CN103906520A - 用于治疗行为和精神病症的鲨肌醇 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通过向个体给药有效量的鲨肌醇，治疗与脑中升高的肌醇水平相关的病症，特别是行为和神经精神医学病症，例如痴呆、轻度阿尔茨海默病、轻度认知损害或双相型障碍。

Description

用于治疗行为和精神病症的鲨肌醇

发明领域

本发明涉及治疗与脑中升高的肌醇水平相关的病症的方法，所述病症特别是行为和神经精神病症。

定义术语“痴呆的精神行为症状”(Behavioral and PsychologicalSymptoms in Dementia,BPSD)来描述一系列行为障碍或神经精神症状(NPS)，其是导致临床上称作痴呆的长期进行性神经退行性过程的重要表现。涵盖性术语(umbrella term)BPSD包括多种NPS，其包括情感淡漠或冷淡、感情和精神病症状、去抑制和活动过度、易激惹、激动/攻击、食欲改变以及夜间意识错乱或睡眠障碍。在大多数痴呆中出现多种BPSD的症状组合(亚综合征，sub-syndrome)。这些痴呆包括阿尔茨海默病痴呆(AD)、额颞痴呆(FTD)、血管性痴呆、Lewy体病(LBD)和唐氏痴呆。虽然BPSD不是具体疾病，但其具有以具体疾病为特征的某些神经精神障碍的特征。

例如，在AD中，情感淡漠和感情症状(感情是指感觉或情绪的感受，并且通常指情感淡漠和抑郁中迟钝或平淡)通常出现在疾病的早期，而精神病症状、异常运动行为和去抑制在痴呆病程的晚期发生。在FTD中，情感淡漠/冷淡、社交去抑制和人格改变发生地非常早，甚至可能是首发(presenting)表现(例如，在行为变异FTD(bv-FTD)中)。LBD以波动的认知、锥体束外运动症状、每日节律障碍、幻视、夜间激动和抑郁为特征。血管性痴呆以显著的情感淡漠、缺乏主动性、易激惹和抑郁为特征。

与AD中记忆力、推理和语言技能的进行性减退不同，一些NPS(例如抑郁和焦虑)可能有波动的过程，在疾病的不同阶段，一些症状缓和，其它症状出现。然而随着疾病进展，情感淡漠、激动和活动过度症状变得更加持久且越来越严重，导致精神病理学的沉重负担。一些NPS(例如激动/攻击、幻觉或妄想、异常运动行为和去抑制)特别难于管理，这是看护者苦恼的主要来源。在中度至重度AD中，精神病症状和激动/攻击是疗养所安置的常见原因。与阿尔茨海默病相关的BPSD是这些神经精神综合征中研究最深入的。

BPSD症状群或亚综合征

为了便于BPSD的神经生物学研究和治疗学试验，已将NPS分组为症状群。这些群基于痴呆人群中的潜在类别或因素分析。除了方法学上的差异(包括样本大小和以人群为基础的样本或以诊所为基础的样本的使用)，这些研究一致确定了3个或4个群或亚综合征。最一致的群为：i)感情亚综合征，ii)精神病亚综合征和iii)活动过度亚综合征。感情亚综合征的核心症状是抑郁和焦虑，但一些研究将易激惹和激动归于该群。精神病群一致地包括妄想和幻觉，而活动过度群通常包括异常运动行为、情感高涨和去抑制，并且其被认为是额叶或“执行功能障碍(dysexecutive)综合征”。情感淡漠是感情群的一部分还是单独的综合征仍存争议。食欲和睡眠变化(或夜间行为)通常与感情症状相关，但也可能与患者的共病医疗条件相关。群方法的用途为它帮助定义拥有相同神经化学基础，以及可能对相似类别的药物有响应的临床综合征。所述BPSD的综合征方法也便于对痴呆中存在的这些亚综合征的识别和准确诊断，并且可向医疗专业人员提供它们适合的处理法。

BPSD的流行病学

根据研究方法学，估计阿尔茨海默病(AD)人群中BPSD的患病率为60-90%，寿命风险接近100%。已知AD中NPS的患病率和数量随着疾病严重性和持续时间增加。NPS患病率的增加与从轻度认知损害(MCI)到AD的进展相关。

2个最早在AD进展中出现的NPS通常是情感淡漠或抑郁，其中任一个都可能在轻度认知损害(MCI)阶段或早期AD阶段表现。情感淡漠在整个病程中保持高患病率，并且通常伴随进展过程。相反，特别在疾病的早期，抑郁或病理性心境恶劣的严重性趋向波动。在轻度和中度AD中，抑郁有高患病率，但在重度AD中患病率变低。焦虑比抑郁的患病率稍低，但趋向伴随相似的过程，并且其经常与AD中的抑郁相关。其它在轻度或中度疾病中发生的中患病率至高患病率的症状是易激惹、激动/攻击和食欲改变(Aalten等人2007,Neuropsychiatric syndromes in dementia.Results from the EuropeanAlzheimer Disease Consortium:Part I.Dement Geriatr Cogn Disord2007;24:457-63和Steinberg等人2008,Point and5-year period prevalence ofneuropsychiatric symptoms in dementia:The Cache County Study.InternationalJournal of Geriatric Psychiatry,23(2):170–177)。情感高涨或欣快感是最少见的NPS，但与作为额叶或执行功能障碍综合征一部分的去抑制和异常运动行为相关时可见。活动过度症状(异常运动行为、夜间行为和去抑制)在中度至重度AD中变得相对常见。在早期和中期阶段不常见的妄想和幻觉，也在AD的重度阶段变得更加普遍。随着AD进展，行为功能障碍的累积负担变得显著，最终成为AD管理中显著的挑战。

BPSD综合征的神经生物学基础

可将痴呆中的多种NPS看作局部退行性变化的表现，这对每种痴呆是特定的。由于脑部区域对多种错误折叠蛋白质病状表现选择性脆弱性，在痴呆病症中最早出现的NPS会取决于选择性脆弱性的位点。使用日益先进的方法学，已经阐明情感淡漠、抑郁、激动和精神病症状的神经化学物质基础。所述方法学包括受体结合、功能/容积成像、基因组关联和尸体解剖研究。

在AD中，淀粉样蛋白病状通常始于内鼻和顶叶皮层，但也看到额叶病状，并可表现为情感淡漠或主动性降低，这反映基底前脑胆碱能活性降低。在尸体解剖研究中也已显示，情感淡漠与神经原纤维缠结(超磷酸化tau蛋白的聚集体，也称为NFT)的量有关。认为感情症状的早期表现反映了多种单胺能网络的功能障碍，其中蓝斑和背缝神经核中的去甲肾上腺素能和5-羟色胺能水平分别显著降低，同时黑质多巴胺水平降低。功能成像研究显示在前扣带(anterior cingulate)、上颞颥(superior temporal)和上额叶的双侧代谢减退。

在晚期AD中变得突出的激动和异常运动行为被证明与眶额皮质中的NFT负载有关。精神病症状的出现与更差的认知和功能展望相关(functionaloutcome)。发现妄想和幻觉分别与眶额皮质和中央颞颥皮质的M2亚型(而不是M1)毒蕈碱受体密度相关。连同激动，精神病症状也与特定的多巴胺受体基因变异相关。此外，5-羟色胺转运体多态性和5-HT2A受体多态性分别与激动/攻击和精神病相关。

在由皮质下缺血性血管疾病引起的血管性痴呆中，早期涉及引起基底前脑中去传入(传入神经冲动的消除或中断)和胆碱能缺失的额白质。早期内侧额叶前部网络及其皮质下联接的破坏导致情感淡漠和内驱力缺失，而背外侧额叶前部网络的破坏表现为执行功能障碍；这些症状均为血管性痴呆的早期表现。晚期涉及的腹侧眶额网络导致社交不适和/或去抑制行为的表现。

