JP6166899B2 - ダウン症患者の認識機能障害を治療するための組成物及び方法 - Google Patents
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Description
本願は、2009年8月25日出願の米国暫定特許出願第61/236,625号、2009年8月25日出願の欧州特許出願第09290643.7号に基づき優先権を主張し、それぞれの内容全てを援用することにより本発明に組み込むものとする。
本願は、ダウン症患者における認識機能障害を治療するための薬として用いられる、α5サブユニットを含むGABAA受容体に対する逆作用薬としての機能的選択性を有する化合物に関する。また、本願は、ダウン症患者における認識機能障害を治療するための薬の製剤として用いられる、α5サブユニットを含むGABAA受容体に対する逆作用薬としての機能的選択性を有する化合物の利用に関する。さらに、本願は、α5サブユニットを含むGABAA受容体に対する、逆作用薬としての機能的選択性を有する化合物、又は、その生理学的に許容できる塩、ポリエトキシル化ひまし油のような界面活性剤(表面活性剤又は張力活性剤)及びジメチルスルホキシド(DMSO)を含む、ダウン症患者における認識機能障害を治療するための薬学的組成物に関する。
トリソミー21としても知られるダウン症は、ヒトにおける知的障害の第1の遺伝的要因である。このダウン症は第21番染色体の全て又は一部の、三つ目のコピーの存在が原因である遺伝性疾患である。多くの文献には、ダウン症の発症率について新生児700人〜800人に1人の割合であると示されている。
上記の課題及びそれ以上の課題は、患者が必要とする有効量の、α5サブユニットを含むGABAA受容体に対する、逆作用薬としての機能的選択性を有する化合物を投与することを備える、又は、有効量の、上記化合物、若しくは、その生理学的に許容できる塩若しくはそのプロドラッグを含む薬学的組成物を投与することを備える、ダウン症患者の重篤な認識機能障害を治療又は抑制するための方法を提供するという本発明に係る実施形態により解決される。
本発明に係る原理を用いた実施の形態を説明している以下の詳細な説明と、添付の図面とを参照することにより、本発明に係る特徴及び利点をさらに理解することができる。
図12Bにおいて、物体認識作業を終えた後、マウスを殺し、その脳にfosプロテインの量的免疫組織化学評価のための処理を施した。ヒストグラムは、正常な同腹子に治療を施したマウスから得られる数値に対して、標準化されたα5IA治療マウスにおける免疫反応性の相対的な増加を示している。歯状回以外のサンプリングされた全ての脳領域で、α5IAの注射後に、fosの有意義な増加が見られた(*:p<0.05;***:p<0.001、各グループn=3〜5)。
別に定義しない限り、本明細書で用いられる技術的用語及び科学的用語は、本発明に属する当業者が一般的に理解する意味と同じ意味を有する。本明細書に引用されている全ての特許文献及び出版物を援用することにより本発明に組み込むものとする。
GABAA受容体は、中枢神経系(CNS)全体にわたって抑制状態にする主要なモジュレーターである、リガンドによりゲート制御されたイオンチャンネルである。GABAA受容体は、ベンゾジアゼピン(BZs)、バルビツル酸塩および麻酔薬を含む、多くの臨床的に重要な薬剤の活性部位である。GABAA受容体は、結合した遺伝子ファミリー・サブユニット・ポリペプチドにより形成される多くのサブタイプとして存在する。サブユニット・ポリペプチドの多くに、α、βおよびγサブユニットが含まれる。受容体のサブタイプには、哺乳類の脳内で見られる特徴的なパターンがあり、明確な生理的役割が示唆されている。
本発明に係る方法を実行するために有用な化合物は、少なくとも、α1、α2又はα3受容体サブユニットではなく、α5サブユニットを含むGABAA受容体に対する逆作用薬としての機能的選択性を示す。
(受容体結合親和性/選択性)
特定の実施形態では、本発明に係る方法を実行するために有用な化合物は、α5サブユニットを含むGABAA受容体に対する逆作用薬としての機能的選択性を備える。特定の実施形態では、上記の化合物は、部分的に又は全面的に、α5サブユニットに対する機能的選択的な逆作用薬であり、一方で、α1、α2及びα3サブユニットに対する実質的な拮抗薬である。特定の実施形態では、本発明に係る化合物は、α1、α2及びα3サブユニットに比べて、α5サブユニットに対して選択的に結合する。
