ES2613729T3 - Cisteína y profármacos de cisteína para tratar la esquizofrenia y reducir los deseos compulsivos por los fármacos - Google Patents
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Abstract
Un profármaco de cisteína que tiene la estructura:**Fórmula** en donde: R1 y R2se seleccionan independientemente de OH, >=O, o un grupo alcoxilo C1 a C5 de cadena lineal o ramificada, con la advertencia que cuando >=O se selecciona, el átomo de nitrógeno adyacente al grupo carbonilo de esa manera formado, porta un H y un enlace simple conecta el nitrógeno adyacente a dicho grupo carbonilo; R3 es H, un grupo alquilo C1 a C5 de cadena lineal o ramificada, un nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un aril tio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, un tio benzoilo, o un bencilo; y R4 se selecciona de los grupos de cadena lateral de los L-aminoácidos naturales gly, ser, arg, asp, glu, gln, ile, lys, met, thr, trp, D-isómeros de estos, o un grupo de cadena lateral de cys protegido por un grupo que se selecciona de un nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un ariltio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, un tio benzoilo, con la advertencia que cuando R4 es el grupo de cadena lateral del L-aminoácido natural gly, R1 y R2 ambos se seleccionan para ser >=O; o un dímero de cistina de dicho profármaco que tiene la estructura:**Fórmula** en donde: R1, R2, R5 y R6 se seleccionan independientemente de OH, >=O, o un grupo alcoxilo C1 a C5 de cadena lineal o ramificada, con la advertencia que cuando >=O se selecciona, el átomo de nitrógeno adyacente al grupo carbonilo de esa manera formado, porta un H y un enlace simple conecta el nitrógeno adyacente a dicho grupo carbonilo; y R4 y R7 se seleccionan independientemente de los grupos de cadena lateral de los L-aminoácidos naturales cys, gly, phe, pro, val, ser, arg, asp, asn, glu, gln, ala, his, ile, lys, met, thr, trp, D-isómeros de estos, o un grupo de cadena lateral de cys protegido por un grupo que se selecciona de un grupo alquilo C1 a C5 de cadena lineal o ramificada, un nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un ariltio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, un tio benzoilo, o un bencilo, con la advertencia que cuando R4 y R7 son ambos el grupo de cadena lateral del L-aminoácido natural gly, R2, R3 y R6 no se seleccionarán que sean >=O.
Description
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DESCRIPCION
Cistema y profarmacos de cistema para tratar la esquizofrenia y reducir los deseos compulsivos por los farmacos Referencia cruzada con aplicaciones relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos num. 61/026,874, presentada el 7 de febrero de 2008, la que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad para todos los propositos.
Campo de la invencion
Esta invencion se relaciona generalmente con el tratamiento de esquizofrenia y la adiccion a los farmacos. Mas particularmente, la presente invencion se dirige a la cistema y profarmacos de cistema utiles como medicamentos antipsicoticos en el tratamiento de esquizofrenia. Tambien, los profarmacos respectivos son aplicables para reducir los deseos compulsivos por los farmacos en individuos adictos a los farmacos.
Antecedentes de la invencion
La esquizofrenia es un trastorno debilitador que aqueja el 1 % de la poblacion mundial. El desarrollo de medicamentos efectivos para tratar la esquizofrenia es dependiente de los avances en la caracterizacion de la patofisiologfa subyacente. La clorpromazina y otras fenotiazinas se consideran antipsicoticos de primera generacion (llamados "antipsicoticos tipicos") utiles en el tratamiento de la esquizofrenia. Sin embargo, la eficacia antipsicotica de las fenotiazinas se descubrio, de hecho, accidentalmente. Estos farmacos se usaron, inicialmente, por sus propiedades antihistaminergicas y posteriormente, por sus potenciales efectos anestesicos durante la cirugfa. Hamon y colegas extendieron el uso de fenotiazinas a los pacientes psiquiatricos y rapidamente revelaron las propiedades antipsicoticas de estos compuestos; poco despues, la caractenstica farmacologica del bloqueo del receptor de dopamina se vinculo a la accion antipsicotica de la clorpromazina (Thorazine). Esto llevo al desarrollo de antagonistas adicionales del receptor de dopamina, que incluyen haloperidol (Haldol). Durante casi cincuenta anos, los antagonistas de la dopamina fueron el tratamiento estandar para la esquizofrenia a pesar de que estos farmacos inducen efectos secundarios graves que vanan desde las deficiencias motoras como la enfermedad de Parkinson hasta la disfuncion sexual y solo son efectivos en el tratamiento de los smtomas positivos de la esquizofrenia.
En la decada de 1970, la clozapina se convirtio en el primer agente "psicotico atipico" o antipsicotico de segunda generacion que se introdujo. Los ensayos clmicos han demostrado que la clozapina produce menos efectos secundarios motores y exhibe eficacia mejorada contra los smtomas positivos y negativos con relacion a a compuestos de 1ra generacion. Sin embargo, la clozapina se retiro pronto del mercado debido a su potencial para producir agranulocitosis grave, un efecto secundario potencialmente mortal que requiere que los pacientes se sometan a un monitoreo hematologico de rutina costoso. Como resultado, la clozapina solo esta aprobado para la esquizofrenia resistente al tratamiento. Ademas, aunque es un antagonista de los receptores de dopamina, se cree que el sitio de accion terapeutica de la clozapina implica el bloqueo de los receptores de serotonina. Esto condujo a la generacion de otros antagonistas del receptor de serotonina en la decada de 1990 con el objetivo de mejorar el perfil de seguridad de la clozapina.
El potencial de crecimiento de nuevos antipsicoticos se revelo despues de la introduccion de la risperidona en 1994; en dos anos la risperidona supero al haloperidol en el numero de recetas prescritas por los medicos. Si bien se asumio generalmente que los antipsicoticos de segunda generacion mas nuevos mostraron, ademas, el perfil favorable de eficacia producida por la clozapina, los datos clmicos fueron ambiguos. Como resultado, el NIH recientemente financio un ensayo clmico grande, prolongado, y costoso para examinar esta suposicion. Los resultados de los Ensayos Clmicos de Antipsicoticos de Eficacia de Intervencion (CATIE), publicado recientemente, indican que no hay ningun beneficio en los compuestos 2da generacion mas nuevos. Espedficamente, los farmacos de 1ra y 2da generacion no difieren en la incidencia de graves efectos motores secundarios ni se encontraron agentes de 2da generacion que sean mas efectivos que los antipsicoticos de 1ra generacion. En el ensayo CATIE, el 74 % de los pacientes interrumpieron la asignacion de tratamiento antes de completar el ensayo de 18 meses, en parte debido a la falta de eficacia y la intolerabilidad del regimen de tratamiento.
Como puede apreciarse de lo anterior, existe una necesidad apremiante y mercado potencial considerable para nuevos agentes antipsicoticos. Por supuesto, el desarrollo de agentes antipsicoticos efectivos se facilitara por una comprension exhaustiva de patofisiologfas que subyacen a los trastornos neurologicos.
La smtesis de policistema se describe en Shumpei Sakakibara, Hisaya Tani:"Synthesis of Polycysteine", Bull. Chem. Soc. Japan, vol.29, 1956, pags 85-88. Varios derivados de cistema se describen en E. Brand, Marta Sandberg: "The lability of the sulfur in cysteine derivatives and its possible bearing on the constitution of insulin", J. Biol. Chem., vol. 70, 1926 pags 381-395. Varias dicetopiperazinas se describen en WO 2004/030522 y Marc J.O. Anteunis, Chr. Becu, A. Kolodziejczyl, B. Liberek: "Solvolysis of cis- and trans-s-methyl-thiazolidinium phenylalanine cyclic dipeptides". John C Sheean, Ding-Djung H. Yang: "a new synthesis of cysteinyl peptides" discloses the synthesis of various cysteinyl peptides. Los documentos EP 0 463 514, WO 91/18594, y Ep 1 004 302 describen varios derivados de cistema con
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actividad inmunomoduladora. El documento EP 0 499 882 describe varios derivados de N-acetil-cistema. El documento WO 97/46229 describe el uso de derivados de cistina en el tratamiento de hepatitis B y/o C. El documento WO 03/045359 describe varios derivados de cistema.
