JP2002528411A - アミロイド症を変調する方法及び組成物 - Google Patents

アミロイド症を変調する方法及び組成物

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abc transporter
abc
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amyloid
transporter
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ピーター ビー． レイナー
フレッド チィウライ ラム
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ザ ユニバーシティー オブ ブリティッシュ コロンビア
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Abstract

(57)【要約】 被験体のアミロイド沈着を調節する方法を説明する。少なくとも一つのATP結合カセット（ABC）トランスポータ遮断薬を有効量、アミロイド沈着の調節が起きるように被験体に投与する。方法にはさらに、少なくとも一つのABCトランスポータ遮断薬、又は薬学的に容認可能なその塩を有効量、アミロイド症に関連する疾患状態が治療されるよう、被験体に投与するステップが含まれる。アミロイド症を治療するための梱包された薬学的組成も説かれている。当該梱包には、有効量の薬学的組成を保持する容器と、アミロイド症治療のために本薬学的組成を用いる際の指示書とが含まれる。本薬学的組成には、被験体のアミロイド沈着を調節する少なくとも一つのABC遮断薬が含まれる。被験体のアミロイド沈着を調節する薬剤を同定する方法も説かれている。少なくとも一つのABCトランスポータ遮断薬を有効量、アミロイド沈着の調節が起きるよう、生物に投与する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願 本出願は、１９９７年４月２８日に出願された米国特許出願０８／８４７，６
１６及び１９９８年４月２８日に出願された米国特許出願０９／０６７，５２３
の部分的な継続出願であり、これらの内容全体は本出願中に参考文献として編入
されている。
【０００２】 発明の背景 アルツハイマー病はごく普通の老人性痴呆性脳疾患である。この病気の主要な
特徴には、進行性の記憶障害、言語及び視空間技能の喪失、及び行動異常がある
。認識機能におけるこれらの変化は、大脳皮質、海馬、基底前脳及び脳のその他
の領域でのニューロンの変性が原因である。死後に行なわれるアルツハイマー病
患者の脳の神経病理学的分析では、かならず、変性したニューロンに多数の神経
原線維濃縮体があり、細胞外空間及び脳内微小血管構造の壁に神経炎斑があるこ
とが見つかる。神経原線維濃縮体は、高リン酸化ｔａｕたんぱくを含有する対に
なった螺旋形の糸状体の束から構成される（Ｌｅｅ， Ｖ． Ｍ ａｎｄ Ｔｒ
ｏｊａｎｏｗｓｋｉ， Ｊ． Ｑ， Ｔｈｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ Ｃｙｔｏ
ｓｋｅｌｅｔｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， Ｃｕｒ
ｒ． Ｏｐｉｎ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． ２：６５３ （１９９２））。神経
炎斑はアミロイドの核を取り巻くたんぱく様物質の沈着から成る（Ｓｅｌｋｏｅ
， Ｄ． Ｊ．， ”Ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ａｂｎｏｒｍａｌ ｂｉｏｌｏｇ
ｙ ｏｆ ｔｈｅ （−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ
”， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １７：４８９−５１７ （
１９９４））。
【０００３】 証拠から、アミロイド−βペプチド（Ａβ）の沈着がアルツハイマー病の病因
に大きな役割を果たしていることが示唆されている。この証拠の一部は、家族性
アルツハイマー病に関するデータから生まれた研究に基づくものである。今日ま
でのところ、この進行性の形のアルツハイマー病は三つ（少なくとも）の遺伝子
におけるミッセンス・ミューテーションにより起きることが示されている。アミ
ロイド前駆体たんぱく（ＡＰＰ）遺伝子自体（Ｇｏａｔｅ， Ａ． ｅｔ ａｌ
．， ”Ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｉｓｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉ
ｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ
ｇｅｎｅ ｗｉｔｈ ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａ
ｓｅ”， Ｎａｔｕｒｅ ３４９：７０４−７０６ （１９９１） ａｎｄ Ｍ
ｕｌｌａｎ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， ”Ａ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｍｕｔａ
ｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐｒｏｂａｂｌｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓ
ｅ ｉｎ ｔｈｅ ＡＰＰ ｇｅｎｅ ａｔ ｔｈｅ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ
ｏｆ （β−ａｍｙｌｏｉｄ”， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ． １：３４５−
３４７ （１９９２））と、プレセニリン１及び２と呼ばれる二つの遺伝子（Ｓ
ｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ， Ｒ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ａ
ｇｅｎｅ ｂｅａｒｉｎｇ ｍｉｓｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ
ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓ
ｅａｓｅ”， Ｎａｔｕｒｅ ３７５：７５４−７６０ （１９９５） ａｎｄ
Ｒｏｇａｅｖ， Ｅ． Ｉ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｌｚ
ｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｋｉｎｄｒｅｄｓ ｗｉｔｈ ｍｉ
ｓｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａ ｇｅｎｅ ｏｎ ｃｈｒｏｍｏ
ｓｏｍｅ １ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉ
ｓｅａｓｅ ｔｙｐｅ ３ ｇｅｎｅ”， Ｎａｔｕｒｅ ３７６：７７５−７
７８ （１９９５））である。ＡＰＰでのミッセンス・ミューテーションは通常
、たんぱく分解による開裂が起きる（下記を参照のこと）場所のたんぱく質領域
に位置しており、これらの変異体のうちの少なくともいくらかが発現すると、Ａ
βの生成量が増加することとなる（Ｃｉｔｒｏｎ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， ”
Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ
ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅ
ａｓｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ”，
Ｎａｔｕｒｅ ３６０：６７２−６７４ （１９９２）， Ｃａｉ， Ｘ−Ｄ
． ｅｔ ａｌ．， ”Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｅｘｃｅｓｓ ａｍｙｌｏｉｄ
β ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｒｏｍ ａ ｍｕｔａｎｔ ａｍｙｌｏｉｄ β ｐ
ｒｏｔｅｉｎ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ”， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５９：５１４−５
１６ （１９９３） ａｎｄ Ｒｅａｕｍｅ， Ａ． Ｇ． ｅｔ ａｌ．，
”Ｅｎｈａｎｃｅｄ ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏ
ｆ ｔｈｅ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ
ｉｎ ｇｅｎｅ−ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍｉｃｅ ｂｅａｒｉｎｇ ｔｈｅ Ｓ
ｗｅｄｉｓｈ ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ
ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ａ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ Ａβｓｅｑｕｅｎｃｅ
”， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１：２３３８０−２３３８８ （１
９９６））。プレセニリンの構造の初期の分析では、これらがＡβの生成に変化
を及ぼすかどうかは示されなかったが、最近のデータでは、これらの突然変異に
より、Ａβの分泌が増加することが示唆されている（Ｍａｒｔｉｎｓ， Ｒ．
Ｎ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｈｉｇｈ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ−β
ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｒｏｍ Ｓ１８２ （Ｇｌｕ２４６） ｆａｍｉｌｉａｌ
Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｃｅｌｌｓ”， ７：２１７−２２０ （１９９５）
ａｎｄ Ｓｃｈｅｕｎｅｒ， Ｄ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｓｅｃｒｅｔｅｄ
ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ ｔｈａｔ
ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’
ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｙ ｐｒ
ｅｓｅｎｉｌｉｎ １ ａｎｄ ２ ａｎｄ ＡＰＰ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｌ
ｉｎｋｅｄ ｔｏ ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓ
ｅ”， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２：８６４−８７０ （１９９６）
； Ｂｏｒｃｈｅｌｔ ＤＲ， ｅｔ ａｌ．， ”Ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｌ
ｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ−ｌｉｎｋｅｄ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ
１ ｖａｒｉａｎｔｓ ｅｌｅｖａｔｅ Ａ−β４２／１−４０ ｒａｔｉｏ
ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ，” Ｎｅｕｒｏｎ １７：１００
５−１０１３ （１９９６）； Ｄｕｆｆ ｅｔ ａｌ．， ”Ｉｎｃｒｅａｓ
ｅｄ ａｍｙｌｏｉｄ−β４２（４３） ｉｎ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ
ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｕｔａｎｔ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １，” Ｎａ
ｔｕｒｅ ３８３：７１０−７１３ （１９９６）； Ｓｃｈｅｕｎｅｒ ｅｔ
ａｌ．， ”Ｓｅｃｒｅｔｅｄ ａｍｙｌｏｉｄ β−ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉ
ｍｉｌａｒ ｔｏ ｔｈａｔ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ
ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ
ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｙ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １ ａｎｄ ２ ａｎ
ｄ ＡＰＰ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｆａｍｉｌｉａｌ Ａ
ｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，” Ｎａｔｕｒｅ ２：８６４−８７
０ （１９９６）； Ｃｉｔｒｏｎ ｅｔ ａｌ．， ”Ｍｕｔａｎｔ ｐｒ
ｅｓｅｎｉｌｉｎｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎｃ
ｒｅａｓｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ４２−ｒｅｓｉｄｕｅ ａｍｙｌｏ
ｉｄ β−ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｂｏｔｈ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌ
ｌｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ，” Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ ３：６７−７２ （１９９７）． Ｔｏｍｉｔａ ｅｔ ａｌ．，
”Ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ ２ ｍｕｔａｔｉｏｎ （Ｎ１４１Ｉ）
ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ
（Ｖｏｌｇａ Ｇｅｒｍａｎ ｆａｍｉｌｉｅｓ） ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔ
ｈｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ β ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｎ
ｄｉｎｇ ａｔ ｔｈｅ ４２ｎｄ （ｏｒ ４３ｒｄ） ｒｅｓｉｄｕｅ”
Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９４：２０２５−２０３０
（１９９７））。このように、Ａβ生成量の増加はアルツハイマー病に関連があ
る。その裏づけとなる証拠が少なくとも二つの別の源から得られている。一番目
は、変更されたＡＰＰ遺伝子を発現するトランスジェニック・マウスは神経炎斑
及び年齢依存性の記憶障害を呈するというものである（Ｇａｍｅｓ， Ｄ． ｅ
ｔ ａｌ．， ”Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ−ｔｙｐｅ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇ
ｙ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ
Ｖ７１７Ｆ ｂ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ”，
Ｎａｔｕｒｅ ３７３：５２３−５２５ （１９９５）； Ｍａｓｌｉａｈ，
Ｅ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎ
ｅｒａｔｉｖｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ
ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｖ７１７Ｆ ｂ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃ
ｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓ
ｅ”， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １６：５７９５−５８１１ （１９９６）
； Ｈｓｉａｏ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｖｅ ｍｅｍ
ｏｒｙ ｄｅｆｉｃｉｔｓ， Ａｂ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ， ａｎｄ ａｍｙｌ
ｏｉｄ ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ”， Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ ２７４：９９−１０３ （１９９６）； Ｓｔｕｒｃｈｌｅｒ−Ｐｉ
ｅｒｒａｔ ｅｔ ａｌ．， ”Ｔｗｏ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ
ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｗｉｔ
ｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ−ｌｉｋｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，
”Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９４：１３２８７−１３２
９２ （１９９７））。二番目の証拠は、若年齢でアミロイド斑及びその他のア
ルツハイマー病の症状が出るダウン症候群の患者の研究から出た（Ｍａｎｎ，
Ｄ． Ｍ． Ａ． ａｎｄ Ｍ． Ｍ． Ｅｓｉｒｉ， ”Ｔｈｅ ｐａｔｔｅ
ｒｎ ｏｆ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌａｑｕｅｓ ａｎｄ ｔａｎ
ｇｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｕｎｄｅｒ
５０ ｙｅａｒｓ ｏｆ ａｇｅ ｗｉｔｈ Ｄｏｗｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍ
ｅ”， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｓｃｉ． ８９：１６９−１７９ （１９８９
））。ＡＰＰ遺伝子は染色体第２１番に見られるため、この染色体が過剰にコピ
ーされた結果、この遺伝子量が増えてしまうことがアミロイド斑が早期に現われ
るのではないかと推論されている（Ｋａｎｇ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｔｈ
ｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄ
ｉｓｅａｓｅ ａｍｙｌｏｉｄ Ａ４ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｅｍｂｌｅｓ
ａ ｃｅｌｌ−ｓｕｒｆａｃｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ”， Ｎａｔｕｒｅ ３２５
：７３３−７３６ （１９８７）； Ｔａｎｚｉ， Ｒ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．
， ”Ａｍｙｌｏｉｄ ｂ ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｅｎｅ： ｃＤＮＡ， ｍＲ
ＮＡ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｌｉｎｋａｇｅ
ｎｅａｒ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｌｏｃｕｓ”， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２
３５：８８０−８８４ （１９８７））。家族性アルツハイマー病の場合から得
られた証拠と併せて考えると、現在のデータは、Ａβ生成量の増加を引き起こす
ような遺伝子の変化により、アルツハイマー病が引き起こされる場合があること
を示すものである。
【０００４】 現在のところ、より普通に見られる、散発型のアルツハイマー病に伴う分子修
飾についてはもっと理解が進んでいない。アポリポたんぱくＥの対立遺伝子変異
と、アルツハイマー病の発現との相関関係が高いことが広く確立されている（Ｐ
ｏｉｒｉｅｒ， Ｊ．， ”Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ ｉｎ ａｎｉ
ｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ＣＮＳ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｉｎ Ａｌｚｈ
ｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”， Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １
７：５２５−５３０ （１９９４）； Ｒｏｓｅｓ， Ａ． Ｄ． ”Ｐｅｒｓ
ｐｅｃｔｉｖｅ ｏｎ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ａｐｏｌｉｐｏ
ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ
”， Ｅｘｐ． Ｎｅｕｒｏｌ． １３２：１４９−１５６ （１９９５））が
、この発見の機械的意味付けは、定義しがたいままである。家族性アルツハイマ
ー病（Ｓｕｚｕｋｉ， Ｎ． ｅｔ ａｌ．， ”Ａｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ
ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｏｆ ｌｏｎｇ ａｍｙｌｏｉｄ ｂ ｐｒｏｔｅｉｎ
ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｂｙ ｆａｍｉｌｉａｌ ａｍｙｌｏｉｄ ｂ ｐｒｏｔ
ｅｉｎ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ （ｂＡＰＰ７１７） ｍｕｔａｎｔｓ”， Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ ２６４：１３３６−１３４０ （１９９４）））及びダウン症候群
（Ｔｅｌｌｅｒ， Ｊ． Ｋ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ
ｓｏｌｕｂｌｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｂ−ｐｅｐｔｉｄｅ ｐｒｅｃｅｄｅｓ ａ
ｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｏｗｎ’ｓ ｓｙ
ｎｄｒｏｍｅ”， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２：９３−９５ （１９
９６））でそうであるように、散発性アルツハイマー病斑に沈着するＡβは多く
の場合、より長い４２個のアミノ酸版であるＡβ４２である（Ｇｒａｖｉｎａ，
Ｓ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， ”Ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ｐｒｏｔｅｉｎ
（Ａ ｂｅｔａ） ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｂｒａ
ｉｎ： Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｆｏｒ ｆｏｒｍｓ ｅｎｄｉｎｇ ａｔ Ａ ｂｅｔａ ４０ ｏｒ Ａ
ｂｅｔａ ４２”， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７０：７０１３−７０
１６ （１９９５））。Ａβ４２が特に病原性であるという示唆は、このアイソ
フォームが、その従兄弟である４０個のアミノ酸のＡβ４０に比べてより親油性
であり、より凝集し易く、また神経毒性がより高いことを実証するデータとも一
致している（Ｙａｎｋｎｅｒ， Ｂ． Ａ．， ”Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ
ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’
ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”， Ｎｅｕｒｏｎ １６：９２１−９３２ （１９９６）
）。このＡβ４２の表現型での類似性は、散発性のアルツハイマー病もまた、Ａ
β生成量の増加が原因であるとする仮説を裏付けるものである。依然不明なのは
、散発性のアルツハイマー病の脳におけるどのような変化の性質がＡβ生成量の
増加につながるのかという点である。しかしながら、Ａβの沈着がアルツハイマ
ー病の初期及び不変の事象であるため、Ａβの生成を抑える治療がこの病気の治
療において有用だと考えられている。
【０００５】 アルツハイマー病に加え、さらにアミロイド症は脳卒中及び頭部外傷の両方に
、病態生理学的に関連付けられている。脳卒中などで見られる脳内虚血及び頭部
外傷で引き起こされるニューロンの損傷はすべて、ＡＰＰの発現量及びＡβの生
成量を増加させることが良く証明されている（Ｓｉｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ”
Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒ
ｏｔｅｉｎ ｉｎ ｒｅａｃｔｉｖｅ ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ ｆｏｌｌｏｗｉ
ｎｇ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄａｍａｇｅ．” Ｎｅｕｒｏｎ ３：２７５−２
８５ （１９８９）．； Ａｂｅ ｅｔ ａｌ．， ”Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉ
ｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｋｕｎｉｔｚ−ｔｙｐｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒ ｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅ
ｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍＲＮＡ ａｆｔｅｒ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ
ｆｏｃａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｒａｔ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｏｒｔ
ｅｘ．” Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ １２５：１７２−１７４ （１９９１
）．； Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．， ”β−Ａ４ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒ
ｏｔｅｉｎ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｂｒａｉｎ ａｆｔｅｒ ｈｅａｄ
ｔｒａｕｍａ．” Ｌａｎｃｅｔ ３３８：１４２２−１４２３ （１９９
１）．； Ｇｅｎｔｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ”β−Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒ
ｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ （βＡＰＰ） ａｓ ａ ｍａｒｋｅｒ ｆ
ｏｒ ａｘｏｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ ａｆｔｅｒ ｈｅａｄ ｉｎｊｕｒｙ．”
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ １６０：１３９−１４４ （１９９３）； Ｙ
ｏｋｏｔａ ｅｔ ａｌ．， ”Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｆｒａｇｍｅｎｔ ｏｆ
ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔ
ｅｓ ｉｎ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ａｆｔｅｒ ｇｌｏｂａｌ ｆｏｒｅｂ
ｒａｉｎ ｉｓｃｈｅｍｉａ，” Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍ
ｅｔａｂ １６：１２１９−１２２３ （１９９６））。実際、コンゴレッド親
和性斑が存在しないためにアルツハイマー病から区別されたボクサー痴呆症候群
（Ｃｏｒｓｅｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．， ”Ｔｈｅ ａｆｔｅｒｍａｔｈ ｏｆ
ｂｏｘｉｎｇ．” Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｄ ３：２７０−３
０３ （１９７３））は、多数のＡβ含有散在斑により特徴付けられている（Ｒ
ｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．， ”Ｔｈｅ ｏｃｃｕｌｔ ａｆｔｅｒｍａｔｈ
ｏｆ ｂｏｘｉｎｇ， Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈ
ｉａｔｒｙ ５３：３７３−３７８ （１９９０））。さらに、脳内アミロイド
血管障害は、痴呆、限局性神経症、又は脳内損傷のその他のサインである症状を
持つ脳卒中患者の脳に共通した特徴である（Ｃｏｒｉｏ ａｎｄ Ｒｕｂｉｏ，
”Ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｇｉｏｐａｔｈｉｅｓ”， Ｎｅ
ｕｒｏｐａｔｈ Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ２２：２１６−２２７ （１
９９６））。併せて考えると、これらのデータは、Ａβの生成及び沈着がアルツ
ハイマー病、頭部外傷、及び脳卒中の病理の起因になっているかも知れないこと
を示唆するものである。
【０００６】 大量のデータが、ＡＰＰ及びＡβの両方の生成及び沈着に関して蓄積されてい
る。ＡＰＰは汎存する膜内外糖たんぱくである（Ｓｅｌｋｏｅ， Ｄ． Ｊ．，
”Ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ａｂｎｏｒｍａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ
ｂ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ”， Ａｎｎｕ．
Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １７：４８９−５１７ （１９９４））。三
つの主要なＡＰＰのアイソフォームが選択的スプライシングにより生成される。
７５１個及び７７０個のアミノ酸のアイソフォームはクニッツ型プロテアーゼイ
ンヒビタ・ドメインを含有し、ニューロン細胞及びニューロン細胞以外の細胞の
両方で発現するが、一方６９５個のアミノ酸のアイソフォームはこのドメインを
欠き、ニューロンで高レベルに発現する。成熟ＡＰＰは高速で代謝され、半減期
は〜２０から３０分間である。このたんぱく質にはＡβペプチドに相当する３９
から４３個のアミノ酸の配列が埋め込まれている。
【０００７】 ＡＰＰのたんぱく分解プロセッシングの結果、様々な大きさのペプチド断片が
生ずる。広範に研究された分解経路の一つは、ＡＰＰ分子が、Ａβ配列の中（残
基１６と１７との間）で、α−セクレターゼと呼ばれる未同定の酵素により開裂
させられるものである。その結果出来るＡＰＰＳと呼ばれる〜１１０から１２５
ｋＤａの可溶性の細胞外誘導体が、培養細胞の細胞外の媒質に急速に放出される
（Ｗｅｉｄｅｍａｎｎ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉ
ｏｎ， ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ， ａｎｄ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ
ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ Ａ４
ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ”， Ｃｅｌｌ ５７：１１５−１２６ （
１９８９）； Ｅｓｃｈ， Ｆ． Ｓ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｃｌｅａｖａｇｅ
ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｂ ｐｅｐｔｉｄｅ ｄｕｒｉｎｇ ｃｏｎｓｔｉｔ
ｕｔｉｖｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ ｉｔｓ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ”，
Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４８：１１２２−１１２４ （１９９０）； Ｓｉｓｏｄｉ
ａ Ｓ． Ｓ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｂ−ａｍｙ
ｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ
ｉｓ ｎｏｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｂｙ ｎｏｒｍａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ”
， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４８：４９２−４９５ （１９９０））。膜表面で見ら
れるＡＰＰのうちの〜２０％が１０分以内に放出されると推定されている（Ｋｏ
ｏ， Ｅ． Ｈ． ａｎｄ Ｓ． Ｌ． Ｓｑｕａｚｚｏ， ”Ｅｖｉｄｅｎｃ
ｅ ｔｈａｔ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ａｍｙ
ｌｏｉｄ β−ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ｔｈｅ ｅｎｄｏｃｙｔｉ
ｃ ｐａｔｈｗａｙ”， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １０９：９９１−９
９８ （１９９６））。特に重要なのは、この構成的に活性なα−分泌経路が、
Ａβがそのまま形成されること、そしておそらくはアミロイドが沈着してしまう
ことを防いでいるという事実である。
【０００８】 Ａβペプチドは細胞により分泌される（Ｈａａｓｓ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．，