特定の実施形態では、本発明に係る方法を実行するために有用な化合物は、α5サブユニットに対して機能的選択的である。特定の典型的な実施形態では、上記の化合物は、部分的に又は全面的に、α5サブユニットに対する機能的選択的な逆作用薬であり、一方で、α1、α2及びα3サブユニットに対する実質的な拮抗薬である。
特定の実施形態では、本発明に係る方法を実行するために有用な化合物は、ダウン症患者における認識機能を増強する。
特定の実施形態では、本発明に係る方法を実行するために有用な化合物は、ベンゾジアゼピン結合部位の80%より大きな割合を占有する有効量において、測定できる不安惹起性のような作用及び/又は痙攣性若しくは痙攣誘発性のような作用を示さず、上記の割合は、90%より大きな割合であることが好ましく、95%より大きな割合であることが好ましい。
他の実施形態として、生理学的に許容できる組成物であって、本明細書に記載されているような何れかの化合物を含む組成物を提供する。上記の組成物は、状況に応じて、生理学的に許容できる基材、補助剤又は媒体を含む。特定の実施形態では、上記の組成物は、状況に応じて、さらに、一つ又はそれ以上の追加の治療薬を含んでいてもよい。
他の形態として、本発明は、本発明に基づく方法を便利に且つ効果的に実行するためのキットに関する。一般的に、薬剤パック又は薬剤キットは、一つ又はそれ以上の本発明に係る薬学的組成物の成分で満たされた一つ又はそれ以上の容器を備えている。特に、上記の薬剤キットはタブレットやカプセルのような固体の経口摂取形態の薬剤を移動させるのに適している。上記の薬剤キットには、多くの投薬単位が備えられていることが好ましく、また、薬剤の用途を確認するカードが備えられていることが好ましい。もし必要であれば、例えば、番号、文字若しくは他の目印が示されている、又は、薬剤投与の治療スケジュールの日程が記載されたカレンダーが備えられていると記憶の助けになる。もう一つの方法として、上記の薬学的組成物の薬剤と類似の形態、又は、異なる形態の偽薬又はカルシウム栄養補助食品を備えるキットとし、それを毎日薬剤を服用するためのキットとしてもよい。状況に応じて、薬剤製品の製造、利用又は販売を管轄する行政機関により規制された形式であって、その行政機関によりヒトへの投与が承認されたことを示す注意書きが上記の容器に示されていてもよい。
さらに他の形態として、本発明は、ダウン症患者の重篤な認識機能障害を治療又は緩和するための薬品として用いるためのα5サブユニットを含むGABAA受容体に対する逆作用薬としての機能的選択性を有する化合物を提供する。また、本発明は、ダウン症患者の重篤な認識機能障害を治療又は緩和するための薬品を調製するためのα5サブユニットを含むGABAA受容体に対する逆作用薬としての機能的選択性を有する化合物の利用方法を提供する。従って、本発明は、α5サブユニットを含むGABAA受容体に対する逆作用薬としての機能的選択性を有する化合物を、その患者が必要とする有効量を投与すること、又は、上記の化合物又は生理学的に許容できるその塩、若しくはそれらのプロドラッグを含む薬学的組成物の有効量を投与することを含む、ダウン症患者の重篤な機能認識障害を治療又は緩和するための方法を提供することにある。
(要約)
GABAA拮抗薬を用いた治療法は、ダウン症の遺伝モデルである、Ts65Dnマウスの認識機能を回復することができる。また、GABAA拮抗薬は、痙攣性の副作用を伴うため、本発明者らは、どんな痙攣活性も示さない、GABA系伝達系を阻害するα5サブタイプを含むGABAAベンゾジアゼピン受容体に対して選択的な逆作用薬(α5IA)の安全な治療戦略を検討した。本発明者らは、α5IAが、脳において、挙動により発現する前初期遺伝子産物を増強することによりTs65Dnマウスの学習能力障害及び記憶力障害を緩和するということを明示する。
(a.動物)
マウスは、イントラジン・リソース・センター(Intragene resource centre)(TAAM, CNRS UPS44 Orleans, France)で産生されているものであり、コスタらにより報告されたもの([ref 24])と同様な機能的対立遺伝子Pd6bを持つ混合遺伝背景(B6C3<B>(1))で育てられており、それゆえに、人工繁殖マウスにおける網膜変性及び無分別表現型のマウスが含まれることを回避している。各実験に関して、繰り返される試験の影響がマウスに及ぶことを避けるために、野生型マウスの異なるコホートを使用した。マウスを一方の動物施設から他方の動物施設に輸送したときには、マウスの行動実験を開始するために、少なくとも2週間、新しい環境に順応させた。マウスの一般健康状態を定期的にチェックした。体重を実験期間中、毎週測定した。