Resumen de la invencion
La presente invencion se basa en el exito de los inventores en la identificacion de profarmacos de cistema y cistina con utilidad como agentes antipsicoticos y de reduccion de la adiccion. En consecuencia, la invencion proporciona un profarmaco de cistema que tiene la estructura:
en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente de OH, =O, o un grupo alcoxilo Ci a C5 de cadena lineal o ramificada, con la advertencia que cuando se selecciona =O el atomo de nitrogeno adyacente al grupo carbonilo de esa manera formado porta un H y un enlace simple conecta el nitrogeno adyacente a dicho grupo carbonilo; R3 es H, un alquilo Ci a C5 de cadena lineal o ramificada, un nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un ariltio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, un tio benzoilo, o un grupo benzilo; y R4 se selecciona de los grupos de cadena lateral de los L- aminoacidos naturales gly, ser, arg, asp, glu, gln, ile, lys, met, thr, trp, D-isomeros de estos, o un grupo de cadena lateral de cys protegido por un grupo que se selecciona de un nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un ariltio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, a grupo tio benzoilo, con la advertencia que cuando R4 es el grupo de cadena lateral del L-aminoacido natural gly, R1 y R2 ambos no se seleccionan que sean =O; o un dfmero de cistina de dicho profarmaco que tiene la estructura:
en donde: R1, R2, R5 y R6se seleccionan independientemente de OH, =O, o un grupo alcoxilo C1 a C5 de cadena lineal o ramificada, con la advertencia que cuando se selecciona =O el atomo de nitrogeno adyacente al grupo carbonilo de tal manera formado porta un H y un enlace simple conecta el nitrogeno adyacente a dicho grupo carbonilo; y R4 y R7 se seleccionan independientemente de los grupos de cadena lateral de los L-aminoacidos naturales cys, gly, phe, pro, val, ser, arg, asp, asn, glu, gln, ala, his, ile, lys, met, thr, trp, D-isomeros de estos, o un grupo de cadena lateral de cys protegido por un grupo que se selecciona de un alquilo C1 a C5 de cadena lineal o ramificada, un nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un ariltio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, un tio benzoilo, o un grupo bencilo, con la advertencia que cuando R4 y R7 son ambos el grupo de cadena lateral del L-aminoacido natural gly, R1, R2, R5 y R6 no se seleccionaran que sean =O.
En ciertas modalidades preferidas, el profarmaco de cistema de acuerdo con la invencion tiene la estructura:
El profarmaco de cistema puede proporcionarse, alternativamente, en la forma de un dfmero de cistina. Ciertos dfmeros de cistina preferidos de acuerdo con la invencion tienen la estructura: la forma del dfmero de cistina que tiene la estructura:
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La invencion proporciona rutas sinteticas para la smtesis de d^eros de cistina que tienen identicos grupos R4 y R7, o, alternativamente, los grupos R4 y R7 mezclados o no identicos.
En ciertos profarmacos de cistema o dfmeros de cistina de la invencion, al menos un grupo R4 y R7 es una cys y la porcion reactiva se protege ademas por un grupo nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un aril tio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, o un benzoilo.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos para usar en un metodo de reduccion de la esquizofrenia en un sujeto. Un metodo tal incluye las etapas de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un profarmaco de cistema o dfmero de cistina de este de acuerdo con la invencion, de manera que se reduce la esquizofrenia en el sujeto. La administracion se lleva a cabo preferentemente mediante suministro oral.
En aun otro aspecto, la invencion proporciona compuestos para usar en un metodo para reducir el deseo compulsivo por los farmacos en un sujeto. Un metodo tal incluye las etapas de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un profarmaco de cistema o dfmero de cistina de la invencion, de manera que el deseo compulsivo por los farmacos se reduce en el sujeto. Una vez mas, la administracion es preferentemente a traves de la ruta oral.
Por supuesto, la presente invencion abarca composiciones farmaceuticas que incluyen un profarmaco cistema o dfmero de cistina de acuerdo con la invencion en combinacion con al menos un portador farmaceuticamente aceptable. La invencion contempla ademas metodos para la fabricacion de una composicion farmaceutica de este tipo para la reduccion de la esquizofrenia y/o el deseo compulsivo por los farmacos en un sujeto.
Un aspecto adicional de la invencion abarca analogos de cistema protegidos que tienen la estructura:
o un dfmero cistina del analogo de cistema protegido quetiene la estructura:
en donde R1 hasta R6 se seleccionan independientemente de grupo alquilo de Ci a C5 de cadena lineal o ramificada, un fenilo, o un bencilo.
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Los analogos de cistema protegidos preferibles de acuerdo con la invencion tienen la estructura:
Alternativamente, los analogos de cistema protegidos pueden proporcionarse en forma de los correspondientes dfmeros de cistina. Ciertos d^eros de cistina preferidos tienen las estructuras:
ch3 ch-*
HN^O CT^NH l^OCHj
j f3 T* 1
r^l MN^O O^NH
s- k -KH
o
H3CO^ HN^O O'^'NH f^OCHj HN^S-S^ k^, NH
En cuanto a los analogos de cistema protegidos, la invencion proporciona, ademas, un metodo de reduccion de la esquizofrenia en un sujeto mediante la administracion a un sujeto de una cantidad efectiva de un analogo de cistema protegido o dfmero de cistina de este de acuerdo con la invencion, de manera que se reduce la esquizofrenia en dicho sujeto. La administracion es preferentemente a traves de la ruta oral.
La invencion se dirige, ademas, a analogos de cistema protegidos o dfmeros de cistina de estos que tienen cualquiera de las estructuras descritas y reivindicadas en la presente descripcion. Tales analogos son utiles en metodos de reduccion de la esquizofrenia o la reduccion del deseo compulsivo por los farmacos en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva del analogo de cistema protegido o dfmero de cistina.
La invencion abarca, ademas, composiciones farmaceuticas que contienen un analogo protegido o dfmero de este en combinacion con un portador farmaceuticamente aceptable. Los metodos de formulacion/fabricacion de tales composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la esquizofrenia o para reducir el deseo compulsivo por los farmacos en un sujeto estan, ademas, dentro del alcance de la invencion.
Otros objetos, caractensticas y ventajas de la presente invencion seran evidentes despues de la revision de la descripcion, reivindicaciones y figuras.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 representa dianas de dicetopiperazina basados en varios L-aminoacidos naturales y los D-isomeros de estos.
La Figura 2 ilustra formulas generales para profarmacos de monomeros y dfmeros y precursores de estos.
La Figura 3 proporciona formulas generales para diversos analogos de cistema protegidos.
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La Figura 4 ilustra el porcentaje de inhibicion de una respuesta de sobresalto provocada por un estimulo auditivo fuerte (50 dB por encima del basal) cuando esta precedido por un estimulo auditivo leve (2-15 dB por encima del basal) en ratas tratadas con pcp (0-2.0 mg/kg, N=9-60/grupo). * de un grupo sf y otro no en la respectiva intensidad prepulso, Fisher LSD p<.05
La Figura 5 exhibe el impacto de N-acetil cistema en el deficit de acceso sensoriomotor producido por fenciclidina administrado por via oral (izquierda) o directamente en la corteza prefrontal (derecha), que es probablemente el sitio terapeutico de accion para profarmacos de cistema. * de cada grupo de solo pcp en la respectiva intensidad prepulso, Fisher LSD p<.05.
La Figura 6 ilustra la eficacia de los compuestos ilustrativos del Esquema 1 con con relacion al N-acetil cistema en la inversion de los deficits inducidos por PCP en el acceso sensorimotor en ratas. * De cada grupo de solo pcp en la respectiva intensidad prepulso, + del grupo de 30 con NAC, Fisher LSD p<.05.
La Figura 7 muestra la eficacia de los compuestos ilustrativos del Esquema 2 con con relacion al N-acetil cistema en la inversion de los deficits inducidos por PCP en el acceso sensorimotor en ratas. * De cada grupo de solo pcp en la respectiva intensidad prepulso, + del grupo de 30 con NAC, Fisher LSD p<.0.
La Figura 8 ilustra la eficacia de los compuestos ilustrativos del Esquema 3 con con relacion al N-acetil cistema en la inversion de los deficits inducidos por pCp en el acceso sensoriomotor en ratas. * De cada grupo de solo pcp en la respectiva intensidad prepulso, + del grupo de 30 con NAC, Fisher LSD p<.0.