行为变异FTD(bv-FTD)以早期的额和前颞颥萎缩为特征。bv-FTD的BPSD症状反映了额叶胆碱能缺失以及表现为情感迟钝、移情作用(empathy)缺乏和去抑制的“突出(salient)网络”中的功能缺陷。LBD被描述为表现广泛的多巴胺能和胆碱能缺失，这影响皮层扩散。由于LBD患者对抗胆碱能效应，特别是对神经安定药物疗法的显著敏感性，LBD中的BPSD成为独特的治疗挑战。

当前的治疗选择和未满足的医药需求

目前没有药物批准用于BPSD的长期管理。非典型抗精神病药利培酮(

)是唯一批准用于重度激动短期管理的药物。该批准限于一些欧洲国家，其基于2组短时期的阳性对照试验，但不是所有的试验都一致为阳性。在BPSD中研究的主要药物类别是：包括利培酮、喹硫平()和齐拉西酮(

)的非典型抗精神病药、治疗AD中认知下降症状的药物(胆碱酯酶抑制剂和美金刚)和抗抑郁药(例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)或5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI))。非典型抗精神病药研究集中在具有精神病或激动/攻击症状的AD患者上。这些研究的结果不都是阳性，一项3个药物相对于安慰剂的比较试验显示，低耐受性也是限制。此外，在AD患者中使用这些药物与升高的死亡率风险相关。这导致美国FDA发布对于老年痴呆患者的所有非典型抗精神病药的安全警告，在药物标签中放置“黑框警告(boxed warning)”，声明升高的死亡风险，并且食品药品监督管理局(FDA)未批准这些药物用于痴呆老年人行为问题的治疗。也有一些用乙酰胆碱酯酶抑制剂(ChEI)的研究，其中将行为症状作为测量的主要结果，ChEI试验的荟萃分析未显示对NPS有一致的效果。一些研究显示对情感淡漠的效果，而其它研究则无，一些显示对感情症状的一些益处。ChEI效果被认为是适度的，且临床关联性有限。抗抑郁药和情绪稳定剂的研究未显示对非抑郁相关NPS试验之间有一致的益处；一项用西酞普兰(

)的研究显示可能仅对激动和情绪不稳有益处。靶向AD中抑郁的研究的荟萃分析提示第二代抗抑郁药(SSRI/SNRI)有适度的益处，并且研究也发现它们与由于老年患者人群中的不良事件的较高停药率相关。因此对于BPSD的药理治疗选择相当有限，带来对于安全、耐受良好，同时对行为和精神病症状有益临床效果的药物的未满足的需求。

已知情绪稳定剂的锂(以碳酸锂的形式给药，在本文中缩写为Li或LI)降低脑肌醇水平。值得注意的是，在双相型障碍患者中，证明锂治疗诱导早期肌醇水平降低～30%(数天之内)，2周后改善感情症状。所观察到的肌醇减少和感情改善之间的延迟说明早期锂诱导的磷酸肌醇信号(磷酸肌醇包含通过醇官能基结合至一个或多个磷酸盐基团的肌醇分子，也称作调节其它细胞过程的第二信使)的改变可能导致对基因表达和蛋白质合成的下游效应，其调节对心情的临床效果。

在过去的十年内，医疗社区和卫生机构愈加意识到BPSD的重要性，以及研发使其影响最小化的管理策略和有效治疗的需求。2000年3月，美国FDA与美国老年精神病学协会(American Association of GeriatricPsychiatry)合作组织了咨询会议，来讨论该主题，并且将注意力集中在该领域研究和药物研发努力的需求(T.Laughren,2001,Am J Geriatr Psychiatry,9(4):340-5)。FDA接受“BPSD”作为包括痴呆的多种行为表现的宽泛概念。该机构强调需要识别更多可能共享相同神经化学物质基础的具体亚综合征(或症状群)。然后，可通过具有适合作用机制的药物特异靶向上述亚综合征。在那时该机构接受了基于该共识会议之前不久发表的标准(Jeste和Finkel,2000Am J Geriatr Psychiatry,8(1):29-34)的“AD精神病”的诊断效度。自此，发表了“AD中的抑郁”(Olin等人2002,Geriatric Psychiatry,10,125-128)和情感淡漠作为独立综合征(Robert等人2009,Eur Psychiatry,24(2):98-104)的临时诊断标准。然而，没有批准药物用于这些具体适应症。

使用数种量表来评估BPSD。这些包括为研究痴呆患者中NPS特别设计的量表，例如“AD中行为病状评定量表”(BEHAVE-AD,Reisberg等人BEHAVE-AD:A clinical rating scale for the assessment of pharmacologicallyremediable behavioral symptomatology in Alzheimer’s disease.In:Altman HJ,editor.Alzheimer’s Disease:Problems,prospects,and perspectives.Plenum;New York:1987.pp.1–161996)、痴呆CERAD行为评定量表(BRSD,Tariot1996,International Psychogeriatrics,8(Suppl.3):317–320)和神经精神调查(NPI,Cummings等人1994,Neurology.1994;44:2308–14)。设计用于评价在痴呆患者中可能发生的多种行为症状的NPI是经过良好验证的工具，并且已经在BPSD研究和AD治疗试验中广泛使用。原始版本评估10个症状或项目，其包括：妄想、幻觉、激动/攻击、抑郁/病理性心境恶劣、焦虑、情感淡漠、易激惹、欣快感/情感高涨、去抑制和异常运动行为；并且随后更新为包括食欲改变和夜间行为(睡眠障碍)。NPI由受过训练的个人作为与患者看护者的结构性访谈来进行。每个项目通过已撰写的分枝问题来评估，每个项目的频率和严重性从0-4(0：无，1：偶发或每周少于1次到4：至少每天发生)以及从1-3(1：轻度或患者产生小苦恼；2：中度或对患者更多的烦扰，但可通过看护者更改和3：重度或对于患者非常烦扰，并且很难更改)评分。然后，总项目分数得自频率乘以严重性分数；总NPI分数(NPI-T)得自所有项目分数相加，分数范围从0(根本无NPS)到144(每天全部12种NPS以最高严重性出现)。在大多数轻度/中度AD的药物试验中，在基线时，总NPI分数平均值为约10-12。在下述实施例中2期研究中使用NPI-12项目评估；在基线时，总NPI分数平均值为8-10。该基线严重性略低于文献中报道的许多轻度至中度AD试验记载的范围。

要理解，上述一般性描述和以下的详细描述仅是示例性的，并且不限制权利要求书中的内容。

发明概述

出乎预料地发现，向患者给药鲨肌醇下调(即降低)该患者脑中的肌醇水平，并能延迟神经精神症状(NPS)的出现并降低其程度。因此，在本发明的一方面中，提供降低个体脑中肌醇水平的方法，其包括向所述个体给药有效量的鲨肌醇。在一些方面，本发明提供用于降低或下调个体脑中的肌醇水平，或者用于制备降低或下调个体脑中肌醇水平的药物的鲨肌醇或包含鲨肌醇的药物组合物。

本发明的方法可用于降低或下调患有痴呆、轻度AD、MCI或双相型障碍患者的肌醇水平。因此，在本发明的一方面中，提供下调痴呆、轻度AD、MCI或双相型障碍患者脑中肌醇的方法，其包括给药有效量的鲨肌醇或包含鲨肌醇的组合物，持续治疗有效的治疗时间，其中从给药前的基线测得量(baseline measurement)起，给药鲨肌醇或组合物降低患者脑中的所述水平。

在本发明的实施方案中，肌醇水平降低少于约60%。在本发明的实施方案中，肌醇水平降低约20%-约55%。在本发明的实施方案中，肌醇水平降低约20%-约50%。在本发明的其它实施方案中，肌醇水平降低约25%-约45%。在本发明另外的实施方案中，肌醇水平降低约25%-约35%。

