の溶媒和物も本発明に含まれる。
（Ｉ）の化合物（以下、便宜上本発明化合物ともいう）
は、薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許
容される塩としては、例えば酸付加塩が挙げられる。酸
付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸
塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、サリチル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。ま
た、カルボキシル基を有する化合物は、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の
金属との塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもで
きる。また、上記化合物もしくはその薬学上許容される
塩の水和物等の溶媒和物も本発明に含まれる。
【００４７】本発明の有効成分である化合物、即ち一般
式（Ｉ）で表される化合物は、公知であり、市販されて
いるものを入手することができる。また、市販されてい
ないものについては、特公平１−４８８８４号公報記載
の方法ならびにジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー ４２巻 ２８２８−２８４３頁（１９９９）
記載の方法、Chem. Abstr. 60, 692 (1964)やL.M.YAGUP
OL'SKII, L.Z. GANDEL'SMAN, Zh. Obshch. Khim. 33, 2
301 (1963)の記載に準じて、当技術分野で公知の方法を
用いて製造することができる。
式（Ｉ）で表される化合物は、公知であり、市販されて
いるものを入手することができる。また、市販されてい
ないものについては、特公平１−４８８８４号公報記載
の方法ならびにジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー ４２巻 ２８２８−２８４３頁（１９９９）
記載の方法、Chem. Abstr. 60, 692 (1964)やL.M.YAGUP
OL'SKII, L.Z. GANDEL'SMAN, Zh. Obshch. Khim. 33, 2
301 (1963)の記載に準じて、当技術分野で公知の方法を
用いて製造することができる。
【００４８】本発明化合物は、ヒトをはじめウシ、ウ
マ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し優れたＢ
ＤＮＦ発現促進作用を有することから、ＢＤＮＦ発現促
進剤として、又、種々の神経変性疾患やアルツハイマー
病に好適に使用され得る。
マ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し優れたＢ
ＤＮＦ発現促進作用を有することから、ＢＤＮＦ発現促
進剤として、又、種々の神経変性疾患やアルツハイマー
病に好適に使用され得る。
【００４９】本発明化合物を医薬として使用する場合
は、一般的な医薬製剤として調製され、経口または非経
口的に投与される。経口的に投与する場合、通常当分野
で用いられる投与形態で投与することができる。非経口
的に投与する場合には、局所投与剤（経皮剤等）、直腸
投与剤、注射剤、経鼻剤等の投与形態で投与することが
できる。
は、一般的な医薬製剤として調製され、経口または非経
口的に投与される。経口的に投与する場合、通常当分野
で用いられる投与形態で投与することができる。非経口
的に投与する場合には、局所投与剤（経皮剤等）、直腸
投与剤、注射剤、経鼻剤等の投与形態で投与することが
できる。
【００５０】経口剤または直腸投与剤としては、例えば
カプセル、錠剤、ピル、散剤、ドロップ、カシェ剤、座
剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無
菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。局所投与剤として
は、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（通
常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
カプセル、錠剤、ピル、散剤、ドロップ、カシェ剤、座
剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無
菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。局所投与剤として
は、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（通
常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
【００５１】上記の剤形は通常当分野で行われている手
法により、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに
製剤化される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤とし
ては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、
安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げら
れる。
法により、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに
製剤化される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤とし
ては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、