La Figura 9 muestra la eficacia de los compuestos ilustrativos del Esquema 4 con relacion al N-acetil cistema en la inversion de los deficits inducidos por PCP en el acceso sensorimotor en ratas * De cada grupo de solo pcp en la respectiva intensidad prepulso, + del grupo de 30 con NAC, Fisher LSD p<.0.
La Figura 10 muestra la eficacia de los compuestos ilustrativos del Esquema 5 con relacion al N-acetil cistema en la inversion de los deficits inducidos por PCP en el acceso sensoriomotor en ratas * De cada grupo de solo pcp en la respectiva intensidad prepulso, + del grupo de 30 con NAC, Fisher LSD p<.0.
La Figura 11 proporciona un grafico de barras que ilustra que la N-acetilcistema (IP) es efectiva para producir una reduccion significativa en el restablecimiento inducido por cocama a las dosis de 30 y 60 mg/kg.
La Figura 12 representa un grafico de barras que ilustra que la N-acetilcistema es menos efectiva cuando se administra por via oral. Ademas, la administracion de 1 mg/kg del Compuesto 5A-D (Esquema 1) fue suficiente para bloquear el restablecimiento inducido por cocama, un efecto que fue comparable a 30 mg/kg de NAC.
Descripcion detallada de la invencion
Antes de describir los presentes materiales y metodos, se entiende que esta invencion no se limita a la metodologfa particular, protocolos, materiales y reactivos descritos, ya que estos pueden variar. Se debera entender, ademas, que la terminologfa que se usa en la presente descripcion es para el proposito de describir modalidades particulares solamente, y no pretende ser limitante del alcance de la presente invencion la cual se limitara solamente por las reivindicaciones anexas.
Se debe destacar que, como se usa en la presente descripcion y en las reivindicaciones anexas, las formas del singular “uno" "una y el/la" incluyen referencias del plural a menos que el contexto claramente lo establezca de cualquier otra manera. Tambien, los terminos “un” (o “una”), “uno o mas”, y “al menos uno” pueden usarse indistintamente en la presente descripcion. Es de senalar, ademas, que los terminos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" pueden usarse indistintamente.
A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en la presente descripcion tienen el mismo significado que el conocido comunmente por el experto en la tecnica a la que pertenece esta invencion. Aunque cualquiera de los metodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente descripcion pueden usarse en la practica o las pruebas de la presente invencion, los materiales y metodos preferidos se describen ahora. Todas las publicaciones y patentes mencionadas espedficamente en la presente descripcion se incorporan como referencia para todos los propositos, que incluyen la descripcion y divulgacion de la productos qmmicos, lmeas celulares, vectores, animales, instrumentos, analisis y metodologfas estadfsticas que se informan en las publicaciones que podnan usarse en relacion con la invencion. Todas las referencias citadas en esta descripcion se deben tomar como indicativas del nivel de experiencia en la tecnica. Nada debe interpretarse en la presente descripcion como una admision de que la invencion no tiene derecho a preceder dicha descripcion en virtud de una invencion anterior.
El termino "grupo(s) alquilo inferior" como se usa en la presente descripcion indica grupo(s) alquilo lineal(es), ramificado(s) o dclico(s) que tiene(n) 1 a 6 atomos de carbono. Incluyen, por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo n-butilo, grupo n-pentilo, grupo n-hexilo, grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-
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butilo, grupo isopentilo, grupo ferc-pentilo, grupo neopentilo, grupo 2-pentilo, grupo 3-pentilo, grupo 3-hexilo, grupo 2- hexilo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo y grupo ciclohexilo. En ellos, se prefieren el grupo metilo, grupo etilo, etc.
El termino "grupo(s) arilo" como se usa en la presente descripcion indica sustituyente(s) aromatico(s) monodclico(s) o bidclico(s) compuesto(s) de 5 a 12 atomos de carbono, tales como grupo fenilo, grupo indenilo, grupo naftilo y grupo fluorenilo. En ellos, se prefiere el grupo fenilo. El termino "grupo ariltio" indica sustituyente(s) aromatico(s) monodclico(s) o bidclico(s) compuesto(s) de 5 a 12 atomos de carbono y que incluye ademas una porcion tio.
El termino "grupo(s) alquiltio" como se usa en la presente descripcion indica grupo(s) alquiltio que tiene un grupo alquilo lineal, ramificado o dclico que tiene 1 a 12 atomos de carbono, preferentemente de 1 a 5 atomos de carbono, tales como grupo metiltio, grupo etiltio, n-propiltio, un grupo isopropiltio grupo, n-butiltio, grupo isobutiltio, grupo sec-butiltio, grupo terc-butiltio, grupo ciclopropiltio, grupo ciclobutiltio, grupo ciclopentiltio y grupo ciclobutiltio.
El termino "grupo(s) acilo" como se usa en la presente descripcion indica un grupo formilo, grupo(s) acilo que tiene(n) un grupo alquilo lineal, ramificado o dclico que tiene 1 a 6 atomos de carbono, grupo(s) acilo que tiene(n) un grupo alquenilo lineal, ramificado o dclico que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupo(s) acilo que tiene(n) un grupo alquinilo lineal, ramificado o dclico que tiene 1 a 6 atomos de carbono o grupo(s) acilo que tiene(n) un grupo arilo que puede estar sustituido, tal como el grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo isobutirilo, grupo valerilo, grupo isovalerilo, grupo pivaloflo, grupo hexanoilo, grupo acriloilo, grupo metacriloMo, grupo crotonoflo, grupo isocrotonoilo, grupo benzoilo y grupo naftoilo. Los grupos acilo que tienen un anillo heterodclico tambien se pueden utilizar, por ejemplo, un grupo furanilo carbonilo, tienilo grupo carbonilo, grupo carbonilo isoxazolilo y tiazolilo grupo carbonilo.
El termino "grupo(s) tio acilo" como se usa en la presente descripcion indica grupo(s) tio acilo que tiene(n) un grupo alquilo lineal, ramificado o dclico que tiene 1 a 6 atomos de carbono, grupo(s) tio acilo que tiene(n) grupo alquenilo lineal, ramificado o dclico que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, grupo tio acilo que tiene grupo alquinilo lineal, ramificado o dclico que tiene 1 a 6 atomos de carbono o grupo(s) tio acilo que tiene(n) un grupo arilo que puede estar sustituido, tales como grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo isobutirilo, grupo valerilo, grupo isovalerilo, grupo pivaloflo, grupo hexanoilo, grupo acriloilo, grupo metacriloflo, grupo crotonoflo, grupo isocrotonoilo, grupo benzoilo y el grupo naftoilo. Los grupos tio acilo pueden incorporarse en un anillo heterodclico, por ejemplo, grupo tienil carbonilo y grupo tiazolil carbonilo.
El termino "aminoacido" se refiere a un acido organico que contiene un grupo amino. El termino incluye aminoacidos de origen natural ("aminoacidos naturales") tales como alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, triptofano, metionina, glicina, serina, treonina, cistema, asparagina, glutamina, tirosina, histidina, lisina, arginina, acido aspartico y acido glutamico. Los aminoacidos pueden ser isomeros puros L o D o mezclas de isomeros L y D.
"Profarmacos" se refiere a compuestos, que incluyen monomeros y dfmeros de los compuestos de la invencion, que tienen grupos escindibles y se convierten bajo condiciones fisiologicas en compuestos que son farmaceuticamente activos in vivo.
"Sujeto" incluye los seres humanos. Los terminos "humano", "paciente" y "sujeto" se usan indistintamente en la presente descripcion.
"Cantidad terapeuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad o trastorno, es suficiente para efectuar ese tratamiento para la enfermedad o trastorno. La "cantidad terapeuticamente efectiva" puede variar en dependencia del compuesto, la enfermedad o trastorno, y su gravedad y la edad, peso, etc., del sujeto que se trata.
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los smtomas clmicos de esta). En otra modalidad 'tratar' o 'tratamiento' se refiere a mejorar al menos un parametro ffsico, que no puede ser discernible por el sujeto. En aun otra modalidad, 'tratar' o 'tratamiento' se refiere a modular la enfermedad o trastorno, tanto ffsicamente (por ejemplo, estabilizacion de un smtoma discernible), ffsiologicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un parametro ffsico), o ambos. Aun en otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a demorar el inicio de una enfermedad o trastorno, o incluso prevenir la misma.
