CN114901282A - 在痴呆患者中治疗行为和精神症状 - Google Patents

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普拉迪普·贾亚拉扬
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拉加万·乔得利·帕拉查拉
桑托什·库马尔·潘迪
阿卜杜勒·拉希德·穆罕默德
维贾伊·西德拉姆·贝纳德
维诺德·库马尔·戈亚尔
拉姆库马·苏布拉马尼安
乔茨纳·拉武拉
文卡特斯瓦卢·贾斯蒂
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Abstract

本发明提供了用于在患有痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括施用有效剂量的单独的或与乙酰胆碱酯酶抑制剂例如多奈哌齐和NMDA(N‑甲基‑D‑天冬氨酸)受体拮抗剂美金刚组合的纯5‑HT6受体拮抗剂马舒匹定或其可药用盐。本发明还提供了所述化合物在制备期望用于治疗本文所述病症的包含所述化合物的药物和药物组合物中的用途。

Description

在痴呆患者中治疗行为和精神症状
技术领域
本发明提供了用于在患有痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括施用有效剂量的单独的或与乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂组合的纯5-HT6受体拮抗剂，例如马舒匹定(Masupirdine)或其可药用盐。本发明还提供了马舒匹定或其可药用盐在制备期望用于在患有如本文所述的痴呆的患者中治疗行为和精神症状的包含所述化合物的药物和药物组合物中的用途。
背景技术
痴呆是其中记忆力、思维、行为和进行日常活动的能力退化的综合征。最常见形式的痴呆是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)痴呆。其他主要形式的痴呆包括与精神分裂症相关的痴呆、血管性痴呆(vascular dementia，VD)、路易体痴呆(Lewy bodydementia，LBD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)痴呆和额颞痴呆(frontotemporaldementia，FTD)。虽然它们在病理上彼此不同，但它们具有通常并存的共同症状。痴呆的行为和精神症状(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)是在不同形式的痴呆中观察到的常见症状，其代表了一组异质的非认知症状和行为。行为和精神症状也称为神经精神症状(neuropsychiatric symptom，NPS)。数项研究强调了神经化学、神经病理学和遗传因素在BPSD临床表现背后的作用。无论其亚型如何，它都构成痴呆综合征的主要组成部分。据估计，行为和精神症状在痴呆对象病程中影响多至90％的所有痴呆对象，并且与不良结局独立相关，所述不良结局包括患者的痛苦、照料者的痛苦、早期和长期住院治疗、滥用药物，以及健康护理成本提高。行为和精神症状在临床上与认知症状一样相关，因为它们与功能和认知损伤的程度强烈相关。行为和精神症状包括激越/攻击、妄想和/或幻觉、运动行为异常、异常发声、焦虑、欣快/情感高涨、易激惹、抑郁/烦躁、情感淡漠、去抑制、睡眠和夜间行为改变，以及食欲和进食改变。临床证据表明，与这些症状相关的行为相关回路和网络之间存在广泛的重叠。神经精神问卷(Neuropsychiatric Inventory，NPI)量表广泛用于在患有痴呆的患者中评估NPS。
激越/攻击、妄想和幻觉是BPSD最常见和临床上重要的一些症状。妄想和/或幻觉是精神病的领域。精神病症状是所有形式的痴呆的常见病症，发生率为20％至70％(J.Cell.Mol.Med.,2012,16,995-1012)。据报道，在患有AD精神病的患者中，除了激越/攻击症状外，严重精神病的发生增加与妄想和幻觉的存在增加相关。目前，没有药物治疗被批准用于患有AD精神病的患者，特别是在经历严重精神病症状的患者中。
非药物干预与谨慎使用药物干预的组合是用于控制BPSD的建议治疗。已发表的文献表明，中等症状益处与用非典型抗精神病药剂(如利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)和阿立哌唑(aripiprazole))对患者进行短期治疗相关。然而，使用这些药剂进行长期治疗的益处尚不明确(Nat.Rev.Neurol.,2009,5(5),245-255和N.Engl.J.Med.,2006,355(15),1525-1538)。此外，中等益处必须和与长期使用这些药物相关的重大安全问题(包括加速认知衰退、卒中和死亡的风险)保持平衡。非典型抗精神病药与患有AD的患者认知退化的统计学显著加速相关。匹莫范色林(pimavanserin)是5-HT2A拮抗剂，最近被批准用于PD精神病，其显示出在第6周时对NPI-NH精神病量表具有统计学显著作用，然而在第12周时没有明显作用，这表明没有持续的作用(The lancet neurology,2018,17,213-222)。西酞普兰(citalopram)是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，其在30mg的日剂量下显示出在186名患有AD的患者中激越显著降低(JAMA2014；311:682-91)。西酞普兰治疗组出现认知恶化和QT间期延长。
鉴于当前治疗的中等效力，存在确定新的药理机制的迫切医疗需要，通过该药理机制可以解决目前的局限性，如治疗BPSD时的作用持久性、认知恶化。
WO2019/008484A1公开了纯5-HT6受体(5-HT6R)拮抗剂在治疗绝经期痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、化学治疗诱发的认知损伤和痴呆行为改变中的新用途。
WO2017199070公开了用于治疗认知障碍的纯5-HT6R拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的三重组合。
马舒匹定(1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的国际非专利名称(international nonproprietary name，INN))是纯5-HT6R拮抗剂，其对受体密切相关的5-羟色胺亚型具有高选择性。在双盲安慰剂对照、随机、26周治疗2期研究(Clinicaltrials.gov标识符:NCT02580305)中，在接受稳定的多奈哌齐HCl和美金刚HCl治疗的中度AD对象中评价了马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。该试验的主要效力终点是ADAS-Cog 11评分在第26周自基线起的变化。次要结果测量是MMSE、CDR-SB、ADCS-ADL、NPI-12、C-SDD、安全性和耐受性评估。马舒匹定安全且耐受性良好，没有重大不良事件；如通过ADAS-Cog 11测量的，与安慰剂相比，马舒匹定未显示出在认知方面的显著治疗优势。然而，如通过NPI-12量表测量的，在NPI领域上观察到显著的治疗作用。
随后，对二期研究结果进行了亚组分析，以评价对神经精神参数的有益作用。该亚组数据分析出人意料地确定了如通过NPI-12子量表评分评估的经马舒匹定治疗的患者的行为和精神症状得到显著改善。如通过ADAS-Cog 11量表评估的，马舒匹定还显著改善了患有妄想和幻觉对象(具有基线症状的对象)的认知。
发明概述
本发明提供了用于在患有痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括向所述患者施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐，其中马舒匹定或其可药用盐的有效剂量的选自25mg至125mg。