本发明的另一方面中提供治疗个体中神经精神症状的方法，其包括向所述个体给药有效量的鲨肌醇。在其它方面中，本发明涉及鲨肌醇或包含鲨肌醇的组合物，其用于治疗个体中神经精神症状，或用于制备治疗个体中神经精神症状的药物。

本发明的一方面提供使患者神经精神症状或神经精神症状群延迟出现和/或降低其严重性的方法，其包括：向所述患者给药有效量的鲨肌醇或包含有效量鲨肌醇的药物组合物。在本发明的实施方案中，所述神经精神症状是感情症状、行为症状、额症状或情感淡漠症状。在本发明的实施方案中，所述神经精神症状包括至少两种感情症状、行为症状、额症状或情感淡漠症状。在特定的实施方案中，所述神经精神症状选自抑郁、焦虑、食欲改变、激动、夜间行为、妄想、幻觉、情感淡漠、易激惹、异常运动行为、去抑制、睡眠障碍和情感高涨。在特定的实施方案中，所述神经精神症状选自抑郁、焦虑、食欲改变、激动、夜间行为、妄想、幻觉、情感淡漠、去抑制、睡眠障碍和情感高涨。在特定实施方案中，所述神经精神症状选自抑郁、焦虑、食欲改变、激动和情感淡漠。在特定实施方案中，所述神经精神症状选自去抑制、睡眠障碍、情感淡漠和情感高涨。在本发明的实施方案中，所述神经精神症状群选自感情群、精神病群、情感淡漠、额叶情感高涨和去抑制群、行为群及其任意组合。

在本发明的一个方面中提供延迟患者中至少两种新神经精神症状出现的方法，其包括：向所述患者给药有效量的鲨肌醇或包含有效量鲨肌醇的药物组合物，持续有效治疗的治疗时间，其中在所述治疗时间内，与给药前的基线测得量相比，给药鲨肌醇延迟至少两种新神经精神症状的出现。所述患者可能患有痴呆，特别是阿尔茨海默病痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、Lewy体痴呆和唐氏痴呆。在本发明的实施方案中，所述患者患有阿尔茨海默病痴呆，并且患有轻度或中度阿尔茨海默病。

在本发明的一方面中提供延迟痴呆患者中至少一种神经精神症状群出现的方法，其包括：向所述患者给药有效量的鲨肌醇或包含有效量鲨肌醇的药物组合物，持续治疗有效的治疗时间，其中在所述治疗时间内，与给药前的基线测得量相比，给药鲨肌醇或组合物延迟至少一种神经精神症状群的出现。在一实施方案中，所述神经精神症状群选自感情群、精神病群、情感淡漠、额叶情感高涨和去抑制群、行为群及其任意组合。在一实施方案中，所述痴呆选自阿尔茨海默病痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、Lewy体痴呆和唐氏痴呆。在一特定实施方案中，所述痴呆是中度阿尔茨海默病，并且至少一个群是行为群。

在本发明的一方面中提供降低痴呆患者中至少一种神经精神症状严重性的方法，其包括：向所述患者给药有效量的鲨肌醇或包含有效量鲨肌醇的药物组合物，持续治疗有效的治疗时间，其中在所述治疗时间内，从给药前的基线测得量起，给药鲨肌醇降低至少一种神经精神症状的严重性。在一实施方案中，至少一种神经精神症状选自抑郁、焦虑、食欲改变、激动、情感淡漠、去抑制、睡眠障碍、情感淡漠和情感高涨。在一实施方案中，所述痴呆选自阿尔茨海默病痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、Lewy体痴呆和唐氏痴呆。

在本发明的一些方面中，所述治疗时间为至少约12周、至少约24周、至少约48周或至少约78周。在本发明的一实施方案中，所述治疗时间为至少约48周。在本发明的另一实施方案中，所述治疗时间至少约78周。

在一方面中，本发明提供延迟痴呆患者中至少一种现有神经精神症状进展的方法，其包括：向所述患者给药有效量的鲨肌醇或包含有效量鲨肌醇的药物组合物，持续至少78周的治疗时间，其中在所述治疗时间内，从给药前的基线测得量起，给药鲨肌醇延迟至少一种现有神经精神症状的进展。在一实施方案中，所述痴呆选自阿尔茨海默病痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、Lewy体痴呆和唐氏痴呆。在一特定实施方案中，所述痴呆为中度或重度阿尔茨海默病。

在本发明的特定实施方案中，所述鲨肌醇的有效量为约250mg。在本发明的特定实施方案中，鲨肌醇或包含鲨肌醇的药物组合物每天给药两次。

附图简要说明

图1是对于轻度m-ITT人群的研究中，78周内发生新的NPS的患者比率图(MMSE:22-26)。

图2A和2B是在基线和78周时，多种NPI症状的患病率图：安慰剂(图2A)和250mg组(图2B)。

图3是研究期间任意时间新出现的NPI症状患病率图，以安慰剂组中患病率降低的顺序显示(轻度MMSE:22-26)。

图4是对于中度m-ITT人群的研究中，78周内发生新NPS的患者比率图(MMSE:16-21)。

图5是研究期间任意时间新出现的NPI症状患病率图，以安慰剂组中患病率降低的顺序显示(中度MMSE:16-21)。

图6是通过MR波谱分析得出的鲨肌醇对肌醇和鲨肌醇脑水平的作用图(肌醇在左边，鲨肌醇在右边)。

图7是血浆、脑中的最大药物浓度(Cmax)与CSF和CSF Abeta42/20比率的相关性的图。要求较低的比率(即更纤维原性形式的Abeta42较少)是对临床有益的。

图8A和8B是鲨肌醇血浆暴露(血浆AUC的四分位数)和感情症状出现可能性的关系表。

图9是四张显示对于250mg一天两次(bid)和1000mg一天两次剂量，在基线(标记筛选)和24周时的鲨肌醇和肌醇水平的MRS脑扫描图。

发明详述

以下更详细地描述本发明的特定方面。在本申请中使用的以及在本文说明或指明的术语、定义和缩写意图表示在本发明中的含义。将本文提及的专利和科技文献援引加入本文。如果与援引加入的术语和/或定义冲突，以本文中提供的术语和定义为准。

单数形式“a”、“an”和“the”包括复数引用，除非上下文另外说明。

术语“大约”和“约”意指与所引用的数或值几乎相同。如本文中所用，一般应将术语“大约”和“约”理解为包括所说明的量、频率或值的±10%。关于具体值，对于个体人群所描述的具体值(例如所描述的临床试验的个体)除非另外说明，应理解为表示平均值。因此，本发明公开要求个体中特定值的方面在本文基本上通过人群数据支持，其中评估相关值为对所述个体人群有意义的限定。

在临床研究或临床研究设计的内容中使用的“组群(arm)”或“研究组群”是指在临床研究中要评估的特定治疗方案，并且通常以在剂量范围探索临床研究中，预定患者组服用的不同的剂量和/或剂量频率为特征。

“Abeta”或AB或Aβ是指在AD患病者脑中形成斑块的β淀粉样蛋白肽；ABeta、AB或Aβ后跟的数字40或42是指构成AB肽的氨基酸数目。普遍上，AB42与斑块形成最相关，因此通过其推断脑部病状。

“BID”或“bid”意指每天给药两次，当前面有量时，其意指在一天中的不同时间给药两次所述量。

“基线”是指所研究药物的给药开始前，患者的身体和/或智力病症和其相关的测得量。

“CSF”是指脑脊液。

“LTP”意指长时程增强效应，并将其用作记忆形成的实验模型。Bliss TV等人,(1993)."A synaptic model of memory:long-term potentiation in thehippocampus".Nature361(6407):31–39。