Los presentes inventores han identificado recientemente el antitransportador cistina-glutamato como un proceso celular sumamente nuevo que probablemente contribuye a la patologfa subyacente de la esquizofrenia. Notablemente, los inventores recogieron el primer conjunto de datos que indica que los profarmacos de cistema, usados para aumentar la actividad de los antitransportadores cistina-glutamato, bloquean los deficits cognitivos y retraimiento social en el modelo de fenciclidina preclmica de la esquizofrenia. A diferencia de los medicamentos existentes, los profarmacos de cistema parecen ejercer propiedades antipsicoticas, en parte, mediante la inversion de la patologfa subyacente de la enfermedad.
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Aunque ninguna teona o mecanismo de efecto farmacologico se adopta en la presente descripcion, los profarmacos de cistema parecen restaurar la disminucion de la senalizacion en receptores de glutamato y disminucion de los niveles de glutation observada en los esquizofrenicos. Un nivel de glutation reducido drasticamente puede conducir a un mayor estres oxidativo, y alteracion de la actividad del antitransportador cistina-glutamato, la neurotransmision de glutamato, conexion sinaptica, y la expresion genica, todos los cuales se observan en la esquizofrenia.
Como un asunto relacionado, como se hace evidente por los hallazgos de los inventores, el deterioro de la actividad del antitransportador cistina-glutamato y la neurotransmision defectuosa de glutamato tiene que ver con la cuestion del uso incontrolado de farmacos, es decir, adiccion a los farmacos. El uso incontrolado de farmacos y susceptibilidad aumentada a la recafda son rasgos que definen la adiccion, que contribuyen a la transicion en el consumo de farmacos de un patron recreativo a un patron compulsivo. La plasticidad a largo plazo que resulta en la neurotransmision excitatoria aumentada dentro de las vfas corticoestriatales en respuesta a los farmacos de abuso se han implicados en la adiccion. Los abusadores humanos de la cocama expuestos a estfmulos que inducen el deseo compulsivo exhiben mayor activacion de los circuitos excitatorios que se originan en las regiones corticales, que incluyen la corteza prefrontal orbital, y que se proyectan hacia el estriado ventral; adicionalmente, el grado de activacion de las vfas corticoestriatales se correlaciona con el deseo compulsivo en los seres humanos.
Los datos preclmicos indican, ademas, la existencia de la plasticidad inducida por los farmacos que conduce a la activacion de las vfas de corticoestriatales. La activacion de estos circuitos resulta en el glutamato extracelular elevado en el nucleo accumbens y la estimulacion de receptores de glutamato ionotropicos, ambos de los cuales son necesarios para la reinstauracion iniciada por cocama. Adicionalmente, la corteza prefrontal dorsomedial se ha demostrado que es necesaria para ir en busca de los farmacos en un modelo preclmico de recafda cuando el sujeto se expone a senales aparejadas a los farmacos mediante el uso del paradigma de reinstauracion contextual y en respuesta a la descarga electrica en el pie. Como resultado, la identificacion de los mecanismos celulares capaces de regular glutamato sinaptico representa objetivos en el tratamiento de la adiccion.
El aumento de la neurotransmision excitatoria en el nucleo accumbens puede surgir, en parte, por la disminucion de la actividad de los antitransportadores cistina-glutamato. Los datos recientes recopilados por los presentes inventores ilustran que el glutamato liberado de estos antitransportadores proporciona estimulacion tonico endogena al grupo II o 2/3 de receptores de glutamato metabotropicos (mGluRs) y de ese modo regulan el glutamato sinaptico y la liberacion de dopamina. Asf, alteraciones en la senalizacion de glutamato podnan surgir como consecuencia de la disminucion del intercambio cistina-glutamato. La administracion repetida de cocama se ha demostrado que entorpece la actividad de intercambio de cistina-glutamato, que probablemente contribuye a una secuencia de eventos, que incluyen la disminucion de la autorregulacion del grupo II de mGluR y el aumento de la neurotransmision excitatoria en el nucleo accumbens.
Los profarmacos de cistema, tales como N-acetilcistema ("NAC"), se usan para conducir el intercambio cistina- glutamato mediante elevacion, aparentemente, de los niveles de cistina extracelulares, lo que crea de esta manera un gradiente excesivo de concentracion de cistina. Los estudios preclmicos han mostrado la N-acetilcistema que es efectiva en el bloqueo de la busqueda compulsiva de los farmacos en roedores. Adicionalmente, los datos clmicos existentes muestran, ademas, una reduccion en el uso de cocama y el deseo compulsivo de los abusadores de cocama que recibieron NAC. Desafortunadamente, la eficacia clmica completa de la orientacion del intercambio cistina-glutamato puede ser inalcanzado cuando se utiliza NAC debido al metabolismo extensivo de primer paso y el transporte pasivo limitado de este farmaco a traves de la barrera hematoencefalica. Los profarmacos descritos y reivindicados en la presente descripcion no se eliminan significativamente por el tugado y pasaran facilmente la barrera hematoencefalica. La cistema es la forma reducida de cistina y se oxida facilmente in vivo a cistina, lo que eleva asf tanto la cistema como la cistina se cree que incrementa el intercambio de cistina-glutamato.
El profarmaco de cistema NAC se ha demostrado previamente que tiene un perfil favorable de seguridad/tolerabilidad en sujetos humanos. De hecho, la NAC se ha usado durante decadas en humanos para otras indicaciones (por ejemplo, como un mucolttico, toxicidad del acetaminofeno) y como un tratamiento experimental (VIH, cancer) sin producir efectos adversos graves. Sin embargo, la NAC sufre un metabolismo extensivo de primer paso que requiere el uso de dosis altas que limitan la utilidad del farmaco y, potencialmente, aumentan las posibilidades de efectos secundarios debido a la acumulacion de subproductos metabolizados. Las entidades qmmicas actualmente descritas y reivindicadas en la presente descripcion estan disenadas para evitar sustancialmente el problema del metabolismo de primer paso y por lo tanto exhiben una mayor eficacia en comparacion con los profarmacos de cistema anteriores.
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Sintesis de objetivos de Dicetopipeiazina
Esquema 1
h2n^A
a) tBuOH. HQ. reflujo1
Trifosgeno. THF. reflujo
OH
b) RCI, 0 °C ~ rt. < 1 hb0
S-R
la. R=tBu. S-t-butu-L-cisteina
L-cisteina
lb. R=SPh. S-tio-ferul-L-eisteina
2a, R = tBj
lc. R=CPbi. S-Trt-L-cistema
2b, R = SPh
2e, R = CPh3
l)Ester etilico del armnoacido .
CHiCL;. EtjNi. THF. -70 °C
EUO BF*
CH,a,, rt
2) tolueno. reflujo
S-R
3a. R = tBu
3b, R = SPh
3cR = CPh
T P
hidrolisis
hidrolisis
-jl.
(IN
Obt
* Todos los ammoactdos v no naturales seleccionados se usaran
a) Pastuszak, J.J.; Chimiak, A.: tert-Butyl Group as Thiol Protection in Peptide Synthesis. J. Org. Chem. 46, 1868-1873 (1981).
b) Sakakibara, S,; Tani, H. Synthesis of Polycysteine, Bull. Chem Soc. (Japon), 29, 85-88 (1956). c) Zervas, L,; Photaki, I. On Cysteine and Cystine Petides. I. New S-Protecting Groups for Cysteine. J. Am. Chem. Soc., 84, 3887-3897 (1962).
d) Zhao, S.; Liao, X.; Wang, T.; Flippen-Anderson, J.; Cook, J.M.; The Enantiospecific, Stereospecific Total Synthesis of the Ring-A Oxygenated Sarpagine Indole Alkaloids (+)-Majvinine, (+)-10-Methoxyaffinisine, and (+)-Na-Methylsarpagine, and Well as the Total Syntheses of the Alstonia Bisindole Alkaloid Macralstonidine. J. Org. Chem., 68, 6279-6295 (2003).