”Ａｍｙｌｏｉｄ β−ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃ
ｕｌｔｕｒｅｄ ｃｅｌｌｓ ｄｕｒｉｎｇ ｎｏｒｍａｌ ｍｅｔａｂｏｌｉ
ｓｍ”， Ｎａｔｕｒｅ ３５９：３２２−３２５ （１９９２）； Ｓｅｕｂ
ｅｒｔ， Ｐ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｑｕａｎｔ
ｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ β−ｐｅｐｔｉ
ｄｅ ｆｒｏｍ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｌｕｉｄｓ”， Ｎａｔｕｒｅ ３
５９：３２５−３５７ （１９９２）； Ｓｈｏｊｉ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．，
”Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ａｍｙｌｏｉ
ｄ β ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｙ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉ
ｃ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ”， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８：１２６−１２９ （
１９９２）； Ｂｕｓｃｉｇｌｉｏ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｇｅｎｅｒａ
ｔｉｏｎ ｏｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｐ
ａｔｈｗａｙ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎａｌ ａｎｄ ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ ｃ
ｅｌｌｓ”， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０
：２０９２−２０９６ （１９９３））。分泌されてしまったＡβが、神経炎斑
で不溶性のアミロイドが沈着することの起因となっていると考えられる（Ｓｅｌ
ｋｏｅ， Ｄ． Ｊ．， ”Ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ａｂｎｏｒｍａｌ ｂｉｏ
ｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔ
ｅｉｎ”， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １７：４８９−５１
７ （１９９４））。あるいは、Ａβが細胞内に蓄積してこの病気のプロセスを
開始させるのかも知れない（Ｗｉｌｄ−Ｂｏｄｅ ｅｔ ａｌ．， ”Ｉｎｔｒ
ａｃｅｌｌｕｌａｒ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏ
ｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ β−ｐｅｐｔｉｄｅ ｔｅｒｍｉｎａｔｉｎｇ ａ
ｔ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ４２．” Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７
２：１６０８５−１６０８８ （１９９７））。そのため、Ａβの分泌を伝達す
る分子経路を解明しようという努力が積み重ねられている。Ａβは伝統的な分泌
経路（Ｄｙｒｋｓ， Ｔ． ｅｔ ａｌ．， ”Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒ
ｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ βＡ４ ａｍｙｌｏｉ
ｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｒｅ ｎｏｔ ｍｕｔｕａｌｌｙ ｅｘｃｌｕｓ
ｉｖｅ”， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ３４９：２１０−２１４ （１９９４）；
Ｂｕｓｃｉｇｌｉｏ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏ
ｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｐａｔｈｗａｙ
ｉｎ ｎｅｕｒｏｎａｌ ａｎｄ ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌｓ”，
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：２０９２−
２０９６ （１９９３）； Ｃｉｔｒｏｎ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｇｅｎ
ｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ β ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｒｏｍ ｉｔ
ｓ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｉｓ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ”， Ｎ
ｅｕｒｏｎ １４：６６２−６７０ （１９９５）； Ｐｅｒｅｚ， Ｒ． Ｇ
． ｅｔ ａｌ．， ”Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ａｍｙｌｏ
ｉｄ β−ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｒｏｍ ｃｏｄｏｎ ６７０／６７１ ”Ｓｗｅ
ｄｉｓｈ” ｍｕｔａｎｔ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏ
ｔｅｉｎ ｏｃｃｕｒｓ ｉｎ ｂｏｔｈ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ａｎｄ ｅｎ
ｄｏｃｙｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙｓ”， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７
１：９１００−９１０７ （１９９６））と、ＡＰＰのエンドサイトーシス後（
Ｋｏｏ， Ｅ． Ｈ． ａｎｄ Ｓ． Ｌ． Ｓｑｕａｚｚｏ， ”Ｅｖｉｄｅ
ｎｃｅ ｔｈａｔ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ａ
ｍｙｌｏｉｄ β−ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ｔｈｅ ｅｎｄｏｃｙ
ｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙ”， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １０９：９９１
−９９８ （１９９６）； Ｈｉｇａｋｉ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｉｎｈ
ｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｄｅｎｔ
ｉｆｉｅｓ ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ ａｎｄ ｓｕｂ
ｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｔｅ ｏｆ ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ”， Ｎｅｕｒｏｎ
１４：６５１−６５９ （１９９５）； Ｐｅｒｅｚ， Ｒ． Ｇ． ｅｔ
ａｌ．， ”Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ β−
ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｒｏｍ ｃｏｄｏｎ ６７０／６７１ ”Ｓｗｅｄｉｓｈ”
ｍｕｔａｎｔ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ
ｏｃｃｕｒｓ ｉｎ ｂｏｔｈ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ａｎｄ ｅｎｄｏｃｙｔ
ｉｃ ｐａｔｈｗａｙｓ”， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１：９１０
０−９１０７ （１９９６））の両方を通じて生まれるように思われるが、しか
しながら、数多くの詳細が未知のままである。これらの詳細の中には、Ａβが細
胞を脱出する機序がある。
【０００９】 両ＡＰＰＳ及びＡβの分泌は構成的であるが、これら二つの分子が細胞から放
出される割合は第一及び第二メッセンジャ系の活性化により変調されているかも
知れない。ホルボールエステルにより、おそらくはプロテインキナーゼＣの活性
化を通じ、ＡＰＰＳの分泌は増加（Ｂｕｘｂａｕｍ， Ｊ． Ｄ． ｅｔ ａｌ
．， ”Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ β／Ａ４ ａｍｙ
ｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ： Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ
ｂｙ ａｇｅｎｔｓ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓ
ｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ”， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．
ＵＳＡ ８７：６００３−６００６ （１９９０）；Ｃａｐｏｒａｓｏ， Ｇ
． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏ
ｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ β
／Ａ４ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ”， Ｐｒｏｃ
． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８９：３０５５−３０５９
（１９９２）； Ｓｌａｃｋ， Ｂ． Ｅ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｒｅｇｕｌａ
ｔｉｏｎ ｂｙ ｐｈｏｒｂｏｌ ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒ
ｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ Ｓｗｉｓｓ ３
Ｔ３ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉ
ｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃα”， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６８：２１０
９７−２１１０１ （１９９３）； Ｍｉｌｌｓ， Ｊ． ａｎｄ Ｐ． Ｂ．
Ｒｅｉｎｅｒ， ”Ｐｈｏｒｂｏｌ ｅｓｔｅｒｓ ｂｕｔ ｎｏｔ ｔｈｅ
ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉｎｅ−Ｍ
ａｎｄ ｃａｒｂａｃｈｏｌ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｔ
ｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｃｕｌｔ
ｕｒｅｄ ｒａｔ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ”， Ｊ． Ｎｅｕｒｏ
ｃｈｅｍ． ６７：１５１１−１５１８ （１９９６））し、Ａβの分泌は減少
（Ｂｕｘｂａｕｍ， Ｊ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏ
ｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ
Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ａｍｙｌｏｉｄ β／Ａ４ ｐｅｐｔｉｄｅ”， Ｐｒｏ
ｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：９１９５−９１９８
（１９９３）； Ｇａｂｕｚｄａ， Ｄ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｉｎｈｉｂｉ
ｔｉｏｎ ｏｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ａｃｔｉ
ｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ”， Ｊ． Ｎｅｕｒ
ｏｃｈｅｍ． ６１：２３２６−２３２９ （１９９３）； Ｈｕｎｇ， Ａ．
Ｙ． ｅｔ ａｌ．， ”Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋ
ｉｎａｓｅ Ｃ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
ｏｆ ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ β−ｐｒｏｔｅｉｎ”， Ｊ． Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ． ２６８：２２９５９−２２９６２ （１９９３）； Ｊａｃｏｂ
ｓｅｎ， Ｊ． Ｓ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ａ
ｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ β ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ
ｉｓ ｒｅｄｕｃｅｄ ｂｙ ｐｈｏｒｂｏｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”， Ｊ
． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９：８３７６−８３８２ （１９９４））す
る。同様の作用が、プロテインキナーゼＣに結合すると考えられている膜レセプ
タの活性化に引き続いて見られ（Ｂｕｘｂａｕｍ， Ｊ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．
， ”Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕ
ｋｉｎ １ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔ
ｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ β／Ａ４ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒ
ｏｔｅｉｎ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ”， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８９：１００７５−１００７８ （１９９２）； Ｎｉｔｓ
ｃｈ， Ｒ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， ”５−ＨＴ２ａ ａｎｄ ５−ＨＴ２ｃ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓ
ｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｃｔｏｄｏｍａｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ”， Ｊ．
Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１：４１８８−４１９４ （１９９６）； Ｎ
ｉｔｓｃｈ， Ｒ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ａｌｚ
ｈｅｉｍｅｒ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｓｃａｒｉ
ｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”， Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ ２５８：３０４−３０７ （１９９２）； Ｌｅｅ， Ｖ． Ｍ． ｅｔ
ａｌ．， ”Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｃ
ｅｓｓｉｎｇ ｉｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ
ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａ
ｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９２：８０８３−８０８７ （１９９５）； Ｗ
ｏｌｆ， Ｂ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ｒｅｇｕｌ
ａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｍｙｌｏｉｄ
ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ａｍｙ
ｌｏｉｄ β−ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｎ
ｅｕｒｏｎａｌ ＮＴ２Ｎ ｃｅｌｌｓ”， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．
２７０：４９１６−４９２２ （１９９５）， ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ （Ｍｉ
ｌｌｓ ｅｔ ａｌ．， ”Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｐ
ｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎｖｏｌｖｅｓ
ｔｈｅ ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓ
ｅ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ，” Ｊ Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉ １７：９４１５−９４２２ （１９９７）； Ｄｅｓｄｏｕｉｔ
ｓ−Ｍａｇｎｅｎ ｅｔ ａｌ．， ”Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｃｒ
ｅｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ
ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｙ ｔｈｅ ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒ
ｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｃａｓｃａｄｅ，” Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ７
０：５２４−５３０ （１９９８））、また神経成長因子の活性化の後（Ｓｃｈ
ｕｂｅｒｔ， Ｄ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ
ａｍｙｌｏｉｄ β ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｓｅｃｒｅｔｉ
ｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｒｏｌｅ ｉｎ ｃｅｌｌ ａ
ｄｈｅｓｉｏｎ”， Ｎｅｕｒｏｎ ３：６８９−６９４ （１９８９）； Ｆ
ｕｋｕｙａｍａ， Ｒ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａ
ｃｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏ
ｎ ｉｓ ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ ｂｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｉｎｄ
ｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｍｙｌｏ
ｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ （ＡＰＰ） ｉｎ ＰＣ１２ ｃ
ｅｌｌｓ ａｎｄ ｖａｒｉａｎｔ ＰＣ１２Ｓ ｃｅｌｌｓ”， Ｍｏｌ．
Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １７：１７−２２ （１９９３）； Ｈａｒｉｎｇ，
Ｒ． ｅｔ ａｌ．， ”ＮＧＦ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅ
ｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｖｉａ ｍｕｓｃａｒｉ
ｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ． ２１３：１５−２３ （１９９５））
や、細胞内カルシウムの増加の後（Ｂｕｘｂａｕｍ， Ｊ． Ｄ． ｅｔ ａｌ
．， ”Ｃａｌｃｉｕｍ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ
ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｅｃｕｒ
ｓｏｒ ｉｎ ａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎ
ｔ ｍａｎｎｅｒ”， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳ
Ａ ９１：４４８９−４４９３ （１９９４）； Ｑｕｅｒｆｕｒｔｈ， Ｈ．
Ｗ． ａｎｄ Ｄ． Ｊ． Ｓｅｌｋｏｅ， ”Ｃａｌｃｉｕｍ ｉｏｎｏｐ
ｈｏｒｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ｐｅｐｔｉｄｅ
ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｃｅｌｌｓ”， Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ． ３３：４５５０−４５６１ （１９９４））でも見られる。
【００１０】 要約すると、アルツハイマー病、脳卒中、例えば脳内虚血、及び頭部外傷は、
細胞外及び脳血管のアミロイド沈着に関連した認識上及び神経障害を特徴とする
のである。
【００１１】 発明の概要 本発明は、アミロイド症を治療するのに有用な方法、組成物、及びスクリーニ
ング法を提供するものである。本発明の方法には、被験体に対し、Ａβの生成及
び／又は放出、及び究極的にはアミロイドの沈着を変調（例えば阻害、防止、又
は向上させる）一つ又はそれ以上の薬剤を含む薬学的組成物を投与するステップ
が含まれる。従って、本発明の方法及び組成物は、アミロイドの沈着が起きる、
例えばアルツハイマー病、脳卒中及び／又は頭部外傷など、の異常においてアミ
ロイド症を阻害するために有用である。本発明の方法は、アミロイド症を治療す
るのに治療的に用いることも、又はアミロイド症罹病性の被験体に予防的に用い
ることもできる。本発明の方法は、少なくとも部分的に、アミロイド前駆体たん
ぱく（ＡＰＰ）の開裂、ＡＰＰのたんぱく分解プロセシング、及び／又は、アミ
ロイド−βたんぱく（Ａβ）の輸出の変調を、例えばＭＤＲ１、ＭＤＲ３、ＡＢ
Ｃ１、ＡＢＣ２、 ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲＰ４、ＭＲＰ５、又は
、ＥＳＴ４５５９７、１２２２３４、１２３１４７、１３１０４２、１５７４８
１、１８２７６３、３５２１８８又は４２２５６２がコードするヒトＡＢＣトラ
ンスポータなど、脳又は脳内微小血管構造で発現するトランスポータのＡＴＰ結
合カセット（原語：ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ）（ＡＢＣ）スーパーフ
ァミリのメンバの遮断薬により行なうことに基づくものである。従って、遮断薬
など、本発明の方法で用いられる治療薬はアミロイドの沈着を変調することがで
きる。
【００１２】 本発明は、被験体に有効量のＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポータ又
はフリッパーゼ遮断薬を投与することにより、被験体におけるアミロイド沈着を
変調する方法を提供するものである。ある一つの好適な実施例では、当該の変調
には、アミロイドの沈着の防止又は阻害が含まれる。本方法は、一つ又はそれ以
上のＡＢＣトランスポータ遮断薬又はフリッパーゼ遮断薬が、脳内又は脳内微小
血管構造内で発現する一つ又はそれ以上のＡＢＣトランスポータ又はフリッパー
ゼ遮断薬を介したＡβの輸送に拮抗するよう作用することを提示するものである
。
【００１３】 本発明は更に、アミロイドの沈着に関連した疾患状態を、アミロイド症に関連
する疾患状態が治療されるよう、被験体に対し、少なくとも一つのＡＢＣトラン
スポータ又はフリッパーゼ遮断薬、あるいは薬学的に容認可能なその塩を有効量
投与することにより治療する方法を提供するものでもある。ある一つの好適な実
施例では、該アミロイドの沈着はアルツハイマー病に関連するものである。
【００１４】 本発明はさらに、治療が起きるよう、少なくとも一つのＡＢＣトランスポータ
又はフリッパーゼ遮断薬、あるいは薬学的に容認可能なその塩を、アルツハイマ
ー病を罹病する被験体に有効量投与することにより、アルツハイマー病を治療す
る方法を提供する。
【００１５】 本発明は、治療が起きるよう、少なくとも一つのＡＢＣトランスポータ又はフ
リッパーゼ遮断薬、あるいは薬学的に容認可能なその塩を、頭部外傷を被った被
験体に有効量投与することにより、頭部外傷を治療する方法に関する。
【００１６】 本発明はさらに、治療が起きるよう、少なくとも一つのＡＢＣトランスポータ
又はフリッパーゼ遮断薬、あるいは薬学的に容認可能なその塩を、脳卒中を罹病
した被験体に有効量投与することにより、脳卒中を治療する方法に関する。
【００１７】 本発明は更に、アミロイド症を治療するための梱包された薬学的組成物に関す
る。梱包された薬学的組成物には、被験体のアミロイド沈着を変調する有効量の
薬学的組成物を保持する容器が含まれる。当該薬学的組成物には、少なくとも一
つのＡＢＣトランスポータ又はフリッパーゼ遮断薬と、前記薬学的組成物を用い
る上での指示書とが含まれる。ある好適な実施例では、梱包された薬学的組成物
はアルツハイマー病に関して治療を行なうためのものである。
【００１８】 本発明はまた、アミロイド沈着の変調が起きるよう、少なくとも一つのＡＴＰ
結合カセット（ＡＢＣ）トランスポータ又はフリッパーゼ遮断薬を有効量、生物
に投与することにより、生物のアミロイド沈着を変調する薬剤を同定する方法に
も関するものである。当該方法により、脳又は脳内微小血管構造で発現する一つ
またはそれ以上のＡＢＣトランスポータ又はフリッパーゼ遮断薬を介したＡβの
輸送に拮抗するよう作用する一つ又はそれ以上のＡＢＣトランスポータ遮断薬又
はフリッパーゼ遮断薬を同定することができる。
【００１９】 本発明はさらに、膜、例えば細胞膜又は合成膜を横切るアミロイドの輸送又は
フリップ−フロップを変調する薬剤を同定する方法にも関する。本方法は、例え
ば細胞膜又は平面状の脂質膜などの膜、ＡＢＣトランスポータ及びアミロイドを
含有するモデル系に一薬剤を導入するステップを含む。アミロイドの、膜を横切
った輸送又はフリップ−フロップを変調する上でのこの薬剤の能力を測定する。
前記方法は、脳内又は脳微小血管構造で発現するフリッパーゼ活性を有する一つ
又はそれ以上のＡＢＣトランスポータ又はＡＢＣトランスポータを介したＡβの
輸送に拮抗するよう作用する一つ又はそれ以上のＡＢＣトランスポータ遮断薬又
はフリッパーゼ遮断薬を同定する可能性を提供するものである。
【００２０】 発明の詳細な説明 以下、本発明の特徴及びその他の詳細をより具体的に説明し、また請求の範囲
に要点を挙げることとする。本発明の具体的な実施例は実例として挙げられたも
のであり、本発明を限定するものではないことは理解されよう。本発明の基本的
特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく様々な実施例に応用することができ
る。部分及びパーセンテージはすべて、そうでないと特記する場合を除き、重量
に基づく。
【００２１】 本発明は、アミロイド沈着の変調が起きるよう、脳内又は脳微小血管構造内で
発現するＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポータのための少なくとも一つ
の輸送又はフリッパーゼ遮断薬を有効量、被験体に投与することにより、被験体
のアミロイド沈着を変調する方法に関するものである。アミロイドの沈着はアル
ツハイマー病、脳卒中及び／又は頭部外傷に伴う共通の問題であり、多くの場合
、神経炎斑を特徴とする。本発明はさらに、アミロイド症の関連する疾患状態が
治療されるよう、被験体に対し、少なくとも一つのＡＢＣトランスポータ遮断薬
、又は薬学的に容認可能なその塩を、有効量投与することにより、アミロイド症
の関連する疾患状態を治療する方法にも関するものである。前記方法は、一つ又
はそれ以上のＡＢＣトランスポータ遮断薬又はフリッパーゼ遮断薬は、脳内又は
脳微小血管構造内で発現する一つまたはそれ以上のトランスポータ又はフリッパ
ーゼ遮断薬を介したＡβの輸送に拮抗するよう作用することを提示するものであ
る。
【００２２】 ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポータという術語は当業において認識
されており、様々な分子を濃度勾配に逆らって細胞膜を透過させて輸送する際に
ＡＴＰをエネルギ源として用いるトランスポータのスーパーファミリがこれに含
まれる。現在のところ、ヒトでは少なくとも３３種類のＡＢＣトランスポータの
スーパーファミリのメンバがある。これらのうち、少なくとも１２個が遺伝子の
完全又は部分的配列決定により同定されており、このスーパーファミリのうちの
残り２１個のメンバは、発現配列標識（ＥＳＴ）として同定されている（Ａｌｌ
ｉｋｍｅｔｓ ｅｔ ａｌ．， ”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ
ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ＡＢＣ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ： ｉｓｏｌａｔｉｏｎ
ａｎｄ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ２１ ｎｅｗ ｇｅｎｅｓ ｕｓｉｎｇ ｔ
ｈｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｔａｇｓ ｄａｔａｂａｓｅ”
， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ５：１６４９−１６５５ （１９
９６））。ヒトＡＢＣトランスポータの良く知られた例には、ＭＤＲ１や、嚢胞
性線維症膜透過レギュレータがあるが、ＡＢＣトランスポータの例は、例えば熱
帯熱マラリア原虫のクロロキントランスポータや、酵母のトランスポータｓｔｅ
−６など、他の種でも良く知られている。３３個の推定上のヒトＡＢＣトランス
ポータのうち、証拠から、少なくとも１６個が脳内又はその微小血管構造内で発
現しているかも知れないことが示唆されている。脳内及びその微小血管構造内で
発現しているヒトＡＢＣトランスポータの例には、ＭＤＲ１、ＭＤＲ３、ＡＢＣ
１、ＡＢＣ２、ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲＰ４、ＭＲＰ５、及び、Ｅ
ＳＴ４５５９７、１２２２３４、１２３１４７、１３１０４２、１５７４８１、
１８２７６３、３５２１８８及び４２２５６２がコードするヒトＡＢＣトランス
ポータがある。
【００２３】 「ＡＢＣトランスポータ」という術語にはさらに、ＡＴＰ結合カセットとして
知られる（Ｈｙｄｅ ｅｔ ａｌ．， ”Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｍｏｄｅｌ
ｏｆ ＡＴＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗ
ｉｔｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ， ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓ
ｔａｎｃｅ ａｎｄ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ”， Ｎａｔｕ
ｒｅ ３４６：３６２−３６５ （１９９０）； Ｍｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．
， ”Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄ
ｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｐｅｒ
ｉｐｌａｓｍｉｃ ｐｅｒｍｅａｓｅｓ”， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ
Ｓｃｉ ＵＳＡ ８８：８４−８８ （１９９１））保存度の高い領域で特徴付
けられるヒトを含む数多くの生物（Ｈｉｇｇｉｎｓ ＣＦ， ”ＡＢＣ ｔｒａ
ｎｓｐｏｒｔｅｒｓ： ｆｒｏｍ ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ｔｏ ｍａ
ｎ”， Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ８：６７−１１３ （１９９
２））に見られる遺伝子のスーパーファミリが含まれるものとして意図されてい
る。これらの特徴的な特徴は、例えばＢＬＡＳＴなど、様々なデータベース検索
技術を用いて、ＡＢＣトランスポータスーパーファミリの未知のメンバを同定す
る手段を提供する（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， ”Ｂａｓｉｃ ｌｏｃ
ａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ，” Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏ
ｌ ２１５：４０３−４１０ （１９９０））。ＭＤＲ１のＮ末端ＡＴＰ結合ド
メインを、ＡＢＣトランスポータスーパーファミリの保存領域として用いること
で、この戦略を利用して推定上のＡＢＣトランスポータに相当するＥＳＴの大き
なファミリが同定されている（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ ｅｔ ａｌ．， ”Ｃｈａ
ｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ＡＢＣ ｓｕｐｅｒ
ｆａｍｉｌｙ： ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ２１
ｎｅｗ ｇｅｎｅｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ Ｓｅｑｕｅｎ
ｃｅ Ｔａｇｓ ｄａｔａｂａｓｅ”， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔｉｃ
ｓ ５：１６４９−１６５５ （１９９６））。ＥＳＴデータベースはさらに、
ＥＳＴが得られたもとの発現ライブラリを用いて完全長遺伝子の発現に関する部
分的情報が得られる限りにおいて、推定上のＡＢＣトランスポータの発現を調べ
る第一の通過手段として利用することができる。例えば、乳児の脳ライブラリか