“m-ITT”定义为修改的意向治疗人群，也称作全分析集(FAS)，其是包括基于初始治疗意图(或研究设计)的那些患者，而不是基于最终接受给药治疗的患者。

“PPS”定义为符合方案集(Per Protocol Set)，其是完成II期研究并且接受给他们指定的剂量水平(50、1000或2000mg BID)的至少80%的药物剂量的个体数目。

“MMSE”是小型智力状态检查，其为用于筛选认知损害的简要的30分问卷试验。它通常在筛选痴呆的医学中使用。也将其用于在给定的时间点评估认知损害的严重性以及跟踪个体中随时间的认知变化过程，从而使其成为记录个体对治疗的认知反应的有效方式(参见例如，Folstein MF等人,1975,Journal of Psychiatric Research 12(3):189–98.)。

“MRS”是如在脑部扫描成像和检测脑中化合物中施用的磁共振波谱分析。

“安慰剂”是指缺少活性药物成分的丸剂或其它剂型，在双盲临床试验中，将其向对照组群的患者(即那些未接受所研究的治疗的患者)给药。

鲨肌醇是数种内源性肌醇(inositol)立体异构体中的一种。肌醇(Myo-inositol,MI)是主要的内源性肌醇(inositol)，其在渗透调节和磷脂酰肌醇(PI)第二信使信号通路中起重要作用。发现在成人脑中肌醇的细胞内浓度为～4-5mM，而鲨肌醇浓度通常<1mM。不同于肌醇，不认为鲨肌醇被磷酸化或直接参与PI信号通路。

AD的临床前研究集中在鲨肌醇对记忆和推理的有益效果，至其能在动物模型中测量的程度，以及鲨肌醇对更直接的测量结果(如长期增强效应的维持或改善，以及受累动物和细胞斑块的减少)。当向AD的转基因小鼠模型口服给药时，鲨肌醇抑制脑中淀粉样β-肽的聚集，并改善数种AD样表型。在转基因动物中，鲨肌醇降低脑Aβ浓度和斑块负担，保持突触密度，并改善学习能力缺失。鲨肌醇还似乎中和Aβ寡聚体的毒性作用，所述毒性作用包括包括改善寡聚体诱导的突触损失和树突密度、LTP抑制和记忆/学习能力缺失。

已完成鲨肌醇用于治疗阿尔茨海默病认知症状的II期临床研究。该研究包括使用NPI-12项目量表的神经心理学评估，以及使用磁共振波谱分析(MRS)的脑中鲨肌醇(SI)和肌醇水平评估。MRS数据显示鲨肌醇的剂量依赖性增加，以及出乎预料地相应肌醇水平剂量依赖性降低(图6和9)；这些变化在24周时是显著的，但是次于最大的，并且在约48周至约78周时达到最大水平。在3个研究剂量(250mg、1000mg和2000mg bid剂量)下测得的最大肌醇减少分别是44%、66%和60%。尽管不被任意具体理论束缚，认为鲨肌醇通过其转运体完全抑制活性肌醇的吸收(Sodium-Sensitivemyo-inositol transporter,Wiesinger,1991,J Neurochem,56(5):1698-704)。鲨肌醇对神经精神指数结果的有益效果似乎基于(至少部分基于)脑肌醇水平的下调。从基线起，肌醇减少的最优范围似乎是约20%-约55%，或约25%-约45%，或约25%-约35%，而肌醇减少为或多于60%似乎与临床益处损失和可能的不良CNS事件有关。

进一步通过在正常老年的MCI和AD中的MRS测量支持脑肌醇增加在脑功能障碍中的潜在作用。显示升高的肌醇水平与通过认知下降测量的疾病阶段相关性最强(肌醇水平在AD中比MCI中显著更高，在MCI中比正常老年个体显著更高)。因此如本文中所公开的，通过使用鲨肌醇降低脑肌醇水平的方法可用于下调并维持患者(例如肌醇水平升高的痴呆患者或唐氏综合征患者)和在双相型障碍(已证明肌醇减少有情绪稳定的疗效)中的更正常的脑肌醇水平(即临床上在非痴呆、非MCI或非轻度阿尔茨海默对照组中观察到的范围)。

基于所述意外发现，向患者给药鲨肌醇下调(即降低)上述患者脑中肌醇水平，并且延迟神经精神症状(NPS)的出现并减轻其程度，在一个方面中，本发明提供降低个体脑中肌醇水平的方法，其包括向所述个体给药有效量的鲨肌醇。在一具体实施方案中，所述个体是人患者。在一具体实施方案中，所述患者患有痴呆。在一具体实施方案中，所述患者患有阿尔茨海默病。在一个具体实施方案中，所述患者患有MMSE为22-26的轻度阿尔茨海默病。在一具体实施方案中，所述患者患有MMSE为16-21的中度阿尔茨海默病。在一具体实施方案中，所述患者患有轻度认知损害。在一具体实施方案中，所述患者不患有痴呆。在一具体实施方案中，所述患者不患有阿尔茨海默病。在一具体实施方案中，所述患者不患有轻度认知损害。

在本发明的另一个方面中提供治疗患者中的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症由高肌醇水平调节，所述方法包括向所述个体给药有效量的鲨肌醇。在一实施方案中，所述个体是人患者。在另一实施方案中，所述疾病或病症是双相型障碍。在另一具体实施方案中，所述疾病或病症是双相型障碍疾病或病症的亚型。在一具体实施方案中，所述疾病或病症是I型双相型障碍。在一具体实施方案中，所述疾病或病症是II型双相型障碍。在一具体实施方案中，所述疾病或病症是混合型双相型障碍、快速循环双相型障碍、轻躁狂、躁郁环性气质、急性躁狂、药物诱导的躁狂症或药物诱导的轻躁狂。在另一个实施方案中，所述疾病或病症是偏头痛。在另一个实施方案中，所述疾病或病症是精神分裂症。在另一实施方案中，所述疾病或病症是与阿尔茨海默病有关的激动。在另一实施方案中，所述疾病或病症是与阿尔茨海默病无关的激动。在另一个实施方案中，所述疾病或病症是唐氏综合征。在另一个实施方案中，所述疾病或病症是唐氏综合征，其中所述患者未患有A-beta相关的神经退行性变。在另一实施方案中，所述疾病或病症是偏头痛。在一具体实施方案中提供防止患者偏头痛的方法，其包括向所述个体给药有效量的鲨肌醇。

在本发明的一方面中提供治疗双相型障碍疾病或病症的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的鲨肌醇以降低所述个体脑中肌醇水平。在本发明的实施方案中，从给药前的基线测得量起，肌醇的量降低至少约20%、30%、40%、50%或60%，特别为约20%-约50%。

在本发明的另一方面中提供治疗个体中神经精神症状(NPS)的方法，其包括向所述个体给药有效量的鲨肌醇。在一具体实施方案中，所述NPS是双相型障碍。在一具体实施方案中，所述疾病或病症是勃起功能障碍。在另一实施方案中，所述疾病或病症是重度情绪调节异常。在另一个实施方案中，所述疾病或病症是慢性疼痛综合征。在另一实施方案中，所述疾病或病症是情感淡漠。在另一实施方案中，所述疾病或病症是异常运动行为。在另一实施方案中，所述疾病或病症是食欲缺乏。在另一实施方案中，所述疾病或病症是幻觉。在另一实施方案中，所述疾病或病症是情感高涨。