La ruta sintetica preferida para proporcionar profarmacos de cistema de acuerdo con la invencion se describira ahora. Esquema 1 representa la sintesis de los objetivos lfderes de dicetopiperazina 4 y 5. La qmmica empleada se basa en la qmmica quiral auxiliar de Scholkopf y proporciona rendimientos en la escala de kilogramos. Se requiere la proteccion de la porcion tiol (grupo -SH) en la cistema para asegurar la formacion del auxiliar quiral Scholkopf y prevenir otras reacciones de ciclacion. La proteccion del tiol se lleva a cabo mediante el uso ya sea de alcohol terc-bufllico (en presencia de acido clortndrico), cloruro de fenilsulfenilo o cloruro de metil trifenilo (cloruro de tritilo). La cistema con tiol protegido se convierte a traves de 2, mediante el uso del ester de etilo (ester de metilo puede usarse ademas) del aminoacido deseado, y se somete a ciclacion intramolecular para producir el profarmaco 3. La desproteccion del grupo tiol produce el objetivo lfder de dicetopiperazina 4.
Los compuestos ilustrativos que se representan en la Figura 1 pueden hacerse mediante el uso de L-aminoacidos de origen natural y D-isomeros de estos. La alquilacion de grupos carboxilo en el objetivo 4 produce otro profarmaco 5 (Esquema 1). Ademas, la desalquilacion del grupo carboxilo en 5 a traves de la hidrolisis proporciona profarmacos 6a y 6b y finalmente el 4.
La smtesis de los profarmacos de cistina simetricos se realiza preferentemente mediante la realizacion de la etapa de desproteccion del tiol lo mismo en a) etanol con una cantidad catalftica de mercaptoetanol para el tiol protegido con fenilsulfenilo como en b) piridina mediante el uso de una cantidad catalftica de yodo para el tiol protegido con trifenil metano, como se muestra en el Esquema 2. Sin embargo, la dicetopiperazina con tiol libre puede usarse para producir
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profarmacos de cistina simetricos en etanol y la presencia de una cantidad catalttica de yodo. Un profarmaco de cistina ilustrativo, el dfmero de cistema/glicina, se representa adicionalmente en el Esquema 2.
Acoplanuento de Monomeros para forniar Disulfiiros Simetricos
Esquenia 2
r'
a) SHCH2CH2OH, EtOH. rt
hn^A0
hnA
b) l2. pindrna . CH2CI2, rt
c) Cat l2, EtOH, rt
S-R
Dimero
Monomero
3b, R = SPh
3c, R = CPh3
Compuesto lider
°V^NH
HN
o
cisteina'glicma
La smtesis de heterod^eros de disulfuro (asimetricos) se realiza preferentemente mediante el uso de una reaccion de una mezcla simple con 1-clorobenzotriazol, como se muestra en el Esquema 3. Un metodo alternativo implica el uso de una cantidad catalttica de yodo en presencia de una cantidad molar igual de cualquiera de los dos profarmacos de cistema con tiol protegido con trifenil metano. El objetivo deseado puede separarse y purificarse mediante el uso de cromatograffa en columna simple.
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Sintesis de Disulfuros asimetricos
Esquema 3
BtCI <2 equiv), BtH (1 equiv)* R
BtH*
CHjCN. -78 °C, 20 min
(NH2)2C=S (3 equiv),*
NHy'i- rsh oquiv), rt.18 h
THF. -78 °C
Metodo Alternative
HN _ RSCPhj (1 equiv), l2, EtOH ft
Ejemplo: gucina/cisteiua - valina cistema
11-a-d
3 tH
BtCI
Beuzotiiazol
1-Clorobenzotriazol
a) Hurter, R, Caira, M.: Stellenboom, N : Inexpensive. One Pot Syndesis of Unsymnetrical
Disulfides Using 1 Chlorobonzotriazole. J.Org. Chem 71, 8268 8271 (2006).
Los disulfuros asimetricos pueden sintetizarse a partir de cualquiera de los dos ligandos de sulfuro proporcionados por las reacciones qmmicas descritas anteriormente. En consecuencia, la invencion abarca dfmeros de disulfuro simetricos y asimetricos sintetizados a partir de la combinacion de cualquiera de los dos monomeros de sulfuro descritos en la presente descripcion.
El presente metodo de sintesis de profarmacos de acuerdo con la invencion tiene muchas ventajas sobre las rutas anteriores, que incluyen, pero sin limitarse a: a) la misma ruta sintetica conduce a ambos monomeros y dfmeros (profarmacos de cistema y de cistina); b) proteccion del grupo tiol impide las reacciones secundarias (ciclacion); c) la sintesis del monomero inicial elimina los problemas asociados con multiples grupos funcionales; d) la aparicion de reacciones secundarias intramoleculares e intermoleculares no deseadas se disminuye; e) y la ruta descrita puede ampliarse facilmente para incorporar aminoacidos adicionales.
Particularmente los monomeros preferidos de cistema (profarmacos) de acuerdo con la invencion se muestran en la Figura 1, en negrita y subrayados. Estos compuestos son preferidos, ya sea por las ventajas en los coeficientes de reparto (valina, prolina), el transporte activo (fenilalanina, prolina), o productos de degradacion (cistema, glicina). Todos los objetivos sintetizados a partir de la porcion de dicetopiperazina se escinden y/o se metabolizan, finalmente; por cualquiera de los mecanismos intra o extracelulares para producir cistema o cistina, que despues pueden usarse en el
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antitransportador cistina-glutamato. La Figura 2 representa las formulas qmmicas generales de ciertos profarmacos de cistema y cistina abarcados por la presente invencion.
En consecuencia, la invencion proporciona un profarmaco de cistema quetiene la estructura:
R1
S—R3
en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente de ramificada, con la advertencia que cuando =O se selecciona, manera formado, porta un H y un enlace simple conecta el grupo alquilo Ci a C5 de cadena lineal o ramificada, un nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un aril tio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, un tio benzoilo, o un bencilo; y R4 es como se describio anteriormente; o un dfmero cistina de dicho profarmaco quetiene la estructura:
OH, =O, o un grupo alcoxilo Ci a C5 de cadena lineal o el atomo de nitrogeno adyacente al grupo carbonilo de esa nitrogeno adyacente a dicho grupo carbonilo; R3 es H, un
en donde: R1, R2, R5 y R6 se seleccionan independientemente de OH, =O, o un grupo alcoxilo Ci a C5 de cadena lineal o ramificada, con la advertencia que cuando =O se selecciona, el atomo de nitrogeno adyacente al grupo carbonilo de esa manera formado, porta un H y un enlace simple conecta el nitrogeno adyacente a dicho grupo carbonilo; y R4 y R7 son como se describieron anteriormente.
En ciertas modalidades preferidas, el profarmaco de cistema de acuerdo con la invencion tiene la estructura:
El profarmaco de cistema puede proporcionarse, alternativamente, en la forma de un dfmero de cistina. Ciertos dfmeros de cistina preferidos de acuerdo con la invencion tienen la estructura: la forma del dfmero de cistina que tiene la estructura:
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La invencion proporciona rutas sinteticas para la smtesis de dfmeros de cistina que tienen identicos grupos R4 y R7, o, alternativamente, los grupos R4 y R7 mezclados o no identicos. Los dfmeros de cistina de la invencion pueden por lo tanto ser de cualquier diseno simetrico o asimetrico.
En ciertos profarmacos de cistema o d^eros de cistina de la invencion, al menos un grupo R4 o R7 es la cadena lateral de cistema y la porcion reactiva de esta se protege, ademas, por un grupo nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un aril tio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, o un benzoilo.
Tras la administracion a un sujeto, los compuestos de acuerdo con la invencion pasan en gran parte intacto a traves del metabolismo de primer paso y despues se hidrolizan (escinden) en los aminoacidos correspondientes por peptidasas en las celulas contenidas dentro del SNC. En consecuencia, los profarmacos son entidades qmmicas que son facilmente convertibles in vivo para convertirse en farmaceuticamente activos.
El Esquema 4 y el Esquema 5 ilustran aun otro enfoque proporcionado por la invencion en el que L-cistema se protege como analogos de acilo con esteres de alquilo para mejorar el coeficiente de reparto (Log P) y una semivida circulatoria en la sangre para proporcionar un suministro pasivo mejorado en el cerebro a traves de la barrera hematoencefalica.