安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げら
れる。
【００５２】薬学的に許容される担体としては、例え
ば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱
粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カ
カオバター等が挙げられる。
ば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱
粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カ
カオバター等が挙げられる。
【００５３】さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を
施した錠剤、例えば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フ
ィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とするこ
とができる。散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と
共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトー
ス、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性又は非水性の
基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散
剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。カプセル
は、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に
充填することにより製剤できる。本発明化合物は薬学的
に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしで
カプセルの中に充填することができる。カシェ剤も同様
の方法で製造できる。本発明を座剤として調製する場
合、植物油（ひまし油、オリーブ油、ピーナッツ油等）
や鉱物油（ワセリン、白色ワセリン等）、ロウ類、部分
合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル等の基剤
と共に通常用いられる手法によって製剤化される。
施した錠剤、例えば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フ
ィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とするこ
とができる。散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と
共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトー
ス、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性又は非水性の
基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散
剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。カプセル
は、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に
充填することにより製剤できる。本発明化合物は薬学的
に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしで
カプセルの中に充填することができる。カシェ剤も同様
の方法で製造できる。本発明を座剤として調製する場
合、植物油（ひまし油、オリーブ油、ピーナッツ油等）
や鉱物油（ワセリン、白色ワセリン等）、ロウ類、部分
合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル等の基剤
と共に通常用いられる手法によって製剤化される。
【００５４】注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤
等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリ
コール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良
い、ポリエチレングリコールおよび／またはプロピレン
グリコールの溶液の形で製造することもできる。
等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリ
コール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良
い、ポリエチレングリコールおよび／またはプロピレン
グリコールの溶液の形で製造することもできる。
【００５５】経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を
水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、
増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。ま
た経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とと
もに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。
増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然また
は合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙
げられる。
水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、
増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。ま
た経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とと
もに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。
増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然また
は合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙
げられる。
【００５６】局所投与剤としては、上記の液剤および、
クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、
軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合
物と薬学的に許容される希釈剤および担体と混合するこ
とによって製造できる。軟膏およびクリームは、例え
ば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル
化剤を加えて製剤化する。該基剤としては、例えば、
水、液体パラフィン、植物油等が挙げられる。増粘剤と
しては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミ
ニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラ
ノリン、蜜蝋等が挙げられる。局所投与剤には、必要に
応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香
酸プロピル、クロロクレゾール、ベンザルコニウムクロ
リド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を添加することもでき
る。ローションは、水性又は油性の基剤に、一種類また
はそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳
化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることが
できる。
クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、
軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合
物と薬学的に許容される希釈剤および担体と混合するこ
とによって製造できる。軟膏およびクリームは、例え
ば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル
化剤を加えて製剤化する。該基剤としては、例えば、
水、液体パラフィン、植物油等が挙げられる。増粘剤と
しては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミ
ニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラ
ノリン、蜜蝋等が挙げられる。局所投与剤には、必要に
応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香
酸プロピル、クロロクレゾール、ベンザルコニウムクロ
リド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を添加することもでき
る。ローションは、水性又は油性の基剤に、一種類また
はそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳
化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることが
できる。
【００５７】本発明化合物を有効成分とする、液剤スプ
レー、散剤またはドロップにした製剤を経鼻的に投与で
きる。
レー、散剤またはドロップにした製剤を経鼻的に投与で
きる。
【００５８】投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投
与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通
常は成人に対し１日あたり約１〜約５００mgの範囲、好
ましくは約５〜約１００mgの範囲を１回または数回に分
けて投与することができる。注射剤として投与する場合
には約０．１〜約３００mgの範囲、好ましくは約１〜約
１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与すること
ができる。
与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通
常は成人に対し１日あたり約１〜約５００mgの範囲、好
ましくは約５〜約１００mgの範囲を１回または数回に分
けて投与することができる。注射剤として投与する場合
には約０．１〜約３００mgの範囲、好ましくは約１〜約
１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与すること
ができる。
【００５９】
【実施例】以下、本発明を実施例を挙げてさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定される
ものではない。実施例１単回投与による脳内ＢＤＮＦの
発現量変化 （１）実験材料と方法試薬 リルゾールはトクリス社より購入したものを使用し、そ
の他の試薬は特に断りがなければ市販の特級試薬を用い
た。 実験動物：Sprague Dawley系ラット（自家繁殖またはS
ｌｃより購入した、４−５週齢、雌／雄性、体重１００
ｇ前後のラットを用いた。予備飼育ならびに実験はコン