鲨肌醇的“有效量”或“治疗有效量”意指提供患者中期望的治疗或预防效果(例如，降低在本文中描述的疾病和病症的严重性或发生频率)的鲨肌醇的量或剂量。在一实施方案中，鲨肌醇的有效量是降低患者脑中肌醇水平所需要的量。在一具体实施方案中，鲨肌醇的有效量是从给药前的基线测得量起，降低患者脑中肌醇水平至少于60%所需要的量。在一具体实施方案中，鲨肌醇的有效量是从给药前的基线测得量起，患者脑中肌醇水平降低约20%-55%、约20%-约50%、约25%-约45%或约25%-35%所需要的量。在一优选实施方案中，鲨肌醇的有效量是从给药前的基线测得量起，患者脑中肌醇水平降低约20%-约50%所需要的量。鲨肌醇的有效量可根据如具体的疾病或病症、年龄、性别和患者的体重的因素变化。可调节剂量方案以提供最优的治疗响应。例如，可每天给药数个分份剂量，或者如通过治疗情况的紧急性所示，可按比例降低剂量。在一具体实施方案中，鲨肌醇的给药量为约1mg至约5000mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是约10mg-约2000mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天约100mg-约1500mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天约150mg-约1300mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天约200mg-约1200mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天约250mg-约1100mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天约300mg-约1000mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天约500mg-约1500mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天约600mg-约1300mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天约700mg-约1200mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天约800mg-约1100mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天约900mg-约1100mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天约1000mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天1000mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天1000mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天约500mg。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是每天500mg。在一具体实施方案中，每天一次给药上述量的鲨肌醇。在一具体实施方案中，每天两次给药上述量的鲨肌醇。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是约250mg每天两次。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是250mg每天两次。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇的给药量是约500mg每天两次。在一具体实施方案中，所述鲨肌醇给药量是500mg每天两次。在另一具体实施方案中，每天给药三次上述鲨肌醇的上述量。

本发明的方法还包括在给药鲨肌醇之前、紧随或同时，与其它药学活性化合物联合给药。在一具体实施方案中，将鲨肌醇与治疗神经精神病症的治疗剂联合给药。在一具体实施方案中，可将鲨肌醇与一种或多种其它治疗剂联合给药，所述治疗剂包括但不限于β-分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、ε-分泌酶抑制剂、其它β-折叠聚集/微纤维生成/ADDL形成抑制剂(例如Alzhemed)、NMDA拮抗剂(例如美金刚)、非类固醇类抗炎化合物(例如布洛芬、西乐葆)、抗氧化剂(例如维生素E)、激素(如雌激素)、营养素和食品补充剂(例如二叶银杏)、他汀和其它降胆固醇药物(如洛伐他汀和辛伐他汀)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐(donezepil))、毒蕈碱激动剂(例如AFl02B(西维美林,EVOXAC)、AFl50(S)和AF267B)、抗精神病药(例如氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平)、包括三环类抗抑郁药和5-羟色胺再摄取抑制剂的抗抑郁药(例如SSRI和SNRS，如舍曲林和西酞普兰HBr)、他汀和其它降胆固醇药物(如洛伐他汀和辛伐他汀)、A-beta的免疫治疗剂和抗体(例如巴匹珠单抗)、疫苗、使TAU蛋白磷酸化的激酶(CDK5、GSK3-alpha、GSK3-beta)抑制剂(例如氯化锂)、调节A-beta生成的激酶(GSK3-alpha、GSK3-beta、Rho/ROCK激酶)抑制剂(例如氯化锂和布洛芬)、上调脑啡肽酶(降解A-beta的酶)的药物、上调胰岛素降解酶(降解A-beta的酶)的药物、用于治疗由疾病导致的或与疾病相关的并发症的药剂或者治疗或预防副作用的一般药物。在一具体实施方案中，将鲨肌醇与情绪稳定剂联合给药。在一具体实施方案中，将鲨肌醇与锂(例如氯化锂)联合给药。在一具体实施方案中，将鲨肌醇与抗精神病药联合给药，所述抗精神病药包括但不限于利培酮(例如

)、喹硫平(例如

)和齐拉西酮(例如

)。在一实施方案中，将鲨肌醇与选自下列的抗精神病药联合给药，所述抗精神病药为吩噻嗪、噻吨，并且特别是喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、奥氮平、氯氮平、齐拉西酮、氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、替沃噻吨(thiothixine)、吗茚酮、洛沙平、利培酮、阿立哌唑(aripirazole)和氨磺必利。在一实施方案中，将鲨肌醇与选自下列的抗精神病药联合给药，所述抗精神病药为abripiprazole、arisulpride、氯氮平、富马酸喹硫平、氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平(Loxapac、Loxitane)、氯噻平、甲硫平、佐替平、盐酸吗茚酮、奥氮平、帕利哌酮、匹莫齐特、丙氯拉嗪(甲哌氯丙嗪、普鲁氯哌嗪(Buccastem)、马来酸甲哌氯丙嗪(Stemetil)或普鲁氯嗪(Phenotil))、利培酮、三氟拉嗪、珠氯噻醇(Clopixol)及其组合。在一实施方案中，将鲨肌醇与选自锂、丙戊酸钠/丙戊酸/双丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯和噻加宾的情绪稳定药物联合给药。

在一实施方案中，将鲨肌醇作为包含上述治疗剂的组合物给药。在一实施方案中，本发明提供包含鲨肌醇和一种或多种第二治疗剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或两种亚治疗(subtherapeutic)剂量(例如，全部剂量的约25%、20%、15%、10%、5%、2%、1%或更少的量)的活性剂。组合物可为个体使用的形式，例如丸剂、片剂、小胶囊剂(caplet)、软和硬明胶胶囊剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、vegicap、液体滴剂、

酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中的形式)、栓剂、无菌注射剂和/或无菌包装散剂。

包含鲨肌醇的药物组合物也可包含药学可接受的载体、赋形剂或媒介物(vehicle)。药学可接受的载体、赋形剂或媒介物通常指不干扰活性成分的有效性或活性，并且对被给药的宿主无毒的介质。载体、赋形剂或媒介物包括稀释剂、粘合剂、胶粘剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂和多种物质(例如为了制备特定组合物可能需要的吸附剂)。载体等的实例包括但不限于盐水、缓冲盐水、葡萄糖、水、甘油、乙醇及其组合。所述活性物质的介质和试剂的用途在本领域中是熟知的。用于本发明的组合物和配方可见于，例如，Remington:The Science and Practice ofPharmacy,21st Ed.,2005;Martindale:The Complete Drug Reference,Sweetman,2005,London:Pharmaceutical Press;Niazi,Handbook ofPharmaceutical Manufacturing Formulations,2004,CRC Press;和Gibson,Pharmaceutical Preformulation and Formulation:A Practical Guide fromCandidate Drug Selection to Commercial Dosage Form,2001,Interpharm Press,在本文中将其援引加入本文。

可根据多种常规合成或半合成技术制备鲨肌醇或将其作为天然产物从椰树中分离。在一具体实施方案中，根据在WO2005035774和WO2011100670(将其整体通过援引加入本文)中记载的方法制备鲨肌醇。

实施例

在患有轻度到中度AD(MMSE16-26)患者的2期、平行组群、剂量范围、安慰剂对照、双盲、多中心试验中，向研究个体每天两次，以对于每个研究组群设定的剂量水平给药立即释放片剂形式的鲨肌醇，或者在对照组群中给药外表相同的安慰剂片剂。该研究证明，对于复合观察的认知和功能终点，神经心理试验组(Neuropsychological Test Battery)和阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表(Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale)(分别是NTB和ADCS-ADL)，在全部轻度和中度人群中无统计学显著益处；但对之前说明的的轻度AD患者组有令人鼓舞的趋势。该研究包括使用NPI-12项目量表的神经心理学评估，以及使用磁共振波谱(MRS)的脑中鲨肌醇(SI)和肌醇(MI)水平的评估。

将安慰剂或鲨肌醇(SI)3个剂量(250mg、1000mg和2000mg)中的一个作为研究药物给药，每个剂量以250mg或1000mg的胶囊剂每天给药两次(bid)。