En el Esquema 5, la glicina se incorpora en algunos de los analogos de cistema protegidos (17) para proporcionar un metodo mas eficiente de suministro de los dos aminoacidos. Varios alcoholes de alquilo se incorporan en los objetivos
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del Esquema 4 (12). Los objetivos de cistina simetricos se sintetizan a partir de los analogos de cistema correspondientes mediante la adicion de una cantidad catalftica de yodo. Una vez mas, todos los profarmacos se hidrolizan (escinden) en el aminoacido activo correspondiente in vivo. Las moleculas descritas en el Esquema 4 y Esquema 5 resultan en una mayor exposicion y el aumento de los niveles cerebrales en comparacion con las versiones anteriores. Es digno destacar que este enfoque altera el coeficiente de particion, mediante la proteccion completamente de la porcion cistema/cistina. Los retos sinteticos, tales como la solubilidad y la estabilidad de los productos intermedios y los objetivos resultantes, han impedido previamente otros en el campo de la obtencion de productos protegidos en cantidades significativas, incluso para los estudios de investigacion. La Figura 3 representa las formulas qmmicas generales para ciertos analogos de cistema protegidos abarcados por la presente invencion.
Sintesis de Analogos Protegidos con Glicina y Varios Grupos para alterar los Coeficientes de Reparto Esquema 5
NH2
-A^STrt
HOOC
1c, S-Trt-L-cisteina
HhL
R4
A
" .A. ■ -
NEVCHClj, o°c 2) NH2CH2COOR5, DCC, rt
R4
A
o
I^OR®
HN Or NH f
y^S----S^NH
18
18a, R4 = CH3, R5 = CHj 18b. R4 = CH3. R5 = CH2CH3 18c. R4 = CH3l R5 = CHCCH^
18d, R4 = PI^CH^. R5 = CH3 18e, R4 = FtKCHjJr,. R5 = CH2CH3 18f, R4 = Pti(CH2)n, R5 = CH(CH3>2 n = 0,1
R4
R50'''"| HN^O
A
HNY^STr1
o
MeOH/CH2CI2, cat. I2
17
17a, R4 = CH3, Rs = CH3 17b, R4 = CH3, R^CHjCHj 17c, R4 = CH3, R5 = CH(CH3)2 17d, R4 = P^CH^, R5 = CH3 17e. R4 = PtKCHzX,, Rs = CH2CH3 17f, R4 = Ph(CH2)„ . K5 = CH(CH3)2 n = 0,1
1) Bu3P, THF/HjO
2) R*COCI, Et3N/CHCI3
R*0
HN
R4
HN^O
ir^
o
19
1
R9
19a, R* = CH3
19b, R6 = Ph(CH2)n n = 0,1
a) Strina, I.; Kubota, M.; Oshiumi, H.; Hashizume, M.; An Effective Use of Benzoc Anhydride and Its Derviatves for the Synthesis of Carboxylic Esters and Lactones: A Powerful and Convenient Mixed Anhydride Method Promoted by Basic Catalysts. J. Org. Chew., 69, 1822-1830 (2004).
En consecuencia, la invencion abarca ademas analogos de cistema protegidos que tienen la estructura:
o un dfmero cistina del analogo de cistema protegido quetiene la estructura:
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en donde R1 a R6 se seleccionan independientemente de grupo alquilo de Ci a C5 de cadena lineal o ramificada, un fenilo, o un bencilo.
Los analogos de cistema protegidos preferibles de acuerdo con la invencion tienen la estructura:
Alternativamente, los analogos de cistema protegidos pueden proporcionarse en forma de los correspondientes dfmeros de cistina. Ciertos dfmeros de cistina preferidos tienen las estructuras:
En relacion con los analogos de cisteina protegidos, la invencion proporciona ademas un metodo de reduccion de la esquizofrenia en un sujeto mediante la administracion a un sujeto de una cantidad efectiva de un analogo de cistema protegido o dfmero de cistina de este de acuerdo con la invencion, de manera que se reduce la esquizofrenia en dicho sujeto. La administracion es preferentemente a traves de la ruta oral.
Por supuesto, la invencion abarca ademas composiciones farmaceuticas que contienen un analogo protegido o dfmero de este en combinacion con un portador farmaceuticamente aceptable. Los metodos de formulacion/fabricacion de tales composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la esquizofrenia o para reducir el deseo compulsivo por los farmacos en un sujeto estan, ademas, dentro del alcance de la invencion.
En ciertas modalidades preferidas, los compuestos de la invencion podran proporcionarse como sales farmaceuticamente aceptables. Otras sales pueden ser utiles, no obstante, en la preparacion de los compuestos de acuerdo con esta invencion o de sus sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invencion incluyen sales de adicion acidas que pueden formarse, por ejemplo, mediante mezclado de una solucion del compuesto de acuerdo con la invencion con una solucion de un acido farmaceuticamente aceptable tal como acido clortndrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido fumarico, acido maleico, acido succmico, acido acetico, acido benzoico, acido oxalico, acido citrico, acido tartarico, acido carbonico o acido fosforico. Ademas, cuando los compuestos de la invencion llevan una porcion de acido, las sales farmaceuticamente aceptables de estos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o de potasio, sales de metales alcalinoterreos, por ejemplo, sales de calcio o de magnesio; y sales formadas con ligandos organicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.
Cuando los compuestos de acuerdo con la invencion tienen al menos un centro asimetrico, pueden, en consecuencia, existir como enantiomeros. Cuando los compuestos de acuerdo con la invencion poseen dos o mas centros asimetricos, pueden existir adicionalmente como diastereoisomeros. Debe entenderse que todos estos isomeros y mezclas de estos en cualquier proporcion estan abarcados dentro del alcance de la presente invencion.
La invencion proporciona, ademas, composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de los compuestos de esta invencion en asociacion con un portador farmaceuticamente aceptable. Preferentemente estas composiciones estan en formas de dosificacion unitarias tales como comprimidos, pfldoras, capsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales esteriles, aerosol dosificador o pulverizadores lfquidos, gotas, ampolletas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administracion oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administracion
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por inhalacion o insuflacion. Se contempla ademas que los compuestos de la presente invencion pueden incorporarse en parches transdermicos disenados para suministrar la cantidad apropiada del farmaco de una manera continua.
Para la preparacion de composiciones solidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, ingredientes convencionales para preparar tabletas, tal como almidon de mafz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, acido estearico, estearato de magnesio, fosfato dicalcico o gomas, y otros diluyentes farmaceuticos, por ejemplo, agua, para formar una composicion de preformulacion solida que contiene una mezcla homogenea de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable de este. Al referirse a estas composiciones de preformulacion como homogeneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa de manera uniforme portoda la composicion de manera que la composicion puede subdividirse facilmente en formas de dosificacion unitarias igualmente efectivas tales como comprimidos, pfldoras y capsulas. Esta composicion de preformulacion solida se subdivide despues en formas de dosificacion unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invencion. Las formas de dosificacion unitaria tfpicas contienen de 1 a 100 mg, por ejemplo, 1, 2, 5, 10, 25, 50 o 100 mg, del ingrediente activo. Los comprimidos o pfldoras de la nueva composicion pueden recubrirse o componerse de cualquier otra manera para proporcionar una dosificacion que proporcione la ventaja de accion prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pfldora puede comprender una dosificacion interna y un componente de dosificacion externo, este ultimo que esta en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa enterica que sirve para resistir la desintegracion en el estomago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase en la liberacion. Una variedad de materiales puede usarse para tales capas o recubrimientos entericos, tales materiales que incluyen un numero de acidos polimericos y mezclas de acidos polimericos con materiales tales como goma laca, alcohol cetflico y acetato de celulosa.