在一方面中，本发明提供了用于在患有阿尔茨海默病痴呆、与精神分裂症相关的痴呆、帕金森病痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆和额颞痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括向患者施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐，其中马舒匹定或其可药用盐的有效剂量选自25mg至125mg。
在另一方面中，本发明提供了用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括向患者施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐，其中马舒匹定或其可药用盐的有效剂量选自25mg至125mg。
在另一方面中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括向患者施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐，其中所述行为和精神症状选自激越/攻击、妄想和/或幻觉、运动行为异常、异常发声、焦虑、欣快/情感高涨、易激惹、抑郁/烦躁、情感淡漠、去抑制、睡眠和夜间行为改变，以及食欲和进食改变。
在另一方面中，本发明涉及用于在患有妄想和/或幻觉的患者中治疗认知缺陷的方法，其包括施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一方面中，本发明涉及有效剂量的马舒匹定或其可药用盐在制备用于在患有痴呆的患者中治疗行为和精神症状的药物中的用途，其中马舒匹定或其可药用盐的有效剂量选自25mg至125mg。
在另一方面中，本发明涉及用于在患有痴呆的患者中治疗行为和精神症状的药物组合物，其包含有效剂量的马舒匹定或其可药用盐以及一种或更多种可药用赋形剂，其中马舒匹定或其可药用盐的有效剂量选自25mg至125mg。
在另一方面中，本发明提供了用于在患有痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括施用有效剂量的与乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂组合或作为其辅助的马舒匹定或其可药用盐。
乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、卡巴拉汀(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)或其可药用盐。
NMDA受体拮抗剂是美金刚或其可药用盐。
在另一方面中，本发明提供了用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括施用有效剂量的与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐组合的马舒匹定或其可药用盐。
在另一方面中，本发明涉及用于在患有痴呆的患者中治疗行为和精神症状的药物组合物，其包含有效剂量的马舒匹定或其可药用盐、多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐。
附图简述
图1：描述了马舒匹定对总NPI评分的作用。
图2：描述了马舒匹定对患有激越/攻击的患者的作用。
图3：描述了马舒匹定对患有激越/攻击的患者的作用。
图4：描述了马舒匹定对患有激越/攻击的患者的作用。
图5：描述了马舒匹定对患有激越/攻击和/或运动行为异常和/或睡眠和夜间行为改变的患者的作用。
图6：描述了马舒匹定在患有妄想和/或幻觉的患者中的作用。
图7：描述了马舒匹定对患有妄想和/或幻觉的患者的ADAScog-11评分的作用。
图8：描述了马舒匹定在患有去抑制的患者中的作用。
图9：描述了马舒匹定在患有欣快/情感高涨的患者中的作用。
图10：描述了马舒匹定在患有运动行为异常的患者中的作用。
图11：描述了马舒匹定在患有睡眠和夜间行为的患者中的作用。
发明详述
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下给出的含义：
本文中使用的术语“5-HT6受体拮抗剂”是指显示对5-HT6受体的亲和力、阻断或抑制5-HT6受体激动剂的功能/结合的配体或小分子。
本文中使用的术语“纯5-HT6受体拮抗剂”是指这样的5-HT6受体拮抗剂，其对密切相关的5-羟色胺亚型如5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT4、5-HT5A和5-HT7具有非常高的选择性(>250倍)。
纯5-HT6受体拮抗剂的实例是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚。
1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚的国际非专利名称(INN)是马舒匹定。
纯5-HT6受体拮抗剂马舒匹定的可药用盐的一个实例是二甲磺酸盐一水合物。
马舒匹定二甲磺酸盐一水合物也称为SUVN-502，其化学结构如下所示。
Figure BDA0003720305300000051
马舒匹定通常以马舒匹定二甲磺酸盐一水合物施用。化合物马舒匹定二甲磺酸盐一水合物及其制备已在专利US7875605和US9540321以及文章J.Med.Chem.2017,60,5,1843-1859中进行了描述。
本文中使用的术语“活性化合物”或“化合物”是指5-HT-6受体拮抗剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体拮抗剂。优选地，5-HT6受体拮抗剂是(1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚)或可药用盐，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂为多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏或其可药用盐，并且NMDA受体拮抗剂为美金刚或其可药用盐。
本文中使用的术语“乙酰胆碱酯酶抑制剂”是抑制乙酰胆碱酯酶酶分解乙酰胆碱，从而提高神经递质乙酰胆碱的作用持续时间和水平的化学品或药物。乙酰胆碱酯酶抑制剂的一些实例是：多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。优选地，乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏或其可药用盐。
多奈哌齐是经批准用于治疗轻度、中度和重度AD痴呆的药物。多奈哌齐是酶乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂，并以商品名
Figure BDA0003720305300000061
作为盐酸盐出售。
卡巴拉汀是经批准用于治疗轻度、中度和重度AD痴呆的药物。卡巴拉汀是可逆的胆碱酯酶抑制剂，并以商品名
Figure BDA0003720305300000062
和Exelon
Figure BDA0003720305300000063
作为酒石酸盐出售。
加兰他敏是经批准用于治疗轻度、中度和重度AD痴呆的药物。加兰他敏是可逆的竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂，并以商品名
Figure BDA0003720305300000064
作为氢溴酸盐出售。
本文中使用的术语“NMDA受体拮抗剂”是指通过抑制NMDA受体而作用于谷氨酸能系统的一类化合物。NMDA受体拮抗剂的一个实例是美金刚。美金刚是经批准用于治疗中度至重度AD痴呆的药物。美金刚以商品名
Figure BDA0003720305300000065
和Namenda
Figure BDA0003720305300000066
作为盐酸盐出售。
术语“改良意向治疗(modified Intent-To-Treat，mITT)”定义为接受至少一剂研究药物且对主要效力变量进行一次基线后评价的所有随机对象。