ら得られたＥＳＴは脳内で発現される可能性が高い。
【００２４】 「ｐ−糖たんぱく」という術語は当業において認識されており、ＡＢＣトラン
スポータのファミリのサブセットがこれに含まれるものとして意図されている。
ｐ−糖たんぱくは大型の、ＡＴＰ依存性の外向きポンプとして働くことのできる
グリコシル化膜たんぱくであり、ヒトではＭＤＲ１及びＭＤＲ３として知られる
二つの遺伝子、そしてマウスではｍｄｒ１、ｍｄｒ２、及びｍｄｒ３として知ら
れる三つの遺伝子によりコードされている（Ｅｎｄｉｃｏｔｔ， ＪＡ ａｎｄ
Ｌｉｎｇ， Ｖ， ， ”Ｔｈｅ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｐ−ｇ
ｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓ
ｔａｎｃｅ”， Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ５８：１３７−１７１ （
１９８９））。
【００２５】 「ＭＤＲ１」という術語は当業において認識されており、ヒトＭＤＲ１のコー
ドする遺伝子産物（ＧｅｎＢａｎｋ受け入れ番号Ｍ１４７５８；Ｃｈｅｎ ｅｔ
ａｌ．， ”Ｉｎｔｅｒｎａｌ ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｏｍｏ
ｌｏｇｙ ｗｉｔｈ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｐｒｏｔｅｉ
ｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｄｒ１ （ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ） ｇｅｎｅ
ｆｒｏｍ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ
ｓ，” Ｃｅｌｌ ４７：３８１−３８９ （１９８６））や、その様々なアイ
ソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれ
るものとして意図されている。ＭＤＲ１遺伝子産物は、予測される分子量が約１
７０ｋＤａの、そして幅広い基質特異性を持つＡＴＰ依存性の外向きポンプとし
て作用することが示されている（Ｅｎｄｉｃｏｔｔ， ＪＡ ａｎｄ Ｌｉｎｇ
， Ｖ， ， ”Ｔｈｅ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｐ−ｇｌｙｃｏｐ
ｒｏｔｅｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
”， Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ５８：１３７−１７１ （１９８９）
）一体型膜たんぱくである。ヒトＭＤＲ１遺伝子は脳内の微小血管構造及び星状
足突起で発現する（Ｔｈｉｅｂａｕｔ ｅｔ ａｌ．， ”Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓ
ｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｔｉ
ｓｓｕｅｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｅｐｉｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍ
ｕｌｔｉｄｒｕｇ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐ１７０： ｅｖｉ
ｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｃａｐｉ
ｌｌａｒｉｅｓ ａｎｄ ｃｒｏｓｓｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｏｎｅ ａ
ｎｔｉｂｏｄｙ ｗｉｔｈ ａ ｍｕｓｃｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ．” Ｊ Ｈｉ
ｓｔｏｃｈｅｍ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ ３７：１５９−１６４ （１９８９）；
Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．， ”Ｂｒａｉｎ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌ
ａｒ ａｎｄ ａｓｔｒｏｃｙｔｅ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ−ｇ
ｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，” Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ６８：１２７８−１２
８５ （１９９７））。
【００２６】 「ＭＤＲ３」という術語は当業において認識されており、ヒトＭＤＲ３のコー
ドする遺伝子産物（ＧｅｎＢａｎｋ受け入れ番号Ｍ２３２３４；Ｃｈｅｎ ｅｔ
ａｌ．， ”Ｉｎｔｅｒｎａｌ ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｏｍｏ
ｌｏｇｙ ｗｉｔｈ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｐｒｏｔｅｉ
ｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｄｒ１ （ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ） ｇｅｎｅ
ｆｒｏｍ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ
ｓ，” Ｃｅｌｌ ４７：３８１−３８９ （１９８６））や、その様々なアイ
ソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこれに含まれ
るものとして意図されている。ＭＤＲ３遺伝子産物は一体型膜たんぱくであり、
ホスファチジルコリンのトランスロケーションを促進することが示されている（
Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， ”Ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ＭＤＲ３ ｐ−ｇｌｙｃ
ｏｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ
ｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｐｌａｓｍ
ａ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｆｒｏｍ ｔｒａｎｓ
ｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ” ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ３５４：２６３−２６６ （１
９９４））。ＧｅｎＢａｎｋをＢＬＡＳＴ （Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．
， ”Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ
，” Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５：４０３−４１０ （１９９０））で検索
すると、ヒトＭＤＲ３は、ｇｂ−ＡＡ６７７４１６、ｇｂ−ＡＡ４５６３７７、
ｇｂ−ＡＡ４５９８２４、ｇｂ−Ｗ２２８５３、及びｇｂ−Ｒ５３３３０（最も
良好な５つのマッチのみを挙げた）に相当するＥＳＴによりコードされているこ
とが予測される。これらのＥＳＴのうちの少なくとも一つが乳児の脳のライブラ
リを由来とするため、ＭＤＲ３は脳内で発現することが予測される。
【００２７】 「ＡＢＣ１」という術語は当業において認識されており、ヒトＡＢＣ１の遺伝
子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種の
オーソログがこれに含まれるものとして意図されている。ＡＢＣ１のマウスの相
同体がクローンされて（ＥＭＢＬ受け入れ番号Ｘ７５９２７、Ｌｕｃｉａｎｉ
ｅｔ ａｌ．， ”Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｔｗｏ ｎｏｖｅｌ ＡＢＣ ｔｒ
ａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏ
ｍｅ ９，” Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２１：１５０−１５９ （１９９４））おり
、陰イオンの流れの調節（Ｂｅｃｑ ｅｔ ａｌ．， ”ＡＢＣ１， ａｎ Ａ
ＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｒｅｑｕ
ｉｒｅｄ ｆｏｒ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃ
ｅｌｌｓ， ｇｅｎｅｒａｔｅｓ ａ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ａｎｉｏｎ ｆｌ
ｕｘ ａｆｔｅｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｘｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉ
ｓ ｏｏｃｙｔｅｓ，”， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７２：２６９５−２６
９９ （１９９７））及びインターロイキン１βの分泌の調節（Ｈａｍｏｎ ｅ
ｔ ａｌ．， ”Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ｂ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｓ
ｉｍｐａｉｒｅｄ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＴＰ ｂｉ
ｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ， ＡＢＣ１，” Ｂ
ｌｏｏｄ ９０：２９１１−２９１５ （１９９７））に関与しているかも知れ
ない。ＡＢＣ１をコードするヒト遺伝子は部分的にクローンされており、染色体
第９番に見つかり、脳内で発現する（Ｌｕｃｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．， ”Ｃｌ
ｏｎｉｎｇ ｏｆ ｔｗｏ ｎｏｖｅｌ ＡＢＣ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ
ｍａｐｐｉｎｇ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ９，” Ｇｅｎｏ
ｍｉｃｓ ２１：１５０−１５９ （１９９４））。ＧｅｎＢａｎｋをＢＬＡＳ
Ｔ（Ｌｕｃｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．， ”Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｔｗｏ ｎｏ
ｖｅｌ ＡＢＣ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｎ ｈｕｍａ
ｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ９，” Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２１：１５０−１５９
（１９９４））検索すると、ヒトＡＢＣ１は、ｇｂ−Ｕ１８２３６、ｇｂ−Ｎ
４６１８２、ｇｂ−Ｈ４５１４２、ｇｂ−Ｕ６６６９１、及びｇｂ−Ｈ２１５８
５（最も良好な５つのマッチのみを挙げた）に相当するＥＳＴでコードされてい
ることが予測される。
【００２８】 「ＡＢＣ２」という術語は当業において認識されており、ヒトＡＢＣ２の遺伝
子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種の
オーソログがこれに含まれるものとして意図されている。ＡＢＣ２のマウス相同
体がクローンされている（ＥＭＢＬ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｘ７５９２７
， Ｌｕｃｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．， ”Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｔｗｏ ｎｏ
ｖｅｌ ＡＢＣ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｎ ｈｕｍａ
ｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ９，” Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２１：１５０−１５９
（１９９４））。ＡＢＣ２をコードするヒト遺伝子は部分的にクローンされて
おり、染色体第９番に見つかり、脳内で発現する（Ｌｕｃｉａｎｉ ｅｔ ａｌ
．， ”Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ｔｗｏ ｎｏｖｅｌ ＡＢＣ ｔｒａｎｓｐｏ
ｒｔｅｒｓ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ９，
” Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２１：１５０−１５９ （１９９４））。ＧｅｎＢａｎ
ｋをＢＬＡＳＴ（Ｌｕｃｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．， ”Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ
ｔｗｏ ｎｏｖｅｌ ＡＢＣ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｍａｐｐｉｎｇ ｏ
ｎ ｈｕｍａｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ９，” Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２１：１
５０−１５９ （１９９４））検索すると、ヒトＡＢＣ２は、ｇｂ−Ｈ３９０４
５、ｇｂ−Ｕ１８２３５、ｇｂ−Ｔ３３９１９、ｇｂ−Ｗ６９９２８、及びｇｂ
−Ｍ７８０５６（最も良好な５つのマッチのみを挙げた）に相当するＥＳＴでコ
ードされていることが予測される。
【００２９】 「ＡＢＣ３」という術語は当業において認識されており、ヒトＡＢＣ３の遺伝
子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種の
オーソログがこれに含まれるものとして意図されている。ヒトＡＢＣ３のｃＤＮ
Ａ（ＧｅｎＢａｎｋ受け入れ番号Ｎｏ．Ｕ７８７３５， Ｃｏｎｎｏｒｓ ｅｔ
ａｌ．， ”Ｔｈｅ ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ＡＢＣ ｇｅ
ｎｅ （ＡＢＣ３） ｍａｐｐｉｎｇ ｔｏ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ １６ｐ１
３．３，” Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３９：２３１−２３４ （１９９７））は５１
１２個のヌクレオチド長であり、予測される分子量が１９１ｋＤａの１７０４個
のアミノ酸をコードしており、染色体１６ｐ１３．３に見られ、脳内で発現する
。
【００３０】 「ＡＢＣ７」という術語は当業において認識されており、ヒトＡＢＣ７の遺伝
子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種の
オーソログがこれに含まれるものとして意図されている。ＡＢＣ７のマウス相同
体（ａｂｃ７）が部分的にクローンされており、脳内で発現する（ＧｅｎＢａｎ
ｋ 受け入れ番号Ｎｏ． Ｕ４３８９２， Ｓａｖａｒｙ ｅｔ ａｌ． ”Ｉ
ｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ
ａ ｎｏｖｅｌ ＡＴＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ ｔｒａｎｓｐｏ
ｒｔｅｒ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ａｎｄ ｈｕｍａｎ，”
Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４１： ２７５−２７８ （１９９７））。ＧｅｎＢａｎｋ
をＢＬＡＳＴ （Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， ”Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａ
ｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ，” Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ
２１５：４０３−４１０ （１９９０））検索すると、ヒトＡＢＣ７は、ｇ
ｂ−Ｕ６６６７９、ｇｂ−ＡＡ４０３１３０、ｇｂ−ＡＡ６２６７６５、ｇｂ−
ＡＡ６６８９９２、ｇｂ−ＡＡ７３３１５１（最も良好な５つのマッチのみを挙
げた）に相当するＥＳＴによりコードされていることが予測される。
【００３１】 「ＡＢＣ８」という術語は当業において認識されており、ヒトＡＢＣ８の遺伝
子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種の
オーソログがこれに含まれるものとして意図されている。ヒトＡＢＣ８をコード
する遺伝子はクローンされており（ＧｅｎＢａｎｋ 受け入れ番号Ｎｏ． Ｕ３
４９１９， Ｃｒｏｏｐ ｅｔ ａｌ．， ”Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃ
ｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｈｏｍｏｌ
ｏｇｕｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｗｈｉｔｅ ｇｅｎｅ，”
Ｇｅｎｅ １８５：７７−８５ （１９９７）； ＧｅｎＢａｎｋ 受け入れ番
号 Ｎｏ． Ｘ９１２４９， Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， ”Ｃｌｏｎｉｎｇ
ｏｆ ｔｈｅ ｃＤＮＡ ｆｏｒ ａ ｈｕｍａｎ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ
ｔｈｅ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｗｈｉｔｅ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｍａｐｐｉ
ｎｇ ｔｏ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ２１ｑ２２．３，” Ａｍ Ｊ Ｈｕｍａ
ｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ． ５９：６６−７５ （１９９６）、（少なくとも）６
３８個のアミノ酸長のたんぱく質が予測され、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｗｈｉｔ
ｅ遺伝子に相同であり、染色体２１ｑ２２．３にあり、脳内で発現する。推定上
の開始メチオニンの前に停止コドンがないため、これがヒトＡＢＣ８の完全な配
列であるか、又は部分的な配列であるかは不明である。ヒトＡＢＣ８のマウス相
同体（ａｂｃ８）がクローンされており、やはり脳内で発現する（ＥＭＢＬ受け
入れ番号Ｎｏ．Ｚ４８７４５， Ｓａｖａｒｙ ｅｔ ａｌ． ”Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ａ ｍａｍｍａｌｉａｎ ＡＢＣ ｔｒａｎｓ
ｐｏｒｔｅｒ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｔｏ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｗｈｉｔ
ｅ ｇｅｎｅ，” Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｇｅｎｏｍｅ ７： ６７３−６７６
（１９９６）； ｇｂ−ｕ３４９２０， Ｃｒｏｏｐ ｅｔ ａｌ．， ”Ｉ
ｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍ
ａｍｍａｌｉａｎ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ
ｗｈｉｔｅ ｇｅｎｅ，” Ｇｅｎｅ １８５：７７−８５ （１９９７））
。ＧｅｎＢａｎｋをＢＬＡＳＴ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， ”Ｂａｓ
ｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ，” Ｊ Ｍ
ｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５：４０３−４１０ （１９９０））検索すると、ヒトＡ
ＢＣ８はｇｂ−ＡＡ２９７０７８、ｇｂ−ＡＡ２９７１０９、ｇｂ−ＡＡ３０５
０８２、ｇｂ−ＡＡ２９７９９５、及びｇｂ−ＡＡ２９７９０６（最も良好な５
つのマッチのみを挙げた）に相当するＥＳＴによりコードされていることが予測
される。
【００３２】 「ＭＲＰ４」という術語は当業において認識されており、ヒトＭＲＰ４の遺伝
子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種の
オーソログがこれに含まれるものとして意図されている。ＭＲＰ４をコードする
ヒト遺伝子が部分的にクローンされており、染色体第１３番に見つかっている（
ＧｅｎＢａｎｋ受け入れ番号Ｎｏ Ｕ８３６６０， Ｋｏｏｌ ｅｔ ａｌ．，
”Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃＭＯＡＴ （Ｍ
ＲＰ２）， ＭＲＰ３， ＭＲＰ４ ａｎｄ ＭＲＰ５， ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ
ｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ−ａｓｓｏｃｉ
ａｔｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｅｎｅ （ＭＲＰ１）， ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａ
ｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ，” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５７：３５３７
−３５４７ （１９９７））。ＧｅｎＢａｎｋをＢＬＡＳＴ （Ａｌｔｓｃｈｕ
ｌ ｅｔ ａｌ．， ”Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａ
ｒｃｈ ｔｏｏｌ，” Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５：４０３−４１０ （１
９９０））検索すると、ヒトＭＲＰ４は、ｇｂ−Ｒ３５７９７、ｇｂ−Ｕ６６６
８６、ｇｂ−Ｒ３５７９８、ｇｂ−Ｎ６６６５４、及びｇｂ−ＡＡ０１５８６８
（最も良好な５つのマッチのみを挙げた）のＥＳＴによりコードされていること
が予測される。これらのＥＳＴのうち少なくとも一つが乳児の脳ライブラリを由
来とするものであるため、ＭＲＰ４は脳内で発現することが予測される。
【００３３】 「ＭＲＰ５」という術語は当業において認識されており、ヒトＭＲＰ５の遺伝
子産物及びその様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種の
オーソログがこれに含まれるものとして意図されている。ＭＲＰ５をコードする
ヒト遺伝子が部分的にクローンされており、染色体第３番に見つかっており、脳
内で発現する（ＧｅｎＢａｎｋ受け入れ番号Ｕ８３６６１、Ｋｏｏｌ ｅｔ ａ
ｌ．， ”Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃＭＯＡＴ
（ＭＲＰ２）， ＭＲＰ３， ＭＲＰ４ ａｎｄ ＭＲＰ５， ｈｏｍｏｌｏ
ｇｕｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ−ａｓｓ
ｏｃｉａｔｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｅｎｅ （ＭＲＰ１）， ｉｎ ｈｕｍａｎ
ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ，” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５７：３
５３７−３５４７ （１９９７）。ＧｅｎＢａｎｋをＢＬＡＳＴ （Ａｌｔｓｃ
ｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， ”Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓ
ｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ，” Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５：４０３−４１０
（１９９０））検索すると、ヒトＭＲＰ５は、ｇｂ−Ｕ６６６８７、ｇｂ−Ｈ１
７２０７、ｇｂ−ＡＡ８２９９０４、ｇｂ−Ｈ６０８９３、ｇｂ−Ｒ３４８９１
（最も良好な５つのマッチのみを挙げた）のＥＳＴによりコードされていること
が予測される。
【００３４】 「ＥＳＴ４５５９７によりコードされるヒトＡＢＣトランスポータ」という術
語は当業において認識されており、ヒトＥＳＴ４５５９７の遺伝子産物及びその
様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログがこ
れに含まれるものとして意図されている。ＥＳＴ４５５９７は、ＢＬＡＳＴ （
Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， ”Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍ
ｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ，” Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５：４０３
−４１０ （１９９０）検索を、公共のＥＳＴデータベースに対し、ＭＤＲ１の
Ｎ末端ＡＴＰ結合ドメインをＡＢＣトランスポータスーパーファミリの保存領域
として用いて行なうことで同定された（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ ｅｔ ａｌ．，
”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ＡＢＣ ｓ
ｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ： ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ
２１ ｎｅｗ ｇｅｎｅｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ Ｓｅ
ｑｕｅｎｃｅ Ｔａｇｓ ｄａｔａｂａｓｅ”， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌ Ｇｅｎ
ｅｔｉｃｓ ５：１６４９−１６５５ （１９９６））。ＥＳＴ４５５９７は乳
児の脳ライブラリに見られるため、ＥＳＴ４５５９７のコードするヒトＡＢＣト
ランスポータは脳内で発現することが予測される。
【００３５】 「ＥＳＴ１２２２３４によりコードされるヒトＡＢＣトランスポータ」という
術語は当業において認識されており、ヒトＥＳＴ１２２２３４の遺伝子産物及び
その様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログ
がこれに含まれるものとして意図されている。ＥＳＴ１２２２３４は、ＢＬＡＳ
Ｔ （Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， ”Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉ
ｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ，” Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５：
４０３−４１０ （１９９０））検索を、公共のＥＳＴデータベースに対し、Ｍ
ＤＲ１のＮ末端ＡＴＰ結合ドメインをＡＢＣトランスポータスーパーファミリの
保存領域として用いて行なうことで同定された（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ ｅｔ ａ
ｌ．， ”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ａ
ＢＣ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ： ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｐｐｉｎ
ｇ ｏｆ ２１ ｎｅｗ ｇｅｎｅｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｅ
ｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｔａｇｓ ｄａｔａｂａｓｅ”， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌ
Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ５：１６４９−１６５５ （１９９６））。ＥＳＴ１２２
２３４は乳児の脳ライブラリに見られるため、ＥＳＴ１２２２３４のコードする
ヒトＡＢＣトランスポータは脳内で発現することが予測される。
【００３６】 「ＥＳＴ１２３１４７によりコードされるヒトＡＢＣトランスポータ」という
術語は当業において認識されており、ヒトＥＳＴ１２３１４７の遺伝子産物及び
その様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログ
がこれに含まれるものとして意図されている。ＥＳＴ１２３１４７は、ＢＬＡＳ
Ｔ （Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， ”Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉ
ｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ，” Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５：
４０３−４１０ （１９９０））検索を、公共のＥＳＴデータベースに対し、Ｍ
ＤＲ１のＮ末端ＡＴＰ結合ドメインをＡＢＣトランスポータスーパーファミリの
保存領域として用いて行なうことで同定された（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ ｅｔ ａ
ｌ．， ”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ａ
ＢＣ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ： ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｐｐｉｎ
ｇ ｏｆ ２１ ｎｅｗ ｇｅｎｅｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｅ
ｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｔａｇｓ ｄａｔａｂａｓｅ”， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌ
Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ５：１６４９−１６５５ （１９９６））。ＥＳＴ１２３
１４７は乳児の脳ライブラリに見られるため、ＥＳＴ１２３１４７のコードする
ヒトＡＢＣトランスポータは脳内で発現することが予測される。
【００３７】 「ＥＳＴ１３１０４２によりコードされるヒトＡＢＣトランスポータ」という
術語は当業において認識されており、ヒトＥＳＴ１３１０４２の遺伝子産物及び
その様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログ
がこれに含まれるものとして意図されている。ＥＳＴ１３１０４２は、ＢＬＡＳ
Ｔ （Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， ”Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉ
ｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ，” Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５：
４０３−４１０ （１９９０））検索を、公共のＥＳＴデータベースに対し、Ｍ
ＤＲ１のＮ末端ＡＴＰ結合ドメインをＡＢＣトランスポータスーパーファミリの
保存領域として用いて行なうことで同定された（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ ｅｔ ａ
ｌ．， ”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ａ
ＢＣ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ： ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｐｐｉｎ
ｇ ｏｆ ２１ ｎｅｗ ｇｅｎｅｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｅ
ｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｔａｇｓ ｄａｔａｂａｓｅ”， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌ
Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ５：１６４９−１６５５ （１９９６））。ＥＳＴ１３１
０４２は乳児の脳ライブラリに見られるため、ＥＳＴ１３１０４２のコードする
ヒトＡＢＣトランスポータは脳内で発現することが予測される。
【００３８】 「ＥＳＴ１５７４８１によりコードされるヒトＡＢＣトランスポータ」という
術語は当業において認識されており、ヒトＥＳＴ４５５９７の遺伝子産物及びそ
の様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログが
これに含まれるものとして意図されている。ＥＳＴ１５７４８１は、ＢＬＡＳＴ
（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， ”Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇ
ｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ，” Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５：４
０３−４１０ （１９９０））検索を、公共のデータベースに対し、ＭＤＲ１の
Ｎ末端ＡＴＰ結合ドメインをＡＢＣトランスポータスーパーファミリの保存領域
として用いて行なうことで同定された（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ ｅｔ ａｌ．，
”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ＡＢＣ ｓ
ｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ： ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ
２１ ｎｅｗ ｇｅｎｅｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ Ｓｅ
ｑｕｅｎｃｅ Ｔａｇｓ ｄａｔａｂａｓｅ”， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌ Ｇｅｎ
ｅｔｉｃｓ ５：１６４９−１６５５ （１９９６））。ＥＳＴ１５７４８１は
乳児の脳ライブラリに見られるため、ＥＳＴ１５７４８１のコードするヒトＡＢ
Ｃトランスポータは脳内で発現することが予測される。
【００３９】 「ＥＳＴ１８２７６３によりコードされるヒトＡＢＣトランスポータ」という
術語は当業において認識されており、ヒトＥＳＴ１８２７６３の遺伝子産物及び
その様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログ
がこれに含まれるものとして意図されている。ＥＳＴ１８２７６３は、ＢＬＡＳ
Ｔ （Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， ”Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉ
ｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ，” Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５：
４０３−４１０ （１９９０））検索を、公共のＥＳＴデータベースに対し、Ｍ
ＤＲ１のＮ末端ＡＴＰ結合ドメインをＡＢＣトランスポータスーパーファミリの
保存領域として用いて行なうことで同定された（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ ｅｔ ａ
ｌ．， ”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ａ
ＢＣ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ： ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｐｐｉｎ
ｇ ｏｆ ２１ ｎｅｗ ｇｅｎｅｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｅ
ｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｔａｇｓ ｄａｔａｂａｓｅ”， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌ
Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ５：１６４９−１６５５ （１９９６））。ＥＳＴ１８２
７６３は乳児の脳ライブラリに見られるため、ＥＳＴ１８２７６３のコードする
ヒトＡＢＣトランスポータは脳内で発現することが予測される。
【００４０】 「ＥＳＴ３５２１８８によりコードされるヒトＡＢＣトランスポータ」という
術語は当業において認識されており、ヒトＥＳＴ３５２１８８の遺伝子産物及び
その様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログ
がこれに含まれるものとして意図されている。ＥＳＴ３５２１８８は、ＢＬＡＳ
Ｔ （Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， ”Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉ
ｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ，” Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５：
４０３−４１０ （１９９０））検索を、公共のＥＳＴデータベースに対し、Ｍ
ＤＲ１のＮ末端ＡＴＰ結合ドメインをＡＢＣトランスポータスーパーファミリの
保存領域として用いて行なうことで同定された（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ ｅｔ ａ
ｌ．， ”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ａ
ＢＣ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ： ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｐｐｉｎ
ｇ ｏｆ ２１ ｎｅｗ ｇｅｎｅｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｅ
ｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｔａｇｓ ｄａｔａｂａｓｅ”， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌ
Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ５：１６４９−１６５５ （１９９６））。ＥＳＴ３５２
１８８は乳児の脳ライブラリに見られるため、ＥＳＴ３５２１８８のコードする
ヒトＡＢＣトランスポータは脳内で発現することが予測される。
【００４１】 「ＥＳＴ４２２５６２によりコードされるヒトＡＢＣトランスポータ」という
術語は当業において認識されており、ヒトＥＳＴ４２２５６２の遺伝子産物及び
その様々なアイソフォーム並びに類似体、相同体、及びその他の種のオーソログ
がこれに含まれるものとして意図されている。ＥＳＴ４２２５６２は、ＢＬＡＳ
Ｔ （Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， ”Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉ
ｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ，” Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５：
４０３−４１０ （１９９０））検索を、公共のＥＳＴデータベースに対し、Ｍ
ＤＲ１のＮ末端ＡＴＰ結合ドメインをＡＢＣトランスポータスーパーファミリの
保存領域として用いて行なうことで同定された（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ ｅｔ ａ
ｌ．， ”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ａ
ＢＣ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ： ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｐｐｉｎ
ｇ ｏｆ ２１ ｎｅｗ ｇｅｎｅｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｅ
ｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｔａｇｓ ｄａｔａｂａｓｅ”， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌ
Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ５：１６４９−１６５５ （１９９６））。ＥＳＴ４２２
５６２はハウスキーピング遺伝子であると報告されている（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ
ｅｔ ａｌ．， ”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕ
ｍａｎ ＡＢＣ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ： ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍ
ａｐｐｉｎｇ ｏｆ ２１ ｎｅｗ ｇｅｎｅｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｅｘｐ
ｒｅｓｓｅｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｔａｇｓ ｄａｔａｂａｓｅ”， Ｈｕｍａ
ｎ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ５：１６４９−１６５５ （１９９６））ため
、ＥＳＴ４２２５６２のコードするヒトＡＢＣトランスポータは脳内で発現する
ことが予測される。
【００４２】 「トランスポータ遮断薬」という術語には、ＭＤＲ１、ＭＤＲ３、ＡＢＣ１、
ＡＢＣ２、ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲＰ４、ＭＲＰ５、及び、ＥＳＴ
４５５９７、１２２２３４、１２３１４７、１３１０４２、１５７４８１、１８
２７６３、３５２１８８及び４２２５６２によりコードされるヒトＡＢＣトラン
スポータを含め、上に説明したものなどの脳内又は脳微小血管構造で発現するＡ
ＢＣトランスポータを変調することのできる化合物を含むものとして意図されて
いる。「変調」という術語は、ＡＢＣトランスポータに対して及ぼされる、例え
ば本発明による治療法の趣旨に沿ってなど、最終的にはアミロイドの沈着に影響
できるようなアミロイド生成及び／又は放出を防止する又は阻害する作用を含む
。別の実施例では、変調という術語には、アミロイド沈着を減少させる能力につ
いて薬品をスクリーニングするのに用いられる動物モデルにおいてアミロイドの
生成を増加させる場合など、ＡＢＣトランスポータに対して及ぼされる、アミロ
イド沈着を高めるような作用が含まれる。例えば、遮断薬は、ＡＢＣトランスポ
ータがＡβを細胞から細胞外へと輸送する能力に影響を与えるものでも、アミロ
イド前駆体たんぱく（ＡＰＰ）の開裂を変調するものでも、そしてＡＰＰのたん
ぱく分解プロセシングを変調するものでもよい。ある一つの実施例では、ＡＢＣ
トランスポータ遮断薬は一つ又はそれ以上の親油性の薬剤である。別の実施例で
は、この遮断薬は一つ又はそれ以上のＡＢＣトランスポータの基質として働くも
のである。
【００４３】 「変更された発現」という術語は、ＡＢＣトランスポータをコードするｍＲＮ
Ａ又はたんぱく質のいずれかの発現量に及ぼす作用を含む。
【００４４】 本発明において有用な遮断薬の例には、ベラパミル、デスメトキシベラパミル
、 クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、タモキシフェン、ジヒ
ドロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミ
ン、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、トリフルオロペラジンクロ
ルプロマジン、 プロパノロール、 アトロピン、トリプタミン、フォルスコリ
ン、１，９−ジデオキシフォルスコリン、シクロスポリン、 （米国特許第４，
１１７，１１８号（１９７８））、ＰＳＣ−８３３ （シクロスポリン Ｄ、６
−［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｅ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）−３−オキソ−
６−オクテン酸］−（９ＣＩ））、 ［米国特許第５，５２５，５９０号］ ［
ＡＣＳ １２１５８４−１８−７］、 Ｋｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．、 ”ＳＤ
Ｚ ＰＳＣ ８３３、 ａ ｎｏｎ−ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｃ
ｙｌｃｏｓｐｏｒｉｎｅ： ｉｔｓ ｐｏｔｅｎｃｙ ｉｎ ｏｖｅｒｃｏｍｉ
ｎｇ ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ”、 Ｉｎｔ
Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ５０：５９３−５９７ （１９９２））、ＲＵ−４８６
（１７β−ヒドロキシ−１１β−［４−ジメチルアミノフェニル］−１７α ｐ
ｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ ｅｓｔｒａ−４， ９−ｄｉｅｎ−３ ｏｎｅ）、 Ｒ
Ｕ−４９９５３ （１７β−ヒドロキシ−１１β， １７α−［４−ジメチルア
ミノフェニル］ −１７α ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ ｅｓｔｒａ−４， ９
ｄｉｅｎ−３ ｏｎｅ）、 Ｓ９７７８ （６−｛４−［２，２−ジ（ ）−エ
チルアミノ］−１−ピペリジニル｝−Ｎ，Ｎ’， ジ−２−プロペニル−１，３
，５−トリアジン−２，４−ジアミン，ビスメタンスルホネート、 ［米国特許
第５，２２５，４１１号； ＥＰ ４６６５８６］ ［ＡＣＳ ＃ １４０９４
５−０１−３］； Ｄｈａｉｎａｕｔ ｅｔ ａｌ．、 ”Ｎｅｗ ｔｒｉａｚ
ｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ
ｏｆ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ、” Ｊ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３５：２４８１−２４９６ （１９９２））、ＭＳ
−２０９ （５−［３−［４−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１
−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ］三二フマル酸キノリン、 ［米国特許第
５，４０５，８４３号（第５，１１２，８１７号の継続出願）］、 ［ＡＣＳ
＃ １５８６８１−４９−３］、 Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．、 ”Ｒｅｖｅｒｓ
ａｌ ｏｆ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｙ ａ ｎｏｖｅ
ｌ ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ、 ＭＳ−２０９、 Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３５：２７１−２７７ （１
９９５））、ＭＳ−０７３ （Ｆｕｋａｚａｗａ ｅｔ ａｌ．、 Ｅｕｒｏｐ
ｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ０３６３２１２ （１９８９
））、ＦＫ−５０６ （Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．、 Ｍ． Ｐｈｙｓｉｃ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＦＫ−５０６、 ａ ｎｏ
ｖｅｌ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ” Ｔｒａｎｓｐｌａｎ
ｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ． １９（５ Ｓｕｐｐｌ ６）：１１
−６、 （１９８７）； Ｎａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．、 ”Ｒｅｖｅｒｓａｌ
ｏｆ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｙ ａｎ ｉｍｍｕｎｏ
ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ａｇｅｎｔ ＦＫ−５０６、” Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈ
ｅｍｏｔｈｅｒ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２９：１９５−２００ （１９９
２）； Ｐｏｕｒｔｉｅｒ−Ｍａｎｚａｎｅｄｏ ｅｔ ａｌ．、 ”ＦＫ−５
０６ （ｆｕｊｉｍｙｃｉｎ） ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕ
ｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ
、” Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ２：２７９−８３ （１９９１）
； Ｅｐａｎｄ ＆ Ｅｐａｎｄ、 ”Ｔｈｅ ｎｅｗ ｐｏｔｅｎｔ ｉｍ
ｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ ＦＫ−５０６ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｍｕｌｔ
ｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ
ｏｖａｒｙ ｃｅｌｌｓ、” Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇ
ｎ ６：１８９−９３ （１９９１））、 ＶＸ−７１０ （２−ピペリジンカ
ルボン酸，１−［オキソ（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセチル］−３
−（３−ピリジニル）−１−［３−（３−ピリジニル）プロピル］ブチルエステ
ル［ＡＣＳ １５９９９７−９４−１］ ［米国特許第５，６２０，９７１号］
Ｇｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、 ”Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ
ａｎｄ ｄｒｕｇ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＶＸ
−７１０， ｖｅｒａｐａｍｉｌ， ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ， ＭＳ−２
０９ ａｎｄ ＧＦ１２０９１８ ｉｎ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａ
ｎｃｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ＭＲＰ” Ａｎｔｉ−Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ８、 １４１−１５５ （１９９７） ； Ｇｅｒｍａｎ
ｎ ｅｔ ａｌ．、 ”Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＶＸ−７１０ ａｓ ａ ｃｈｅｍ
ｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ： ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔ
ｅｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ
ｖｉｔｒｏ” Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ８， １２５−１４０
（１９９７））、 ＶＸ−８５３ （［米国特許第５，５４３，４２３号］
［ＡＣＳ ＃ １９０４５４−５８−１）、 ＡＨＣ−５２ （メチル ２−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル−２，６−ジメチル−４−（２−イソ
プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレート； ［日本特許 ６３−１３５３８１号；
ヨーロッパ特許０２７０９２６号］ ［ＡＣＳ １１９６６６−０９−０］ Ｓ
ｈｉｎｏｄａ ｅｔ ａｌ．、 ”Ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｉｒｃｕｍｖｅｎｔｉｏ
ｎ ｏｆ ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｍｉｃｅ
ｗｉｔｈ Ｐ３８８ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｕｓｉｎｇ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄ、 ＡＨＣ−５２、” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ４９：１７２２−６
（１９８９））、 ＧＦ−１２０９１８ （９，１０−ジヒドロ−５−メトキ
シ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−
ジメトキシイソキノール−２−イル） エチル］フェニル］−４ アクリジンカ
ルボキサミド，［米国特許第５，６０４，２３７号］ ［ＡＣＳ ＃ １４３６
６４−１１−３］ Ｈｙａｆｉｌ ｅｔ ａｌ．， ”Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎ
ｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉ
ｓｔａｎｃｅ ｂｙ ＧＦ１２０９１８、ａｎ ａｃｒｉｄｏｎｅｃａｒｂｏｘ
ａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ、” Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５３：４５９
５−４６０２ （１９９３））、及び ＸＲ−９０５１ （ ３−［（３Ｚ，
６Ｚ）−６−ベンズイリデン−１−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−３−
イリデンメチル］−Ｎ−［４−［２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エチル］フェニル］塩酸ベンズアミド［
ＡＣＳ＃５７−２２−７］）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】 ある好適な実施例では、本発明において有用な遮断薬には、ＲＵ−４９９５３
、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン、キニー
ネ、 シンコニジン、プリマキン、ＦＫ−５０６、ＭＳ−２０９、ＭＳ−０７３
、Ｓ ９７８８、ＡＨＣ−５２、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポリン、ヨ
ヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン、アクリ
ジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アトロピン、
トリプタミン、フォルスコリン、１， ９−ジデオキシフォルスコリン、ＰＳＣ
−８３３、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ＧＦ１２０９１８、ＸＲ−９０５１及
びトリフルオロペラジンが含まれる。別の実施例では、本発明において有用な遮
断薬には、ＲＵ−４８６、ＲＵ−４９９５３、ベラパミル、デスメトキシベラパ
ミル、シクロスポリン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、Ｆ
Ｋ−５０６、ＭＳ−２０９、ＭＳ−０７３、Ｓ ９７８８、ＡＨＣ−５２、タモ
キシフェン、ジヒドロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン
、フィゾスチグミン、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプ
ロマジン、プロパノロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、１，
９−ジデオキシフォルスコリン、ＰＳＣ−８３３、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３
、ＧＦ１２０９１８、ＸＲ−９０５１及びトリフルオロペラジンが含まれる。一
実施例では、当該ＡＢＣトランスポータ遮断薬はＲＵ−４８６ではない。好適な
遮断薬には、ＰＳＣ ８３３、 ＭＳ−２０９、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、
ＧＦ １２０９１８、ＸＲ−９０５１、Ｓ ９７８８及びＲＵ−４９９５３が含
まれる。
【００４６】 ＲＵ−４８６は大まかに言うと糖質コルチコイドレセプタ及びプロゲステロン
レセプタなどのステロイドホルモンレセプタに関連している。例えば、ＲＵ−４
８６は、これらのレセプタの拮抗薬として働き、遺伝子転写の変更を行なうこれ
らの能力を遮断するために最も一般的に用いられている （Ｍｏｇｕｉｌｅｗｓ
ｋｙ Ｍ． ａｎｄ Ｐｈｉｌｂｅｒｔ Ｄ．， ＲＵ３８４８６： ”Ｐｏｔ
ｅｎｔ ａｎｔｉ−ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｃｏｒ
ｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｔｒｏｎｇ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｃ
ｙｔｏｓｏｌｉｃ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｌ
ｌｏｗｅｄ ｂｙ ｉｍｐａｉｒｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．” Ｊ． Ｓｔ
ｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２０：２７１−２７６（１９８４）； Ｍｅｙ
ｅｒ ｅｔ ａｌ． ”Ａｇｏｎｉｓｔｉｃ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉ
ｃ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ＲＵ−４８６ ｏｎ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔ
ｏｒ．” ＥＭＢＯ Ｊ． ９：３９２３−３９３２ （１９９０））。”ステ
ロイドホルモンレセプタアゴニストや、ＲＵ−４８６などのアンタゴニストは、
さらに「非ゲノム的」態様で働くことができ、チロシンリン酸化、神経伝達物質
の放出、細胞内カルシウム濃度、イノシトール三リン酸生成、細胞内ｃＡＭＰの
量、及び膜電位を変化させることができる。”（Ｗｅｈｌｉｎｇ， Ｍ． ”Ｎ
ｏｎｇｅｎｏｍｉｃ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｔｅｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ
ｓ”， Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ５：３４７−
３５３， （１９９４））。ＲＵ−４８６はさらに、リガンドになっていないス
テロイドホルモンレセプタが結合したヘテロオリゴマー型のたんぱく質複合体の
解離を起こさせて、ステロイドホルモンレセプタに関連したたんぱく質を放出及
び活性化する（Ｗｅｈｌｉｎｇ， Ｍ． ”Ｎｏｎｇｅｎｏｍｉｃ ａｃｔｉｏ
ｎｓ ｏｆ ｓｔｅｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅｓ”， Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ５：３４７−３５３， （１９９４））。ステ
ロイドホルモンレセプタ及び構造上関係のあるアンタゴニストは、数多くの膜た
んぱく、特に神経伝達物質レセプタに作用することが知られている（Ｂｒａｎｎ
Ｄ． Ｗ． ｅｔ ａｌ． Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｄｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ ｉ
ｎ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｅｒｏｉｄ
ｈｏｒｍｏｎｅｓ， Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｍｏｌ．
Ｂｉｏｌ． ５２：１１３−１３３， （１９９５））。
【００４７】 ＲＵ４９９５３ （１７ｂ−ヒドロキシ−１１ｂ， １７ａ−［４−ジメチル
アミノフェニル］− １７ａ ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ ｅｓｔｒａ−４， ９
−ｄｉｅｎ−３ ｏｎｅ）は、糖質コルチコイド又はプロゲステロンレセプタの
いずれにも確認できるほど結合することのない抗糖質コルチコイド／抗プロゲス
チンＲＵ４８６ （１７ｂ−ヒドロキシ−１１ｂ−［４−ジメチルアミノフェニ
ル］−１７ａ ｐｒｏｐ−１−ｙｎｙｌ ｅｓｔｒａ−４， ９−ｄｉｅｎ−３
ｏｎｅ） の誘導体である （Ｍａｒｓａｕｄ Ｖ， Ｍｅｒｃｉｅｒ−Ｂｏ
ｄａｒｄ Ｃ， ＬｅＢｉｈａｎ Ｓ， Ｒｅｎｏｉｒ ＪＭ， ”Ｄｅｘａｍ
ｅｔｈａｓｏｎｅ ａｎｄ ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅａｃｅｔｏｎｉｄｅ
ｕｐｔａｋｅ ｂｙ ｍｏｕｓｅ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｉｓ ｄｉｆｆｅ
ｒｅｎｔｌｙ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅ
ｓｓａｎｔｓ シクロスポリン Ａ， ＦＫ５０６， ｒａｐａｍｙｃｉｎ ａ
ｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｎａｌｏｇｕｅｓ， ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｂｙ ｏｔ
ｈｅｒ ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｇａｎｄｓ”， Ｊ Ｓｔｅｒｏ
ｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ （ｉｎ ｐｒｅｓｓ））が、これら
はＭＤＲ１が媒介する外向きフラックスに結合してこれを遮断する（Ｊａｕｌｔ
， Ｒｅｎｏｉｒ， ＆ ＤｉＰｉｅｔｒｏ， ｐｅｒｓｏｎａｌ ｃｏｍｍｕ
ｎｉｃａｔｉｏｎ ｃｉｔｅｄ ｉｎ Ｍａｒｓａｕｄ ｅｔ ａｌ．， ｉｎ
ｐｒｅｓｓ）。
【００４８】 「疾患状態」という術語は、アミロイドの沈着が当該の疾患、異常又は状態の
直接的又は間接的原因因子であるという点において、当該の疾患、異常又は状態
に罹患していない患者に比較してアミロイド沈着量が増加する疾患、異常又は状
態を含むものとして意図されている。アミロイドの沈着は当該の疾患、異常又は
状態の単独の原因因子である必要はなく、治療しようとする疾患、異常又は状態
に典型的に関連した症状のうちの単にいくつかの起因であってもよい。アミロイ
ドの沈着は単独で原因因子であっても、又は他に少なくとも一つの因子が、治療
しようとする状態に関与していてもよい。例にはアルツハイマー病、頭部外傷、
脳卒中、例えば脳内虚血、ダウン症候群、遺伝性大脳出血アミロイド症、家族性
地中海熱、じんましん及び難聴を伴う家族性アミロイド腎症［マックル−ウェル
ズ症候群］、骨髄腫又はマクログロブリン血症、慢性血液透析、家族性アミロイ
ド多発性神経炎、家族性アミロイド心筋症、成人発症型糖尿病、インシュリノー
マ、ゲルゾリン、シスタチンＣ（アミロイド症を伴う遺伝性脳内出血）、家族性
アミロイド性多発性神経炎、スクラピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、クール
ー、ゲルストマン−ストラウスラー−シャインカー症候群、ウシ海綿状脳症が含
まれる。好適な例には、アルツハイマー病、脳卒中、及び頭部外傷に関連した症
状がある。
【００４９】 本発明は、治療が起きるよう、頭部外傷を被った被験体に対し、少なくとも一
つのＡＢＣトランスポータ又はフリッパーゼ遮断薬、あるいは薬学的に容認可能
なその塩を有効量投与することにより、頭部外傷を治療する方法を提供するもの
である。
【００５０】 本発明はさらに、治療が起きるよう、脳卒中を罹患した被験体に対し、少なく
とも一つのＡＢＣトランスポータ又はフリッパーゼ遮断薬、あるいは薬学的に容
認可能なその塩を有効量投与することにより、脳卒中を治療する方法を提供する
ものである。
【００５１】 「親油性薬剤」という術語は、この術語がここで用いられる場合、治療用薬剤
など、別の物質として、水よりも無極性溶媒に対してより可溶性である化合物を
言う。例えばベラパミルは水によりヘキサンに対してより大きな可溶性を有する
ため、親油性とみなされる。
【００５２】 親油性薬剤の親油性はその構造に関係している。例えば、この薬剤には、親油
性の置換基、例えば飽和又は不飽和の、置換された又は置換されていないアルキ
ル、アリール又はヘテロ環式アリール基が含まれていてもよい。このような基に
は、３個又はそれ以上の炭素原子を有する、置換された及び置換されていない、
通常の、枝分かれした又は環状のアルキル基、 置換された又は置換されていな
い アリールアルキル又はヘテロ環式アリールアルキル基及び置換された又は置
換されていないアリール又はヘテロ環式アリール基が含まれる。
【００５３】 さらに、治療用薬剤の親油性は、当該化合物の「主鎖」によるものでもよい。
当該化合物の主鎖とは、当該構造のうちで置換基が結合した部分を言い、ステロ
イド群、飽和又は不飽和の、置換された又は置換されていないアルキル、アリー
ル又はヘテロ環式アリール基、又はその他の縮合された環系など親油性の基がこ
れに含まれる。
【００５４】 「アルキル」という術語は飽和脂肪族のラジカルを言い、直鎖アルキル基、枝
分かれ鎖アルキル基、シクロアルキル （脂環式）基、アルキル置換シクロアル
キル基、 及びシクロアルキル置換アルキル基を含む。一実施例では、直鎖又は
枝分かれ鎖アルキルはその主鎖に３０個又はそれより少ない炭素原子を有し（例
えば直鎖ではＣ１−Ｃ３０ に、枝分かれ鎖ではＣ３−Ｃ３０ に）、 より好
ましくは２０個又はそれより少ない炭素原子を有するとよい。同様に、シクロア
ルキルは４個から１０個の炭素原子をその環構造に有し、より好ましくは５個、
６個、又は７個の炭素をその環構造に有するとよい。
【００５５】 さらに、本明細書及び請求の範囲全般を通じて用いられるアルキルという術語
は、「置換されていないアルキル」及び「置換されたアルキル」の両方を含むも
のとして意図されているが、この後者は炭化水素の主鎖の１個又はそれ以上の炭
素につながった水素が置換基に置換されたアルキル成分を言う。このような置換
基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリー
ルカルボニルオキシ、アルコキシ アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキ
シカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェ
ート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミ
ノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルア
ミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル
、 アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スル
ホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シ
アノ、 アジド、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族又はヘテロ環式芳香
族の成分を含めることができる。当業者であれば、炭化水素の鎖上で置換された
成分はそれら自体、適宜置換されてもよいことは理解されよう。シクロアルキル
はさらに、例えば上述したような置換基で置換されてもよい。「アラルキル」成
分とは、 アリールで置換されたアルキル（例えばフェニルメチル（ベンジル）
）である。
【００５６】 ここで用いられる場合の「アリール」という術語は、５−及び６−員環の単一
環の芳香族を含むが、この芳香族には０から４個のヘテロ原子が含まれていても
よく、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサ
ゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダ
ジン及びピリミジン、等々である。アリール基にはさらに、ナフチル、キノリル
、インドリル、等々など、多環式の縮合芳香族が含まれる。環構造内にヘテロ原
子を有するようなアリール基も、「アリールヘテロ環」、 「ヘテロ環式アリー
ル」又は「ヘテロ環式芳香族」と呼ばれる場合がある。芳香族の環は、一つ又は