Gabra−5遺伝子の発現について、9匹の正常なマウスと7匹のTs65Dnマウスに対するリアルタイム定量的PCR(qPCR)を用いて実験を行った。総RNAは切開した海馬から抽出し、ヌクレオスピンRNA(II)キット(Macherey-Nagel, France)を用いてデオキシリボヌクレアーゼにて処理した。海馬各々から抽出した500ngの総RNAは、それぞれ、バーソcDNAキット(ThermoFisher Scientific, Waltham, USA)を用いて、メーカーの取扱説明書に基づき、37℃で一晩かけてcDNAに逆転写した。その後、cDNAは、参照遺伝子としてGabra−5遺伝子及びpPib遺伝子(シクロフィリンB)のリアルタイムqPCR増幅のために1:20で希釈した(プローブファインダー・ソフトウエア(http://www.universalprobelibrary.com)により設計されたプライマー及びプローブ)。
行動のデータ及び形態のデータは、既知の変数に基づき、パラメトリック統計学を用いて分析した。多くの場合、データは、二つの要素(遺伝子型(正常vs.Ts65Dn)及び治療法(偽薬vs.α5IA))と共に、分散分析(ANOVA)を用いて分析を行った。統計的有意性については、p値を0.05未満に設定した。全ての分析は、Statistica v6(StatSoft, Inc., Tulsa, OK, USA)又はグラファパッド・プリズム(GraphPad Prism)(GraphPad Software, La Jolla, CA, USA)のソフトウエア・パッケージを用いて行った。
本明細書において、「室温」という用語は、20℃〜25℃の範囲内の温度を示している。
化合物714A0(1当量、9.96g、50.1mmol)を250mL丸底フラスコに導入した。マグネチックスターラーにより撹拌しながら106.4mLのエタノール(36当量、1.80mol)を加え、そして、4.8mL(0.5当量、0.03mol)の20%アンモニア水(水酸化アンモニウム)を加えた。この混合物を60℃に加熱した。次に、ヒドラジン一水和物(3.6当量、0.18mol、9.0g)を5分間かけて滴下した。こうして得られた混合物を10分間、加熱還流した(高粘度の混合物であり、撹拌が困難であった)。次にこの混合物を室温まで冷却した。この混合物をろ過し、フラスコを微量のエタノールで洗浄した。ろ紙を水、エタノール及びエーテルで洗浄した。乾燥後、黄色がかった白色固体である8.32gの化合物714A1が得られた。収率は86%となった。
CH2Cl2(1051.6mL、383当量、16.34mol)、化合物714C0(5.4g、1当量、0.04mol)、次に、トリエチルアミン(11.8mL、2当量、0.09mol)を、機械撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で、2Lの反応装置内に導入した。こうして得られた混合物を撹拌しながら0℃に冷却し、次に、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOP−Cl、10.9g、1当量、0.04mol)を加えた。この温度で45分間撹拌した後、化合物714A1(8.3g、1当量、42.7mmol)を導入した。この混合物を0℃で2時間撹拌し、さらに、一晩中室温で撹拌した。この混合物を蒸発濃縮し、水で処理し、そして、濾過した。こうして得られた固体を水で二度洗浄し、次に、エタノールと共にロータリー・エバポレーターで乾燥させた。この固体をペンタンで処理及び洗浄し、黄色固体(m=12.4g)である化合物714A1’を得た。収率は96%となった。