本文中使用的术语“安慰剂”是具有惰性物质且没有治疗价值的片剂，其在颜色、气味、味道和外观上表现出与马舒匹定二甲磺酸盐一水合物片剂相同并且已与多奈哌齐和美金刚一起服用。
术语“基线领域评分(baseline domain score)”是指总NPI-12领域的评分或在基线时施用马舒匹定之前测量的单个领域的评分。
短语“有效量”或“有效剂量”定义为(i)治疗特定疾病、病症或障碍，(ii)消除特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状和(iii)延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状的发作的本发明化合物的量。
本文中使用的术语“可药用盐”是指活性化合物的盐并且通过使马舒匹定、多奈哌齐或美金刚与合适的有机或无机酸或酸衍生物反应来制备。可药用盐包括但不限于二甲磺酸盐、二盐酸盐、盐酸盐、草酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐等。优选地，可药用盐是二盐酸盐和二甲磺酸盐。更优选地，可药用盐是二甲磺酸盐或盐酸盐。
本文中使用的术语“患者”或“对象”是指动物。优选地，术语“患者”或“对象”是指哺乳动物。更优选地，术语“患者”或“对象”是指人。
术语“行为和精神症状”，也称为神经精神症状(NPS)，是指在患有痴呆的对象中发生的一组异质的非认知症状和行为。无论BPSD的亚型如何，其都构成痴呆综合征的主要组成部分。行为和精神症状包括激越/攻击、妄想和/或幻觉、运动行为异常、异常发声、焦虑、欣快/情感高涨、易激惹、抑郁/烦躁、情感淡漠、去抑制、睡眠和夜间行为改变，以及食欲和进食改变。它也指痴呆患者的可导致伤害或排斥他人的任何身体或语言行为，并且包括攻击行为例如打、踢、咬和尖叫。
术语“痴呆”包括阿尔茨海默病(AD)痴呆、与精神分裂症相关的痴呆、帕金森病(PD)痴呆、路易体痴呆(LBD)、血管性痴呆(VD)和额颞痴呆(FTD)。
本文中使用的术语“阿尔茨海默病(AD)”是指导致记忆、思维和行为问题的痴呆。阿尔茨海默病可以是轻度、中度或重度的。
术语“认知缺陷”是包容性术语，其描述不同认知领域的损伤。认知缺陷不限于任何特定的疾病或病症，而可以是某人潜在病症的表现之一。它也可以与“认知损伤”互换使用。它可以是短期病症，也可以是进展性和永久性的疾病。
本文中使用的术语“激越/攻击”是指“激越和/或攻击”。
本文中使用的术语“妄想和/或幻觉”或“精神病”是指“妄想或幻觉”或“妄想和幻觉”。
本文中使用的术语“治疗”及其变化形式是指对哺乳动物中疾病的任何治疗，包括：(a)减缓或阻止临床症状的发展；和/或(b)导致临床症状消退。
本文中使用的术语“用于……的化合物”包括以下中的任何一种或更多种：(1)化合物的用途，(2)化合物的使用方法，(3)在治疗……中的用途，(4)用于制造用于治疗……的药物组合物/药物的用途，或(5)治疗/预防/降低/抑制……的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的活性化合物。
实施方案
本发明涵盖但不限于本文中描述的所有实施例，然而，本文中以以下实施方案的形式讨论了本发明的一些优选方面和要素。
在一个实施方案中，本发明涉及用于在患有痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及马舒匹定或其可药用盐用于在患有痴呆的患者中治疗行为和精神症状的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及马舒匹定或其可药用盐在制备用于在患有痴呆的患者中治疗行为和精神症状的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有痴呆的患者中治疗行为和精神症状的药物组合物，其包含马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在患有痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括施用有效剂量的与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐组合的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有痴呆的患者中治疗行为和精神症状的药物组合物，其包含马舒匹定或其可药用盐、多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐。
在一些实施方案中，患有痴呆的患者中行为和精神症状选自激越/攻击、妄想和/或幻觉、运动行为异常、异常发声、焦虑、欣快/情感高涨、易激惹、抑郁/烦躁、情感淡漠、去抑制、睡眠和夜间行为改变，以及食欲和进食改变。
在一些实施方案中，痴呆选自阿尔茨海默病痴呆、与精神分裂症相关的痴呆、帕金森病痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆和额颞痴呆。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括向患者施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在患有与精神分裂症相关的痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括向患者施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在患有帕金森病痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括向患者施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在患有路易体痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括向患者施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在患有额颞痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括向患者施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括施用有效剂量的与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐组合的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在患有与精神分裂症相关的痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括施用有效剂量的与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐组合的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在患有帕金森病痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括施用有效剂量的与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐组合的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在患有路易体痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括施用有效剂量的与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐组合的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在患有血管性痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括施用有效剂量的与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐组合的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在患有额颞痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括施用有效剂量的与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐组合的马舒匹定或其可药用盐。