Las formas lfquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invencion pueden incorporarse para la administracion por via oral o por inyeccion incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, asf como tambien elixires y portadores farmaceuticos similares. Los dispersantes o agentes de suspension adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sinteticas o naturales tales como tragacanto, goma arabiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion exhiben actividad de reducir/aliviar la esquizofrenia, como se demuestra por los protocolos estandar. Por ejemplo, la eficacia de los presentes compuestos inventivos en el contexto de la esquizofrenia se han demostrado mediante el ensayo de respuesta de sobresalto a un estfmulo de carga (pulso) cuando se precede por un estfmulo prepulso. En consecuencia, otro aspecto de la invencion proporciona un metodo para la reduccion de la esquizofrenia en un sujeto que necesita tal tratamiento mediante la administracion de una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la invencion o un precursor de este. En el tratamiento de la esquizofrenia, el nivel de dosificacion adecuado (es decir, una cantidad efectiva) es de aproximadamente (1-5000) mg/kg, por dfa, preferentemente aproximadamente (30-3000) mg/kg por dfa, y especialmente aproximadamente (501000) mg/kg por dfa. Los compuestos pueden administrarse en un regimen de 1 a 4 veces al dfa, o sobre una base continua.
En consecuencia, la presente invencion proporciona ademas un metodo de reduccion de la esquizofrenia en un sujeto. Un metodo tal incluye las etapas de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un profarmaco de cistema o dfmero de cistina de este de acuerdo con la invencion, de manera que se reduce la esquizofrenia en el sujeto. La administracion se realiza preferentemente mediante suministro oral.
Tambien, los compuestos de acuerdo con la presente invencion pueden exhibir, ademas, la capacidad de reducir los deseos compulsivos por los farmacos y posteriormente el uso de farmacos. Esta actividad deseable puede demostrarse en modelos animales que implican el comportamiento de busqueda de farmacos producido por el estres, senales aparejadas con los farmacos, o una inyeccion de cebado con cocama. En consecuencia, aun otro aspecto de la invencion se dirige a un metodo de reduccion de un deseo compulsivo por los farmacos en un sujeto que necesita de este. Un metodo tal incluye la etapa de administrar una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura qrnmica del compuesto de acuerdo con la invencion, o un precursor de este, al sujeto de manera que el deseo compulsivo por el farmaco se reduce en el sujeto. En el tratamiento de los deseos compulsivos por los farmacos, el nivel de dosificacion adecuado (es decir, una cantidad efectiva) es de aproximadamente (1-5000) mg/kg, por dfa, preferentemente aproximadamente (30-3000) mg/kg por dfa, y especialmente aproximadamente (50-1000) mg/kg por dfa.
La invencion por tanto proporciona un metodo de reducir el deseo compulsivo por los farmacos y posteriormente el uso de farmacos en un sujeto. Un metodo tal incluye las etapas de administrar al sujeto una cantidad efectiva de un profarmaco de cistema o dfmero de cistina de la invencion, de manera que el deseo compulsivo por los farmacos se reduce en el sujeto. Una vez mas, la administracion es preferentemente a traves de la ruta oral.
Los siguientes ejemplos se brindan, por supuesto, solo con propositos ilustrativos y no se destinan a limitar el alcance de la invencion de ninguna manera. Ciertamente, diversas modificaciones de la invencion, adicionalmente de aquellas
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mostradas y descritas en la presente descripcion, seran evidentes para los expertos en la tecnica a partir de la descripcion anterior y los ejemplos siguientes y caen dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
En los siguientes ejemplos, los compuestos se nombraron en base a los siguientes criterios: Los profarmacos de cistema (monomeros) se asignaron nombres como (numero asignado a partir del Esquema - Aminoacido incorporado; a = glicina, b = fenilalanina, c = prolina, d = valina, e = cistema) (es decir, 3c-a: Objetivo 3c del Esquema 1 con glicina incorporado) o alternativamente (numero asignado a partir del Esquema con una "carta" que indica el aminoacido incorporado) (es decir,4a: Objetivo 4 del Esquema 1 con glicina incorporado) , profarmacos de cistina se nombraron como (numero asignado a partir del Esquema con una "carta" que indica el aminoacido incorporado) (es decir, 7b: Objetivo 7 del Esquema 2 con fenilalanina incorporado) o, alternativamente, como (numero asignado a partir del Esquema con una "carta" que indica el aminoacido incorporado dfmero) (es decir, 5a-dfmero: El dfmero del Objetivo 5 del Esquema 1 con glicina incorporado). Los profarmacos de cistina asimetricos se nombraron como (numero asignado a partir del Esquema-amino acido incorporado (monomero 1) amino acido incorporado (monomero 2)) (es decir, 11-a-b: Objetivo 11 del Esquema 3 con glicina incorporado en monomero 1 y fenilalanina incorporado en monomero 2).
EJEMPLOS
Ejemplo 1 - Experimental para el Esquema 1 Compuestos
Preparacion de p-Tolil hipoclorotioito: Bajo una atmosfera de nitrogeno, N-cloro-succinimida (48.1 g, 0.36 moles) se suspendio en 200 ml de cloruro de metileno. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se anadio 4-metilbencenotiol (29.8 g, 0.24 moles); (2 g adicion inicial para iniciar el reflujo y el resto a una velocidad para mantener el reflujo aproximado 10 min).) La solucion clara que resulto se agito entonces a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una pequena cantidad de precipitado que se formo se separo por filtracion. El filtrado, que se supone contiene la cantidad teorica de cloruro de 4-metilbencenosulfenilo (38.1 g, 0.24 moles), se uso inmediatamente y directamente en la siguiente etapa. Alternativamente, el cloruro de 4-metilbenceno-sulfenilo se aislo por evaporacion hasta un solido para su uso posterior.
Acido (R)-2-amino-3-(fenildisulfanil)propanoico (1b): A una solucion de clorhidrato de L-cistema monohidratada (47 g, 0.3 mol) en etanol absoluto (900 ml) se anadio bicarbonato de sodio en polvo (30 g, 0.36 mol) a 0 oC en una porcion. Se anadio cloruro de fenilsulfenilo (50 g, 0.345 mol) gota a gota con agitacion a la mezcla. Despues de la adicion completa del reactivo, la mezcla de reaccion se dejo reposar a temperatura ambiente y el cloruro de sodio que se produjo durante la reaccion se separo por filtracion. Despues de alcalinizar la mezcla mediante la adicion de piridina (38 ml) en el filtrado, el precipitado fino que se formo se dejo reposar durante un par de horas, despues se filtro y se lavo bien con etanol y se seco para proporcionar el producto crudo como un solido blanco. Despues de la recristalizacion a partir de HCl acuoso (0.5 N, 4000 ml), el producto final S-tiol-fenil-L-cistema final (1b) se obtuvo (52 g) en 76 % de rendimiento como placas incoloras. 1b: m.p. 192 oC (descomp). 1H NMR (300 MHz, CD3CO2D): 8 3.53-3.76 (m, 2H), 4.89 (t, 1H), 7.26-7.88 (m, 5H); 13C NMR (75.5MHz, CD3CO2D): 8 35.5, 52.5, 127.6, 128.5, 129.1, 129.3, 133.5, 171.6. Este material se empleo directamente en la siguiente etapa.
O
"'^S-CPh3
1c
C22H21NO2S
PM: 363
Acido 2-Amino-3-tritilsulfanil-propionico (S-Tritil-L-cistema) (1c): clorhidrato de L-cistema (100 g, 0.634 mol) y cloruro de tritilo (270 g, 0.969 mol) se agitaron en DMF (400 ml) durante 2 dfas a temperatura ambiente. Despues se anadio una solucion de acetato de sodio 10 % (3.5 L) gota a gota y el precipitado blanco que se formo se filtro y se lavo con agua destilada. Despues, el residuo se agito en acetona a 50 oC durante 30 minutos despues de lo cual se enfrio a 0 oC y se filtro. El precipitado se lavo con un poco de acetona y eter dietilico y se seco a vacm. S-Tritil-L-cistema 1c (205 g, 89 %) se obtuvo como un polvo blanco. 1c: m.p. 192 oC (descomp); 1H nMr (300 MHz, DMSO-cfe) 8 2.45 (dd, 1H, J= 9 Hz, 12
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Hz), 2.58 (dd, 1H, J= 4.4 Hz, 12 Hz), 2.91 (m, 1H), 7.22-7.36 (m, 15H); 13C NMR (75.5 MHz, DMSO- de): 5 33.8, 53.7, 66.4, 127.1, 127.8, 128.1, 128.4, 129.5, 144.5, 168.4. Este material se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
(R)-4-((fenildisulfanil)metil)oxazolidina-2,5-diona (2b): A una suspension agitada rapidamente (agitador aereo) de S-tiol- fenil-L-cistema (1b) (57.5 g, 0.25 mol) en THF (250 ml) se anadio trifosgeno solido (26 g, 88 mmol) en una porcion a 4550 oC (antes de la adicion, eliminar el manto de calentamiento). Cuando la temperatura desciende a 45 oC, poner de nuevo el manto de calentamiento y mantener la temperatura interior en torno a 45-50 oC hasta que la solucion se vuelve homogenea. Despues de la sustraccion del manto de calentamiento, la solucion se purgo con argon durante la noche en un burbujeador de NaOH para eliminar cualquier fosgeno residual. El disolvente se evaporo a vacfo y esto proporciono 2b antndrido (55 g) en un rendimiento del 85 %. 2b: m.p. 217 oC (descomp); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 2.90-2.98 (m, 1H), 3.30 (d, 1H, J =12 Hz), 4.68 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.01 (s, 1H), 7.34-7.58 (m, 5 H); 13C NMR (75.5MHz, CD3Cla): 5 39.4, 56.5, 128.3, 128.9, 129.5, 135.2, 150.8, 167.7. Debido a la naturaleza inestable de este antndrido, se almaceno en el refrigerador durante la noche bajo una atmosfera de argon y se uso inmediatamente el dfa siguiente sin purificacion adicional.