トリエチルアミン塩酸塩(2.5g、0.4当量、0.02mol)、キシレン(601.2mL、119当量、4.87mol)、次に、化合物714A1’(12.4g、1当量、40.9mmol)を、マグネチックスターラーにより撹拌しながら、1Lの三口丸底フラスコに導入した。こうして得られた混合物を3時間、加熱還流し、そして、一晩中室温で撹拌した。こうして得られた懸濁液を均質な混合物とするために、懸濁液にDCM(CH2Cl2)を加えた。この有機相を水で洗い、MgSO4を通して乾燥し、ろ過し、そして、溶媒を蒸発させた。この残留物をペンタンで処理し、8.39gの黄色固体を得た。この固体をDCM/H2O抽出処理した。通常の処理後、化合物714A2を黄色固体(7.1g)として得た。収率は61%となった。
(a.試薬714B3の合成)
化合物714B3は、化合物714B0から開始して三段階、17.6%の全収率で得られる。この三段階について以下に詳細に示す。
化合物714B0(24.9mL、1当量、0.298mol)及び(CH3)3SiN3をマグネチックスターラーにより撹拌しながら、1Lの圧力釜(オートクレーブ)に導入した。こうして得られた混合物を105℃で90時間加熱した。この混合物を0℃まで冷却し、次に、36mLのメタノールを滴下した。この混合物を45分間室温で撹拌し、そして、20mLのエーテルを加えた。固体をろ過し、エーテルで洗浄し、ペンタンで洗浄し、そして、乾燥し、黄色がかった白色の固体(37.36g)を得た。この固体を80mLのメタノールで処理し、こうして得られた混合物を加熱還流し(可溶化し)、次に、エーテルを濁った溶液となるまで添加した。この混合物を2時間、撹拌することもなく及び加熱することもなく静置した。こうして得られた懸濁液をろ過し、エーテルで洗浄し、白色固体である化合物714B1を得た(28g+9g(2ロット目))。収率は98%となった。
化合物714B1(27g、1当量、0.213mol)、次に、DMF(434.8mL、26.3当量、5.59mol)を、機械撹拌しながら、500mLの反応装置に導入した。こうして得られた混合物を、0℃に冷却した。K2CO3(35.21g、1.2当量、0.255mol)を少しずつ加え、そして、CH3I(31.7g、1.05当量、0.223mol)を滴下した。この混合物を0℃で一時間撹拌し、そして、室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で処理し、CH2Cl2で抽出した。乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、固形物をCH2Cl2で処理した。有機相を水で洗浄し、水相をCH2Cl2で再抽出した。有機相を合わせてMgSO4を通して乾燥し、ろ過し、そして、溶媒を蒸発させた。こうして得られた油分をエーテルで処理し、そうすることで得られる固体をろ過し、エーテルで洗浄し、白色固体である6.98gの化合物714B2を得た。収率は23%となった。
化合物714B2(6.98g、1当量、49.5mmol)及びTHF(テトラヒドロフラン、81.1mL、20当量、0.99mol)を機械撹拌しながら、250mLの反応装置に導入した。こうして得られた混合物を0℃まで冷却した。LAH(水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)、1.9g、1当量、0.05mol)をゆっくり加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌し、そして、室温で二時間撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そして、2mLの水、2mLの15%水酸化ナトリウム水溶液、さらに、6mLの水を用いて加水分解した。室温で一時間撹拌後、この混合物をろ過し、塩をTHFで洗浄し、そして、溶媒を蒸発させた。この残留物をCH2Cl2で処理し、MgSO4を通して乾燥し、ろ過し、そして、溶媒を蒸発させ、結晶性の油分として4.34gの化合物714B3を得た。収率は78%となった。
試薬714B3(2.8g、1当量、0.02mol)、次に、DMF(ジメチルホルムアミド、665.2mL、344当量、8.55mol)を、機械撹拌しながら、2Lの反応装置に導入した。こうして得られた混合物を、−10℃に冷却した。LiHMDS(ヘキサメチルジシラジドリチウム 1.06Mテトラヒドロフラン溶液、26.9mL、1.1当量、0.03mol)を10分間かけて滴下した。この混合物を−10℃で50分間撹拌した。90.9mLのDMF(47当量、1.17mol)に溶解した化合物714A2(7.1g、1当量、24.9mmol)を、上記の混合物に対してすばやく滴下した。この混合物を室温で一晩中撹拌し、そして、水(450mL、発熱)を用いて加水分解した。こうして得られた懸濁液をろ過し、水で洗浄した。こうして得られたろ過脱水物(filter cake)をロータリー・エバポレーターで乾燥した(白色粉末:7.4g)。CHCl 3 により固体の再結晶を試みたが失敗した。上記の残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し(溶出液:DCM/AcOEt:5/5→DCM/CH 3 OH:85/15)、白色固体(6.3g)として化合物714A3を得た。収率は70%となった。