MRS数据显示鲨肌醇剂量依赖性增加，并且出乎预料地，相应的肌醇水平剂量依赖性降低(图6和9)，这些变化在24周时是显著的，但是次于最大，在约48周-约78周时达到最大水平。3个研究剂量(250mg、1000mg和2000mg bid剂量)下测量的最大肌醇减少分别是44%、66%和60%。

在该研究中，与安慰剂和2个更高的剂量相比(在以下部分中讨论的数据)，250mg bid剂量的鲨肌醇在数个临床终点显示最大的(阳性)治疗效果。250mg剂量对脑脊液(CSF)Abeta42减少(与基线比～27%)的效果为统计学上显著的，但是更高剂量似乎提供进一步的Abeta42减少。除了鲨肌醇对CSF Abeta42的剂量依赖效果，2个高剂量都比250mg剂量对临床终点产生较小的效果。这种所观察到的对CSF Abeta42的剂量依赖效果和临床测量的NPI结果之间的分离支持了鲨肌醇的临床效果是由两种不同的机制调节的概念。这些机制包括：1.脑淀粉样蛋白负载和之前所公开的所导致的突触毒性的减少影响记忆和推理/问题解决，但不影响NPS，2.脑肌醇水平的下调，以及对神经元功能的次级有益效果(Machado-Vieira等人2009)。在给药鲨肌醇后测量体内脑中肌醇和鲨肌醇水平的唯一的其它MRS研究是在转基因小鼠中(Choi,等人2010,Neuropharmacology,59(4-5):353–357)。上述Choi的研究显示经处理的小鼠的额皮质和海马中的鲨肌醇水平有统计学上的显著不同，发现海马中有更高的水平，而额皮质和海马中肌醇减少为适度且不显著的，但是不可能将在小鼠中给药的鲨肌醇剂量与在本文中报道的人体剂量进行有意义的比较。2期数据在以下详细描述。

2期临床数据概述

本研究是在轻度和中度AD患者(定义为包含MMSE为16-26的患者)中的剂量范围研究，其包括3个每天两次给药的鲨肌醇剂量(250mg、1000mg和2000mg)和安慰剂。本研究持续78周，并且总共招募353名患者，351名接受研究药物(安全人群)。由于在2个高剂量组发现的安全性问题，这两个组中断，并且研究的最终有效性分析仅基于250mg组和安慰剂组。初步有效性分析基于总体人群(轻度和中度)，但统计分析计划(SAP)包括通过疾病严重性的亚组分析，并且定义轻度包含MMSE23-26的患者，中度包含MMSE16-22的患者。在总体研究人群中，全部随机分成4个剂量组=353例，总接受研究药物=351例(安全人群，以任意剂量)。对于安慰剂组和250mg组，总m-ITT(修改的意向治疗)=166，总PPS(符合方案集)=96。每个预先说明的亚组的患者数如表1所示。

表1.安慰剂组和250mg组中的个体分布：包含轻度(MMSE23-26)和中度(MMSE23-26)。

在总体m-ITT人群中的两个复合观察的终点在研究结束时(第78周)未达到统计学显著性。然而，在完成研究的患者中对所研究药物为至少80%的顺应性(符合方案个体)；NTB(神经心理试验组-认知终点)显示有利于250mg组的数值益处(图2)。250mg对NTB的效果强度，虽然不是统计学上显著的，但有临床意义(与安慰剂比0.15或40%益处)。在中度亚组中，对认知或功能临床终点没有一致的阴性或阳性趋势。

预定义的轻度亚组(MMSE:23-26)显示也是临床相关的有利于药物的NTB差异，并且在符合方案分析中达到统计学显著性(参见表1)。2个功能结果测量阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表(ADCS-ADL)(复合观察终点)和临床痴呆等级量表-得分总和(Clinical Dementia Rating Scale-sumof boxes,CDR-SB)(次级终点)也显示临床有意义的有利于药物的数值差异(表2)。计算全部临床结果测量值，这样从基线起的阳性变化表明改善，并且与安慰剂的阳性差异表明药物益处。

表2.250mg轻度组(包含MMSE:23-26)中临床结果测量概述。

因此，使用更宽的轻度亚组定义(包含MMSE:22-26)在更大的样本量下进行敏感性分析。在该敏感性分析中，m-ITT分析中的250mg对NTB评分的阳性效果接近显著趋势(p<0.1)(表3)，PP分析中是显著的(p<0.05)(存储的数据)。250mg组对于ADCS-ADL显示数值上更大的益处；并且CDR-SB效果也更大，接近显著趋势(P=0.1，表3)。在此基础上，本文显示的所有其它分析定义为在如包含MMSE评分为22-26(轻度)和16-21(中度)患者的轻度和中度亚组中。

表3.定义为MMSE：22-26相对于23-26的m-ITT250mg轻度组中的临床结果测量概述。

值得注意的是，在该研究中多数患者(占全部剂量组的～90%)已用针对症状的AD药物治疗；其包括胆碱酯酶抑制剂、美金刚或两者都有。另外，全部患者的～50%也用可能用于BPSD的精神活性药物治疗，并且经治疗个体的比例在安慰剂组和250mg组中是相似的(存储的数据)。由于AD和精神活性药物可能都对NPS有些效果，尽管有基本治疗，鲨肌醇的效果是明显的。由于NPS的特征因疾病严重性而变化，因此将鲨肌醇对NPS的影响对于轻度和中度亚组单独描述。

鲨肌醇对轻度AD(MMSE:22-26)中的神经精神特征的影响

安慰剂组和250mg组在基线时，轻度亚组的平均神经精神调查(NPI)总评分分别是7.1和10.7(中数：3.0和4.0)。在安慰剂组中，78周内，原NPI评分增加(恶化)了4.5分。在m-ITT分析中，250mg组与安慰剂组仅显示数值上的差异(与安慰剂组相比～2分或44%益处)，但在PP分析中治疗效果方向为相反的方向(并且都不是统计学上显著的)。由于NPI量表的“地板效应”，在基线时低NPI评分难以证明在轻度患者中的潜在治疗益处。因为已知轻度AD患者随着时间进行性产生新的NPS，评价对新NPS出现的治疗效果会是更合适的分析。

通过改变局部神经元功能障碍的潜在疾病改善药物，可防止或延迟如通过NPI结果定量的异常行为的出现。当NPI症状在基线时评分为0，并且在任意随后的就诊时变为>0时，其被认为是新出现的。250mg剂量对新NPS(对于78周内至少1、2、3或4个新症状)出现的效果如图1所示。相对于安慰剂组，在250mg组中经过78周产生至少2个新症状的患者比例降低21.25%(p<0.05)。

为了理解轻度患者治疗前和治疗结束时存在的最常见的NPS本质，显示在基线时和研究结束时每个NPI项目的患病率(图2A)。在研究结束时，安慰剂组中情感淡漠、易激惹、焦虑、激动、食欲和睡眠变化(夜间行为)的患病率增加。在250mg组中，除了易激惹显示10%的增加，这些症状的患病率保持稳定(图2B)。在轻度组，鲨肌醇和安慰剂个体中报道易激惹作为不良事件的数目相似；并且这些个体均未由于易激惹而终断研究(存储的数据)。这表明250mg组中易激惹患病率少量增加不是临床显著发现。

已知一些NPS有波动的过程，特别是在AD的轻度阶段，因此在78周的研究期间可能出现或消失。因此，对研究期间任意时间新NPS出现的评估也是一个因素(图3)。

如图3所示，抑郁和焦虑，以及食欲改变和激动是最常出现的症状；250mg下的鲨肌醇减少这些症状和情感淡漠的出现。因为患者经常产生多种为相同潜在的皮质功能障碍的表现的症状(症状群)，这些群构成特定的行为综合征。