それ以上の環位置で上述したような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、ア
ルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシ
カルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アル
キルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカル
ボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ
、 アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリール
アミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボ
ニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、
アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、 アルキルチオ、アリールチオ、チオカル
ボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド
、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、 アジド、ヘテロシクリル、アラルキ
ル、又は芳香族あるいはヘテロ環式芳香族の成分に置換されてもよい。 アリー
ル基はまた、芳香族でない脂環式又はヘテロ環式の環に縮合又は架橋結合して、
多環（例えばテトラリン）を形成してもよい。
【００５７】 特に他に炭素の数を明記する場合を除き、ここで用いられる場合の「低級アル
キル」は上述したようなアルキル基であって、しかし１個から１０個の炭素、よ
り好ましくは１個から６個の炭素原子をその主鎖構造に有するものを言う。好適
なアルキル基は、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルである。
【００５８】 「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式の基」という術語は、３から１０−員環
の環構造、より好ましくは４−から７−員環の環であって、その環構造が１個か
ら４個のヘテロ原子を含むものを言う。ヘテロシクリル基にはピロリジン、オキ
ソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラク
トン、例えばアゼチジノン及びピロリジノンなどのラクタム、ラクトン、スルタ
ム、スルトン、等々が含まれる。このヘテロ環式の環は、一つ又はそれ以上の位
置で、上述したような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボ
ニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリー
ルオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、
ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリ
ールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカル
ボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフ
ヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート
、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族又はヘテロ環式
の芳香族成分で置換されてもよい。ヘテロ環式のアルキル成分とは、ヘテロ環式
の芳香族の基で置換されたアルキルである。
【００５９】 「ポリシクリル」又は「多環式の基」という術語は、二つ又はそれ以上の炭素
が二つの隣り合う環に共有されている、例えばこれらの環が縮合環であるなど、
ような二つ又はそれ以上の環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル）を言う。隣り合っていない
原子を介して接合された環は、「架橋された」環と呼ばれる。多環のそれぞれの
環は、上述したような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボ
ニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリー
ルオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホ
スフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ
、 ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリ
ールアミノを含む）、アシルアミノ （アルキルカルボニルアミノ、アリールカ
ルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スル
フヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェー
ト、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメ
チル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アラルキル、又は芳香族又
はヘテロ環式の芳香族成分で置換されてもよい。
【００６０】 ここで用いられる場合の「基質」という術語は、酵素、トランスポータ、又は
その他の細胞たんぱくが作用を及ぼす特異的化合物を意味する。
【００６１】 ここで用いられる「アミロイド沈着の変調」という表現は、例えばＡβの沈着
など、アミロイド沈着を防止する又は減少させることを言う。この変調は、一つ
又はそれ以上の化学的に誘導された生理学的機序によってもよい。例えば、本発
明の遮断薬及び／又は親油性薬剤は、例えばＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トラ
ンスポータ遮断薬、より好ましくは、上述したように脳内又は脳微小血管構造内
で発現するＡＢＣトランスポータの遮断薬として作用することなどにより、被験
体のアミロイド症を変調するものでもよい。例えば、本発明の遮断薬及び／又は
親油性薬剤はアミロイド前駆体たんぱく（ＡＰＰ）の開裂を変調するものでもよ
い。ある一つの実施例では、当該遮断薬及び／又は親油性薬剤はＡＰＰのたんぱ
く分解プロセッシングを変調することでアミロイド−βたんぱく（Ａβ）の生成
を減少させることができる。さらに別の実施例では、本発明の遮断薬及び／又は
親油性薬剤はＡＰＰのたんぱく分解プロセッシングを変調することで、可溶性の
アミロイド前駆体たんぱく（ＡＰＰｓ）の生成を増加させることができる。さら
に、本発明の遮断薬及び／又は親油性薬剤は、細胞からＡβを輸出するＡＢＣト
ランスポータの能力を変調することができる。最も好ましくは、本発明の遮断薬
及び／又は親油性薬剤は細胞からのＡβの輸出を阻害又は防止するものである。
【００６２】 あるいは、「変調する」という術語は、アミロイド沈着、例えばＡβの沈着、
を増加させることを意味するものとして意図されている。この変調は、一つ又は
それ以上の化学的に誘導される生理学的機序によって誘導されてもよい。例えば
、有効量の化学的薬剤を、被験体においてアミロイド沈着が増加するものについ
てスクリーニングしてもよい。この増加は、本発明の薬剤で処置した被験体と、
処置を施さない同様の被験体とを比較することにより評価することができる。さ
らに、本発明のいくつかの実施例においては、当該被験体に予め既存のアミロイ
ド沈着があってもよく、従って当該化学的薬剤がこの既存の沈着を促進するよう
働いてもよい。好ましくは、この増加は、未処置の被験体に比較して少なくとも
約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくと
も約６０％、そしてさらにより好ましくは少なくとも約８０％の増加であるとよ
い。
【００６３】 「被験体」という術語は、一つ又はそれ以上のアミロイドの関連する症状を含
め、アミロイド沈着を有する、又は、アミロイド沈着の罹病性のある哺乳類が含
まれるものとして意図されている。このような被験体の例には、ヒト、イヌ、ネ
コ、ブタ、ウシ、ウマ、ラット及びマウスがある。
【００６４】 「投与する」という術語は、ＡＢＣトランスポータ遮断薬及び／又は親油性薬
剤が、それに意図された働き、例えばアミロイド症を防止する又は阻害するなど
、を行なえるような投与経路を含むものとして意図されている。様々な投与経路
が可能であるが、その中には、治療しようとする疾患又は状態に応じて非経口（
例えば静脈内、動脈内、筋肉内、皮下注射）、経口（例えば食事による）、局所
、鼻腔、直腸や、又は遅延放出巨大担体があるが、必ずしもこれらに限らない。
経口、非経口及び静脈内投与が好適な投与形態である。投与しようとする化合物
の製剤は、選択された投与経路に応じて様々であろう（例えば溶液、乳濁液、ゲ
ル、エロゾール、カプセル、など）。投与しようとする化合物を含む適した組成
物は、生理学的に容認可能な伝播体又は担体、及び選択に応じてアジュバント及
び保存剤の中に調製することができる。溶液又は乳濁液については、適した担体
には、例えば、生理食塩水及び緩衝媒質を含む水性又はアルコール性の水溶液、
乳濁液又は懸濁液、無菌水、クリーム、軟膏、ローション、油脂、パスタ及び固
形の担体が含まれる。非経口の伝播体には、塩化ナトリウム溶液、リンガー−ブ
ドウ糖液、ブドウ糖液及び塩化ナトリウム、乳酸化リンガー又は固定油を含める
ことができる。静脈内用伝播体には、様々な添加剤、保存剤、又は流体、栄養分
又は電解質補充薬を含めることができる（概略的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １６ｔｈ Ｅｄｉｔｉ
ｏｎ， Ｍａｃｋ， Ｅｄ． （１９８０）を参照されたい）。
【００６５】 「有効量」という表現は、遮断薬が、その意図された働きを行なうことのでき
る量である。例えば、有効量とは、アミロイドの放出、生成及び／又は沈着を部
分的又は完全に阻害したり、又は、アミロイドの沈着を逆行させたり、あるいは
、その更なる沈着を防止又は減少させるのに充分な量である。「有効量」にはさ
らに、アミロイド症又はアルツハイマー病を治療するのに充分な量が含まれる。
有効量は、当該遮断薬又は親油性薬剤の生活性、年齢、体重、性別、全身の健康
状態、治療しようとする疾患の重篤度や、適切な薬物動態性を含めた様々な因子
に左右されるであろう。例えば、有効物質の用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日から
約１０００ｍｇ／ｋｇ／日であるかも知れない。治療上有効量の有効物質は、単
一の用量又は複数の用量にして、適切な経路で投与してよい。さらに、有効物質
の用量は、治療の緊急度又は予防的状況によって明らかな場合には比例的に増加
させても又は減らしてもよい。
【００６６】 「アミロイド症」という術語は当業において認識されており、例えば進行性か
つ望ましくない記憶障害、言語喪失及び視空間技能の喪失、及び行動障害など、
アミロイドの沈着に関連した症状を含むものとして意図されている。認識機能に
おけるこれらの変化は、大脳皮質、海馬、基底前脳及び脳のその他の領域でのニ
ューロンの変性が原因である場合が多い。変性したニューロンに多数の神経原線
維濃縮体があったり、細胞外空間や脳内微小血管構造の壁面に神経炎斑があるこ
とは、アミロイド沈着の結果であると考えられる。例えば、神経炎斑はアミロイ
ドの核の周りにたんぱく様物質が沈着したものから成る。
【００６７】 「薬学的に容認可能な塩」という表現は、生理条件下で溶媒化させることので
きる薬学的に容認可能な塩を含むものとして意図されている。このような塩の例
には、ナトリウム、二ナトリウム、カリウム、二カリウム、及びヘミスルフェー
トがある。この術語はさらに、生理条件下で溶媒化させることのできる低級炭化
水素基、例えばアルキルエステル、メチル、エチル及びプロピルエステルなど、
を含むものとして意図されている。
【００６８】 本発明は更に、アミロイド症を治療するための梱包された薬学的組成物にも関
する。この梱包には、有効量の薬学的組成物と、アミロイド症の治療のために当
該薬学的組成物を用いるための指示書とを保持する容器が含まれる。薬学的組成
物には、被験体のアミロイド沈着を変調するための少なくとも一つのＡＢＣトラ
ンスポータ遮断薬が含まれる。
【００６９】 「薬学的組成物」という術語には本発明の遮断薬及び／又は親油性薬剤が含ま
れ、また、例えばその他の治療上有効な物質、不活性成分、及び担体化合物など
の成分が含まれる。当該組成物の構成成分は適合性があるものでなければならな
いが、つまり、その構成成分が、有効物質、例えば本遮断薬及び／又は親油性薬
剤、との間、さらに相互同士の間で、アミロイド沈着を変調する当該組成物の効
験が使用中に大きく減じられるような相互作用がないような態様で混合可能なも
のでなければならない。
【００７０】 薬学的組成物は、公知かつ容易に入手可能な成分を用いて公知の手法により調
製が可能である。本発明の薬学的組成物を作製する際には、有効物質は通常、担
体と混合されたり、又は担体によって希釈されたり、あるいはカプセル、サッシ
ュ、ペーパ又はその他の容器の形状であってよい担体内に被包されることとなろ
う。担体が希釈剤の役割をする場合、それは、有効成分のための伝播体、賦形剤
又は媒質として作用する固体、半固体又は液体材料でよい。このように、当該組
成物は錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サッシュ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液
、乳濁液、溶液、シロップ、エロゾール（固体として又は液体媒質中に）、有効
化合物を最大１０重量パーセント含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル
、梱包された粉末、等々の形状とすることができる。適した担体、賦形剤及び希
釈剤の例は、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール
、でんぷん、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼ
ラチン、珪酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロ
ース、シロップ水、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピ
ルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、及び製
薬業者に公知のその他の化合物である。
【００７１】 本発明の遮断薬及び／又は親油性薬剤は、単独で、又はその他の薬理学的に有
効な薬剤と組み合わせて、例えば免疫抑制剤と一緒に、又は抗生物質及び／又は
抗ウィルス物質と一緒に投与されてもよい。同時投与の可能な化合物には、ステ
ロイド（例えばメチル酢酸プレドニゾロン）、ＮＳＡＩＤ及びその他、例えばア
ザチオプリン、１５−デオキシスペルグアリン（原語：１５−ｄｅｏｘｙｓｐｅ
ｒｇｕａｌｉｎ）、ミゾリビン、マイコフェノレートモフェチル、ブレキナー（
原語：ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）ナトリウム、レフルノマイド（原語：ｌｅｆｌｕｎ
ｏｍｉｄｅ）、及び関連する分子など、公知の免疫抑制剤がある。これらの薬剤
の用量は、さらに、治療しようとする状態及び個人によって異なることであろう
。
【００７２】 本発明の遮断薬及び／又は親油性薬剤は、アミロイド症の開始前又はアミロイ
ド症の開始後に投与されてよい。本遮断薬及び／又は親油性薬剤はさらに、ｉｎ
ｖｉｖｏで別の形に転化されるプロドラッグとして投与されてもよい。
【００７３】 本発明はさらに、生物におけるアミロイド生成を変調する薬剤を、例えばＡβ
が過発現しているためにアミロイドの沈着が起きているトランスジェニック・マ
ウスモデルなどの生物に対し、アミロイド沈着の変調が起きるよう、少なくとも
一つのＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポータ遮断薬を有効量、投与する
ことにより同定する方法に関するものである。アミロイドの生成、放出又は沈着
が膜小胞、細胞、又は生物で起きたという観察を用いて、当該薬剤を同定する。
本発明の別の実施例では、ＡＢＣトランスポータ遮断薬又は別の薬剤のいずれか
がＡＢＣトランスポータの発現又は安定性における変化を誘導することによりア
ミロイドの生成を促進するものであり、またこのいずれかを用いてアミロイド症
のモデルを作製することができるものである。ある一つの実施例では、このモデ
ルは動物モデルであるが、別の生物、細胞株、及び膜さえも、この点については
有用かも知れない。これらのモデルを用いると、アミロイドの沈着を減少させる
又は防ぐ上での能力について薬剤又は薬品をスクリーニングすることができる。
【００７４】 「生物」という術語は、Ｅ． ｃｏｌｉなどの単細胞、酵母及びＣ． ｅｌｅ
ｇａｎｓ細胞株などの多細胞生物、及び、アミロイド症を発症することのあるマ
ウス、ラット、モルモット、及びブタなどの哺乳類を含む多細胞生物を含むもの
として意図されている。適した多細胞生物の例には、トランスジェニック動物、
例えば哺乳類、や、アミロイド沈着を有するなどの、アミロイド症を発症可能で
あるとして明らかになった哺乳類がある。
【００７５】 「薬剤を同定する方法」という術語には、アッセイと、どのような一つの薬剤
又は複数の薬剤（遮断薬及び／又は親油性薬剤）が反応を誘起するかをこのアッ
セイ法により判定するのに適した同様のものとが含まれる。例えば、組合せライ
ブラリをスクリーニングすれば、そのライブラリのうちでいずれかのメンバが所
望の活性を有するかを判定し、そしてそうであればその活性種を判定することが
できる。組合せライブラリをスクリーニングする方法は説かれている（例えば引
用書中のＧｏｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．を参照され
たい）。細胞膜を通過したアミロイドの輸送を変調するものについて可溶性化合
物のライブラリをスクリーニングし、単離された化合物を従来の技術により同定
することができる（例えば質量分析法、ＮＭＲ、等々）。好ましくは、このライ
ブラリの化合物を検出可能な標識（例えば蛍光体、比色酵素、放射性同位元素、
発光化合物、等々）に結合させておき、アミロイドのＡＢＣ輸送の減少を示させ
るようにするとよい。あるいは、固定した化合物を選択的に放出させ、ＡＢＣト
ランスポータと相互作用するようにしてもよい。本発明のライブラリをスクリー
ニングするのに有用なアッセイの例は当業において公知である（例えばＥ． Ｍ
． Ｇｏｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３７：１３
８５−１４０１ （１９９４）を参照されたい）。
【００７６】 例えばＡＢＣトランスポータファミリ、好ましくは脳内及び／又は脳微小血管
構造内で発現するＡＢＣトランスポータの各メンバ、例えばＭＤＲ１、ＭＤＲ３
、ＡＢＣ１、 ＡＢＣ２、ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲＰ４、ＭＲＰ５
、及び、ＥＳＴ ４５５９７、１２２２３４、１２３１４７、１３１０４２、１
５７４８１、１８２７６３、３５２１８８又は４２２５６２のコードするヒトＡ
ＢＣトランスポータなど、を過発現する細胞株を開発することで、このような細
胞の表面に特定のＡＢＣトランスポータのコピーを何千も提供させることができ
る（同様な技術については、Ｓｈａｐｉｒｏ， Ａ． Ｂ． ａｎｄ Ｌｉｎｇ
， Ｖ．， Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｔｒａｎｓｐｏ
ｒｔ ｂｙ Ｐｕｒｉｆｉｅｄ Ｐ−Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ， Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２７０： １６１
６７−１６１７５， （１９９５）を参照されたい）。これらの細胞から、裏返
しになった膜小胞を構築し、細胞の内側に見られる分子構造のすべてを外側に出
してもよい。これらの小胞にＡＴＰが加わると、ＡＢＣトランスポータにより基
質が細胞膜を通過して運ばれるが、このとき内側（細胞内）から外側（細胞外）
へと基質を移動させるのではなく、基質は今度は小胞ないに集中することとなる
。アミロイドを輸送する膜小胞の信頼性の高い製剤を用いて化学ライブラリをス
クリーニングすると、アミロイドのＡＢＣ輸送を減少させることのできる新しい
化合物を単離することができる。
【００７７】 本発明はさらに、アミロイドの膜、例えば細胞膜又は人工膜、を横切った輸送
を変調する薬剤を同定するｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ法に関するもの
である。本方法には、膜と、脳内又は脳微小血管内で発現するＡＢＣトランスポ
ータと、アミロイドとを含むモデル系に薬剤を導入するステップが含まれる。膜
を横切ったアミロイドの輸送を変調する上でのこの薬剤の能力を測定する。適し
た人工膜は、（Ｓｌａｔｉｎ， Ｓ． ”Ｃｏｌｉｃｉｎ Ｅ ｉｎ ｐｌａｎ
ａｒ ｌｉｐｉｄ ｂｉｌａｙｅｒｓ” Ｉｎｔｅｒｎａｔ． Ｊ． Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ． ２０：７３７−７４４ （１９８８）； Ｋｒａｓｉｌｎｉｋｏｖ
ｅｔ ａｌ．， ”Ａ ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｓｔｕｄｙ
ｔｈｅ ｇｅｏｍｅｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｗａｔｅｒ ｌｕｍｅｎ ｏｆ ｉ
ｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ： ｃｏｌｉｃｉｎ １ａ ｉｎ ｐｌａｎａｒ ｌｉ
ｐｉｄ ｂｉｌａｙｅｒｓ” Ｊ． Ｍｅｍｂ． Ｂｉｏｌ． １６１：８３−
９２ （１９９８））に説かれたような脂質から成るものである。
【００７８】 本発明はまた、ＡＢＣトランスポータ、好ましくは脳内及び脳微小血管構造内
で発現するようなＡＢＣトランスポータ、例えばＭＤＲ１、ＭＤＲ３、ＡＢＣ１
、ＡＢＣ２、 ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲＰ４、ＭＲＰ５及びＥＳＴ
４５５９７、１２２２３４、１２３１４７、１３１０４２、 １５７４８１、
１８２７６３、３５２１８８ 又は４２２５６２のコードするヒトＡＢＣトラン
スポータなど、を平面状の脂質二重層に、アミロイド輸送の調整をアッセイする
手段として挿入するｉｎ ｖｉｔｒｏ法にも関するものである。例えば、平面状
の脂質二重層を通過させるＡＢＣトランスポータによるアミロイドの輸送が測定
できるよう、精製された又は組換えたんぱく質を平面状の脂質二重層に挿入する
ことができる（Ｓｌａｔｉｎ， Ｓ． ”Ｃｏｌｉｃｉｎ Ｅ ｉｎ ｐｌａｎ
ａｒ ｌｉｐｉｄ ｂｉｌａｙｅｒｓ” Ｉｎｔｅｒｎａｔ． Ｊ． Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ． ２０：７３７−７４４ （１９８８）； Ｋｒａｓｉｌｎｉｋｏｖ
ｅｔ ａｌ．， ”Ａ ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｓｔｕｄｙ
ｔｈｅ ｇｅｏｍｅｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｗａｔｅｒ ｌｕｍｅｎ ｏｆ ｉ
ｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ： ｃｏｌｉｃｉｎ １ａ ｉｎ ｐｌａｎａｒ ｌｉ
ｐｉｄ ｂｉｌａｙｅｒｓ” Ｊ． Ｍｅｍｂ． Ｂｉｏｌ． １６１：８３−
９２ （１９９８））。本方法は、平面状の脂質二重層、ＡＢＣトランスポータ
及びアミロイドを含むモデル系に薬剤を導入するステップを含む。この平面状の
脂質二重層を横切ったアミロイドの輸送を変調する上でのこの薬剤の能力を測定
することができる。
【００７９】 「モデル系」という術語には、細胞、細胞株、哺乳類、鳥類、昆虫、単細胞生
物及び多細胞生物並びにｉｎ ｖｉｔｒｏ系が含まれる。
【００８０】 以下の議論を提供するが、これは本発明を限定するものとしては決して捉えら
れてはならず、実例を挙げることを目的としており、ＡＰＰの細胞輸送及びたん
ぱく分解プロセッシングを変調する機序として考えられるものを説明するもので
ある。
【００８１】 未成熟なＡＰＰは細胞内分泌機構を通じて細胞へ輸送され、そこで成熟ＡＰＰ
として知られる膜内外たんぱくとして見出されると考えられている。この成熟プ
ロセスの間に、ＡＰＰはβ−及びγ−セクレターゼにより開裂が可能であり、こ
の開裂は（それぞれ）ＡβのＮ−末端及びＣ−末端で起き、その結果Ａβペプチ
ドが生成される。膜に達すると、成熟ＡＰＰはいくつかあるたんぱく分解プロセ
ッシング経路のうちの一つを辿る。ＡＰＰのα−分泌プロセッシングには、膜近
傍での、そしてＡβ配列内での、この分子の細胞外ドメインの開裂がある。ＡＰ
Ｐのこのような開裂の結果、可能性として二つの結果がもたらされる。即ち、（
１）Ａβの形成が妨げられる。（２）ＡＰＰの細胞外ドメインが可溶化した後、
細胞外空間へ放出される、である。もう一方の経路は、β−及びγ−セクレター
ゼによる開裂のための電化を持ったエンドソーム区画への内在化を含み、その結
果やはりＡβが生成される。
【００８２】 さらに、特定のＡＢＣトランスポータがＡβを細胞から輸出すると考えられて
いる。ＭＤＲ１、ＭＤＲ３、ＡＢＣ１、ＡＢＣ２、ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ
８、ＭＲＰ４、ＭＲＰ５及び ＥＳＴ ４５５９７、１２２２３４、１２３１４
７、１３１０４２、１５７４８１、１８２７６３、３５２１８８又は４２２５６
２のコードするヒトＡＢＣトランスポータは、ＡＴＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ（結合）
ｃａｓｓｅｔｔｅ（カセット）スーパーファミリトランスポータのメンバであり
、ＡＴＰをエネルギ源として用いるが、ＭＤＲ１などのいくつかのＡＢＣトラン
スポータは様々な分子をそれらの濃度勾配に逆らってポンプ輸送することが知ら
れている（Ｅｎｄｉｃｏｔｔ， Ｊ． Ａ． ａｎｄ Ｖ． Ｌｉｎｇ， ”Ｔ
ｈｅ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ−ｍｅ
ｄｉａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ”， Ａｎｎｕ．
Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ５８：１３７−１７１ （１９８９）； Ｇｏｔ
ｔｅｓｍａｎ， Ｍ． Ｍ． ａｎｄ Ｉ． Ｐａｓｔａｎ， ”Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｅｄｉａ
ｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ”， Ａ
ｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ６２：３８５−３４２ （１９９３）
、これらの教示するところを参考としてここに編入することとする）。ヒトでは
、二つのアイソフォームのｐ−糖たんぱくが存在する。それらのうち一つはＭＤ
Ｒ１と呼ばれ、多剤耐性表現形をもたらす。本書類では、ｐ−糖たんぱくという
術語をＭＤＲ１遺伝子産物を指し示すのに用いている。もう一方のｐ−糖たんぱ
くや、その他のＡＢＣトランスポータスーパーファミリのメンバもまた、細胞か
らＡβを輸送する役目をすることができ、従って以下に「有効化合物」として挙
げる薬品のターゲットとすることができる。幅広い種類の薬品がＭＤＲ１の基質
として働くが、構造上無関係でありながら、これらすべてが極度に疎水性である
という性質を持ち（Ｚａｍｏｒａ， Ｊ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｈｙｓ
ｉｃａｌ−ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｓｈａｒｅｄ ｂｙ ｃ
ｏｍｐｏｕｎｄｓ ｔｈａｔ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓ
ｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ”， Ｍｏ
ｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３３：４５４−４６２ （１９８８）、これらの
教示するところを参考としてここに編入することとする）、それゆえＭＤＲ１は
幅広い膜関連疎水性分子のための「疎水性掃除機」か、又はフリッパーゼとして
働くのだと考えられている（Ｈｉｇｇｉｎｓ， Ｃ． Ｆ． ａｎｄ Ｍ． Ｍ
． Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ， ”Ｉｓ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｔｒａｎｓ
ｐｏｒｔｅｒ ａ ｆｌｉｐｐａｓｅ？”， ＴＩＢＳ １７：１８−２１ （
１９９２）、これらの教示するところを参考としてここに編入することとする）
。輸出の可能な分子のなかには親油性ペプチド（Ｒａｙｍｏｎｄ， Ｍ． ｅｔ
ａｌ．， ”Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ
ｙｅａｓｔ ｓｔｅ６ ｂｙ ａ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｄｒ ｇｅｎｅ”， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５６：２
３２−２３４； Ｓｈａｒｍａ， Ｒ． Ｃ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｅｐｔｉ
ｄｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｂｙ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔ
ａｎｃｅ ｐｕｍｐ”， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６７：５７３１−
５７３４ （１９９２）、これらの教示するところを参考としてここに編入する
こととする）がある。Ａβは小型で親油性のペプチドであるため、ＭＤＲ１の基
質として作用する適した性質を有する。
【００８３】 「フリッパーゼ」という術語は当業において認識されており、ＡＢＣトランス
ポータがフリップ−フロップ薬として働く、例えばＡβを脂質二重層の内側の小
葉から外側の小葉へと移動させるなど、能力を含めるものとして意図されている
。即ち、このシナリオでは、フリッパーゼとして働くＡＢＣトランスポータがＡ
βを脂質二重層の外側の小葉に配達し、その他の分子がＡβをこの脂質二重層の
外側の小葉から細胞外空間へと移動させるのに関与しているかも知れない。しか
しながら、このＡＢＣトランスポータのフリッパーゼ作用はＡＢの排出につなが
る多重因子的なプロセスにとって重要である。
【００８４】 「フリッパーゼ遮断薬」という術語は、脳内又は脳微小血管構造内で発現する
ＡＢＣトランスポータ、例えばＭＤＲ１、ＭＤＲ３、ＡＢＣ１、ＡＢＣ２、ＡＢ
Ｃ３、 ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲＰ４、ＭＲＰ５及びＥＳＴ ４５５９７、１
２２２３４、１２３１４７、１３１０４２、１５７４８１、 １８２７６３、３
５２１８８又は４２２５６２のコードするヒトＡＢＣトランスポータを含む上述
したようなもの、を変調することのできる化合物を含むものとして意図されてい
る。
【００８５】 ＭＤＲ１と、ＡＢＣトランスポータスーパーファミリのその他のメンバとの間
の配列類似性（Ｄｅａｎ ａｎｄ Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ， ”Ｅｖｏｌｕｔｉｏ
ｎ ｏｆ ＡＴＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅ
ｒ ｇｅｎｅｓ” Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ ５：７７
９−７８５ （１９９５））は、これらもまた、細胞からのＡβ排出を変化させ
ることを示唆している。これは、既に特徴付けられたこのファミリメンバの働き
について判明していることを鑑みれば、十分考えられる推理である。例えば、ｓ
ｔｐ−６として知られる酵母ＡＢＣトランスポータは、а−ファクタと呼ばれる
ペプチドの輸出を担っている。ｓｔｅ−６のない酵母はа−ファクタの輸出に欠
けるが、ｓｔｅ−６を、ヒトＭＤＲ１のマウス相同体であるＡＢＣトランスポー
タｍｄｒ３（Ｒａｙｍｏｎｄ ｅｔ ａｌ．， ”Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏ
ｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｙｅａｓｔ ｓｔｅ６ ｂｙ ａ ｍａｍ
ｍａｌｉａｎ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｄｒ ｇｅｎｅ
” Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５６：２３２−２３４ （１９９２））か、又はヒトＡ
ＢＣトランスポータＭＲＰ１ （Ｒｕｅｔｚ ｅｔ ａｌ．， ”Ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓ
ｉｓｔａｎｃｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｙｅ
ａｓｔ Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ” Ｊ Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ ２７１：４１５４−４１６０ （１９９６））に起きかえると、ａ
−ファクタの輸出が回復する。これらのデータは、（ａ）このファミリの複数の
メンバが実際にトランスポータとして働くこと、そして（２）これらが輸送する
基質はある特定のファミリメンバに固有でないこと、を実証している。ＡＢＣト
ランスポータが実際に細胞内でトランスポータとして働いているという観点を裏
付ける別の証拠に、ヒトＭＤＲ３遺伝子産物がホスファチジルコリンのトランス
ロケーションを促進するという観察（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， ”Ｔｈｅ
ｈｕｍａｎ ＭＤＲ３ ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔ
ｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ
ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｏｆ ｆｉｂｒｏ
ｂｌａｓｔｓ ｆｒｏｍ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ” ＦＥＢＳ Ｌｅ
ｔｔ ３５４：２６３−２６６ （１９９４）、ａｂｃ１として知られるＡＢＣ
トランスポータがインターロイキン１βの分泌に関与しているようだという観察
（Ｈａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．， ”Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１β ｓｅｃｒ
ｅｔｉｏｎ ｉｓ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ ＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，
ＡＢＣ１，” Ｂｌｏｏｄ ９０：２９１１−２９１５ （１９９７））、及
び、いくつかのペプチドを小胞体ルーメン内に運ぶ輸送は、ＴＡＰ１及びＴＡＰ
２として知られる、ＡＢＣトランスポータファミリのうちの二つのメンバの共同
作業により達成されているという観察（Ｈｅｅｍｅｌｓ ＭＴ ａｎｄ Ｐｌｏ
ｅｇｈ Ｈ， ”Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ， ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ， ａ
ｎｄ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＨＣ ｃｌａｓｓ Ｉ−ｒｅｓｔｒ
ｉｃｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ．” Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ６４