試験の手順は、フェルナンデスらによる試験方法を改良したものである。学習能力及び記憶力を研究するために用いられる物体認識作業の手順は、初め存在する物体から物体を変更するまでの間の10分間で行われる。正常なマウスとTs65Dnマウスについて、α5IAを投与して試験を行い、又は投与せずに試験を行った。黒色の四角形のアリーナ(50×50cm)を備える装置は、弱い制御光度(4〜6Lux)及び一定の60dB白色雑音下の室内に設置した。一日目、全てのマウス(16匹の正常なマウス及び16匹のTs65Dnマウス)に対して、ヒトと接触することに慣らせるために、動物施設の実験者が、2回×3分間触れた。二日目において、マウスを、装置及び試験室に慣らせるために、20分間、空のアリーナに置いた。三日目において、四つの同一の物体を、側壁から14cmのアリーナの隅に対称的に設置した。マウスを20分間置き、上記の物体を探させた。試験日(四日目)において、行動セッションの前に、マウスに偽薬又はα5IA製剤のどちらかを腹腔に注射した(各グループ8匹の正常なマウスと8匹のTs65Dnマウス)。注射後30分、ネズミを二つの同一の物体を備えた実験装置内に置き、10分間物体を探させた。この習得段階の後、10分間の記憶休憩の間、マウスをホームケージ内に戻した。短期認識記憶を試験するために、一つの見慣れた物体(例えば、習得ステップでの一つの物体)及び一つの新しい物体を装置内に設置し、マウスを二回、試験室内に10分間置き、物体を捜索させた。各トライアルの間で、嗅覚的目印を減らすために、物体は度数70のエタノールでクリーニングした。
(β−CCM及びα5IAの比較)
α5IA又はベータCCMの痙攣作用については、50mg/kg又は3mg/kgのα5IA又はベータCCMを、各々、単独で腹腔注射した後に評価した。50mg/kgのα5IAの投与量は、プロンネシアント(promnesiant)効果を伴う10回分の投与量、及び、物体認識試験における10回分の投与量に相当した(5mg/kg)。
α5IAの異なる製剤のマウスへの腹腔投与の効果を比較する。
α5IAの最適な用量(投与量)を決定するために、遅延マッチング・トゥ・プレイス作業(DMTP)で、薬剤(とりわけGABAA α5逆作用薬)のプロンネシアント効果を分析するための古典的な学習能力及び記憶力のパラダイムに基づき訓練した正常なマウスを用いて、用量作用の実験を行った([ref 8, 9, 11])。
自発運動性は、総計33匹のマウスで注射してから30分後に評価した(偽薬注射(正常マウス8匹及びTs65Dnマウス7匹)、α5IA(5mg/kg)注射(正常マウス10匹及びTs65Dnマウス8匹))。運動性は、高さ30cmの黒い壁を備えた正方形のオープンフィールド(50cm×50cm、光度30lux)で測定した。簡潔に、各動物をアリーナの中心に置き、10分間自由に探検させた。水平運動性は、何れかの迷路ソフトウエア(Any-Maze software)を用いてモニタリングした。10cm幅の辺縁部での滞在時間及び30cm×30cm中心部での残りの滞在時間を記録し、不安を評価した。
α5IAによる不安に関する行動の変化は、総計42匹のマウスで注射してから30分後に、高架式十字迷路を用いてより正確に評価した(偽薬注射(正常マウス11匹及びTs65Dnマウス7匹)、α5IA(15mg/kg)注射(正常マウス14匹及びTs65Dnマウス10匹))。上記迷路は、対向する二つの開放腕部を備えた黒色のパースペクス(perspex)(長さ28cm、幅5cm、床からの高さ40cm、開放腕部の全体光度70lux)と、高さ16cmの壁を三方に備えた二つの封鎖腕部とにより構成されている。マウスを迷路の中央部に置き、何れかの迷路ソフトウエアを用いて、迷路の異なる部分(例えば開放腕部及び封鎖腕部)で費やした時間を自動的に算出することにより、マウスの行動を5分間記録した。