在一些实施方案中，患有阿尔茨海默病痴呆的患者中行为和精神症状选自激越/攻击、妄想和/或幻觉、运动行为异常、异常发声、焦虑、欣快/情感高涨、易激惹、抑郁/烦躁、情感淡漠、去抑制、睡眠和夜间行为改变，以及食欲和进食改变。
在一些实施方案中，患有与精神分裂症相关的痴呆的患者中行为和精神症状选自激越/攻击、妄想和/或幻觉、运动行为异常、异常发声、焦虑、欣快/情感高涨、易激惹、抑郁/烦躁、情感淡漠、去抑制、睡眠和夜间行为改变，以及食欲和进食改变。
在一些实施方案中，患有帕金森病痴呆的患者中行为和精神症状选自激越/攻击、妄想和/或幻觉、运动行为异常、异常发声、焦虑、欣快/情感高涨、易激惹、抑郁/烦躁、情感淡漠、去抑制、睡眠和夜间行为改变，以及食欲和进食改变。
在一些实施方案中，患有路易体痴呆的患者中行为和精神症状选自激越/攻击、妄想和/或幻觉、运动行为异常、异常发声、焦虑、欣快/情感高涨、易激惹、抑郁/烦躁、情感淡漠、去抑制、睡眠和夜间行为改变，以及食欲和进食改变。
在一些实施方案中，患有血管性痴呆的患者中行为和精神症状选自激越/攻击、妄想和/或幻觉、运动行为异常、异常发声、焦虑、欣快/情感高涨、易激惹、抑郁/烦躁、情感淡漠、去抑制、睡眠和夜间行为改变，以及食欲和进食改变。
在一些实施方案中，患有额颞痴呆的患者中行为和精神症状选自激越/攻击、妄想和/或幻觉、运动行为异常、异常发声、焦虑、欣快/情感高涨、易激惹、抑郁/烦躁、情感淡漠、去抑制、睡眠和夜间行为改变，以及食欲和进食改变。
在某些实施方案中，患有痴呆的患者中行为和精神症状是激越/攻击。
在某些实施方案中，患有痴呆的患者中行为和精神症状是妄想。
在某些实施方案中，患有痴呆的患者中行为和精神症状是幻觉。
在某些实施方案中，患有痴呆的患者中行为和精神症状是妄想和/或幻觉。
在某些实施方案中，患有痴呆的患者中行为和精神症状是运动行为异常。
在某些实施方案中，患有痴呆的患者中行为和精神症状是焦虑。
在某些实施方案中，患有痴呆的患者中行为和精神症状是欣快/情感高涨。
在某些实施方案中，患有痴呆的患者中行为和精神症状是易激惹。
在某些实施方案中，患有痴呆的患者中行为和精神症状是抑郁/烦躁。
在某些实施方案中，患有痴呆的患者中行为和精神症状是情感淡漠。
在某些实施方案中，患有痴呆的患者中行为和精神症状是去抑制。
在某些实施方案中，患有痴呆的患者中行为和精神症状是睡眠和夜间行为改变。
在某些实施方案中，患有痴呆的患者中行为和精神症状是食欲和进食改变。
在某些实施方案中，患有痴呆的患者中行为和精神症状是激越/攻击、运动行为异常、以及睡眠和夜间行为改变。
在某些实施方案中，患有阿尔茨海默病痴呆的患者中行为和精神症状是激越/攻击。
在某些实施方案中，患有阿尔茨海默病痴呆的患者中行为和精神症状是妄想。
在某些实施方案中，患有阿尔茨海默病痴呆的患者中行为和精神症状是幻觉。
在某些实施方案中，患有阿尔茨海默病痴呆的患者中行为和精神症状是妄想和/或幻觉。
在某些实施方案中，患有阿尔茨海默病痴呆的患者中行为和精神症状是运动行为异常。
在某些实施方案中，患有阿尔茨海默病痴呆的患者中行为和精神症状是焦虑。
在某些实施方案中，患有阿尔茨海默病痴呆的患者中行为和精神症状是欣快/情感高涨。
在某些实施方案中，患有阿尔茨海默病痴呆的患者中行为和精神症状是易激惹。
在某些实施方案中，患有阿尔茨海默病痴呆的患者中行为和精神症状是抑郁/烦躁。
在某些实施方案中，患有阿尔茨海默病痴呆的患者中行为和精神症状是情感淡漠。
在某些实施方案中，患有阿尔茨海默病痴呆的患者中行为和精神症状是去抑制。
在某些实施方案中，患有阿尔茨海默病痴呆的患者中行为和精神症状是睡眠和夜间行为改变。
在某些实施方案中，患有阿尔茨海默病痴呆的患者中行为和精神症状是食欲和进食改变。
在某些实施方案中，患有阿尔茨海默病痴呆的患者中行为和精神症状是激越/攻击、运动行为异常、以及睡眠和夜间行为改变。
在某些实施方案中，多奈哌齐的可药用盐是盐酸盐。
在某些实施方案中，美金刚的可药用盐是盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗激越/攻击的方法，其包括施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗妄想的方法，其包括施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗幻觉的方法，其包括施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗妄想和/或幻觉的方法，其包括施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗运动行为改变异常的方法，其包括施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗焦虑的方法，其包括施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗欣快/情感高涨的方法，其包括施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗易激惹的方法，其包括施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗抑郁/烦躁的方法，其包括施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗情感淡漠的方法，其包括施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗去抑制的方法，其包括施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗睡眠和夜间行为改变的方法，其包括施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗食欲和进食改变的方法，其包括施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有妄想的患者中治疗认知缺陷的方法，其包括施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有幻觉的患者中治疗认知缺陷的方法，其包括施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有妄想和/或幻觉的患者中治疗认知缺陷的方法，其包括施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，在患有妄想和/或幻觉的患者中治疗认知缺陷。
在另一个实施方案中，在患有阿尔茨海默病中的妄想和/或幻觉的患者中治疗认知缺陷。
在一个实施方案中，所述治疗包括向患者施用25mg至125mg的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，所述治疗包括向患者施用50mg至100mg的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，所述治疗包括向患者施用25mg至75mg的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，所述治疗包括向患者施用75mg至125mg的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，所述治疗包括向患者施用25mg至50mg的马舒匹定或其可药用盐。
在某些实施方案中，患者在NPI-12的激越/攻击子量表中的基线评分为1或更高。
在某些实施方案中，患者在NPI-12的妄想和/或幻觉子量表中的基线评分为1或更高。