：４６３−９１ （１９９５））がある。
【００８６】 Ａβは細胞から放出されるため、すべての細胞がＡβ放出のための機構を有し
ていると考えるのが妥当である。ＭＤＲ１を発現する細胞では、このＡＢＣトラ
ンスポータがＡβ排出のプロセスに関与していると考えられる。しかしながら、
微小血管構造以外では、脳内にはほとんど又は全くＭＤＲ１の発現はなく、それ
でもニューロンは相当な量のＡβを生成し、放出している（Ｂｕｓｃｉｇｌｉｏ
ｅｔ ａｌ．， ”Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂ−ａｍｙｌｏｉｄ ｉｎ
ｔｈｅ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎａｌ ａ
ｎｄ ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌｓ，” Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａ
ｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０：２０９２−２０９６ （１９９３）； Ｓｉｍｏｎ
ｓ ｅｔ ａｌ．， ”Ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ
ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅ
ｉｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ ｒａｔ ｈｉｐｐｏｃ
ａｍｐａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ，” Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １６：８９９−９０
８ （１９９６））。このように、脳内ではその他のＡＢＣトランスポータがＡ
β排出のプロセスに関与していると提案するのが妥当なようである。アルツハイ
マー病におけるアミロイドの沈着は脳の実質及び微小血管構造の両方で起きる（
Ｓｅｌｋｏｅ， ＤＪ ”Ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ
ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，” Ｎｅｕｒｏｎ ６：
４８７−４９８ （１９９１））ため、脳内及び微小血管構造で発現するＡＢＣ
トランスポータは、本発明を通じてＡβ放出を調整する際の主要なターゲットで
ある。このように、脳及び微小血管構造で発現するＡＢＣトランスポータは、ア
ルツハイマー病治療薬開発のための好適なターゲットである。
【００８７】 さらに、ＡＢＣトランスポータＭＤＲ１、ＭＤＲ３、ＡＢＣ１、ＡＢＣ２、Ａ
ＢＣ３、ＡＢＣ７、 ＡＢＣ８、ＭＲＰ４、ＭＲＰ５ 及びＥＳＴ ４５５９７
、１２２２３４、１２３１４７、１３１０４２、１５７４８１、１８２７６３、
３５２１８８又は４２２５６２のコードするヒトＡＢＣトランスポータが、その
他の膜たんぱくの機能をアロステリック的に改変する働きをできる可能性がある
。いくつかの細胞では、ｐ−糖たんぱくのＡＢＣトランスポータ遮断薬による変
調の結果、体積作動式塩化物電流の大きさが変化したことが示されている（Ｈｉ
ｇｇｉｎｓ， Ｃ． Ｆ． Ｖｏｌｕｍｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｈｌｏｒｉ
ｄｅ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｍｕｌｔ
ｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ， Ｊ．
Ｐｈｙｓｉｏｌ． ４８２：３１Ｓ−３６Ｓ （１９９５）で評価）。このモデ
ルでは、ｐ−糖たんぱく及びその他のＡＢＣトランスポータが複数の機能を有し
、そのうちの一つがその他の膜たんぱくの機能をアロステリックに変更するとい
うものである。本発明は、ＡＢＣトランスポータによる他の膜たんぱくのアロス
テリック的な改質が、Ａβ放出が減少するようなＡＰＰ異化作用における変化を
担ったり、及び／又は、ＡＢＣトランスポータがＡベータを輸出するといったモ
デルと合致している。この観点から、これらの分子がＡベータを輸出する能力を
変化させたり、又は、このような分子の発現を変化させる薬理学的薬剤が、アル
ツハイマー病において治療上有効かも知れないということが導かれる。
【００８８】 以下の実施例では、本発明をさらに実例により説明するが、この実施例はさら
に限定的なものとして捉えられてはならない。本出願を通じて引用されたすべて
の文献、係属中の特許出願及び公開済み特許出願の内容を参考文献としてここに
編入することとする。実施例を通じて用いられた動物細胞株モデルは容認された
細胞モデルであり、これらの細胞モデルでの効験の実証は、ヒトでの効験を予見
するものであることを理解されねばならない。
【００８９】 例 I．ＡＰＰｓ分泌を増加させるためのｐ−糖たんぱく遮断薬の利用 マウスの神経成長因子（ＮＧＦ）をＧＩＢＣＯ社から購入し、デキサメタゾン
（ＤＥＸ）をＳＩＧＭＡ社から購入した。ミフェプリストン（ＲＵ−４８６）は
ＮＩＭＨ（ナショナル・インスティテュート・フォー・メンタル・ヘルス）ケミ
カル・シンセシス・プログラムを通じてリサーチ・バイオケミカルズ・インター
ナショナル（ＲＢＩ、マサチューセッツ州、ナチック）から購入した。シクロス
ポリンＡ（ＣｓＡ）はＲＢＩから購入した。ｐｒｅ−Ａ４分子（アミロイド前駆
体たんぱく）に特異的なアンチ・アルツハイマー前駆体たんぱくＡ４（２２Ｃ１
１）モノクローナル抗体はＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ社から購入
した。
【００９０】 デキサメタゾンで誘導可能なＭＭＴＶプロモータ（マウス乳腺癌ウィルス）の
制御下にある優性阻害変異体ｒａｓ遺伝子、ｐ２１Ｎ１７ を発現するＧＳｒａ
ｓＤＮ１ ＰＣ１２ サブライン （Ｓｉｍｏｎ Ｈａｌｅｇｏｕｓ博士 （Ｓ
ｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｔ Ｓｔｏｎｙ
Ｂｒｏｏｋ））を、Ｓｉｍｏｎ Ｈａｌｅｇｏｕｓ博士から贈り物として得て
（Ｋｒｅｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １１５（３）
：８０９−８１９ （１９９１））、５％のウシ胎児血清（ＦＢＳ：ｖ／ｖ）及
び１０％の熱不活化ウマ血清（ＨＳ、ＧＩＢＣＯ社製）を含有するダルベッコの
改良イーグル培地（ＤＭＥＭ、ＧＩＢＣＯ社製）で成長させた。
【００９１】 ＲＵ−４８６及びＮＧＦをジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）中で可溶化さ
せた。ＤＭＳＯはすべての実験で対象伝播体として用いられた。
【００９２】 ＧＳｒａｓＤＮ１ ＰＣ１２細胞での薬品暴露実験に向けて、Ｆａｌｃｏｎ社
製の７５ｃｍ２ポリプロピレン製培養フラスコ中で集密するまで細胞を成長させ
た。薬品処置をする１２時間前に、この媒質をパスツール・ピペットを用いて吸
引し、１５％の木炭ろ過済み仔ウシ血清（ＳＩＧＭＡ社製）を補った１０ｍｌの
ＤＭＥＭに置き換えて、細胞から分泌された補体、免疫グロブリン、及び内生の
ステロイドホルモンを除去した。１２時間後、この補充媒質を吸引し、処置薬品
を含有する１０ｍｌのＤＭＥＭに替えた。フラスコを次の処置群に割り当てた。
即ちａ）対照、及びｂ）ＲＵ−４８６（３．０μＭ）である。ＤＭＳＯ濃度はす
べてのフラスコで０．０６％（ｖ／ｖ）に標準化した。
【００９３】 薬品暴露後１２時間の時点で媒質を再度吸引し、細胞を１０ｍｌのリン酸緩衝
生理食塩水（ＰＢＳ， ＳＩＧＭＡ社製）で一回洗浄した。１．０ｍｌのトリプ
シン（ＧＩＢＣＯ社製）と一緒に５分間インキュベートすることで、細胞をフラ
スコのそこから取り出した。１．０ｍｌのＤＭＥＭをフラスコに加え、細胞をパ
スツール・ピペットで滴定して１５ｍｌのコニカル・ポリプロピレン製チューブ
（Ｆａｌｃｏｎ社製）に採集した。１０ｍｌのＤＭＥＭをこのチューブに加え、
卓上スイングアーム式遠心分離機に３０分間かけて細胞を底に集めた。媒質を吸
引し、２ｍｌのＤＭＥＭに替えた。その結果できた細胞ペレットをまず２０−１
／２ゲージのニードル、続いて２２−１／２ゲージのニードルを用いて再懸濁さ
せた。８ｍｌのＤＭＥＭを加えて最終容量１０ｍｌにした。この細胞懸濁液から
１３μｌを採り、血球計算器を用いて細胞を計数した。希釈は、ＤＭＥＭを用い
て最終的な細胞懸濁液の密度が１．０×１０６細胞／ｍｌになるように行なった
。各処置群からの細胞１０ｍｌを、対照、ＮＧＦ、又はＲＵ−４８６とラベルし
た１５ｍｌのコニカルチューブにピペットで入れた。１２時間目の時点の予処理
に関して前述したのと同じ濃度になるよう、薬品を細胞に再導入した。ＮＧＦ（
５０ｎｇ／ｍｌ）は陽性対象として「ＮＧＦ」とラベルされた細胞のチューブに
加えられた。各群からの細胞１．０ｍｌをピペットで適宜ラベルされた１．５ｍ
ｌのエッペンドルフ・チューブ（ＢＩＯＲＡＤ社製）に入れ、３７℃に平衡させ
た５％のＣＯ２インキュベータに１５分間置いた。
【００９４】 １５分経過後、チューブを直ちに氷上に置いて反応を停止させ、２００μｌの
プロテアーゼ・カクテル（１００μＭのＰＭＳＦ（フェニルメタンスルホニルフ
ルオリド）、５μｇ／ｍｌのロイペプチン、５μｇ／ｍｌのアプロチニン、及び
５μｇ／ｍｌのペプスタチン）を各チューブに加えた。１４，０００ｒｐｍで５
分間、４℃で細胞をペレットにし、媒質を取り除き、プロテアーゼ阻害カクテル
を含有する新鮮な氷温の１．５ｍｌのエッペンドルフ・チューブに採集した。細
胞ペレットは５０ ｍｌのｍｅｔ／溶解緩衝液（１０ ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ
、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮｏｎｉｎｄｅｔ Ｐ４０ （ｖ／ｖ）、及び
１％のデオキシコール酸ナトリウム （ｗ／ｖ）， ｐＨ ７．４）を用いて溶
解させた。１４，０００ｒｐｍで１０分間かけて核の画分を底にペレットにし、
５μｌの細胞ホモジネートをたんぱく質の定量のために採集した。
【００９５】 ＡＰＰｓを含有する媒質を、３０，０００ＭＷカットオフ・レンジ・メンブラ
ン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）を付けたウルトラフリー−ＣＬ遠心分離フィルタ
を用いて脱塩した。脱塩された上清を１．５ｍｌのエッペンドルフ・チューブ中
に配し、スピード真空濃縮器を用いて濃縮した。３０μｌのＬａｅｍｍｌｉサン
プル緩衝剤（０．０６２５ のＴｒｉｓ−ＨＣＬ、２％のＳＤＳ、１０％のグリ
セロール、５％の２−メルカプトエタノール、０．００２％のブロモフェノール
・ブルー）を加えてペレットを再構成した。
【００９６】 ピアス社（６１１０５、イリノイ州ロックフォード、私書箱１１７号）から得
た二シンコニン酸（ＢＣＡ）たんぱく質アッセイキットを用いて細胞抽出液のた
んぱく質を定量した。メーカの指示に従い、５μｌの各試料を測定用に採った。
【００９７】 各処置群の細胞たんぱく１０μｇに相当する分泌たんぱくを１００℃で４分間
沸騰させ、ｔｒｉｓ−グリシンＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウム−ポ
リアクリルアミドゲル電気泳動法）により分離した。たんぱく質のバンドをニト
ロセルロースの膜に写し取り、２２Ｃ１１モノクローナル抗体（ＡＰＰに対する
モノクローナル抗体）を用いたウェスタン・ブロット法を行なった（Ｍｉｌｌｓ
， Ｊ． ａｎｄ Ｐ． Ｂ． Ｒｅｉｎｅｒ， ”Ｐｈｏｒｂｏｌ ｅｓｔｅ
ｒｓ ｂｕｔ ｎｏｔ ｔｈｅ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ａｇｏｎｉｓｔｓ
ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉｎｅ−Ｍ ａｎｄ ｃａｒｂａｃｈｏｌ ｉｎｃｒｅａｓ
ｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐ
ｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｒａｔ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｎｅｕｒ
ｏｎｓ”， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ６７：１５１１−１５１８ （１９
９６））。バンドを、オンタリオ州オークビルのアマーシャム・カナダ・リミテ
ッド社から得た高性能の化学発光「ＥＣＬ」キットを用いて視覚化し、ＥＣＬハ
イパーフィルム（アマーシャム社製）上で検出した。たんぱく質のバンドは、フ
ィルムのデンシトメトリにより定量した。ＡＰＰｓは通常、異なるアイソフォー
ムのＡＰＰｓに相当する、ゲル上の二つ又は三つの近いバンドに走っており、こ
れらは一緒に定量されてＡＰＰｓと表すこととした。
【００９８】 ＲＵ−４８６はＧＳｒａｓＤＮＩ ＰＣ１２ 細胞でＡＰＰｓを増加させてい
た（図１）。この細胞株を用いて、ＡＰＰｓ分泌を調整する上でのｒａｓの役割
を調べた。ＲＵ−４８６は、これらの細胞において糖質コルチコイドで誘導可能
なＭＭＴＶプロモータに結び付いた優性陰性ｒａｓ遺伝子産物の発現について陰
性対象群として用いられた。これらの実験では、これらの細胞を長時間（１２時
間）ＲＵ−４８６に暴露したときの効果を調べ、ＡＰＰｓを１５分間採集した。
ＮＧＦは、ＰＣ１２細胞におけるＡＰＰｓ分泌の促進物質として知られて（Ｆｕ
ｋｕｙａｍａ， Ｒ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ
ｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ
ｉｓ ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ ｂｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｉｎｄｕ
ｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉ
ｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ （ＡＰＰ） ｉｎ ＰＣ１２ ｃｅ
ｌｌｓ ａｎｄ ｖａｒｉａｎｔ ＰＣ１２Ｓ ｃｅｌｌｓ”， Ｍｏｌ． Ｂ
ｒａｉｎ Ｒｅｓ． １７：１７−２２ （１９９３）； Ｈａｒｉｎｇ， Ｒ
． ｅｔ ａｌ．， ”ＮＧＦ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃ
ｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｖｉａ ｍｕｓｃａｒｉｎ
ｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ． ２１３：１５−２３ （１９９５）、こ
れらの教示するところを参考としてここに編入することとする）おり、この研究
では陽性対照として用いられた。ＲＵ−４８６が原因のＡＰＰｓ分泌の増加は、
対照試料に対して〜１２．５倍の増加、そしてＮＧＦに対して〜６倍の増加であ
ることが判明した（図２）。
【００９９】 この証拠は、ｐ−糖たんぱくの遮断により細胞からのＡＰＰｓの放出が増加す
ることを実証するものである。ＡＰＰｓの放出が増加するとＡβの放出が減少す
ることが当業において認識されている（Ｂｕｘｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒ
ｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｒｏｄｕ
ｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ａｍｙｌｏｉｄ β／／ａ４ ｏｅｏ
ｔｕｄｅｍ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ９０：９１９５
−９１９８ （１９９３）； Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．， Ａｃｔｉ
ｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｐａｔｈｗａｙ ｌｅａｄ
ｓ ｔｏ ａ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ
ａｍｙｌｏｉｄｏｎｇｅｎｉｃ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ
ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ，
Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ． １９４：２０２−
２０７ （１９９３）； Ｇａｂｕｚｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｈｉｂｉｔｉ
ｏｎ ｏｆ ｂ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ａｃｔｉｖａ
ｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃ
ｈｅｍ．６１：２３２６−２３２９ （１９９３）； Ｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．
， Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ ｉｎｈ
ｉｂｉｔｓ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｍｙ
ｌｏｉｄ β−ｐｒｏｔｅｉｎ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６８：２
２９５９−２２９６２ （１９９３）； Ｊａｃｏｂｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，
Ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ β
−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｓ ｒｅｄｕｃｅｄ ｂｙ ｐｈｏｒｂ
ｏｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９：８３７
６−８３８２ （１９９４）； Ｗｏｌｆ ｅｔ ａｌ．， Ｍｕｓｃａｒｉｎ
ｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ
ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ
ａｎｄ ａｍｙｌｏｉｄ β−ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ
ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｎａｌ ＮＴ２Ｎ ｃｅｌｌｓ， Ｊ． Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ． ２７０：４９１６−４９２２ （１９９５））。
【０１００】 II． ＡＰＰｓの生成に対するＲＵ−４８６の濃度効果 ここで用いられた材料及び方法は、実施例Iで説明した通りである。様々な濃
度のＲＵ−４８６を用いてＧＳｒａｓＤＮ１ ＰＣ１２細胞を処置した。細胞を
、３．０から３０００．０ｎＭの最終濃度のＲＵ−４８６に暴露した。薬品暴露
プロトコルは前述した通りに行なわれた。ＡＰＰｓの濃度判定及び定量も前述し
たように行なわれた。
【０１０１】 その結果から、ＧＳｒａｓＤＮ１ ＰＣ１２細胞におけるＡＰＰｓ分泌の増加
はＲＵ−４８６用量依存的であり（図３）、約０．５μＭのときに最大値の半分
の効果があった（図４）ことが示された。ＲＵ−４８６で約３．０μＭを超える
濃度効果の研究は困難であったが、それはなぜなら、ＲＵ−４８６はこの濃度を
超えると均一な水溶液の状態を維持しなかったからである。しかしながら、最大
値にほぼ近い濃度のＲＵ−４８６のときでも、ＡＰＰｓ分泌の増加が認められた
（３．０μＭのＲＵ−４８６のときに〜２１倍、図４）。
【０１０２】 III． 第二のｐ−糖たんぱく遮断薬の利用 ホルボール１２−ミリスチン酸１３−酢酸（ＰＭＡ）をマサチューセッツ州ウ
ォバーンのＬＣ Ｓｅｒｖｉｃｅサービス社から購入した。その他の材料はすべ
て、実施例１で説明したように得た。野生型ＰＣ１２細胞はアメリカン・タイプ
・ティシュー・カルチャー・コレクション＃ＣＲＬ−１７２１から購入し、５％
のＦＭＳウシ胎児血清及び１０％のウマ血清（ＧＩＢＣＯ社製）を加えたＤＭＥ
Ｍ中で成長させた。
【０１０３】 集密するまで成長させたＰＣ１２細胞を、上述したように木炭ろ過済み仔ウシ
血清（ＳＩＧＭＡ社製）を補ったＤＭＥＭ中で１２時間予処理した。予処理後、
細胞をトリプシン処理し、再懸濁させ、上述したように計数した。それぞれ１０
ｍｌの１．０×１０６細胞／ｍｌ ＰＣ１２細胞を、適切な処置群を容れた１５
ｍｌのコニカル・チューブ内にアリクォートした。ＰＭＡは、以前の実験でこの
処置を行なうとＡＰＰｓの放出が増加することが示されたために、陽性対照とし
て用いられた（Ｂｕｘｂａｕｍ， Ｊ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｒｏｃｅ
ｓｓｉｎｇ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ β／Ａ４ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃ
ｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ： Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ａｇｅｎｔｓ
ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉ
ｏｎ”， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７：６
００３−６００６ （１９９０）； Ｃａｐｏｒａｓｏ， Ｇ． Ｌ． ｅｔ
ａｌ．， ”Ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａ
ｔｅｓ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ β／Ａ４ ａｍｙｌ
ｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ”， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８９：３０５５−３０５９ （１９９２）；
Ｍｉｌｌｓ， Ｊ． ａｎｄ Ｐ． Ｂ． Ｒｅｉｎｅｒ， ”Ｐｈｏｒｂｏｌ
ｅｓｔｅｒｓ ｂｕｔ ｎｏｔ ｔｈｅ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ａｇｏｎ
ｉｓｔｓ ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉｎｅ−Ｍ ａｎｄ ｃａｒｂａｃｈｏｌ ｉｎ
ｃｒｅａｓｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒ
ｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｒａｔ ｃｏｒｔｉｃａｌ
ｎｅｕｒｏｎｓ”， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ６７：１５１１−１５１
８ （１９９６）、これらの教示するところを参考としてここに編入することと
する）。すべての処置群において、ＤＭＳＯの最終パーセンテージは０．０１％
（ｖ／ｖ）に標準化された。
【０１０４】 処置群は以下の通りであった：ａ）対照、ｂ）ＰＭＡ（０．１μＭ）、ｃ）Ｒ
Ｕ−４８６（０．１μＭ）。（０．１μＭ）ＲＵ−４８６の濃度が選ばれたのは
、ＥＣ５０マークに近いからである（図４）。１．０ｍｌの各処理群を１．５エ
ッペンドルフ・チューブにピペットで入れ、５０％のＣＯ２インキュベータで１
５分間、３７℃でインキュベートした。ＡＰＰｓの回収及び濃縮は実施例１で説
明したように行なわれた。ＳＤＳ−ＰＡＧＥによるたんぱく質バンドの分離、バ
ンドの視覚化、及びＡＰＰｓの定量も前述したように行なわれた。
【０１０５】 ＲＵ−４８６は、１５分間の暴露後に野生型ＰＣ１２細胞でのＡＰＰｓ分泌を
増加させた（図５）。このデータは、以前示された効果はＧＳｒａｓＤＮ１ Ｐ
Ｃ１２細胞株に優性陰性ｒａｓ遺伝子が存在することにより引き起こされた効果
が原因ではないことを示していた。ステロイドホルモンレセプタの活性化のゲノ
ム効果が顕われるには少なくとも１時間必要である（Ｗｅｈｌｉｎｇ， Ｍ，
Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ． ５６：３４７−３５３，
１９９４）ことが広く受け入れられているため、このデータは、ＲＵ−４８６
による１２時間の予処理は、ＲＵ−４８６の媒介するＡＰＰｓ分泌増加には必要
でなかったことを実証している。このデータはさらに、ＡＰＰｓ分泌は遺伝子転
写の変化に依存しないことを実証するものでもあった。
【０１０６】 図５は、おそらくはアイソフォームの翻訳後プロセッシングでのばらつきによ
るものと思われる、ＡＰＰｓアイソフォームの様々な強度を示すウェスタン・ブ
ロットの図である。各バンドはＲＵ−４８６処理に対する対応する変化を示して
いるため、ＲＵ−４８６はＡＰＰｓのあらゆるアイソフォームの放出に影響する
と結論付けることはできるが、僅かなアイソフォーム選別効果があったことは度
外視されなかった。ＰＭＡを用いるとＡＰＰｓ分泌が増加したことは、発表され
た発見（Ｂｕｘｂａｕｍ， Ｊ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｒｏｃｅｓｓｉ
ｎｇ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ β／Ａ４ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓ
ｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ： Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ａｇｅｎｔｓ ｔｈ
ａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ”
， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７：６００３
−６００６ （１９９０）； Ｃａｐｏｒａｓｏ， Ｇ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．
， ”Ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ
ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ β／Ａ４ ａｍｙｌｏｉｄ
ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ”， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａ
ｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８９：３０５５−３０５９ （１９９２）； Ｍｉｌ
ｌｓ， Ｊ． ａｎｄ Ｐ． Ｂ． Ｒｅｉｎｅｒ， ”Ｐｈｏｒｂｏｌ ｅｓ
ｔｅｒｓ ｂｕｔ ｎｏｔ ｔｈｅ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ａｇｏｎｉｓｔ
ｓ ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉｎｅ−Ｍ ａｎｄ ｃａｒｂａｃｈｏｌ ｉｎｃｒｅ
ａｓｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ
ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｒａｔ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｎｅ
ｕｒｏｎｓ”， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． ６７：１５１１−１５１８ （
１９９６））を裏付けており、また実験に用いられた細胞は生化学的に生きた状
態であることが確認された。
【０１０７】 IV． ＲＵ−４８６はステロイドホルモンレセプタを通じてＡＰＰｓ分泌を増
加させるよう作用しているかどうかを判定
【０１０８】 Ｅ８２マウスＬ−細胞は、Ｍａｒｋ Ｄａｎｉｅｌｓｏｎ博士 （アメリカ合
衆国ジョージタウン大学）からご厚意により提供された。材料及び方法はすべて
上述した通りである。
【０１０９】 Ｅ８２細胞を、５％のＦＢＳを加えたＤＭＥＭ中で成長させ、Ｆａｌｃｏｎ社
製の７５ ｃｍ２ フラスコで培養した。
【０１１０】 ＡＰＰｓの濃縮及び定量もまた、上述したように行なわれ
た。
【０１１１】 ＲＵ−４８６は、Ｅ８２細胞からのＡＰＰｓの放出を増加
させる。これらの細胞（Ｈｏｕｓｌｅｙ， Ｐ． Ｒ． ａｎｄ Ｆｏｒｓｔｈ
ｏｅｆｅｌ， Ａ． Ｍ．， Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅ
ｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｏｕｓｅ Ｌ ｃｅｌｌ ｖａｒｉａｎｔ ｄ
ｅｆｉｃｉｅｎｔ ｉｎ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ． １６４：４
８０−４８７， １９８９））は、ＲＵ−４８６が相互作用することが知られて
いるステロイドホルモンレセプタ、例えば糖質コルチコイドレセプタ及びプロゲ
ステロンレセプタを欠くものである（Ｂａｕｌｉｅｕ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４
５：１３５１−１３５７， １９８９）。これらの細胞でＲＵ−４８６を用いた
ときにＡＰＰｓ分泌が増加したこと（図６）は、さらに観察された効果が、ステ
ロイドホルモンレセプタ位置でのＲＵ−４８６活性からは独立して起きることを
実証している。
【０１１２】 Ｅ８２細胞におけるＡＰＰｓ分泌をプローブするウェスタン・ブロットでは、
僅かに２つのＡＰＰｓのアイソフォームバンドが見られた（図６）が、対照的に
ＰＣ１２細胞を用いたものでは３つのバンドが見られた（図１、３、５）。これ
は、細胞株間でＡＰＰｓアイソフォームの成熟に違いがあることに起因していた
。
【０１１３】 V． 三つの異なるｐ−糖たんぱく遮断薬が野生型ＰＣ１２細胞でのＡＰＰｓ
分泌を増加させることを実証 用いた材料及び方法は上に概観した通りである。デキサメタゾンはＳｉｇｍａ
社から購入した。プロゲステロン（ＨＢＣ複合体）及びデスメトキシベラパミル
はリサーチ・バイオメディカルズ社から購入した。
【０１１４】 処置群は以下の通りである。ａ）対照、ｂ）ＰＭＡ（０．１μＭ）、ｃ）ＲＵ
−４８６（０．１μＭ）、ｄ）デキサメタゾン（０．１μＭ）、プロゲステロン
（１μＭ）、デスメトキシベラパミル（１μＭ）。
【０１１５】 ＰＣ１２細胞をＲＵ−４８６、プロゲステロン及びデスメトキシベラパミルに
１５分間暴露すると、ＰＣ１２細胞からのＡＰＰｓ分泌が著しく増加した（図７
及び図８）。従って、これらの治療薬はｐ−糖たんぱく遮断薬として作用すると
判断された。陰性対照として、ｐ−糖たんぱくにより輸送されるが、ｐ−糖たん
ぱく遮断薬としては知られていない、ステロイドホルモンレセプタのアゴニスト
であるデキサメタゾンを含めたところ、ＡＰＰｓ分泌は大きくは増加しなかった
。これらのデータは、ｐ−糖たんぱくを遮断するとＡＰＰの異化作用が変化する
という薬理学的証拠を現すものである。
【０１１６】 VI． ＲＵ−４８６のヒトカルシノーマ細胞株への影響、ＡＰＰｓ生成の増加
はなし ｐ−糖たんぱく遺伝子産物をコードするヒトＭＤＲ１遺伝子を低レベル発現す
るＫＢ−３．１ヒトカルシノーマ細胞株を、Ｉｒａ Ｐａｓｔａｎ博士 （アメ
リカ合衆国、ナショナル・カンサー・インスティテュート）からご厚意により得
た。これらの細胞を１０％のＦＢＳを加えたＤＭＥＭ中で成長させた。材料及び
方法はすべて、上に概観を述べた通りである。
【０１１７】 検出不可能なレベルのｐ−糖たんぱくを発現するＫＢ−３．１細胞はＲＵ−４
８６によるＡＰＰｓの変調を欠く（図９）。この実験は、ＡＰＰ異化作用を調整
する上でのｐ−糖たんぱくの関与を直接調べるものである。ｐ−糖たんぱくの発
現の小さい細胞はＲＵ−４８６又はＰＭＡのいずれによってもＡＰＰｓ分泌を調
整しないという観察（図９）は、ＡＰＰの異化作用は何らかの態様でｐ−糖たん
ぱくの発現レベルに関連している可能性を示唆している。ウェスタン・ブロット
を、ｐ−糖たんぱくの細胞レベルについてプローブすべくＰ１２細胞、Ｅ８２細
胞及びＫＢ−３．１細胞で行なった。検出可能なレベルのたんぱく質がＰ１２及
びＥ８２細胞で見られたが、ＫＢ−３．１細胞ではなかった（データは図示せず
）。この実験は、ｐ−糖たんぱくが、ＲＵ−４８６の媒介するＡＰＰｓ増加を担
う唯一の分子であると結論付けるものでも、定義するものでもないが、この信念
の直接の裏付けとなる。
【０１１８】 ＶＩＩ． ｐＨａＭＤＲ１コンストラクトをＫＢ−３．１細胞にトランスフ
ェクトすると、ＡＰＰｓ放出が誘導される ＫＢ−３．１細胞を上述したように成長させた。ヒトＭＤＲ１をコードするｐ
ＨａＭＤＲ１ プラスミドコンストラクトをＩｒａ Ｐａｓｔａｎ博士（ナショ
ナル・カンサー・インスティテュート）からご厚意により得た。
【０１１９】 カルシウム‐ホスフェートトランスフェクションのために、細胞を１０ ｃｍ
のポリプロピレン製ペトリ皿（Ｆａｌｃｏｎ社製）に２．０ ｘ １０６細胞
／皿の密度にプレーティングした。トランスフェクション用のｃＤＮＡを作製す
るために、１５ ｍｇ／プレートのｐＨａＭＤＲ１ ｃＤＮＡ を１／１０ 体
積の３Ｍの酢酸ナトリウム、￣３ｘ体積の１００％エタノールに１．５ ｍｌの
エッペンドルフ・チューブで混合して卓上遠心分離器で３０秒間回転させた。こ
のチューブを次に上面までエタノールで満たし、１５，０００ ｒｐｍで４°Ｃ
で１０分間回転させた。このエタノールを吸引して底にｃＤＮＡの小さなペレッ
トを作った。無菌のガスフードの中で、このｃＤＮＡを４５０ ｍｌの０．１
ｘ ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ（ＴＥ）四酢酸エチレンジアミン、ｔｒｉｓ ＥＤＴＡ
及び５０ ｍｌの２．５ ＭのＣａＣｌ２で再懸濁させた。５００ｍＬの２ｘ
ＢＥＳ（５０ ｍＭのＮ， Ｎ−ビス［２−ヒドロキシエチル］−２−アミノエ
タンスルホン酸、２８０ ｍＭのＮａＣｌ、１．５ ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４．２
Ｈ２Ｏ、ｐＨ ６．９６）を加えて最終体積を１．０ｍｌにした。混合液全体を
２０分間放置してからこの内容物を細胞のプレートに加えた。プレートを３％の
ＣＯ２インキュベータに８から１０時間置いた。この媒質を吸引してトランスフ
ェクションを停止させ、細胞を〜５の媒質で二回洗浄し、この細胞を、ポリ−Ｄ
−リシン（ＳＩＧＭＡ社製）で被膜した１０ｃｍのペトリ皿に２．０×１０６細
胞／皿の密度になるように再プレーティングした。細胞を付着させたまま、この
媒質を、薬品暴露の１２時間前に調製した１０％の木炭ろ過済み仔ウシ血清を補
ったＤＭＥＭに替えた。トランスフェクションの効率をアッセイするために、β
−ガラクトシダーゼ（β−ｇａｌ）遺伝子もこの細胞に同時トランスフェクトさ
せた。β−ｇａｌ染色を行なって、ｃＤＮＡのトランスフェクトに成功した各皿
内の細胞のパーセンテージを判定した。
【０１２０】 上に説明した実験とは対照的に、細胞を再懸濁させずに暴露を行なった。対照
（ＤＭＳＯ）、ＰＭＡ（０．１μＭ）又はＲＵ−４８６（０．１μＭ）のいずれ
かを含有する１０ｍｌのＤＭＥＭ溶液を調製した。媒質中のＤＭＳＯ濃度は０．
０１％（ｖ／ｖ）に標準化した。補われた媒質を吸引して１ｍｌの適切な媒質を
細胞に加えた。皿を１５分間インキュベータに戻して媒質を回収し、前述したよ
うに処理した。プレーティングされた細胞を１００μｌのｍｅｔ／溶解緩衝液を
用いて溶解させ、細胞スクレーパ（Ｆａｌｃｏｎ社製）で採取した。５μｌの各
試料をたんぱく質定量に向けて採集した。たんぱく質の判定及びＡＰＰｓの定量
を前述したように行なった。
【０１２１】 ヒトＭＤＲ１遺伝子をＫＢ−３細胞株に一時的にトランスフェクトしたことに
より、ＰＭＡおよびＲＵ−４８６によるＡＰＰｓ分泌の調整が復活した（図１０
）。この実験は、ｐ−糖たんぱくとして知られるＭＤＲ１遺伝子たんぱく生成物
の存在が、細胞に対するＡＰＰｓ分泌の変調をもたらすことを示唆している。Ａ
ＢＣスーパーファミリ・トランスポータのその他のメンバも、このメーティング
（原語：ｍａｔｉｎｇ）フェロモンａ−ファクタを輸出する上で、酵母ＡＢＣト