α5IAでの2週間の治療及び高架式十字迷路での実験を行ったマウスに対して、さらに、3週間の治療を行った。治療最終日に、尿サンプルを、α5IA又は偽薬を腹腔投与してから2時間後に採取した。尿サンプルは分析前に、−20℃で保存した。後日、マウスにペントバルビタール・ナトリウムの過剰量を腹腔投与した。深く麻酔をかけたマウスに対して、心臓内散布によりPBSフラッシュを与えた。解剖病理学試験に関して、追加の三匹の何も投与していないマウスも殺した。肝臓、腎臓、脳及び脾臓を解剖し、10%ホルマリン溶液に固定した。そして、組織をパラフィンに漬け、ミクロトームを用いてカット(5μmの厚さの切片)し、組織病理学的評価の手順で処理した(ヘマテイン・エオシン及び過ヨウ素酸シッフ染色)。
空間参照記憶(Spatial reference memory)を、標準的なモリス水迷路作業を用いて評価した。モリス水迷路は上述の迷路と同様である(α5IA投薬作用評価のためのモリス水迷路と同様)。プラットフォームは、プールの四分円のうち、一つの中心であって水面下1cmの所に沈められている。空間的他者中心性訓練(spatial allocentric training)の間、見えないプラットフォームは、トライアルを通じて一定の位置のままとし、トライアルを多くの空間認識地図の作成を促す外的視覚指数を用いて行った。
α5IAの作用機序を、物体認識作業(新しい環境の探索)に基づき、マウスにおけるfosタンパク質の生産量を測定することにより、ニューロン活性を計測することによって調べた。
GABAA受容体サブタイプに対する化合物の親和性は、ラット(安定してトランスフェクトされた)又はヒト(一時的にトランスフェクトされた)のα1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及びα5β3γ2の構成の受容体で発現するHEK293細胞と結合する[3H]フルマゼニル(85 Ci/mmol; Roche)についての競争に基づいて測定してもよい。
これまでに研究で、α5IAが、専ら、主に尿及び糞中のヒドロキシメチル・イソオキサゾール代謝物M1に代謝されることが示された([ref 25])。M1は、室温で水や尿への溶解性に乏しいものの、37℃では尿への溶解性が増加する。MWM試験でのラットに対するα5IAの効果的なプロンネシアント用量は3mg/kgである(実施例3〜5参照)。この用量は、2時間後に80%の受容体を占める量に相当し、8時間後に60%を占める量に相当する([ref 25])。5週間で上記の用量の100倍近い(240mg/kg)用量でラットを治療した後に行われた研究では、M1化合物の低い溶解性が報告された([ref 26])。上記の研究によれば、ラットの治療中、結晶の形成による腎臓の腎盂炎及び乳頭炎を誘導することが報告された。しかし、薬理的用量(5mg/kg)のα5IAでの長期的な治療後において、発明者らにより、治療したマウスの異なった組織においていかなる組織的異常も、尿において異常な結晶の形成も、見出されなかった(図8参照)。さらに、尿中でのM1の飽和濃度範囲の決定は、尿に固体のM1(3mg)を添加することにより行われた([ref 25, 26])。しかし、この方法では、末梢投与(経口吸収)後の、尿中の、α5IAの濃度及びそのM1代謝物の濃度を実験することができない。M1が低い溶解性であるということは、M1の尿への溶解する割合はごく僅かであるということである。
α5IAによるTs65Dnマウスにおける学習能力障害の回復が、特に明確であるように思われる。従って、α5IAの認識機能障害の打ち消しは、MWM試験(図9)で変化する感覚機能、又は、物体捜索の潜在的なレベルがNORの習得及び試験段階(ps>0.36)の間で二つの遺伝子型で類似しているようなNOR作業での物体捜索の低下する自発性のどちらにも起因しない。このことは、主として、α5IAが、治療するマウスにおいて、認識機能増強剤として働くことを強調している。MWMの低い認識要求性の手がかりバージョンでは、発明者らは、α5IAの如何なる効果も見出せなかった(図8参照:p>0.16)。そのようなことから、α5IAが、複雑な認識機能のみを目標としているという仮説が強まってきた。
[Ref 1] Reeves et al., Nature Genetics, 11(2):177-84 (1995).