ベンショナルで行った。実験中は飼料および滅菌水道水
を自由摂取させた。）
に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定される
ものではない。実施例１単回投与による脳内ＢＤＮＦの
発現量変化 （１）実験材料と方法試薬 リルゾールはトクリス社より購入したものを使用し、そ
の他の試薬は特に断りがなければ市販の特級試薬を用い
た。 実験動物：Sprague Dawley系ラット（自家繁殖またはS
ｌｃより購入した、４−５週齢、雌／雄性、体重１００
ｇ前後のラットを用いた。予備飼育ならびに実験はコン
ベンショナルで行った。実験中は飼料および滅菌水道水
を自由摂取させた。）
【００６０】投与液の調製：リルゾールはジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）で、５ｍｇ／ｍｌあるいは１０ｍ
ｇ／ｍｌに溶解して使用した。対照液はＤＭＳＯを用い
た。
ホキシド（ＤＭＳＯ）で、５ｍｇ／ｍｌあるいは１０ｍ
ｇ／ｍｌに溶解して使用した。対照液はＤＭＳＯを用い
た。
【００６１】投与方法：上記で調製したリルゾール投与
液を投与量が２０ｍｇ／ｋｇとなるようラットに腹腔内
投与した（リルゾール投与群）。また、同量の対照液を
別の群に投与し対照群とした。
液を投与量が２０ｍｇ／ｋｇとなるようラットに腹腔内
投与した（リルゾール投与群）。また、同量の対照液を
別の群に投与し対照群とした。
【００６２】ＢＤＮＦの発現量の測定：脳内ＢＤＮＦの
量をＥＬＩＳＡ法により経時的に測定した。 リルゾール投与群または対照群から経時的、無作為に取
り出したラットを用いて以下のステップでサンプル調製
ならびに測定を行った。 （１）各ラットをクロロホルムで麻酔した後、脳を摘出
し、各部位にわけそれぞれ秤量した（湿重量）。各組織
は秤量後、−８０℃で測定時まで凍結保存した。 （２）上記（１）で採取した脳の各部位の組織を２Ｍグ
アニジン塩酸とプロテアーゼ阻害剤を含む１０倍量の
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズ
し、４６，０００ｇ、３０分間にて遠心分離を行い得ら
れた上清を測定サンプルとした。 （３）使用する抗体は、全て自家精製抗体を用いた（Ka
toh-Semba et al., J. Neurochem. 69, 34-42, 1997参
照）。すなわち、通常行われている方法に準じて、精製
ＢＤＮＦ（Regeneron社、Peprotech社等から購入可能）
を用いて抗ＢＤＮＦポリクローナル抗体を作製した。さ
らにポリスチレンビーズへの当該抗体の固定化、ならび
に二次抗体のガラクトシダーゼ標識化はそれぞれ当分野
で通常行われている方法に従って行った。 （４）一次反応は、ポリスチレンビーズに結合した上記
（３）記載の抗ＢＤＮＦポリクローナル抗体に上記
（２）で調製した各サンプルを加え、３０℃、５時間行
った。反応溶液には、０．３Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ2、０．１％ＮａＮ3を含む１０ｍＭリン酸緩衝液
（ｐＨ７．０）を用いた。スタンダードには、サンプル
の代わりに既知量のＢＤＮＦを用いた。
量をＥＬＩＳＡ法により経時的に測定した。 リルゾール投与群または対照群から経時的、無作為に取
り出したラットを用いて以下のステップでサンプル調製
ならびに測定を行った。 （１）各ラットをクロロホルムで麻酔した後、脳を摘出
し、各部位にわけそれぞれ秤量した（湿重量）。各組織
は秤量後、−８０℃で測定時まで凍結保存した。 （２）上記（１）で採取した脳の各部位の組織を２Ｍグ
アニジン塩酸とプロテアーゼ阻害剤を含む１０倍量の
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズ
し、４６，０００ｇ、３０分間にて遠心分離を行い得ら
れた上清を測定サンプルとした。 （３）使用する抗体は、全て自家精製抗体を用いた（Ka
toh-Semba et al., J. Neurochem. 69, 34-42, 1997参
照）。すなわち、通常行われている方法に準じて、精製
ＢＤＮＦ（Regeneron社、Peprotech社等から購入可能）
を用いて抗ＢＤＮＦポリクローナル抗体を作製した。さ
らにポリスチレンビーズへの当該抗体の固定化、ならび
に二次抗体のガラクトシダーゼ標識化はそれぞれ当分野
で通常行われている方法に従って行った。 （４）一次反応は、ポリスチレンビーズに結合した上記
（３）記載の抗ＢＤＮＦポリクローナル抗体に上記
（２）で調製した各サンプルを加え、３０℃、５時間行
った。反応溶液には、０．３Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ2、０．１％ＮａＮ3を含む１０ｍＭリン酸緩衝液
（ｐＨ７．０）を用いた。スタンダードには、サンプル
の代わりに既知量のＢＤＮＦを用いた。
【００６３】（５）ビーズを０．１Ｍ ＮａＣｌ、１ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ2、０．１％ ＢＳＡ、０．１％ ＮａＮ3
を含む１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０；緩衝液Ａ）
で洗浄後、ガラクトシダーゼ標識した二次抗体と２％ス
キムミルクを含む緩衝液Ａ中に入れ、４℃で一晩インキ
ュベートした。 （６）ビーズを洗浄後、ビーズに結合したガラクトシダ
ーゼ活性を４−メチルウンベリフェリルガラクトシド
（Zieben Chemicals）を基質として２０分間反応させ
た。ＮａＯＨ緩衝液(ｐＨ １０．３)で反応を停止し、
吸光度の変化を蛍光光度計で測定した（測定波長４５０
ｎｍ、励起光３６０ｎｍ）。
Ｍ ＭｇＣｌ2、０．１％ ＢＳＡ、０．１％ ＮａＮ3
を含む１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０；緩衝液Ａ）
で洗浄後、ガラクトシダーゼ標識した二次抗体と２％ス