ランスポータＳＴＥ−６の機能に替わることのできるヒトｐ−糖たんぱくの能力
と同様の態様で同じような機能を果たすことができる（Ｒａｙｍｏｎｄ， Ｍ．
ｅｔ ａｌ．， ”Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｙｅａｓｔ ｓｔｅ−６ ｂｙ ａ ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｍｕｌｔｉ
ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｄｒ ｇｅｎｅ，” Ｓｃｉｅｎｃｅ ２
５６：２３２ （１９９２））。検出不可能な内生量のｐ−糖たんぱくでは、Ａ
ＰＰｓ分泌を調節するのに充分ではないという事実は、この変調が行なわれるた
めのｐ−糖たんぱくの閾値となる力価があらゆる細胞にあるはずだということを
示している。トランスフェクトした細胞をβ−ｇａｌ染色したところ、トランス
フェクションの効率が相対的に低い（〜１０−２０％）ことが判明したため、一
枚の皿当り僅かに１０から２０％の細胞だけにＭＤＲ１がトランスフェクトした
と推定される。ＰＭＡ及びＲＵ−４８６によるＡＰＰｓ分泌調整の全体的な復活
（図１０）がこのように低いトランスフェクション効率でも見られたということ
から、ｐ−糖たんぱくの効果は、この調製された分泌に影響を与える点で効力が
あることが示された。
【０１２２】 ウェスタン・ブロットではたんぱく質のバンドは、僅かに一本の強いバンドと
して泳動した（図１０）。これは、（前に説明したように）細胞懸濁液中にある
ときでなく、プレーティング中に細胞を薬品に暴露した実験で顕著であった。変
更されたプロトコルが原因で変則的な効果が起きたかも知れないため、同じ薬品
の実験をトランスフェクトしていないＫＢ−３．１細胞でも行なった。するとＲ
Ｕ−４８６又はＰＭＡによるＡＰＰｓ分泌の調整がないことが判明し、細胞をプ
レーティングするか又は懸濁させるかで、ＲＵ−４８６及びＰＭＡによってＡＰ
Ｐｓ分泌が促進されるという基本的発見に変わりのないことがさらに実証された
。
【０１２３】 VIII． ＲＵ４８６はＳＷ細胞でＡβ分泌を減少させる 図１１は、ｐ−ｇｐ遮断薬であるＲＵ４８６がＡβ分泌を１５分間で、ヒトｐ
ＨａＭＤＲ１ コンストラクトに一次的にトランスフェクトさせたＫ２６９ｓｗ
細胞で用量依存的態様で減少させることを示している。Ｋ２６９ｓｗ細胞は、２
０ｍｍのＦａｌｃｏｎ製皿で１０％ のＦＢＳを含有するＤＭＥＭ、及び２００
ｍｇ／ｍＬのゲネチシン（原語：ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）（ＧＩＢＣＯ社製）中、
約５０％の集密度になるまで培養し、上述したカルシウム−ホスフェート沈殿技
術を用いてヒトｐＨａＭＤＲ１コンストラクトに一次的にトランスフェクトさせ
た。トランスフェクト後８時間の時点で、上述したように細胞を１０ｃｍのペト
リ皿に２．０ ｘ １０６ 細胞／皿の密度になるよう再度プレーティングした
。トランスフェクションの効率をアッセイするために、β−ｇａｌ遺伝子にも細
胞を同時トランスフェクトさせた。β−ｇａｌ染色を行なって、各皿内でｃＤＮ
Ａのトランスフェクトに成功した細胞のパーセンテージを判定した。
【０１２４】 細胞を再懸濁させずに暴露を行なった。対照（ＤＭＳＯ）、ＰＭＡ（０．１
ｍＭ）、又はＲＵ４８６（０．００１ ｍＭ、０．０１ ｍＭ、０．１ ｍＭ、
１．０ ｍＭ）のいずれかを含有する１０ｍｌのＤＭＥＭを調製した。媒質中の
ＤＭＳＯ濃度は０．０１％（ｖ／ｖ）に標準化した。補われた媒質を吸引して１
ｍｌの適切な媒質を細胞に加えた。皿を１５分間インキュベータに戻して媒質を
回収し、前述したように処理した。プレーティングされた細胞を１００μｌのｍ
ｅｔ／溶解緩衝液を用いて溶解させ、細胞スクレーパ（Ｆａｌｃｏｎ社製）で採
取した。５μｌの各試料をたんぱく質定量に向けて採集した。
【０１２５】 採集された媒質中のたんぱく質全体をトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）沈殿法を用い
て沈殿させた。全媒質の１／１０体積に相当するＴＣＡを、採集された媒質を含
有する１．５ｍｌのエッペンドルフ・チューブのそれぞれに加え、−２０℃で１
５分間インキュベートした。４℃で４分間、１４，０００ｒｐｍで回転させてた
んぱく質をただちにチューブ内でペレットにした。上清を吸引し、沈殿したたん
ぱく質のペレットを残した。ペレットを１０％のＴＣＡで一回洗浄し、２０μＬ
のＬａｅｍｍｌｉ緩衝液に再懸濁させた。
【０１２６】 ＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いて、分泌されたたんぱく質を１６．５％のｔｒｉｓ−
トリシン・ポリアクリルアミドゲル上で分離した。次にたんぱく質のバンドをニ
トロセルロース膜（Ｂｉｏｒａｄ社製）に写し取った。次に、ヒトＡβに特異的
なＷＯ−２ラットモノクローナル抗体（Ｋｏｎｒａｄ Ｂｅｙｒｅｕｔｈｅｒか
ら提供）を用いてウェスタン・ブロットを行なった。ＥＣＬを用いてＡβを視覚
化し、前述したように定量を行なった。
【０１２７】 IX． ＲＵ４９９５３はＡβ分泌をＳＷ細胞で減少させる 図１２は、選択的なｐ−ｇｐ遮断薬であるＲＵ４９９５３がＡβ分泌を１５分
間で、ヒトｐＨａＭＤＲ１コンストラクトに一次的にトランスフェクトさせたＫ
２６９ｓｗ細胞で用量依存的態様で減少させることを示している。Ｋ２６９ｓｗ
細胞の培養及び一次的トランスフェクションは前述した通りである。薬品アッセ
イのための細胞の調製も、前述した通りに行なわれる。
【０１２８】 細胞を再懸濁させずに暴露を行なった。対照（ＤＭＳＯ）、ＰＭＡ（０．１
ｍＭ）、又はＲＵ４９９５３（０．０１ ｍＭ、０．１ ｍＭ、１．０ ｍＭ）
のいずれかを含有する１０ｍｌのＤＭＥＭを調製した。媒質中のＤＭＳＯ濃度は
０．０１％（ｖ／ｖ）に標準化した。補われた媒質を吸引して１ｍｌの適切な媒
質を細胞に加えた。皿を１５分間インキュベータに戻して媒質を回収し、前述し
たように処理した。プレーティングされた細胞を１００μｌのｍｅｔ／溶解緩衝
液を用いて溶解させ、細胞スクレーパ（Ｆａｌｃｏｎ社製）で採取した。５μｌ
の各試料をたんぱく質定量に向けて採集した。
【０１２９】 採集された媒質中のたんぱく質全体をトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）沈殿法を用い
て沈殿させた。全媒質の１／１０体積に相当するＴＣＡを、採集された媒質を含
有する１．５ｍｌのエッペンドルフ・チューブのそれぞれに加え、−２０℃で１
５分間インキュベートした。４℃で４分間、１４，０００ｒｐｍで回転させてた
んぱく質をただちにチューブ内でペレットにした。上清を吸引し、沈殿したたん
ぱく質のペレットを残した。ペレットを１０％のＴＣＡで一回洗浄し、１０μＬ
のＬａｅｍｍｌｉ緩衝液に再懸濁させた。
【０１３０】 ＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いて、分泌されたたんぱく質を１６．５％のｔｒｉｓ−
トリシン・ポリアクリルアミドゲル上で分離した。次にたんぱく質のバンドをニ
トロセルロース膜（Ｂｉｏｒａｄ社製）に写し取った。次に、ヒトＡβに特異的
なＷＯ−２ラットモノクローナル抗体（Ｋｏｎｒａｄ Ｂｅｙｒｅｕｔｈｅｒか
ら提供）を用いてウェスタン・ブロットを行なった。ＥＣＬを用いてＡβを視覚
化し、前述したように定量を行なった。
【０１３１】 X． ヒトＭＤＲ１をＫ２６９ｓｗ細胞に一次的にトランスフェクトさせると
、β−アミロイドの基礎分泌が増加する 図１３及び１４は、Ｋ２６９ｓｗ細胞におけるｐ−糖タンパクの一次的トラン
スフェクションにより、β−アミロイドの基礎分泌が増加することを実証してい
る。Ｋ２６９ｓｗ細胞は前述したように成長させた。一次的トランスフェクショ
ンのためのプロトコルは前述の通りであるが以下の変更を行なった。Ｋ２６９ｓ
ｗ細胞の個々の２０ｍｍのプレートに以下のものをトランスフェクトさせた。対
照（カルシウム‐ホスフェート沈殿液なし）、模擬（プラスミドのないカルシウ
ム‐ホスフェート沈殿液）、β−ｇａｌ（β−ガラクトシダーゼ遺伝子によるト
ランスフェクション）、及びＭＤＲ１（ヒトＭＤＲ１遺伝子によるトランスフェ
クション）。トランスフェクション後の細胞の再プレーティングを前述したよう
に行なった。
【０１３２】 Ａβ分泌の基礎量は以下の方法でアッセイした。補われた媒質を１ｍＬのＤＭ
ＥＭに替え、皿をインキュベータに１時間戻した。調整培地を採集し、分泌した
Ａβを検出し、前述のように定量した。
【０１３３】 ＸＩ．細胞膜を横切ったＡβの輸送を変調する薬剤を同定するためのｉｎ ｖ
ｉｔｒｏスクリーニングアッセイの例
【０１３４】 細胞膜を横切ったＡβの輸送を測定することにより、細胞膜を横切ったＡβの
輸送を変調する薬剤を同定するｉｎ ｖｉｔｒｏスクリーニングアッセイの例を
、以下に示す。
【０１３５】 二重層におけるＩ型膜内外たんぱく３としてのＡＰＰのＮ−末端の殆どが細胞
外にあると仮定すると、α−セクレターゼによるＡＰＰの開裂により生じたＡＰ
Ｐ断片が、細胞外環境に放出されるに過ぎないと考えることができる。しかし、
少なくとも部分的に膜１６内に埋め込まれたＡβペプチドの場合には、このよう
な論理は当てはまらない。このように、Ａβ放出の機序を、単なる拡散として説
明するのは不適切である。そこで、あるモデルを提案し、膜結合Ａβの排出にｐ
−ｇｐまたは別のＡＢＣトランスポータを介した能動輸送が必要であることを説
明する。
【０１３６】 このモデルを試験するために、リポゾーム外表面１７に位置するＡＴＰ結合部
位の配列が裏返しとなった、精製ハムスタークラス１ｐ−ｇｐで強化された多薬
剤耐性チャイニーズハムスター卵巣ＣＨＲ Ｂ３０細胞（Ｂ３０）に由来する、
再構成されたリポゾーム系を使用した。Ａβが膜内で分割されるシナリオを模倣
するために、リポゾームをＡβと共に予めインキュベートし、ＡＴＰを加えてｐ
−ｇｐを活性化させる前に膜結合させた。Ａβを完全に濾過するゲル濾過カラム
で小胞を濾過し、結合せずに余ったＡβを除去した（図１５Ｄ）。膜内及びリポ
ゾーム内画分におけるＡβレベルを用いて、Ａβ輸送を測定した。このモデルで
予測したように、ｐ−ｇｐで強化した小胞にＡＴＰを加えることにより、膜結合
Ａβが大幅に減少し、また、これに対応してリポゾーム内Ａβが増加した（図１
５Ａ）。ＡＴＰの代りに、加水分解の不可能な類似体であるＡＭＰ−ＰＮＰを用
いた場合には、このようなそれぞれの画分におけるＡβレベルの変化は観察され
なかった（図１５Ｂ）。さらなる対照データを得るために、ｐ−ｇｐを欠いたチ
ャイニーズハムスター卵巣ＡｕｘＢ１細胞（この中からＣＨＲＢ３０細胞を選択
した細胞株）１８に由来するリポゾームを使用して、同じ実験を行った。ＡＴＰ
を加えても膜結合Ａβに大きな変化はなく、また、リポゾーム内Ａβは、刺激を
与えない条件下においても、また、その後ＡｕｘＢ１リポゾームにＡＴＰを加え
た場合においても、検出されなかった（図１５Ｃ）。これらのデータは、ｐ−ｇ
ｐがＡβの外向きポンプであることを示唆している。
【０１３７】 これらの研究結果は、細胞からのＡβ放出の機序を説明する第一の実験的証拠
となる。ｐ−ｇｐがＡβの外向きポンプとして作用するという仮説は、このトラ
ンスポータのよく知られている生物学的性質と一致する：ｐ−ｇｐは、親油性１
２に合致する性質を持つ様々な構造上無関係の基質を有し、Ａβは親油性のペプ
チドである。
【０１３８】 方法： Ａβのリポゾーム輸送。ＡｕｘＢ１（ｐ−ｇｐ欠乏）及びＣＨＲＢ３０（ｐ−ｇ
ｐ強化）細胞株に由来するリポゾームを、３７℃で１５分間、Ａβ１−４０／１
−４５２（ＵＳペプチド インコーポレイテッド社製）１００ｎＭでインキュベ
ートし、ペプチドを膜と結合させた。ＢｉｏＧｅｌ Ｐ−６ゲル濾過カラム（Ｂ
ｉｏＲａｄ社製）でリポゾームを濾過して余分なＡβを除去した。最後に、Ｎａ
４ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社製）又はＡＭＰ−ＰＮＰ（Ｓｉｇｍａ社製）濃縮液１．
５ｍＭをリポゾームに加えてｐ−ｇｐを活性化させ、試料全体を３７℃で１５分
間反応させた。次に試料を液体窒素中で５サイクル、高速凍結融解して、リポゾ
ームを溶解させた後、１００，０００ｇで２０分間遠心分離し、膜をペレットに
した。ＴＣＡ沈殿法を用いて、リポゾーム内Ａβペプチドを含有する上清画分を
沈殿させた後、Ｌａｅｍｍｉｌｉ緩衝液に再懸濁させた。一方、ペレットの画分
（膜結合Ａβを含有）は、Ｌａｅｍｍｉｌｉ緩衝液に直接再懸濁させた。両画分
をＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いて分離させ、ウェスタン・ブロットを用いてＡβを検
出した。
【０１３９】 図１５に、Ｐ−ｇｐの媒介するＡＴＰ依存性のＡβペプチドの輸送を図示する
。図１５Ａは、ハムスタークラス１ｐ−ｇｐにより強化されたＢ３０リポゾーム
が、予め挿入された合成ヒトＡβ１−４０及び１−４２ペプチドをＡＴＰ依存的
に輸送する（ｎ＝３）ことを示す。この図及び次の図で、６Ｅ１０抗体を使用し
たウェスタン・ブロットにより、膜結合Ａβペプチドのレベル（ＡβＭＥＭＢ）
及びこれらに対応するリポゾーム内部のレベル（ＡβＩＮＴＲＡ）を、ヌクレオ
チド添加前及び後の両方について示す。図１５Ｂは、ＡＴＰの加水分解不可能な
類似体であるＡＭＰ−ＰＮＰが、ＡβのＢ３０リポゾームへの輸送を誘発しない
（ｎ＝２）ことを示す。図１５Ｃは、ｐ−ｇｐを欠いたＡｕｘＢ１リポゾームに
おいてもＡＴＰ依存性の輸送が見られない（ｎ＝３）ことを示す。ＡＭＰ−ＰＮ
Ｐ又はＡＴＰで処理したＢ３０及びＡｕｘＢ１リポゾーム小胞内部をウェスタン
・ブロットを用いて調べたが、いずれにおいても、Ａβは検出されなかった。図
１５Ｄは、Ｂｉｏｇｅｌ−Ｐ６ゲル濾過カラムで回転させた合成Ａβペプチド（
ＢＧ−Ｐ）を、ウェスタン・ブロットで露光して、標準試料（Ｓｔｄ）と比較し
たものを示す。Ａβ１００ｎＭ標準試料は、非常に濃いシグナルを展開したが、
Ｂｉｏｇｅｌ−Ｐ６カラムで回転させたＡβを１００ｎＭ含む溶液から採集した
溶離液は、ブロットをＥＣＬフィルムに露光した後においてさえ、検出可能なシ
グナルを示さなかった。分子量マーカ（Ｍａｒｋｅｒｓ）を、図の左側に示す。
アステリスク１個は、４ｋＤａのＡβ単量体を示す；アステリスク２個は、８ｋ
ＤａのＡβ二量体を示す。Ａβを、Ｗ０−２モノクローナル抗体を用いて検出し
た。ｅは、直接輸送定量アッセイの結果である。平均Ｏ．Ｄ．値を、それぞれの
対照（ＡＴＰ又はＡＭＰ−ＰＮＰによる処理を行わない；断続線；＊ｐ＜０．０
５及び＊＊ｐ＜０．０１）に標準化した。ＭＥＭＢは膜結合Ａβを表し、ＩＮＴ
ＲＡはリポゾーム内部のＡβを表し、ｎ．ｄ．はＡβシグナルが検出不可能であ
ることを表す。それぞれの実験を複数回繰り返した結果、平均Ｏ．Ｄ．値は、±
標準誤差であった。
【０１４０】 参考文献： １． Ｈａｒｄｙ， Ｊ． Ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｄｉ
ｓｅａｓｅｓ： ｍａｎｙ ｅｔｉｏｌｏｇｉｅｓ， ｏｎｅ ｐａｔｈｏｇ
ｅｎｅｓｉｓ？ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ
９４， ２０９５−２０９７ （１９９７）． ２． Ｄｕｆｆ， Ｋ． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ
ｍｏｄｅｌｓ ｃｏｍｅ ｏｆ ａｇｅ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
２０， ２７９−２８０ （１９９７）． ３． Ｓｅｌｋｏｅ， Ｄ． Ａｍｙｌｏｉｄ β−ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ
ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１， １８２９５−１８２９８ （１
９９６）． ４． Ｈｉｇｇｉｎｓ， Ｃ．Ｆ． Ｔｈｅ ＡＢＣ ｏｆ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｇ
ｕｌａｔｉｏｎ． Ｃｅｌｌ ８２， ６９３−６９６ （｀１９９５）． ５． Ｍｉｌｌｓ， Ｊ． ａｎｄ Ｒｅｉｎｅｒ， Ｐ．Ｂ． Ｒｅｇｕｌａｔｉｏ
ｎ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｌｅａｖ
ａｇｅ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ， ｉｎ ｐｒｅｓｓ． ６． Ｋｒｅｍｅｒ， Ｎ．Ｅ． ｅｔ ａｌ． Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔ
ｉｏｎ ｂｙ ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆｒａｃｔｏｒ ａｎｄ ｆｉｂｒ
ｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ＰＣ１２ ｃｅｌｌｓ ｒｅ
ｑｕｉｒｅｓ ａ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｃｒ ａｎｄ Ｒａｓ ａｃｔ
ｉｏｎｓ． Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １１５， ８０９−８１９ （１９
９１）． ７． Ｔｓａｉ， Ｍ−Ｊ． ａｎｄ Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ， Ｂ．Ｗ． Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｅｒｏ
ｉｄ／ｔｈｙｒｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂ
ｅｒｓ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ６３， ４５１−４８６
（１９９４）． ８． Ａｌｌａｎ， Ｇ．Ｆ． ｅｔ ａｌ Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ ａｎｔｉｈｏ
ｒｍｏｎｅ ｉｎｄｕｃｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ
ｃｈａｎｇｅｓ ｗｈｉｃｈ ａｒｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｔｏ ｓｔｅｒｏｉ
ｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ
２６７ｍ １９５１３−１９５２０ （１９９２）． ９． ＬｅＢｅａｕ， Ｍ−Ｃ． ａｎｄ Ｂａｕｌｉｅｕ， Ｅ．Ｆ． Ｓｔｅｒｏ
ｉｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔ
ｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ． Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ９ Ｓ
ｕｐｐｌ． ２， １１−２１ （１９９４）． １０． Ｈｏｕｓｅｌｙ， Ｐ．Ｒ． ａｎｄ Ｆｏｒｓｔｈｏｅｆｅｌ， Ａ．Ｍ．
Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ
ｍｏｕｓｅ Ｌ ｃｅｌｌ ｖａｒｉａｎｔ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｉｎ ｇｌ
ｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｂｉｏｃｈ Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ １６４， ４８０−４８７ （１９８９）． １１． Ｇｒｕｏｌ， Ｄ．Ｊ． ｅｔ ａｌ Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｍｕｌｔｉｄ
ｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｙ ＲＵ ４８６． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓ． ５４， ３０８８−３０９１ （１９９４）． １２． Ｆｏｒｄ， Ｊ．Ｍ． ａｎｄ Ｈａｉｔ， Ｗ．Ｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ａｌｔｅｒ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓ
ｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｖ． ４２，
１５５−１９９ （１９９０）． １３． Ｕｅｄａ， Ｋ． ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ （ＭＤＲ１） ｇｅｎｅ． ｃＤＮＡ ｃｌｏｎｉｎ
ｇ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ． Ｊ．
Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６２， ５０５−５０８ （１９８７）． １４． Ｃｉｔｒｏｎ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｔｈｅ
４２− ａｎｄ ４０−ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ａｍｙｌ
ｏｉｄ ＊ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｒｅ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ
＊−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｙ ｄｉｆｆ
ｅｒｅｎｔ ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ． Ｐｒｏｃ． Ｎａ
ｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９３， １３１７０−１３１７５ （
１９９６）． １５． Ｍａｒｓａｕｄ， Ｖ． ｅｔ ａｌ． Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ａｎｄ
ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏ
ｎ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｉｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｌ
ｙ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ
ｓ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ， ＦＫ５０６， ｒａｐａｍｙｃｉｎ ａｎ
ｄ ｔｈｅｉｒ ａｎａｌｏｇｕｅｓ， ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｂｙ ｏｔｈ
ｅｒ Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｇａｎｄｓ． Ｊ． Ｓｔｅｒｏ
ｉｄ Ｂｉｏｃｈ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ６６， １１−２５ （１９９８
）． １６． Ｔｉｓｃｈｅｒ， Ｅ． ａｎｄ Ｃｏｒｄｅｌｌ， Ｂ． β−ａｍｙｌｏｉ
ｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ． Ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒ
ａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｄｏｍａｉｎ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏ
ｆ γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｃｌｅａｖａｇｅ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈ
ｅｍ． ２７１， ２１９１４−２１９１９ （１９９６）． １７． Ｓｈａｐｉｒｏ， Ａ．Ｂ． ＆ Ｌｉｎｇ， Ｖ． Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔ
ｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｂｙ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｐ−
ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７０， １
６１６７−１６１７５ （１９９５）． １８． Ｋａｒｔｎｅｒ， Ｎ．， Ｅｖｅｒｎｄｅｎ−Ｐｏｒｅｌｌｅ， Ｄ．， Ｂ
ｒａｄｌｅｙ， Ｇ．， ａｎｄ Ｌｉｎｇ， Ｖ． Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏ
ｆ ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔ
ａｎｃｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｂｙ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏ
ｄｉｅｓ． Ｎａｔｕｒｅ ３１６， ８２０−８２３ （１９８５）． １９． Ｓｉｍｏｎｓ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏ
ｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓ
ｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ ｒａ
ｔ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．
１６， ８９９−９０８ （１９９６）． ２０． Ｄｅｍｅｕｌｅ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃ
ｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ ｗｉｔｈ ｐ−ｇｌｙｃｏｐ
ｒｏｔｅｉｎ． Ｐｈｏｔｏｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｗｉｔｈ ｃｙｃｌｏｓｐ
ｏｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７２
， ６６４７−６６５２ （１９９７）． ２１． Ｓｎｙｄｅｒ， Ｓ．Ｈ．， Ｌａｉ， Ｍ．Ｍ．， ａｎｄ Ｂｕｒｎｅｔｔ
， Ｐ．Ｅ． Ｉｍｍｕｎｏｐｈｉｌｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｒｖｏｕｓ
ｓｙｓｔｅｍ． Ｎｅｕｒｏｎ ２１， ２８３−２９４ （１９９８）． ２２． Ｍａｔｔｓｏｎ， Ｍ．Ｐ． Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｂｅ
ｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ
ｓｏｌｕｂｌｅ ａｎｄ ｆｉｂｒｉｌｌｏｇｅｎｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｉｖ
ｅｓ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｒｅｖ． ７７， ３７３−３７５ （１９９７
）． ２３． Ｔｈｉｅｂａｕｔ， Ｆ． ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｏｃａｌｉｚ
ａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｇｅ
ｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ
ｈｕｍａｎ ｔｉｓｓｕｅｓ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃ
ｉ． ＵＳＡ ８４， ７７３５−７７３８ （１９８７）． ２４． Ｒｅｇｉｎａ， Ａ．， ｅｔ ａｌ． Ｍｒｐ１ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅ
ｓｉｓｔａｎｃｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｐ−ｇｌ
ｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ｍ
ｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ． Ｊ． Ｎｅ
ｕｒｏｃｈｅｍ． ７１， ７０５−７１５ （１９９８）． ２５． Ｖａｎ Ｖｅｅｎ， Ｈ．Ｗ． ｅｔ ａｌ． Ａ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃ−ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｇｅｎｅ ｔｈａｔ ｃｏｍｐｌｅ
ｍｅｎｔｓ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｇｅｎｅ． Ｎａｔｕｒｅ ３９１， ２
９１−２９５ （１９９８）． ２６． Ｒａｙｍｏｎｄ， Ｍ．， Ｇｒｏｓ， Ｐ．， Ｗｈｉｔｅｗａｙ， Ｍ．，
ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ， Ｄ．Ｙ． Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｍｐｌｅ
ｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｙｅａｓｔ ｓｔｅ６ ｂｙ ａ ｍａｍｍａｌｉ
ａｎ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｄｒ ｇｅｎｅ． Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ ２５６， ２３２−２３４ （１９９２）． ２７． Ｒｕｅｔｚ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉ
ｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ−ａｓｓｏｃ
ｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｙｅａｓｔ ｓａｃｃｈａｒｏｍ
ｙｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ． ２７１， ４１５４−４１６０ （１９９６
）． ２８． Ｍｉｌｌｓ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｙｌｏ
ｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎｖｏ
ｌｖｅｓ ｔｈｅｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉ
ｎａｓｅ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ． Ｊ
． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １７， ９４１５−９４２２ （１９９８）． ２９． Ｒａｙｍｏｎｄ， Ｌ．Ｍ．， Ｍｏｓｈａｖｅｒ， Ａ．， Ｔｉｎｇｌｅ，
Ｗ．Ｇ．， Ｓｈａｌａｂｙ， Ｉ．， ａｎｄ Ｈｕｇａｎｉｒ， Ｒ．Ｌ
． Ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｐｒｏ
ｐｅｒｔｉｅｓ ｐｒｅｄｉｃｔ ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｃｙｔ
ｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ａ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ ｎｏｎ−ｎｅｕｒｏ
ｎａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．
７， １０２−１１５ （１９９６）． ３０． Ｗｅｉｄｍａｎｎ， Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，
ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ， ａｎｄ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｅｃ
ｕｒｓｏｒｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ Ａ４ ａｍｙ
ｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ． Ｃｅｌｌ ５７， １１５−１２６ （１９８
９）． ３１． Ｉｄａ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎ
ｅｏｕｓ βＡ４ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐ
ｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｂｙ ａ ｎｅｗｌｙ ｄｅｖｅ
ｌｏｐｅｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ ａｓｓａｙ．
Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１， ２２９０８−２２９１４ （１９
９６）． 等価物 当業者であれば、ごく通常の実験を行なうのみで、ここに説明した本発明の特
定の実施例に対する等価物を数多く知るところであり、又は確認可能であるであ
ろう。これらの及びその他の等価物はすべて、以下の請求の範囲の包含するもの
として意図されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、ＲＵ−４８６により、ＰＣ１２細胞からのＡＰＰＳ放出が
増加することを実証したＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによるウェスタン・ブロットであ
る。
【図２】 図２は、ＲＵ−４８６及び神経成長因子の、ＰＣ１２細胞からのＡ
ＰＰＳ放出に及ぼす作用を比較したグラフである。
【図３】 図３は、ＲＵ−４８６により、ＰＣ１２細胞からのＡＰＰＳ放出が
線量依存的態様で増加することを実証したＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによるウェスタ
ン・ブロットである。
【図４】 図４は、ＲＵ−４８６の投与の、ＰＣ１２細胞からのＡＰＰＳ放出
に及ぼす線量依存的作用を示すグラフである。
【図５】 図５は、僅かに１５分間の暴露後、ＲＵ−４８６によりＰＣ１２細
胞からのＡＰＰＳ放出が増加することを実証したＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによるウ
ェスタン・ブロットである。
【図６】 図６は、プロゲステロン及び糖質コルチコイドレセプタを欠いたＥ
−８２細胞からのＡＰＰＳ放出がＲＵ−４８６により増加することを実証した、
ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによるウェスタン・ブロットである。
【図７】 図７は、ＲＵ−４８６、プロゲステロン及びデスメトキシベラパミ
ルによりＰＣ１２細胞でのＡＰＰＳ分泌が増加することを実証したＳＤＳ−ＰＡ
ＧＥゲルによるウェスタン・ブロットである。
【図８】 図８は、図７におけるＡＰＰＳの相対的増加のグラフである。
【図９】 図９は、ｐ−糖たんぱくの発現が最小のＫＢ−３．１細胞からのＡ
ＰＰＳ放出はＲＵ−４８６によっても増加しないことを実証した、ＳＤＳ−ＰＡ
ＧＥゲルによるウェスタン・ブロットである。
【図１０】 図１０は、ＫＢ−３．１細胞に、ヒトｐ−糖たんぱく遺伝子の発
現ベクタをトランスフェクトすると、ＲＵ−４８６によるＡＰＰＳ放出の調整を
回復できることを示した、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによるウェスタン・ブロットで
ある。
【図１１】 図１１は、ＲＵ−４８６により、ＳＷ細胞からのＡβの放出が減
少することを実証した、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによるウェスタン・ブロットであ
る。
【図１２】 図１２は、ＲＵ−４９９５３により、ＳＷ細胞からのＡβの放出
が減少することを実証した、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルによるウェスタン・ブロット