[Ref 2] Kleschevnikov et al., The Journal of Neuroscience, 24(37):8153-8160 (2004).
[Ref 3] F. Fernandez et al., "Pharmacotherapy for cognitive impairment in a mouse model of Down syndrome," Nature Neuroscience, 10:411-413 (2007).
[Ref 4] Lobaugh NJ et al., Piracetam does not enhance cognitive abilities in moderate to high-functioning 7 to 13 year-old children with Down syndrome. Presented at the PAS/SPR meeting in San FranciscoMay 3, 1999; published in Archives of Ped and Adol Med, April 2001, 155(4):442-448.
[Ref 5] McNamara and Skelton, Psychobiology, 21(2):101-108 (2002).
[Ref 6] Ballard et al., Psychopharmacology, 202:207-223 (2009).
[Ref 7] Atack et al., Neuropharmacology, 51:1023-1029 (2006).
[Ref 8] Sternfeld et al., J. Med. Chem., 47:2176-2179 (2004).
[Ref 9] Dawson et al., The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics, 316(3):1335-1345 (2006).
[Ref 10] Nutt et al., Neuropharmacology, 53:810-820 (2007).
[Ref 11] Chambers et al., J. Med. Chem., 47:5829-5832 (2004).
[Ref 12] Collinson et al., J. Neurosci., 22:5572-5580 (2002).
[Ref 13] Collinson et al., Psychpharmacology, 188:619-628 (2006).
[Ref 14] Venault et al., Nature, 321(6073):864-866 (1986).
[Ref 15] Schmitt et al., ≪ Neuro-modulation, aminergic neuro-disinhibition and neuro-degeneration. Draft of a comprehensive theory for Alzheimer disease ≫ Med Hypotheses. 2005;65(6):1106-19. Epub 2005 Aug 24.
[Ref 16] Palop et al., ≪ Aberrant excitatory neuronal activity and compensatory remodeling of inhibitory hippocampal circuits in mouse models of Alzheimer's disease ≫ Neuron. 2007 Sep 6; 55(5):697-711.
[Ref 17] Sherman, S.L., Allen, E.G., Bean, L.H. & Freeman, S.B. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 13, 221-227 (2007).
[Ref 18] Best, T.K., Siarey, R.J. & Galdzicki, Z. J Neurophysiol 97, 892-900 (2007).
[Ref 19] Rueda, N., Florez, J. & Martinez-Cue, C. Neurosci Lett 433, 22-27 (2008).
[Ref 20] Sur, C., Quirk, K., Dewar, D., Atack, J. & McKernan, R. Mol Pharmacol 54, 928-933 (1998).
[Ref 21] Sperk, G., Schwarzer, C., Tsunashima, K., Fuchs, K. & Sieghart, W. Neuroscience 80, 987-1000 (1997).
[Ref 22] Siarey, R.J., Stoll, J., Rapoport, S.I. & Galdzicki, Z. Neuropharmacology 36, 1549-1554 (1997).
[Ref 23] S. M. Hoelter et al., Front Biosci 13, 5810 (2008).