キムミルクを含む緩衝液Ａ中に入れ、４℃で一晩インキ
ュベートした。 （６）ビーズを洗浄後、ビーズに結合したガラクトシダ
ーゼ活性を４−メチルウンベリフェリルガラクトシド
（Zieben Chemicals）を基質として２０分間反応させ
た。ＮａＯＨ緩衝液(ｐＨ １０．３)で反応を停止し、
吸光度の変化を蛍光光度計で測定した（測定波長４５０
ｎｍ、励起光３６０ｎｍ）。
【００６４】（２）結果 リルゾール投与液または対照液投与８時間後の脳の各部
位でのＢＤＮＦ発現量を表１に、海馬におけるＢＤＮＦ
発現量の経時的変化を図１に示す。
位でのＢＤＮＦ発現量を表１に、海馬におけるＢＤＮＦ
発現量の経時的変化を図１に示す。
【００６５】
【表１】
【００６６】８時間後の海馬におけるＢＤＮＦ発現量は
５倍にも増大していた。別に免疫染色を行なったとこ
ろ、海馬ＣＡ３の放射条層の細胞間隙と顆粒細胞（Ｄ
Ｇ）で発現が増加していることが確認された。ＢＤＮＦ
の発現量は、図１に示されるように、投与後８時間で発
現量が最大となり、２４時間後でも高い発現量を維持し
ていた。
５倍にも増大していた。別に免疫染色を行なったとこ
ろ、海馬ＣＡ３の放射条層の細胞間隙と顆粒細胞（Ｄ
Ｇ）で発現が増加していることが確認された。ＢＤＮＦ
の発現量は、図１に示されるように、投与後８時間で発
現量が最大となり、２４時間後でも高い発現量を維持し
ていた。
【００６７】実験例２ 単回投与による脳内ＢＤＮＦ発現量のドーズレスポンス
変化 （１）実験材料および方法 リルゾールの投与量を種々に変えた以外は実施例１と同
様にして行った。 （２）結果 結果を図２に示す。図２より単回投与の場合、リルゾー
ルの有効投与量は１５ｍｇ／ｋｇ程度以上であることが
推測される。
変化 （１）実験材料および方法 リルゾールの投与量を種々に変えた以外は実施例１と同
様にして行った。 （２）結果 結果を図２に示す。図２より単回投与の場合、リルゾー
ルの有効投与量は１５ｍｇ／ｋｇ程度以上であることが
推測される。
【００６８】実施例３ 複数回投与による脳内ＢＤＮＦの発現量変化 （１）実験材料と方法 リルゾール投与液または対照液を、投与量１５ｍｇ／ｋ
ｇ／１日で二日間連続投与する以外は実施例１と同様に
して測定した。さらに複数回投与の効果を確認するため
に、同様にして、投与量１５ｍｇ／ｋｇ／１日で単回投
与を行った。 （２）結果 投与２４時間後の、１５ｍｇ／ｋｇ／１日での単回投与
ならびに複数回投与における海馬ならびに嗅内皮質での
ＢＤＮＦ発現量を調べた結果を図３に示す。実施例３で
示唆されたように１５ｍｇ／ｋｇの単回投与では充分な
ＢＤＮＦ発現量は得られなかったが、複数回投与により
低い投与量でもＢＤＮＦ発現を促進できることがわかっ
た。
ｇ／１日で二日間連続投与する以外は実施例１と同様に
して測定した。さらに複数回投与の効果を確認するため
に、同様にして、投与量１５ｍｇ／ｋｇ／１日で単回投
与を行った。 （２）結果 投与２４時間後の、１５ｍｇ／ｋｇ／１日での単回投与
ならびに複数回投与における海馬ならびに嗅内皮質での
ＢＤＮＦ発現量を調べた結果を図３に示す。実施例３で
示唆されたように１５ｍｇ／ｋｇの単回投与では充分な
ＢＤＮＦ発現量は得られなかったが、複数回投与により
低い投与量でもＢＤＮＦ発現を促進できることがわかっ
た。
【００６９】
【発明の効果】本発明のＢＤＮＦ発現促進剤は、優れた
ＢＤＮＦ発現促進作用を有し、筋萎縮性側索硬化症（AL
S）、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマ
ー病、緑内障、網膜色素変性症等の神経変性疾患、ま
た、虚血、神経損傷等の疾患の治療剤もしくは予防剤と
して有用である。
ＢＤＮＦ発現促進作用を有し、筋萎縮性側索硬化症（AL
S）、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマ
ー病、緑内障、網膜色素変性症等の神経変性疾患、ま
た、虚血、神経損傷等の疾患の治療剤もしくは予防剤と
して有用である。
【図1】図１は、リルゾール（２０ｍｇ／ｋｇ）投与後
の海馬におけるＢＤＮＦ発現量の経時的変化を示したグ
ラフである。
の海馬におけるＢＤＮＦ発現量の経時的変化を示したグ
ラフである。
【図２】図２は、リルゾールの濃度を種々に変化させた
場合のＢＤＮＦ発現量を測定したグラフである。
場合のＢＤＮＦ発現量を測定したグラフである。
【図３】図３は、１５ｍｇ／ｋｇのリルゾールを単回投
与あるいは複数回投与した場合の、海馬ならびに嗅内皮
質でのＢＤＮＦ発現量を示すグラフである。ｓ−ＤＭＳ
Ｏは対照液を単回投与した場合、ｓ−Ｒｉｌはリルゾー
ル投与液を単回投与した場合、ｃ−ＤＭＳＯは対照液を
複数回投与した場合、ｃ−Ｒｉｌはリルゾール投与液を
複数回投与した場合をそれぞれ表す。
与あるいは複数回投与した場合の、海馬ならびに嗅内皮
質でのＢＤＮＦ発現量を示すグラフである。ｓ−ＤＭＳ
Ｏは対照液を単回投与した場合、ｓ−Ｒｉｌはリルゾー
ル投与液を単回投与した場合、ｃ−ＤＭＳＯは対照液を
複数回投与した場合、ｃ−Ｒｉｌはリルゾール投与液を
複数回投与した場合をそれぞれ表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 27/02 27/02 27/06 27/06 43/00 １０１ 43/00 １０１ // Ｃ０７Ｄ 277/82 Ｃ０７Ｄ 277/82 Ｆターム(参考） 4C033 AE04 AE13 AE20 4C084 AA17 NA14 ZA012 ZA022 ZA162 ZA332 ZB012 ZC412 4C086 AA01 AA02 BC84 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA16 ZA33 ZC01 ZC41
Claims (16)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中Ｒ1は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、