在某些实施方案中，患者在NPI-12的激越/攻击和/或运动行为异常和/或睡眠和夜间行为改变子量表中的基线评分为1或更高。
在某些实施方案中，患者在NPI-12的睡眠和夜间行为改变子量表中的基线评分为1或更高。
在另一个实施方案中，所述治疗包括向患者施用25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg或125mg的马舒匹定或其可药用盐。
在另一个实施方案中，所述治疗包括向患者施用25mg、50mg、75mg、100mg或125mg的马舒匹定或其可药用盐。
在一些实施方案中，马舒匹定的可药用盐选自甲磺酸盐、盐酸盐、草酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。
在某些实施方案中，马舒匹定的可药用盐是二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，所述治疗包括向患者施用25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg或125mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，所述治疗包括向患者施用25mg、50mg、75mg、100mg或125mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在某些实施方案中，所述治疗包括向患者施用50mg马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在某些实施方案中，所述治疗包括向患者施用100mg马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，马舒匹定或其可药用盐可以以25mg至125mg的日剂量与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，马舒匹定或其可药用盐可以以50mg至100mg的日剂量与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，马舒匹定或其可药用盐可以以25mg至75mg的日剂量与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，马舒匹定或其可药用盐可以以75mg至125mg的日剂量与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，马舒匹定或其可药用盐可以以25mg至50mg的日剂量与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，马舒匹定或其可药用盐可以以100mg的日剂量与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，马舒匹定或其可药用盐可以以75mg的日剂量与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，马舒匹定或其可药用盐可以以50mg的日剂量与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，马舒匹定或其可药用盐可以以25mg的日剂量与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，多奈哌齐或其可药用盐可以以5mg至23mg的日剂量与马舒匹定或其可药用盐和美金刚或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，多奈哌齐或其可药用盐可以以10mg至23mg的日剂量与马舒匹定或其可药用盐和美金刚或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，多奈哌齐或其可药用盐可以以10mg的日剂量与马舒匹定或其可药用盐和美金刚或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，美金刚或其可药用盐可以以5mg至28mg的日剂量与马舒匹定或其可药用盐和多奈哌齐或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，美金刚或其可药用盐可以以10mg至28mg的日剂量与马舒匹定或其可药用盐和多奈哌齐或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，美金刚或其可药用盐可以以14mg至28mg的日剂量与马舒匹定或其可药用盐和多奈哌齐或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，美金刚或其可药用盐可以以21mg至28mg的日剂量与马舒匹定或其可药用盐和多奈哌齐或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，美金刚或其可药用盐可以以20mg的日剂量与马舒匹定或其可药用盐和多奈哌齐或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，美金刚或其可药用盐可以以21mg的日剂量与马舒匹定或其可药用盐和多奈哌齐或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，美金刚或其可药用盐可以以28mg的日剂量与马舒匹定或其可药用盐和多奈哌齐或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，美金刚或其可药用盐可以以10mg的日剂量每日两次给药与马舒匹定或其可药用盐和多奈哌齐或其可药用盐共施用于患者。
在另一个实施方案中，马舒匹定或其可药用盐可以施用于用多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐稳定治疗的患者。
在另一个实施方案中，马舒匹定或其可药用盐、多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐可以同时、分开或依次施用于患者。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗激越/攻击的方法，其包括施用100mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗激越/攻击的方法，其包括施用50mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗妄想的方法，其包括施用100mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗幻觉的方法，其包括施用100mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗妄想和/或幻觉的方法，其包括施用100mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗妄想的方法，其包括施用50mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗幻觉的方法，其包括施用50mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗妄想和/或幻觉的方法，其包括施用50mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗运动行为异常的方法，其包括施用100mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗运动行为异常的方法，其包括施用50mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗焦虑的方法，其包括施用100mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗焦虑的方法，其包括施用50mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗欣快/