[Ref 24] A. C. Costa, M. R. Stasko, C. Schmidt, M. T. Davisson, Behav Brain Res 206, 52 (2010).
[Ref 25] J. R. Atack, Pharmacol Ther 125, 11 (2010).
[Ref 26] S. A. Merschman et al., Pharmazie 60, 359 (2005).
[Ref 27] D. J. Moura et al., Life Sci 79, 2099 (2006).
[Ref 28] A.El Hadri, J. Med. Chem. 45, 2824-2831 (2002).
[Ref 29] Atack, J.R., Preclinical and clinical pharmacology of the GABA(A) receptor alpha5 subtype-selective inverse agonist alpha5IA. Pharmacol Ther. 2010 Jan;125(1):11-26.
[Ref 30] D'Hulst, C., Atack, J.R. and Kooy, R.F. (2009) The complexity of the GABAA receptor shapes unique pharmacological profiles. Drug Discov Today, 14, 866-875.
[Ref 31] Demas, G.E., Nelson, R.J., Krueger, B.K. and Yarowsky, P.J. (1996) Spatial memory deficits in segmental trisomic Ts65Dn mice. Behav Brain Res, 82, 85-92.
[Ref 32] Escorihuela, R.M., Fernandez-Teruel, A., Vallina, I.F., Baamonde, C., Lumbreras, M.A., Dierssen, M., Tobena, A. and Florez, J. (1995) A behavioral assessment of Ts65Dn mice: a putative Down syndrome model. Neurosci Lett, 199, 143-146.
[Ref 33] Hoffman, G.E., Lee, W.S., Smith, M.S., Abbud, R., Roberts, M.M., Robinson, A.G. and Verbalis, J.G. (1993) c-Fos and Fos-related antigens as markers for neuronal activity: perspectives from neuroendocrine systems. NIDA Res Monogr, 125, 117-133.
[Ref 34] Siarey, R.J., Carlson, E.J., Epstein, C.J., Balbo, A., Rapoport, S.I. and Galdzicki, Z. (1999) Increased synaptic depression in the Ts65Dn mouse, a model for mental retardation in Down syndrome. Neuropharmacology, 38, 1917-1920.
[Ref 35] US 2006/0084642
[Ref 36] WO 96/25948
Claims (15)
- 上記薬学的組成物は、経口投与、バッカル投与又は舌下投与されることを特徴とする請求項1に記載の使用方法。
- 上記薬学的組成物は、タブレット、カプセル、ゲルカプセル、カプレット又は溶液若しくは懸濁液の形態として投与されることを特徴とする請求項2に記載の使用方法。
- 上記薬学的組成物は、非経口製剤として投与されることを特徴とする請求項1〜3のうち何れか一項に記載の使用方法。
- 上記非経口製剤が、静脈注射されるための薬学的組成物であることを特徴とする請求項4に記載の使用方法。
- 上記化合物は、発作を引き起こさない量であることを特徴とする請求項1〜5のうち何れか一項に記載の使用方法。
- 上記化合物は、記憶力増進作用、学習能力増進作用又はその両方の作用を生み出すための有効量であることを特徴とする請求項1〜6のうち何れか一項に記載の使用方法。
- 上記化合物は、ダウン症に関連する病気又は疾病を治療するための薬学的組成物として用いられるための追加の治療薬との組み合わせで用いられることを特徴とする請求項1〜7のうち何れか一項に記載の使用方法。
- ゲルカプセル又は溶液若しくは懸濁液の形態であることを特徴とする請求項9又は10に記載の薬学的組成物。
- 非経口製剤であることを特徴とする請求項9〜11のうち何れか一項に記載の薬学的組成物。
- 上記非経口製剤が静脈注射されるための製剤であることを特徴とする請求項12に記載の薬学的組成物。
- 上記化合物の有効量が、記憶力増進作用、学習能力増進作用又はその両方の作用を生み出すための有効量であることを特徴とする請求項9〜13のうち何れか一項に記載の薬学的組成物。
- ダウン症に関連する病気又は疾病を治療するために用いられる追加の治療薬を、さらに含んでいることを特徴とする請求項9〜14のうち何れか一項に記載の薬学的組成物。
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