对症状群的影响：鲨肌醇对NPI症状群出现时间的效果使用Kaplan-Meier存活率分析进行。另外，也进行鲨肌醇对降低症状严重性的效果(从群评分基线起的变化)的评估。两个分析的结果如表4所示。

每个群评分是其单个项目评分的和，通过重复测量混合效果模型分析，以调节基线差异。对于该分析，群及其核心症状定义为：感情群(抑郁和焦虑)、精神病群(妄想和幻觉)、执行功能障碍或额群(去抑制和情感高涨)、活动过度群(核心症状：异常运动和异常夜间行为)和作为单独群的情感淡漠。

表4.鲨肌醇对轻度AD患者中NPS综合征出现时间(Kaplan-Meier分析)和群评分(混合效果重复测量分析)的效果。

如表4所示，在该轻度人群中最常出现的群是感情综合征。使用该感情群的基本定义，鲨肌醇250mg剂量显示有延迟该综合征出现的趋势(p<0.1)。与安慰剂组相比，通过治疗也改善对该群的评分(改善0.65)。

已公开的检查AD中的症状群的研究使用变量方法学，并且样本人群因会诊来源(社区个体相对于临床个体)、疾病严重性和使用药物(AD和精神活性药物)的程度而不同。因此，基于本研究人群进行因素分析，因为这些数据可能对临床试验人群更相关。本研究的因素分析包括具有基线NPI数据(n=351)的所有患者。在因素分析中，Varimax方法是最常用的方法；认为～300-500的样本量提供良好的可靠性(Comrey和Lee,1992,A first coursein factor analysis,Hillsdale,New Jersey:Erlbaum)。Varimax旋转方法揭示以下负载的值等于或大于0.4的因素，因此认为其是群中的重要因素(存储的数据)。

感情群：抑郁、焦虑、激动、夜间行为、食欲改变和情感淡漠。

精神病群：妄想和幻觉。

额叶或执行功能障碍群：情感高涨/欣快感和去抑制。

因此，除了“感情综合征”，本研究的因素分析得到与已公开的研究相似的结果(在之前部分所讨论)。本结果和先前研究之间的主要差异是归于感情综合征的食欲和睡眠变化，而不是易激惹。这可部分反映数个不包括食欲和睡眠变化的利用10-项目NPI研究的事实(对于总结：Aalten等人2007,The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences,19:50-56,Garre-Olmo等人2010,Quality of Life Research19(3):445-53)。未将“易激惹”归于感情症状可能与2个因素有关：1.研究AD201人群中精神活性药物的高度使用可能已改变易激惹和抑郁/焦虑之间的关系；以及2.本研究中“轻度”AD的定义确定了比许多之前研究中更轻度的患者组(通常定义轻度为MMSE20-26)。Benoit等人的REAL-FR研究结果(Benoit等人2003,Revue de Médecine Interne24:319s-324s)支持后一个可能性，该研究对轻度设定了更低的MMSE为21，并且与本发现相似，未显示将易激惹归于感情症状。在因素分析中，情感淡漠与感情群有临界负载系数(0.4)。在多数近期研究中，已认为情感淡漠是一个独立的实体，但是一个之前的研究(Aalten等人2003,Dement Geriatr Cogn Disord 15:99–105)发现情感淡漠归于情绪/感情症状。

250mg鲨肌醇对“感情综合征”的评分和该综合征出现的时间的效果如表5所示。感情综合征的评分通过使用混合效果重复测量分析(MMRM)和汇总统计显示。药物和安慰剂之间的阳性差异(从基线起的变化)表明药物益处。

表5.鲨肌醇对轻度AD患者(MMSE:22-26)中的“感情综合征”的出现和评分的效果。该感情综合征基于研究AD201因素分析。

鲨肌醇对通过MMRM和汇总统计的评分变化的效果表示与安慰剂相比，分别改善35%和91%。MMRM评分变化分析是更保守的估计，因为它调节了2组间基线的不平衡。尽管是小样本量(安慰剂n=31,250mg n=32)，包容更广的感情综合征的出现时间接近显著性趋势。

多种分析共同支持鲨肌醇(250mg bid)在降低轻度AD患者中的心理病理学负担上的有效性。这些效果包括降低7种常出现症状中的6种症状的出现和严重性。

迄今为止，AD针对症状的药物和抗抑郁/抗精神病药均未在如此广泛的感情症状的出现和严重性上显示阳性效果。这种行为益处的特征，连同轻度AD患者中的阳性认知效果和良好的安全/耐受性，使鲨肌醇成为针对该患者人群的治疗手段。

鲨肌醇对中度AD(MMSE:16-21)的神经精神特征的效果。

对于250mg组和安慰剂组，基线时中度亚组的平均NPI总评分分别是10.0和9.2(中位数：两组都是7)。安慰剂组的NPI评分经过78周进行性地恶化～8分。在基线时，中度AD患者比轻度患者的心理病理学负担稍高，但中度安慰剂组比轻度安慰剂组更恶化(是轻度患者的稍低于2倍)。在中度患者中，250mg组在m-ITT分析中未显示与安慰剂的显著差异。然而，在完成该研究的顺应性个体中(PP分析)，250mg组优于安慰剂～4分(表示～50%的改善)。这种益处的程度，尽管不是统计学显著的，但是临床相关的。

鲨肌醇在250mg bid下似乎改善了中度AD患者NPS的总体频率和严重性。为了理解哪个NPS对该药物效果贡献最大，进行数种分析。这些分析研究鲨肌醇对单个项目评分、群评分和新NPS出现的效果。

在中度组中基线时患病率最高的NPS与轻度亚组中的相似，除了在前6个患病率最高的NPS中，易激惹被夜间行为替代。在中度AD组中，易激惹略少见，并且异常运动行为和妄想比轻度组中更为常见(表6)。

表6.基线时中度(MMSE:16-21)患病率前6位和后6位，以及和轻度患者(22-26)的比较。

中度组新NPS(至少1、2、3或4种新症状)的出现如图4中所示。

从图4看出，250mg组相对于安慰剂组，78周内产生至少2种或至少4种新症状的患者比例分别降低12.4%和12.1%，但可能由于小的样本量，均未达到统计学显著性(p=0.33和0.34)。

也进行了每个NPI项目出现的评估，如在图5中所示。

图5说明中度AD患者的多数NPS的出现减少。特别是对于在疾病的这个阶段更加显著的去抑制和睡眠障碍，该效果是最强的。已知随疾病进展恶化的情感淡漠的出现，似乎也能被鲨肌醇减少。尽管其低患病率，情感高涨(连同去抑制一起是额功能障碍的核心症状)的出现也减少。然而，易激惹似乎随治疗，患病率更高。对报道易激惹作为不良事件的所有病例的评价揭示，其经常与情绪紊乱和/或失眠的患病史相关。没有易激惹病例导致研究中断，表明它们不是临床相关的。

对症状群的效果：鲨肌醇对NPI症状群出现时间的效果使用Kaplan-Meier存活率分析进行。随着治疗显示延迟出现趋势的症状群为PP分析中的行为群(异常运动和夜间行为，P=0.051)。可能由于情感高涨的低患病率，额症状(去抑制和情感高涨)出现的时间显示可能微弱的趋势(p=0.182)。使用MMRM和汇总统计，也分析了鲨肌醇对降低症状严重性的效果(从群评分的基线起的变化)(表7)。

表7.鲨肌醇对中度AD中群评分的效果(通过混合效果重复测量分析和汇总统计)。

表7说明鲨肌醇对中度AD组的效果是通过改善多数NPS症状驱动的。对异常行为群、感情群和情感淡漠群的效果是最一致的。

鲨肌醇对中度和轻度AD组的效果表现出一些可能反映在疾病各个阶段NPS进展的不同特征的差异，其中轻度患者大多蓄积新NPS，而中度患者为现有NPS的进一步恶化。鲨肌醇在轻度患者中最显著的效果是延迟新感情症状的出现，甚至当所述感情综合征是宽泛定义时也如此。在中度患者中，鲨肌醇的效果表现为减少多种症状的恶化，所述症状包括感情的、行为的、额的和情感淡漠的症状。