情感高涨的方法，其包括施用100mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗欣快/情感高涨的方法，其包括施用50mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗易激惹的方法，其包括施用100mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗易激惹的方法，其包括施用50mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗抑郁/烦躁的方法，其包括施用100mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗抑郁/烦躁的方法，其包括施用50mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗情感淡漠的方法，其包括施用100mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗情感淡漠的方法，其包括施用50mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗去抑制的方法，其包括施用100mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗去抑制的方法，其包括施用50mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗睡眠和夜间行为改变的方法，其包括施用100mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗睡眠和夜间行为改变的方法，其包括施用50mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗食欲和进食改变的方法，其包括施用100mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于在患有阿尔茨海默病痴呆的患者中治疗食欲和进食改变的方法，其包括施用50mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
在一些实施方案中，本发明的马舒匹定或其可药用盐通常通过依照标准药学实践配制成药物组合物来施用于患者。
在一些实施方案中，本发明的与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐组合的马舒匹定或其可药用盐通常通过依照标准药学实践配制成药物组合物来施用于患者。
可使用一种或更多种可药用赋形剂以常规方式来配制本发明的药物组合物。可药用赋形剂是稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、聚合物、包衣剂、溶剂、共溶剂、防腐剂、润湿剂、增稠剂、消泡剂、甜味剂、矫味剂、抗氧化剂、着色剂、增溶剂、增塑剂、分散剂等。赋形剂选自微晶纤维素、甘露糖醇、乳糖、预胶化淀粉、乙醇酸淀粉钠、玉米淀粉或其衍生物、聚维酮、交聚维酮、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸或氢化植物油、阿拉伯胶、镁砂(magnesia)、葡萄糖、脂肪、蜡、天然或硬化油、水、生理氯化钠溶液或醇类(例如乙醇、丙醇或甘油)、糖溶液(例如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液等)、或多种赋形剂的混合物。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可以以丸剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸粒剂、贴剂、植入剂、膜剂、液体剂、半固体剂、凝胶剂、气雾剂、乳剂、酏剂等的形式配制。这样的药物组合物及其制备方法是本领域中公知的。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含按重量计1％至90％、5％至75％和10％至60％的本发明的马舒匹定或其可药用盐。药物组合物中马舒匹定或其可药用盐的量可以为约0.1mg至约100mg或约0.1mg至约60mg或约0.1mg至约30mg或落入0.1mg至100mg的较宽范围内的任何范围。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可以是常规制剂，例如立即释放制剂，调节释放的制剂例如持续释放制剂、延迟释放制剂和延长释放制剂，或是新的递送体系，例如经口崩解制剂和经皮贴剂。
化合物的剂量可以根据因素例如患者的年龄和体重、性质、施用途径和待治疗疾病的严重程度以及这样的另一些因素而变化。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以以每天一次、每天两次、每天三次，优选每天一次或每天两次，更优选每天一次施用于患者。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以通过经口、经鼻、局部或肠胃外途径施用于患者。
实施例
缩写：
AD：阿尔兹海默病
ADAS-Cog：阿尔兹海默病评估量表-认知子量表(Alzheimer’s DiseaseAssessment Scale–Cognitive Subscale)
bid：每天两次(bis in die)(每日两次)
C-SDD：痴呆中的抑郁康奈尔量表(Cornell Scale for Depression inDementia)
HCl：盐酸
mITT：改良意向治疗
MDD：重性抑郁障碍(major depressive disorder)
MMSE：简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination)
MMRM：混合模型重复测量(Mixed Model Repeated Measure)
mg：毫克
mL：毫升
NPI：神经精神问卷
NINCDS-ADRDA：国家神经性和传播性疾病与卒中研究所/阿尔茨海默病及相关病症协会(National Institute of Neurological and Communicative Diseases andStroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association)
ng：纳克
qd：每天一次(quaque die)(每日一次)
≥：大于或等于
△：差异
提供以下实施例以用于举例说明目的，并且不旨在以任何方式限制本发明。
实施例1：
本实施例描述了一项2A期、概念验证、26周、双盲、多中心、随机、平行组、安慰剂对照研究，以在患有中度AD(MMSE评分为12至20，包含两个端值)的对象中比较用马舒匹定(50mg或100mg，每天一次[qd])治疗与安慰剂治疗的效力和安全性。该研究由以下组成：2至4周筛选期，随后是26周双盲治疗期和4周单盲安慰剂清除期。
对象数目：共有564名对象被纳入并随机化分成三个治疗组之一：马舒匹定50mg、马舒匹定100mg或安慰剂。
群体：研究群体包括这样的男性或女性对象，年龄在50至85岁，患有由于可能的AD(MMSE 12至20，包含两个端值)引起的中度痴呆，并接受了至少3个月稳定剂量的多奈哌齐HCl(10mg qd)和美金刚HCl(10mg bid)或Namenda
Figure BDA0003720305300000211
(28mg美金刚HCl延长释放剂qd)或组合治疗NamzaricTM(28mg美金刚HCl延长释放剂/10mg多奈哌齐HCl)qd，所述可能的AD(MMSE 12至20，包含两个端值)是基于国家神经性和传播性疾病与卒中研究所/阿尔茨海默病及相关病症协会(NINCDS-ADRDA)的标准，在研究之前至少1年得以诊断。
治疗：使符合条件的对象以1:1:1比接受双盲经口施用以下三种治疗之一：马舒匹定(50mg qd)、马舒匹定(100mg qd)或安慰剂(qd)。在整个研究中，所有对象继续接受多奈哌齐HCl(10mg qd)和美金刚HCl(10mg bid)或Namenda