低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ基、アリール
基、置換アリール基、アリールオキシ基、置換アリール
オキシ基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、置換ジアルキ
ルアミノ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニ
ル基、置換アルキルオキシカルボニル基、ハロゲン原子
またはシアノ基を表し、式 【化２】 は、式(1) 【化３】 （式中、Ｒ2は、水素原子、低級アルキル基、置換低級
アルキル基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基ま
たは置換アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ3は、
水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシ
ル基、アルキルオキシカルボニル基または置換アルキル
オキシカルボニル基を表す）または式(2) 【化４】 （式中、Ｒ4は、水素原子、低級アルキル基または置換
低級アルキル基を表し、Ｒ5は、低級アルキル基または
置換低級アルキル基を表す）を表す］で表される化合物
もしくはその薬学上許容される塩を有効成分として含有
する脳由来神経栄養因子発現促進剤。 - 【請求項２】 式 【化５】 が、式(1) 【化６】 （式中、Ｒ2は、水素原子、低級アルキル基、置換低級
アルキル基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基ま
たは置換アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ3は、
水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシ
ル基、アルキルオキシカルボニル基または置換アルキル
オキシカルボニル基を表す）である、請求項１記載の脳
由来栄養因子発現促進剤。 - 【請求項３】 ６−（トリフルオロメトキシ）−２−ベ
ンゾチアゾールアミンもしくはその薬学上許容される塩
を有効成分として含有する請求項１または２に記載の脳
由来神経栄養因子発現促進剤。 - 【請求項４】 脳由来神経栄養因子の発現促進剤が脳内
部位における脳由来神経栄養因子の発現促進剤である、
請求項１〜３のいずれかに記載の脳由来神経栄養因子発
現促進剤。 - 【請求項５】 脳内部位が海馬、嗅内皮質、嗅球、線条
体および視床下部からなる群より選択される１種であ
る、請求項４記載の脳由来神経栄養因子発現促進剤。 - 【請求項６】 Naチャンネルブロッカー又はＫチャンネ
ル促進剤を有効成分として含有する脳由来神経栄養因子
発現促進剤。 - 【請求項７】 Naチャンネルブロッカー又はＫチャンネ
ル促進剤が、一般式（Ｉ） 【化７】 ［式中Ｒ1は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、
低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ基、アリール
基、置換アリール基、アリールオキシ基、置換アリール
オキシ基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、置換ジアルキ
ルアミノ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニ
ル基、置換アルキルオキシカルボニル基、ハロゲン原子
またはシアノ基を表し、式 【化８】 は、式(1) 【化９】 （式中、Ｒ2は、水素原子、低級アルキル基、置換低級
アルキル基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基ま
たは置換アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ3は、
水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシ
ル基、アルキルオキシカルボニル基または置換アルキル
オキシカルボニル基を表す）を表す］で表される化合物
もしくはその薬学上許容される塩である請求項６記載の
脳由来神経栄養因子発現促進剤。 - 【請求項８】 Naチャンネルブロッカー又はＫチャンネ
ル促進剤が、６−（トリフルオロメトキシ）−２−ベン
ゾチアゾールアミンもしくはその薬学上許容される塩で
ある請求項６または７記載の脳由来神経栄養因子発現促
進剤。 - 【請求項９】 脳由来神経栄養因子の発現促剤が脳内部
位における脳由来神経栄養因子発現促進剤である、請求
項６〜８のいずれかに記載の脳由来神経栄養因子発現促
進剤。 - 【請求項１０】 脳内部位が海馬、嗅内皮質、嗅球、線
条体および視床下部からなる群より選択される１種であ
る、請求項９記載の脳由来神経栄養因子発現促進剤。 - 【請求項１１】 グルタミン酸遊離阻害剤を有効成分と
して含有する脳由来神経栄養因子発現促進剤。 - 【請求項１２】 グルタミン酸遊離阻害剤が一般式
（Ｉ） 【化１０】 ［式中Ｒ1は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、
低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ基、アリール
基、置換アリール基、アリールオキシ基、置換アリール
オキシ基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、置換ジアルキ
ルアミノ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニ
ル基、置換アルキルオキシカルボニル基、ハロゲン原子
またはシアノ基を表し、式 【化１１】 は、式(1) 【化１２】 （式中、Ｒ2は、水素原子、低級アルキル基、置換低級