である。
【図１３】 図１３は、ｐ−糖たんぱくの一過性トランスフェクションにより
、β−アミロイドの基礎分泌が増加することを実証するものである。
【図１４】 図１４は、トランスフェクトしたＫ２６９ｓｗ細胞のデンシトメ
ータによる分析をグラフにしたものである。
【図１５】 図１５は、膜を横切ったＡβ輸送を測定することにより、膜を横
切ったＡβ輸送を変調させる物質を同定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏスクリーニ
ングアッセイ実験で得られた結果を図示する。詳細は以下の例ＸＩで説明する。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年２月２２日（２００１．２．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 33/50 33/50 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラム フレッド チィウライ カナダ ブリティッシュコロンビア州 Ｖ ６Ｐ ３Ｖ２ バンクーバー ローレル ストリート 8215 Ｆターム(参考） 2G045 AA40 BB20 BB24 CB01 DA12 DA13 DA20 DA36 DA44 DA80 FB03 FB05 4C084 AA17 NA14 ZA011 ZA021 ZC022 ZC412 4C086 AA01 AA02 DA10 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZC02 ZC41

Claims (80)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アミロイド沈着の変調が起きるよう、被験体に対し、ＡＴＰ結
    合カセット（ＡＢＣ）トランスポータの少なくとも一つのトランスポータ遮断薬
    を有効量、投与するステップを含む、被験体のアミロイド沈着を変調する方法。
  2. 【請求項２】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬が前記アミロイド沈着を防止
    する又は阻害する、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬がアミロイド前駆体たんぱく
    （ＡＰＰ）の開裂を変調する、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 アミロイド−βたんぱく（Ａβ）の生成が減少するよう、前記
    ＡＢＣトランスポータ遮断薬がＡＰＰのたんぱく分解プロセッシングを変調する
    、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 可溶性アミロイド前駆体たんぱく（ＡＰＰｓ）の生成が増加す
    るよう、前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬がＡＰＰのたんぱく分解プロセッシン
    グを変調する、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬が、Ａβを細胞から輸出する
    前記ＡＢＣトランスポータの能力を変調する、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬がＡβの細胞からの輸出を阻
    害する、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬が、ＭＤＲ１、ＭＤＲ３、Ａ
    ＢＣ１、ＡＢＣ２、 ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲＰ４、ＭＲＰ５又は
    、ＥＳＴ４５５９７、１２２２３４、１２３１４７、１３１０４２、１５７４８
    １、１８２７６３、３５２１８８又は４２２５６２がコードするヒトＡＢＣトラ
    ンスポータの遮断薬である、請求項６に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬が一つ又はそれ以上の親油性
    薬剤であってよい、請求項１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬が、脳内又は脳微小血管構
    造内で発現する一つ又はそれ以上のＡＢＣトランスポータを介した輸送に拮抗す
    るよう作用する、請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 少なくとも一つのＡＢＣトランスポータ遮断薬が、ＲＵ−４
    ８６、ＲＵ−４９９５３、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリ
    ン、クロロキン、キニーネ、 シンコニジン、プリマキン、ＦＫ−５０６、ＭＳ
    −２０９、ＭＳ−０７３、Ｓ ９７８８、ＡＨＣ−５２、タモキシフェン、ジヒ
    ドロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミ
    ン、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパ
    ノロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、１， ９−ジデオキシ
    フォルスコリン、ＰＳＣ−８３３、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ＧＦ１２０９
    １８、ＸＲ−９０５１及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択され
    る、請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 少なくとも一つのＡＢＣトランスポータ遮断薬が、ＲＵ−４
    ９９５３、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン
    、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、ＦＫ−５０６、ＭＳ−２０９、ＭＳ−
    ０７３、Ｓ ９７８８、ＡＨＣ−５２、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポリ
    ン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン、
    アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アトロ
    ピン、トリプタミン、フォルスコリン、１，９−ジデオキシフォルスコリン、Ｐ
    ＳＣ−８３３、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ＧＦ１２０９１８、ＸＲ−９０５
    １及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、請求項１に記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬がＲＵ−４８６ではない、
    請求項１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記ＡＢＣトランスポータのうちの少なくとも一つが、ＭＤ
    Ｒ１、ＭＤＲ３、ＡＢＣ１、ＡＢＣ２、 ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲ
    Ｐ４、ＭＲＰ５又は、ＥＳＴ４５５９７、１２２２３４、１２３１４７、１３１
    ０４２、１５７４８１、１８２７６３、３５２１８８又は４２２５６２がコード
    するヒトＡＢＣトランスポータである、請求項１０に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 アミロイド症に関連する疾患状態が治療されるよう、被験体
    に対し、少なくとも一つのＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポータ遮断薬
    、又は薬学的に容認可能なその塩を有効量投与するステップを含む、 アミロイド症に関連する疾患状態を治療する方法。
  16. 【請求項１６】 前記疾患状態が、アルツハイマー病に関連するアミロイド沈
    着である、請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記疾患状態がアルツハイマー病である、請求項１５に記載
    の方法。
  18. 【請求項１８】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬が親油性薬剤である、請求
    項１５に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記ＡＢＣトランスポータが、ＭＤＲ１、ＭＤＲ３、ＡＢＣ
    １、ＡＢＣ２、 ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲＰ４、ＭＲＰ５又は、Ｅ
    ＳＴ４５５９７、１２２２３４、１２３１４７、１３１０４２、１５７４８１、
    １８２７６３、３５２１８８又は４２２５６２がコードするヒトＡＢＣトランス
    ポータである、請求項１５に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 少なくとも一つのＡＢＣトランスポータ遮断薬が、ＲＵ−４
    ８６、ＲＵ−４９９５３、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリ
    ン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、ＦＫ−５０６、ＭＳ−
    ２０９、ＭＳ−０７３、Ｓ ９７８８、ＡＨＣ−５２、タモキシフェン、ジヒド
    ロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン
    、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノ
    ロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、１，９−ジデオキシフォ
    ルスコリン、ＰＳＣ−８３３、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ＧＦ１２０９１８
    、ＸＲ−９０５１及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、
    請求項１５に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 少なくとも一つのＡＢＣトランスポータ遮断薬が、ＲＵ−４
    ９９５３、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン
    、キニーネ、 シンコニジン、プリマキン、ＦＫ−５０６、ＭＳ−２０９、ＭＳ
    −０７３、Ｓ ９７８８、ＡＨＣ−５２、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポ
    リン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン
    、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アト
    ロピン、トリプタミン、フォルスコリン、１， ９−ジデオキシフォルスコリン
    、ＰＳＣ−８３３、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ＧＦ１２０９１８、ＸＲ−９
    ０５１及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、請求項１５
    に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬がＲＵ−４８６ではない、
    請求項１５に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記ＡＢＣトランスポータのうちの少なくとも一つが、ＭＤ
    Ｒ１、ＭＤＲ３、ＡＢＣ１、ＡＢＣ２、 ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲ
    Ｐ４、ＭＲＰ５又は、ＥＳＴ４５５９７、１２２２３４、１２３１４７、１３１
    ０４２、１５７４８１、１８２７６３、３５２１８８又は４２２５６２がコード
    するヒトＡＢＣトランスポータである、請求項２５に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 治療が起きるよう、少なくとも一つのＡＴＰ結合カセット（
    ＡＢＣ）トランスポータ遮断薬、又は薬学的に容認可能なその塩を有効量、アル
    ツハイマー病の被験体に投与するステップを含む、アルツハイマー病を治療する
    方法。
  25. 【請求項２５】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬がアルツハイマー病を防止
    する又は阻害する、請求項２４に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記ＡＢＣトランスポータが、ＭＤＲ１、ＭＤＲ３、ＡＢＣ
    １、ＡＢＣ２、 ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲＰ４、ＭＲＰ５又は、Ｅ
    ＳＴ４５５９７、１２２２３４、１２３１４７、１３１０４２、１５７４８１、
    １８２７６３、３５２１８８又は４２２５６２がコードするヒトＡＢＣトランス
    ポータである、請求項２４に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬が一つ又はそれ以上の親油
    性薬剤であってよい、請求項２４に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬が、脳内又は脳微小血管構
    造内で発現する一つ又はそれ以上のＡＢＣトランスポータを介したＡβの輸送に
    拮抗するよう作用する、請求項２４に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 少なくとも一つのＡＢＣトランスポータ遮断薬が、ＲＵ−４
    ８６、ＲＵ−４９９５３、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリ
    ン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、ＦＫ−５０６、ＭＳ−
    ２０９、ＭＳ−０７３、Ｓ ９７８８、ＡＨＣ−５２、タモキシフェン、ジヒド
    ロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン
    、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノ
    ロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、１，９−ジデオキシフォ
    ルスコリン、ＰＳＣ−８３３、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ＧＦ１２０９１８
    、ＸＲ−９０５１及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、
    請求項２４に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 少なくとも一つのＡＢＣトランスポータ遮断薬が、ＲＵ−４
    ９９５３、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン
    、キニーネ、 シンコニジン、プリマキン、ＦＫ−５０６、ＭＳ−２０９、ＭＳ
    −０７３、Ｓ ９７８８、ＡＨＣ−５２、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポ
    リン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン
    、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アト
    ロピン、トリプタミン、フォルスコリン、１， ９−ジデオキシフォルスコリン
    、ＰＳＣ−８３３、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ＧＦ１２０９１８、ＸＲ−９
    ０５１及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、請求項２４
    に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬がＲＵ−４８６ではない、
    請求項２４に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記ＡＢＣトランスポータのうちの少なくとも一つが、ＭＤ
    Ｒ１、ＭＤＲ３、ＡＢＣ１、ＡＢＣ２、 ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲ
    Ｐ４、ＭＲＰ５又は、ＥＳＴ４５５９７、１２２２３４、１２３１４７、１３１
    ０４２、１５７４８１、１８２７６３、３５２１８８又は４２２５６２がコード
    するヒトＡＢＣトランスポータである、請求項２４に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 被験体のアミロイド沈着を変調する有効量の薬学的組成物を
    保持する容器であって、前記薬学的組成物が少なくとも一つのＡＴＰ結合カセッ
    ト（ＡＢＣ）トランスポータ遮断薬を含む、容器と、 アミロイド症を治療するために前記薬学的組成物を用いる上での指示書と を含む、アミロイド症を治療するための梱包された薬学的組成物。
  34. 【請求項３４】 前記薬学的組成物が少なくとも一つの親油性薬剤を含む、請
    求項３３に記載の梱包された製薬。
  35. 【請求項３５】 少なくとも一つのＡＢＣトランスポータ遮断薬が、ＲＵ−４
    ８６、ＲＵ−４９９５３、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリ
    ン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、ＦＫ−５０６、ＭＳ−
    ２０９、ＭＳ−０７３、Ｓ ９７８８、ＡＨＣ−５２、タモキシフェン、ジヒド
    ロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン
    、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノ
    ロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、１，９−ジデオキシフォ
    ルスコリン、ＰＳＣ−８３３、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ＧＦ１２０９１８
    、ＸＲ−９０５１及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、
    請求項３４に記載の梱包された製薬。
  36. 【請求項３６】 少なくとも一つのＡＢＣトランスポータ遮断薬が、ＲＵ−４
    ９９５３、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン
    、キニーネ、 シンコニジン、プリマキン、ＦＫ−５０６、ＭＳ−２０９、ＭＳ
    −０７３、Ｓ ９７８８、ＡＨＣ−５２、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポ
    リン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン
    、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アト
    ロピン、トリプタミン、フォルスコリン、１， ９−ジデオキシフォルスコリン
    、ＰＳＣ−８３３、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ＧＦ１２０９１８、ＸＲ−９
    ０５１及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、請求項３４
    に記載の梱包された製薬。
  37. 【請求項３７】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬がＲＵ−４８６ではない、
    請求項３４に記載の梱包された製薬。
  38. 【請求項３８】 前記薬学的組成物が、ＭＤＲ１、ＭＤＲ３、ＡＢＣ１、ＡＢ
    Ｃ２、 ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲＰ４、ＭＲＰ５又は、ＥＳＴ４５
    ５９７、１２２２３４、１２３１４７、１３１０４２、１５７４８１、１８２７
    ６３、３５２１８８又は４２２５６２がコードするヒトＡＢＣトランスポータの
    遮断薬として有効である、請求項３４に記載の梱包された製薬。
  39. 【請求項３９】 アミロイド沈着の変調が起きるよう、少なくとも一つのＡＴ
    Ｐ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポータ遮断薬を有効量、生物に投与するステ
    ップを含む、生物のアミロイド沈着を変調する薬剤を同定する方法。
  40. 【請求項４０】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬が、Ａβを細胞から輸出す
    る前記ＡＢＣトランスポータの能力を変調する、請求項３９に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬がＡβの細胞からの輸出を
    阻害する、請求項４０に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 前記ＡＢＣトランスポータが、ＭＤＲ１、ＭＤＲ３、ＡＢＣ
    １、ＡＢＣ２、 ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲＰ４、ＭＲＰ５又は、Ｅ
    ＳＴ４５５９７、１２２２３４、１２３１４７、１３１０４２、１５７４８１、
    １８２７６３、３５２１８８又は４２２５６２がコードするヒトＡＢＣトランス
    ポータである、請求項４０に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 細胞膜、ＡＢＣトランスポータ及びＡβを含有するモデル系
    に薬剤を導入するステップと、細胞膜を横切ったＡβの輸送を変調する前記薬剤
    の能力を測定するステップとを含む、細胞膜を横切ったＡβの輸送を変調する薬
    剤を同定する方法。
  44. 【請求項４４】 前記モデル系が、裏返しになった細胞質小胞体、ＡＢＣトラ
    ンスポータ及びＡβである、請求項４３に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 前記モデル系が平面状の脂質二重層、ＡＢＣトランスポータ
    及びＡβである、請求項４３に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 脳卒中の治療が起きるよう、脳卒中を罹病する又は罹病した
    ことのある被験体に対し、少なくとも一つのＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トラ
    ンスポータ遮断薬、又は薬学的に容認可能なその塩を有効量、投与するステップ
    を含む、脳卒中を治療する方法。
  47. 【請求項４７】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬がアミロイド前駆体たんぱ
    く（ＡＰＰ）の開裂を変調する、請求項４６に記載の方法。
  48. 【請求項４８】 前記ＡＢＣトランスポータが、ＭＤＲ１、ＭＤＲ３、ＡＢＣ
    １、ＡＢＣ２、 ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲＰ４、ＭＲＰ５又は、Ｅ
    ＳＴ４５５９７、１２２２３４、１２３１４７、１３１０４２、１５７４８１、
    １８２７６３、３５２１８８又は４２２５６２がコードするヒトＡＢＣトランス
    ポータである、請求項４６に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 少なくとも一つのＡＢＣトランスポータ遮断薬が、ＲＵ−４
    ８６、ＲＵ−４９９５３、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリ
    ン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、ＦＫ−５０６、ＭＳ−
    ２０９、ＭＳ−０７３、Ｓ ９７８８、ＡＨＣ−５２、タモキシフェン、ジヒド
    ロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン
    、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノ
    ロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、１，９−ジデオキシフォ
    ルスコリン、ＰＳＣ−８３３、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ＧＦ１２０９１８
    、ＸＲ−９０５１及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、
    請求項４６に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 頭部外傷の治療が起きるよう、頭部外傷を被った被験体に対
    し、少なくともひとつのＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポータ遮断薬、
    又は薬学的に容認可能なその塩を有効量投与するステップを含む、頭部外傷を治
    療する方法。
  51. 【請求項５１】 アミロイド−βたんぱく（Ａβ）の生成が減少するよう、前
    記ＡＢＣトランスポータ遮断薬がＡＰＰのたんぱく分解プロセッシングを変調す
    る、請求項５０に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 少なくとも一つのＡＢＣトランスポータ遮断薬が、ＲＵ−４
    ８６、ＲＵ−４９９５３、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリ
    ン、クロロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、ＦＫ−５０６、ＭＳ−
    ２０９、ＭＳ−０７３、Ｓ ９７８８、ＡＨＣ−５２、タモキシフェン、ジヒド
    ロシクロスポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン
    、アクリジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノ
    ロール、アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、１，９−ジデオキシフォ
    ルスコリン、ＰＳＣ−８３３、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ＧＦ１２０９１８
    、ＸＲ−９０５１及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、
    請求項５０に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 アミロイド沈着の変調が起きるよう、被験体に対し、ＡＴＰ
    結合カセット（ＡＢＣ）トランスポータのフリッパーゼ活性に対する少なくとも
    一つの遮断薬を有効量投与するステップを含む、被験体のアミロイド沈着を変調
    する方法。
  54. 【請求項５４】 前記フリッパーゼ遮断薬が前記アミロイド沈着を防止する又
    は阻害する、請求項５３に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 前記フリッパーゼ遮断薬が、アミロイド前駆体たんぱく（Ａ
    ＰＰ）の開裂を変調する、請求項５３に記載の方法。
  56. 【請求項５６】 アミロイド−βたんぱく（Ａβ）の生成が減少するよう、前
    記フリッパーゼ遮断薬がＡＰＰのたんぱく分解プロセッシングを変調する、請求
    項５３に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 可溶性アミロイド前駆体たんぱく（ＡＰＰｓ）の生成が増加
    するよう、前記フリッパーゼ遮断薬がＡＰＰのたんぱく分解プロセッシングを変
    調する、請求項５３に記載の方法。
  58. 【請求項５８】 前記フリッパーゼ遮断薬が、Ａβを細胞から輸出する前記Ａ
    ＢＣトランスポータの能力を変調する、請求項５３に記載の方法。
  59. 【請求項５９】 前記フリッパーゼ遮断薬がＡβの細胞からの輸出を阻害する
    、請求項５８に記載の方法。
  60. 【請求項６０】 前記ＡＢＣトランスポータが、ＭＤＲ１、ＭＤＲ３、ＡＢＣ
    １、ＡＢＣ２、 ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲＰ４、ＭＲＰ５又は、Ｅ
    ＳＴ４５５９７、１２２２３４、１２３１４７、１３１０４２、１５７４８１、
    １８２７６３、３５２１８８又は４２２５６２がコードするヒトＡＢＣトランス
    ポータである、請求項５３に記載の方法。
  61. 【請求項６１】 前記フリッパーゼ遮断薬が一つ又はそれ以上の親油性薬剤で
    あってよい、請求項５３に記載の方法。
  62. 【請求項６２】 前記フリッパーゼ遮断薬が、脳内又は脳微小血管構造内で発
    現する一つ又はそれ以上のＡＢＣトランスポータを介したＡβの輸送に拮抗する
    よう作用する、請求項５３に記載の方法。
  63. 【請求項６３】 少なくとも一つのフリッパーゼ遮断薬が、ＲＵ−４８６、Ｒ
    Ｕ−４９９５３、ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロ
    ロキン、キニーネ、シンコニジン、プリマキン、ＦＫ−５０６、ＭＳ−２０９、
    ＭＳ−０７３、Ｓ ９７８８、ＡＨＣ−５２、タモキシフェン、ジヒドロシクロ
    スポリン、ヨヒンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリ
    ジン、アクリジンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、
    アトロピン、トリプタミン、フォルスコリン、１，９−ジデオキシフォルスコリ
    ン、ＰＳＣ−８３３、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ＧＦ１２０９１８、ＸＲ−
    ９０５１及びトリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、請求項５
    ３に記載の方法。
  64. 【請求項６４】 少なくとも一つのフリッパーゼ遮断薬が、ＲＵ−４９９５３、
    ベラパミル、デスメトキシベラパミル、シクロスポリン、クロロキン、キニーネ
    、 シンコニジン、プリマキン、ＦＫ−５０６、ＭＳ−２０９、ＭＳ−０７３、
    Ｓ ９７８８、ＡＨＣ−５２、タモキシフェン、ジヒドロシクロスポリン、ヨヒ
    ンビン、コリナンチン、レセルピン、フィゾスチグミン、アクリジン、アクリジ
    ンオレンジ、キナクリン、クロルプロマジン、プロパノロール、アトロピン、ト
    リプタミン、フォルスコリン、１， ９−ジデオキシフォルスコリン、ＰＳＣ−
    ８３３、ＶＸ−７１０、ＶＸ−８５３、ＧＦ１２０９１８、ＸＲ−９０５１及び
    トリフルオロペラジンのうちのいずれかから選択される、請求項５３に記載の方
    法。
  65. 【請求項６５】 前記フリッパーゼ遮断薬がＲＵ−４８６ではない、請求項５
    ３に記載の方法。
  66. 【請求項６６】 前記ＡＢＣトランスポータのうちの少なくとも一つが、ＭＤ
    Ｒ１、ＭＤＲ３、ＡＢＣ１、ＡＢＣ２、 ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲ
    Ｐ４、ＭＲＰ５又は、ＥＳＴ４５５９７、１２２２３４、１２３１４７、１３１
    ０４２、１５７４８１、１８２７６３、３５２１８８又は４２２５６２がコード
    するヒトＡＢＣトランスポータである、請求項５３に記載の方法。
  67. 【請求項６７】 アミロイド症に関連する疾患状態が治療されるよう、被験体
    に対し、少なくとも一つのフリッパーゼ遮断薬、又は薬学的に容認可能なその塩
    を有効量、投与するステップを含む、 アミロイド症に関連する疾患状態を治療する方法。
  68. 【請求項６８】 アルツハイマー病を罹病する被験体に対し、治療が起きるよ
    う、少なくとも一つのフリッパーゼ遮断薬、又は薬学的に容認可能なその塩を有
    効量投与するステップを含む、アルツハイマー病を治療する方法。
  69. 【請求項６９】 頭部外傷を被った被験体に対し、前記頭部外傷の治療が起き
    るよう、少なくとも一つのフリッパーゼ遮断薬、又は薬学的に容認可能なその塩
    を有効量投与するステップを含む、頭部外傷を治療する方法。
  70. 【請求項７０】 被験体のアミロイド沈着を変調する有効量の薬学的組成物を
    保持する容器であって、前記薬学的組成物が、少なくとも一つのフリッパーゼ遮
    断薬を含む、容器と、 アミロイド症の治療のために前記薬学的組成物を用いる上での指示書と を含む、アミロイド症を治療するための梱包された薬学的組成物。
  71. 【請求項７１】 細胞膜又は人工膜、ＡＢＣトランスポータ及びアミロイドを
    含有するモデル系に薬剤を導入するステップと、細胞膜を横切ったアミロイドの
    フリップ−フロップを変調する前記薬剤の能力を測定するステップとを含む、細
    胞膜を横切ったアミロイドのフリップ−フロップを変調する薬剤を同定する方法
    。
  72. 【請求項７２】 前記モデル系が、裏返しになった細胞質小胞体、ＡＢＣトラ
    ンスポータ及びＡβである、請求項７１に記載の方法。
  73. 【請求項７３】 前記モデル系が平面状の脂質二重層、ＡＢＣトランスポータ
    及びＡβである、請求項７１に記載の方法。
  74. 【請求項７４】 前記モデル系が、多薬剤耐性動物、ＡＢＣトランスポータ及
    びＡβに由来する再構成されたリポゾーム系である、請求項７１に記載の方法。
  75. 【請求項７５】 前記再構成されたリポゾーム系が、親油性リポゾームＡβ外
    向きポンプをさらに有する、請求項７４に記載の方法。
  76. 【請求項７６】 前記モデル系が、親油性リポゾームＡβ外向きポンプをさら
    に有する、請求項７１に記載の方法。
  77. 【請求項７７】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬が、ＭＤＲ１、ＭＤＲ３、
    ＡＢＣ１、ＡＢＣ２、 ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲＰ４、ＭＲＰ５又
    は、ＥＳＴ４５５９７、１２２２３４、１２３１４７、１３１０４２、１５７４
    ８１、１８２７６３、３５２１８８又は４２２５６２がコードするヒトＡＢＣト
    ランスポータの遮断薬である、請求項７１に記載の方法。
  78. 【請求項７８】 前記ＡＢＣトランスポータ遮断薬が、ＭＤＲ１、ＭＤＲ３、
    ＡＢＣ１、ＡＢＣ２、 ＡＢＣ３、ＡＢＣ７、ＡＢＣ８、ＭＲＰ４、ＭＲＰ５又
    は、ＥＳＴ４５５９７、１２２２３４、１２３１４７、１３１０４２、１５７４
    ８１、１８２７６３、３５２１８８又は４２２５６２がコードするヒトＡＢＣト
    ランスポータの遮断薬である、請求項４３に記載の方法。
  79. 【請求項７９】 前記モデル系が、多薬剤耐性動物、ＡＢＣトランスポータ及
    びＡβに由来する再構成されたリポゾーム系である、請求項４３に記載の方法。
  80. 【請求項８０】 前記再構成されたリポゾーム系が、親油性リポゾームＡβ外
    向きポンプをさらに有する、請求項４３に記載の方法。
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