Figure BDA0003720305300000212
(28mg美金刚HCl延长释放剂qd)或组合治疗NamzaricTM(28mg美金刚HCl延长释放剂/10mg多奈哌齐HCl)qd。
将对象用马舒匹定或安慰剂治疗共26周，随后是4周的单盲安慰剂清除期。在清除期期间，所有对象均接受安慰剂，作为对多奈哌齐HCl和美金刚HCl的补充。
以含有50mg或100mg马舒匹定的外观相同的片剂提供马舒匹定。还提供了与马舒匹定片剂相匹配的安慰剂片剂。
对象和照料者必须满足所有纳入标准且不满足任何排除标准。
纳入标准：对象必须满足所有以下纳入标准才能被招募到研究中：
1.男性或女性对象，筛选时年龄在50至85岁，包含端值。
2.在筛选访视之前至少1年基于NINCDS-ADRDA标准诊断为可能的阿尔茨海默病。
3.在筛选和基线访视时，MMSE评分为12至20，包含端值。
4.在筛选访视之前必须接受持续至少3个月的用稳定剂量的多奈哌齐HCl(10mgqd)(作为仅10mg多奈哌齐HCl或作为组合治疗NamzaricTM(28mg美金刚HCl延长释放剂/10mg多奈哌齐HCl)qd的一部分)进行的治疗。在整个研究期间，对象可维持这种10mg日剂量的多奈哌齐HCl或NamzaricTM。
5.在筛选访视之前必须接受持续至少3个月的用稳定剂量的美金刚HCl(10mgbid)或Namenda
Figure BDA0003720305300000221
(28mg美金刚HCl延长释放剂qd)或作为组合治疗NamzaricTM(28mg美金刚HCl延长释放剂/10mg多奈哌齐HCl)qd的一部分进行的治疗。在研究期间，对象可维持其当前剂量的美金刚HCl或Namenda
Figure BDA0003720305300000222
或NamzaricTM。
6.研究人员判断与对象有频繁和充分接触的人(照料者)的可用性，使得此人有资格、愿意并能够提供有关对象认知和功能能力的准确信息，并将陪同对象进行研究访视。照料者应与对象面对面接触至少每周约12小时，分布于一周中的3至5天(例如：每周4天每天3小时，或每周3天每天4小时)。
排除标准：满足以下排除标准中任一者的对象不允许随机进入研究：
1.诊断为精神分裂症、双相障碍或当前的重性抑郁障碍(MDD)，或者C-SDD评分提示可能患有抑郁(通常评分≥12)的对象。可以招募目前正在用药物治疗和控制至少6个月的有MDD病史的对象。可以招募这样的对象，其服用低剂量的抗精神病药用于治疗睡眠紊乱或用于治疗激越或攻击，针对这些剂量已稳定至少1个月，并且预计在研究过程期间不会改变。
2.在研究期间使用研究方案禁止的任何药物进行治疗或可能需要用其进行治疗。
效力和安全性评价标准：
主要效力变量是ADAS-Cog 11，并且关键的次要效力变量是NPI-12。
ADAS-Cog 11评估程序：
开发阿尔茨海默病评估量表-认知子量表(ADAS-Cog)以评估AD中认知功能障碍的水平。其还用于评估抗痴呆治疗的效力。ADAScog-11是简短的认知测量，包括单词回忆、命令、结构应用(constructional praxis)、命名物体和指部分、概念应用(ideationalpraxis)、方向、单词识别任务、记忆测试说明、口语能力、找词难度(word-findingdifficulty)和口语理解。测试由管理者评分，管理者将每个任务中的错误分数相加，总评分范围为0至70。功能障碍越严重，评分越高。评分70代表最严重的损伤。
NPI评估程序：
NPI是对照料者的12项结构化访谈，旨在评估患有痴呆的患者中的行为紊乱。NPI包含10个行为项目(幻觉、妄想、激越/攻击、烦躁/抑郁、焦虑、易激惹、去抑制、欣快/情感高涨、情感淡漠和运动行为异常)和植物性神经系统项目(睡眠和夜间行为改变、食欲和进食改变)。行为领域根据频率、严重程度和苦恼进行评估。每项由筛选问题和数个子问题组成，所述子问题被评为“否”(不存在)或“是”(存在)。然后评级每项的频率(从1[偶尔]到4[非常频繁]的4分量表)、严重程度(从1[轻度]到3[显著]的3分量表)和照料者的苦恼(从0[完全没有]到5[非常严重或极其]的6分量表)。频率和严重程度评级的12项总评分为0至144，并且照料者的苦恼的12项总评分为0至60。NPI针对对象的照料者进行，并由合格的、经过训练的评级者在基线和第4周、第13周和第26周评分。
通过监测不良事件、体格检查、生命体征、临床实验室测试和心电图来评估安全性。
统计学分析：
使用重复测量的混合作用模型(MMRM)来分析数据。该模型包括治疗、周数、逐周治疗(treatment-by-week)相互作用和APO-E状态(携带者—一个等位基因、携带者—两个等位基因和非携带者)的固定分类因素、以及基线评分的连续协变量、基线逐周评分相互作用、年龄和基线MMSE评分。在亚组分析中，分层基于基线症状和/或症状出现。
结果：
研究结果于下讨论：
马舒匹定是安全的且耐受性良好，没有重大不良事件，并且未达到主要效力终点(如通过ADAS-Cog 11测量的26周自基线起的变化)。然而，在第4周，在比较马舒匹定50mg组与安慰剂组时，平均NPI-12评分在马舒匹定50mg组中略有降低，显示出自基线起变化的统计学上显著的治疗差异。在第13周，平均NPI-12评分在所有3个治疗组中维持与基线类似。在第26周，平均NPI-12评分在安慰剂组中略有提高，然而该评分在马舒匹定剂量组中维持与基线类似(图1)。
在第26周，在比较马舒匹定50mg组与安慰剂组时，观察到NPI-12的平均激越/攻击领域评分自基线起变化的统计学上显著的治疗差异(图2)。
基于对NPI-12总评分和激越/攻击领域评分的显著治疗作用，对NPI的12个领域进行探索性亚组分析，以了解马舒匹定对神经精神症状的有益作用。
在mITT群体中按基线领域评分≥1(基线症状)对NPI-12领域激越/攻击进行的亚组分析显示，在比较每种马舒匹定剂量组与安慰剂组时，在第13周时平均激越/攻击评分具有自基线起变化的统计学上显著的治疗差异。在比较马舒匹定50mg组与安慰剂组时，在第26周也观察到了统计学上显著的治疗差异。当将治疗作为协变量添加时，也看到了类似的结果。当在mITT群体中将治疗和时间作为协变量添加时，观察到了统计学上显著的治疗差异(图3)。
在mITT群体中按基线领域评分≥3(基线症状)对NPI-12领域激越/攻击的亚组分析显示，在比较马舒匹定50mg组与安慰剂组时，在第13周和第26周时平均激越/攻击评分具有自基线起变化的统计学上显著的治疗差异。在第13周时，与安慰剂相比，在马舒匹定100mg组中也观察到统计学上显著的治疗差异。当将治疗作为协变量添加时，在比较马舒匹定50mg组与安慰剂组时，观察到在第26周自基线起变化的统计学上显著的治疗差异。当将治疗和时间作为协变量添加时，观察到统计学上显著的治疗差异(图4)。
在mITT群体中按基线领域评分≥1(基线症状)对NPI-12领域扩展复合NPI-12评分领域(激越/攻击、运动行为异常以及睡眠和夜间行为障碍)的亚组分析显示，在第4周比较马舒匹定50mg组与安慰剂组时，在第13周比较马舒匹定100mg组与安慰剂组时，以及在第26周比较每种马舒匹定剂量组与安慰剂组时，具有统计学上显著的治疗差异。当将治疗作为协变量添加时，在比较马舒匹定50mg组与安慰剂组时，观察到了统计学上显著的治疗差异(图5)。
在mITT群体中按基线领域评分≥1(基线症状)对NPI-12领域妄想和/或幻觉的亚组分析显示，在分别比较每种马舒匹定剂量组与安慰剂组时，以及在比较马舒匹定50mg组与安慰剂组时，在第4周和第13周具有自基线起变化的统计学上显著的治疗差异。当将治疗作为协变量添加时，在比较马舒匹定100mg组与安慰剂组时，观察到了统计学上显著的治疗差异。当将治疗和时间作为协变量添加时，观察到了统计学上显著的治疗差异(图6)。
在具有基线妄想和/或幻觉评分≥1的对象中按基线妄想和/或幻觉评分进行的ADAScog-11评分亚组分析显示，当在mITT群体中比较马舒匹定50mg组与安慰剂组时，在第26周时ADAScog-11评分具有自基线起变化的统计学上显著的治疗差异。当将治疗作为协变量添加时，在比较马舒匹定50mg组与安慰剂组时，观察到了统计学上显著的治疗差异。当将治疗和时间作为协变量添加时，在比较马舒匹定50mg剂量组与安慰剂组时，观察到了统计学上显著的治疗差异(图7)。