アルキル基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基ま
たは置換アルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ3は、
水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アシ
ル基、アルキルオキシカルボニル基または置換アルキル
オキシカルボニル基を表す）を表す］で表される化合物
もしくはその薬学上許容される塩である請求項１１記載
の脳由来神経栄養因子発現促進剤。 - 【請求項１３】 グルタミン酸遊離阻害剤が６−（トリ
フルオロメトキシ）−２−ベンゾチアゾールアミンもし
くはその薬学上許容される塩である請求項１１または１
２記載の脳由来神経栄養因子発現促進剤。 - 【請求項１４】 脳由来神経栄養因子の発現促進剤が脳
内部位における脳由来神経栄養因子発現促進剤である、
請求項１１〜１３のいずれかに記載の脳由来神経栄養因
子発現促進剤。 - 【請求項１５】 脳内部位が海馬、嗅内皮質、嗅球、線
条体および視床下部からなる群より選択される１種であ
る、請求項１４記載の脳由来神経栄養因子発現促進剤。 - 【請求項１６】 請求項１〜１５のいずれかに記載の脳
由来神経栄養因子発現促進剤を有効成分として含有する
アルツハイマー病治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000149110A JP2001328947A (ja) | 2000-05-19 | 2000-05-19 | 脳由来神経栄養因子発現促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000149110A JP2001328947A (ja) | 2000-05-19 | 2000-05-19 | 脳由来神経栄養因子発現促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001328947A true JP2001328947A (ja) | 2001-11-27 |
Family
ID=18655016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000149110A Pending JP2001328947A (ja) | 2000-05-19 | 2000-05-19 | 脳由来神経栄養因子発現促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001328947A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015127337A (ja) * | 2009-02-12 | 2015-07-09 | クルナ・インコーポレーテッド | 脳由来神経栄養因子（ｂｄｎｆ）関連疾病の、ｂｄｎｆに対する天然アンチセンス転写物の抑制による治療 |
| JP2021001173A (ja) * | 2014-11-21 | 2021-01-07 | バイオヘイブン・ファーマシューティカル・ホールディング・カンパニー・リミテッドＢｉｏｈａｖｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ． | リルゾールの舌下製剤 |
| US20210093629A1 (en) * | 2005-04-05 | 2021-04-01 | Yale University | Glutamate agents in the treatment of mental disorders |
-
2000
- 2000-05-19 JP JP2000149110A patent/JP2001328947A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20210093629A1 (en) * | 2005-04-05 | 2021-04-01 | Yale University | Glutamate agents in the treatment of mental disorders |
| US20210093630A1 (en) * | 2005-04-05 | 2021-04-01 | Yale University | Glutamate agents in the treatment of mental disorders |
| US20210294011A1 (en) * | 2005-04-05 | 2021-09-23 | Yale University | Glutamate agents in the treatment of mental disorders |
| JP2015127337A (ja) * | 2009-02-12 | 2015-07-09 | クルナ・インコーポレーテッド | 脳由来神経栄養因子（ｂｄｎｆ）関連疾病の、ｂｄｎｆに対する天然アンチセンス転写物の抑制による治療 |
| JP2017061569A (ja) * | 2009-02-12 | 2017-03-30 | クルナ・インコーポレーテッド | 脳由来神経栄養因子（ｂｄｎｆ）関連疾病の、ｂｄｎｆに対する天然アンチセンス転写物の抑制による治療 |
| JP2019206564A (ja) * | 2009-02-12 | 2019-12-05 | クルナ・インコーポレーテッド | 脳由来神経栄養因子（ｂｄｎｆ）関連疾病の、ｂｄｎｆに対する天然アンチセンス転写物の抑制による治療 |
| JP2021001173A (ja) * | 2014-11-21 | 2021-01-07 | バイオヘイブン・ファーマシューティカル・ホールディング・カンパニー・リミテッドＢｉｏｈａｖｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ． | リルゾールの舌下製剤 |
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