尽管本研究不包括患有更加严重痴呆的患者(MMSE低于16)，但合理的预期是鲨肌醇显示降低那些患者中NPS严重性的益处，不过对中度到重度阶段更为特征性的NPS(如妄想和幻觉和激动和攻击的精神病症状)的效果更显著。这通过对中度亚组的敏感性分析支持，其中中度定义为16-19的MMSE类别，因此比上述分析的16-21的组更加接近中重度阶段。在中度AD患者的“增强(enriched)”(MMSE16-19)组中，鲨肌醇对精神病群、情感淡漠和异常行为的效果变得更加显著。

从图6看出，鲨肌醇在1000mg bid和2000mg bid下的效果似乎使脑鲨肌醇水平最大地饱和，并且引起肌醇水平～60-66%的最大降低，而250mgbid剂量导致肌醇水平次最大的44%降低，其与当治疗剂量的锂用于患有双相型障碍患者相关的～30%的减少相似。虽然本研究不包括唐氏综合征患者，但合理的预期是鲨肌醇显示由肌醇变化导致的降低NPS严重性的益处。已知唐氏综合征中存在高肌醇水平(Shetty等人1996,Biochem J.,1;313(Pt1):31-3;Shonk等人1995,Magnetic Resonance in Medicine,33(6):858-861;Beacher等人2005,Arch Gen Psychiatry.62(12):1360-1365)。

如图7中提供，尽管通过对应于剂量≥1000mg bid的鲨肌醇暴露有更大的CSF Abeta42减少，但这些暴露对NPS症状群未显示一致的益处。这支持了肌醇脑水平的调节在调节鲨肌醇治疗益处中起重要作用的概念。

由图8A和8B看来，对应于250mg bid剂量的血浆AUC(第二四分位数)与抑郁和/或焦虑出现的显著减少相关，而证明最高暴露无显著益处。在所测试的剂量中，250mg bid剂量导致Abeta42CSF水平减少27%和肌醇脑水平减少44%。这似乎是调节对NPI临床益处效果的最优范围。

综上所述，鲨肌醇暴露≥1000mg bid提供了比250mg bid剂量较少的认知和功能益处。这些高暴露可能与神经精神不良事件增加有关。也证明了250mg bid剂量在中老年研究人群中可接受的安全性和良好的CNS耐受性。250mg bid暴露提供了阳性的临床益处/风险特征，并且通过NPI的延迟、防止或减轻证明，250mg bid剂量(每天总共500mg)既降低了CSF Aβ42beta的减少，也在治疗可用水平下持续下调了肌醇脑水平。

这些数据共同帮助定义鲨肌醇治疗阿尔茨海默病和其它痴呆的最优治疗方案。这些数据也表明测量脑肌醇的减少可提供预测或确定鲨肌醇在多种痴呆人群中的最优治疗剂量。从本文中公开的本发明的说明和操作考虑，本发明的其它实施方案对本领域技术人员会是明确的。本说明书和实施例仅意图作为示例性考虑，本发明的真实范围和精神通过所附权利要求书说明。

Claims (30)

1.降低个体脑中肌醇水平的方法，其包括向所述个体给药有效量的鲨肌醇。

2.下调痴呆、轻度AD、MCI或双相型障碍患者脑中肌醇水平的方法，其包括：

向所述患者给药治疗有效量的鲨肌醇，持续治疗有效的治疗时间，其中从给药前的基线测得量起，给药鲨肌醇降低所述患者脑中的肌醇水平。

3.权利要求1的方法，其中所述鲨肌醇的有效量为每天约125mg-约900mg。

4.权利要求3的方法，其中将所述鲨肌醇每天给药两次。

5.权利要求1的方法，其中从给药前的基线测得量起，给药将所述患者的脑肌醇水平降低约20%-约50%。

6.延迟患者中至少两种新神经精神症状出现的方法，其包括：

向所述患者给药治疗有效量的鲨肌醇，持续治疗有效的治疗时间，其中在所述治疗时间内，与给药前的基线测得量相比，给药鲨肌醇延迟至少两种新神经精神症状的出现。

7.权利要求6的方法，其中所述患者患有阿尔茨海默病痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、Lewy体痴呆或唐氏综合征痴呆。

8.权利要求7的方法，其中所述阿尔茨海默病痴呆是轻度或中度阿尔茨海默病。

9.权利要求6的方法，其中所述鲨肌醇的治疗有效量为约250mg。

10.权利要求9的方法，其中所述鲨肌醇每天给药两次。

11.延迟痴呆患者中至少一种神经精神症状群出现的方法，其包括：

向所述患者给药包含治疗有效量的鲨肌醇的药物组合物，持续治疗有效的治疗时间，其中在所述治疗时间内，与给药前的基线测得量相比，给药鲨肌醇延迟至少一种神经精神症状群的出现。

12.权利要求11的方法，其中所述神经精神症状群选自感情群、精神病群、情感淡漠、额叶情感高涨和去抑制群、行为群及其任意组合。

13.权利要求11的方法，其中所述鲨肌醇的治疗有效量为约250mg。

14.权利要求13的方法，其中所述鲨肌醇每天给药两次。

15.权利要求11的方法，其中所述痴呆选自阿尔茨海默病痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、Lewy体痴呆和唐氏痴呆。

16.权利要求11的方法，其中所述痴呆为中度阿尔茨海默病，并且至少一种群为行为群。

17.降低痴呆患者中至少一种神经精神症状严重性的方法，其包括：

向所述患者给药治疗有效量的鲨肌醇，持续治疗有效的治疗时间，其中在所述治疗时间内，从给药前的基线测得量起，给药鲨肌醇降低至少一种神经精神症状的严重性。

18.权利要求17的方法，其中所述至少一种神经精神症状选自抑郁、焦虑、食欲改变、激动、夜间行为、妄想、幻觉、情感淡漠、去抑制、睡眠障碍和情感高涨。

19.权利要求17的方法，其中所述痴呆选自阿尔茨海默病痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、Lewy体痴呆和唐氏痴呆。

20.权利要求17的方法，其中所述鲨肌醇的治疗有效量为约250mg。

21.权利要求20的方法，其中所述鲨肌醇每天给药两次。

22.延迟痴呆患者中至少一种现有神经精神症状进展的方法，其包括：

向所述患者给药治疗有效量的鲨肌醇，持续至少78周的治疗时间，其中在所述治疗时间内，从给药前的基线测得量起，给药鲨肌醇延迟至少一种现有神经精神症状的进展。

23.权利要求22的方法，其中所述痴呆选自阿尔茨海默病痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、Lewy体痴呆和唐氏痴呆。

24.权利要求23的方法，其中所述痴呆为中度或重度阿尔茨海默病。

25.权利要求22的方法，其中所述鲨肌醇的有效量为约250mg。

26.权利要求25的方法，其中所述鲨肌醇每天给药两次。

27.鲨肌醇，其用于降低或下调个体脑中肌醇水平，或用于制备降低或下调个体脑中肌醇水平的药物。

28.鲨肌醇，其用于个体中神经精神症状的治疗，或用于制备治疗个体中神经精神症状的药物。

29.鲨肌醇，其用于延迟患有痴呆、轻度AD、MCI或双相型障碍的个体中神经精神症状的出现或降低其严重性。

30.权利要求29的鲨肌醇，其中所述神经精神症状选自抑郁、焦虑、食欲改变、激动、夜间行为、妄想、幻觉、情感淡漠、去抑制、睡眠障碍和情感高涨。

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