在mITT群体中按基线领域评分≥1(基线症状)对NPI-12领域去抑制进行亚组分析显示，在比较马舒匹定100mg组与安慰剂组时，在第26周时具有自基线起变化的统计学上显著的治疗差异(图8)。
在mITT群体中按基线领域评分≥1(基线症状)对NPI-12领域欣快/情感高涨的亚组分析显示，在比较马舒匹定50mg剂量组与安慰剂组时，在第4周、第13周和第26周，平均欣快/情感高涨评分具有自基线起变化的统计学上显著的治疗差异。当将治疗和时间作为协变量添加时，看到了类似的结果(图9)。
在mITT群体中按基线领域评分≥1(基线症状)对NPI-12领域运动行为异常的亚组分析显示，在比较马舒匹定50mg剂量组与安慰剂组时，在第4周具有自基线起变化的统计学上显著的治疗差异。在第13周，在比较马舒匹定50mg组与安慰剂时，观察到了统计学上显著的治疗差异(图10)。
按基线领域评分≥1(基线症状)对NPI-12领域睡眠和夜间行为进行的亚组分析显示，当在mITT群体中比较每种马舒匹定剂量组与安慰剂组时，在第4周具有自基线起变化的统计学上显著的治疗差异。在第13周，在比较马舒匹定100mg组与安慰剂组时，观察到了自基线起变化的统计学上显著的治疗差异。在第26周，在比较每种马舒匹定剂量组与安慰剂组时，观察到了自基线起变化的统计学上显著的治疗差异。当将治疗作为协变量添加时，当在两个群体中比较每种马舒匹定剂量组与安慰剂组时，观察到了在第26周具有自基线起变化的统计学上显著的治疗差异(图11)。
总之，当使用NPI-12量表评估时，在神经精神症状的多个领域中都观察到了马舒匹定的有益作用。

Claims (35)

1.用于在患有痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括向所述患者施用有效剂量的马舒匹定或其可药用盐，其中马舒匹定或其可药用盐的所述有效剂量选自25mg至125mg。
2.权利要求1所述的方法，其中所述治疗包括向所述患者施用25mg至50mg的马舒匹定或其可药用盐。
3.权利要求1所述的方法，其中所述治疗包括向所述患者施用50mg至100mg的马舒匹定或其可药用盐。
4.权利要求1所述的方法，其中所述治疗包括向所述患者施用25mg、50mg、75mg、100mg或125mg的马舒匹定或其可药用盐。
5.权利要求1至4所述的方法，其中马舒匹定的所述可药用盐是二甲磺酸盐一水合物。
6.用于在患有痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括向所述患者施用有效剂量的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物，其中马舒匹定二甲磺酸盐一水合物的所述有效剂量选自25mg至125mg。
7.权利要求6所述的方法，其中所述治疗包括向所述患者施用25mg、50mg、75mg、100mg或125mg的马舒匹定二甲磺酸盐一水合物。
8.用于在患有痴呆的患者中治疗行为和精神症状的方法，其包括向所述患者施用有效剂量的与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐组合的马舒匹定或其可药用盐。
9.权利要求1、6或8所述的方法，其中患有痴呆的患者中的所述行为和精神症状选自激越/攻击、妄想和/或幻觉、运动行为异常、异常发声、焦虑、欣快/情感高涨、易激惹、抑郁/烦躁、情感淡漠、去抑制、睡眠和夜间行为改变，以及食欲和进食改变。
10.权利要求1、6、8或9所述的方法，其中所述痴呆选自阿尔茨海默病痴呆、与精神分裂症相关的痴呆、帕金森病痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆和额颞痴呆。
11.权利要求1、6或8所述的方法，其中所述痴呆是阿尔茨海默病痴呆并且患有阿尔茨海默病痴呆的患者中的所述行为和精神症状选自激越/攻击、妄想和/或幻觉、运动行为异常、异常发声、焦虑、欣快/情感高涨、易激惹、抑郁/烦躁、情感淡漠、去抑制、睡眠和夜间行为改变，以及食欲和进食改变。
12.权利要求1、6或8所述的方法，其中所述痴呆是帕金森病痴呆并且患有帕金森病痴呆的患者中的所述行为和精神症状选自激越/攻击、妄想和/或幻觉、运动行为异常、异常发声、焦虑、欣快/情感高涨、易激惹、抑郁/烦躁、情感淡漠、去抑制、睡眠和夜间行为改变，以及食欲和进食改变。
13.权利要求1、6或8所述的方法，其中患有痴呆的患者中的所述行为和精神症状是痴呆中的激越/攻击。
14.权利要求1、6或8所述的方法，其中患有痴呆的患者中的所述行为和精神症状是阿尔茨海默病痴呆中的激越/攻击。
15.权利要求13或14所述的方法，其中所述患者在NPI-12的激越/攻击子量表中的基线评分为1或更高。
16.权利要求1、6或8所述的方法，其中患有痴呆的患者中的所述行为和精神症状是痴呆中的妄想和/或幻觉。
17.权利要求1、6或8所述的方法，其中患有痴呆的患者中的所述行为和精神症状是阿尔茨海默病痴呆中的妄想和/或幻觉。
18.权利要求16或17所述的方法，其中所述患者在NPI-12的妄想和/或幻觉子量表中的基线评分为1或更高。
19.权利要求16至18所述的方法，其中在患有妄想和/或幻觉的患者中治疗认知缺陷。
20.用于在患有痴呆的患者中治疗行为和精神症状的药物组合物，其包含有效剂量的根据权利要求1至4所述的马舒匹定或其可药用盐。
21.用于在患有痴呆的患者中治疗行为和精神症状的药物组合物，其包含有效剂量的根据权利要求8所述的马舒匹定或其可药用盐、多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐。
22.权利要求20或21所述的药物组合物，其中患有痴呆的患者中的所述行为和精神症状选自激越/攻击、妄想和/或幻觉、运动行为异常、异常发声、焦虑、欣快/情感高涨、易激惹、抑郁/烦躁、情感淡漠、去抑制、睡眠和夜间行为改变，以及食欲和进食改变。
23.权利要求20至22所述的药物组合物，其中所述痴呆选自阿尔茨海默病痴呆、与精神分裂症相关的痴呆、帕金森病痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆和额颞痴呆。
24.权利要求20或21所述的药物组合物，其中所述痴呆是阿尔茨海默病痴呆并且患有阿尔茨海默病痴呆的患者中的所述行为和精神症状选自激越/攻击、妄想和/或幻觉、运动行为异常、异常发声、焦虑、欣快/情感高涨、易激惹、抑郁/烦躁、情感淡漠、去抑制、睡眠和夜间行为改变，以及食欲和进食改变。
25.权利要求20或21所述的药物组合物，其中所述痴呆是帕金森病痴呆，并且患有帕金森病痴呆的患者中的所述行为和精神症状选自激越/攻击、妄想和/或幻觉、运动行为异常、异常发声、焦虑、欣快/情感高涨、易激惹、抑郁/烦躁、情感淡漠、去抑制、睡眠和夜间行为改变，以及食欲和进食改变。
26.权利要求20或21所述的药物组合物，其中患有痴呆的患者中的所述行为和精神症状是痴呆中的激越/攻击。
27.权利要求20或21所述的药物组合物，其中患有痴呆的患者中的所述行为和精神症状是阿尔茨海默病痴呆中的激越/攻击。
28.权利要求26或27所述的药物组合物，其中所述患者在NPI-12的激越/攻击子量表中的基线评分为1或更高。
29.权利要求20或21所述的药物组合物，其中患有痴呆的患者中的所述行为和精神症状是痴呆中的妄想和/或幻觉。
30.权利要求20或21所述的药物组合物，其中患有痴呆的患者中的所述行为和精神症状是阿尔茨海默病痴呆中的妄想和/或幻觉。
31.权利要求29或30所述的药物组合物，其中所述患者在NPI-12的妄想和/或幻觉子量表中的基线评分为1或更高。
32.权利要求29至31所述的药物组合物，其中在患有妄想和/或幻觉的患者中治疗认知缺陷。
33.权利要求8所述的方法或者权利要求20或21所述的药物组合物，其中马舒匹定的所述可药用盐是二甲磺酸盐一水合物。
34.权利要求8所述的方法或权利要求21所述的药物组合物，其中多奈哌齐的所述可药用盐是盐酸盐。
35.权利要求8所述的方法或权利要求21所述的药物组合物，其中美金刚的所述可药用盐是盐酸盐。
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