4-Tritilsulfanilmetil-oxazolidina-2,5-diona (2c)) se preparo siguiendo el procedimiento para la preparacion de 2b como un aceite marron con un rendimiento del 85 %. 2c: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 2.70-2.85 (m, 2H), 3.47-3.56 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 7.07-7.73 (m, 15H). Este material se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Procedimiento Representativo para la Smtesis de los Objetivos de Dicetopiperazina:
1)glicina etil ester, CHCI»
Y"nh
toluene
Et^, THr, -78 C
2)tolueno, N:, reflujo
S-SPh
3b-a
C.HfiNjO-S
PM: 268
PM: 160.20
2,5-Piperazinediona, 3-(mercaptometil)- (4a): a). Se anadio una solucion de W-carboxi-anhndrido 2b (35.7 g, 0.14 mol) en THF (160 ml) gota a gota a una mezcla agitada vigorosamente (agitador aereo) de clorhidrato de ester etilico de glicina (28 g, 0.16 mol), trietilamina recien destilada (20.4 g, ~ 28 ml, 0.20 mol) y cloroformo seco (240 ml) a -78 oC en un matraz de tres bocas (2 l). Se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a 0 oC durante 8 h, y despues se agito a rt durante 12 h, despues de lo cual la solucion de reaccion se filtro para eliminar el clorhidrato de trietilamina que precipito. Despues, el filtrado se concentro bajo presion reducida (<40 oC) y el ester de dipeptido crudo se uso para la preparacion de la dicetopiperazina 4a sin purificacion adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5 1.29 (t, 3H), 1.93 (br, 2H), 2.74-2.82 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H), 4.03-4.19 (m, 2H), 4.19-4.26 (m, 2H), 7.34-7.58 (m, 5H). b). El ester de dipeptido crudo (37.6 g, 0.12 mol) se calento en tolueno a reflujo (1000 ml) durante 12 h y despues se enfrio a rt y se mantuvo a 0
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oC durante 16 h. La bislactama 4a que precipito se aislo por filtracion al vado, se lavo con eter (3 x 150 ml), y se seco bajo vado a 100 oC para proporcionar dicetopiperazina pura 4a (10.0 g) en un rendimiento del 45 %. El filtrado resultante producido a partir del lavado de la dicetopiperazina deseada se evaporo a vado y se anadio tolueno (800 ml) al residuo. La solucion de tolueno se calento a reflujo durante otras 40 h (en atmosfera de argon) y despues se repitieron las etapas anteriores para recoger otros 5-8 gramos de dicetopiperazina 4a (rendimiento combinado, 73%). 4a: m.p. 258 oC; 1H NMR (300 MHz, DMSO-da): 8 3.09-3.26 (m, 2H), 3.68-3.88 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.19 (s, 1H); 13C NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 43.5, 44.7, 54.3, 166.2, 166.6; EIMS (m/e, intensidad relativa) 160(M+, 12), 140(5), 126(72), 114(100), 97(20), 85(30).
3-Fenildisulfanilmetil-piperazina-2,5-diona (3b-a): c). La solucion resultante de la etapa b anterior se enfrio a 0 oC y se mantiene a 0 oC durante 12 h. El precipitado que resulto se filtro y proporciono el analogo fenil-tiol 3b-a en un rendimiento del 30%. 3b-a: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 3.09-3.21 (m, 2H), 3.65-3.82 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 7.117.55 (m, 5H), 8.18 (s, 1H), 8.20 (s, 1H); 13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6): 8 43.5, 47.8, 54.2, 125.6, 127.7, 128.2, 129.5, 166.2, 166.6; EIMS (m/e, intensidad relativa) 268 (M+, 55), 250(35), 218(68), 159(66), 141(80), 126(70).
Referencia 4b
Referencia (3R,6R)-3-bencil-6-(mercaptometil)piperazina-2,5-diona (4b): se preparo en un rendimiento del 75 % siguiendo el procedimiento para la preparacion de 4a y se obtuvo como un solido amarillo claro. 4b: m.p. > 265 oC (descomp.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 1.26 (d, J =6.99 Hz, 1H), 3.05-3.49 (m, 2H), 3.66-3.89 (m, 3H), 4.10 (s, 1H), 7.13-7.31 (m, 5H), 8.23 (s, 1H), 8.28 (s, 1H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCla) 8 19.0, 37.9, 44.7, 48.1, 51.2, 54.4, 126.5, 129.1, 129.4, 165.9, 166.5. EIMS (m/e, intensidad relativa) 250 (M+, 10), 216(12), 160(5), 113(11), 91(100).
Referencia 4d
Referencia (6R)-3-isopropil-6-(mercaptometil)piperazina-2,5-diona (4d): se preparo en un rendimiento del 74 % siguiendo el procedimiento para la preparacion de 4a y se obtuvo como un solido blanco. Referencia 4d: m.p. > 275 oC ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 0.84 (dd, J = 7.14, 6.63 Hz, 3H), 0.94 (dd, J = 8.07, 6.9 Hz, 3H), 2.17-2.20 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 2H), 3.73 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.18s (s, 1H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCla) 8 17.5, 18.8, 42.9, 53.9, 59.7, 166.7, 167.2; HRMS m/z. C1qH18N202S2(M-H)+ calcd 201.0698, encontrado 201.0691.
(6R)-3-(tert-butiltiometil)6-(mercaptometil)piperazina-2,5-diona (4e): se preparo en un rendimiento del 70 % siguiendo el procedimiento para la preparacion de 4a y se obtuvo como un solido amarillo. 4e: m.p. > 280 oC (decomp.); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 1.25 (s, 9H), 2.88-2.92 (m, 1H), 3.03-3.10 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.18-3.21 (m, 1H), 3.51 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.24 (s, 1H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCL3) 8 31.1, 32.1, 43.2, 47.8, 54.1, 54.9, 166.3, 170.8; EIMS (m/e, intensidad relativa) 262 (M+, 30), 228(40), 206(45), 173(50), 160(70), 126(100); HRMS m/z C10H18N2O2S2 (M + H)+ calcd 263.0482, encontrado 263.0489.
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S—SPh C14H16N202S2
PM: 308
Referencia 3b-c
Referencia (3R,8aR)-3-((fenildisulfanil)metil)hexahidropirrolo[1,2-a]pirazina-1,4-diona (3b-c) se preparo en un rendimiento del 82 % siguiendo el procedimiento para la preparacion de 3b-a y se obtuvo como un solido amarillo. Referencia 3b-c: m.p. 120 oC ; 1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 1.66-2.02 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.802.89 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 3H), 4.07-4.10 (m, 1H), 4.39 (dd, J= 1.83, 1.77 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.28-7.57 (m, 5H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCla) 8 22.5, 28.2, 38.5, 45.4, 53.3, 59.1, 127.8, 128.6, 129.2, 135.6, 164.3, 169.0.
ester etilico del aminoacido CH2CI2 Et3N, THF. -78 °C;
tolueno. refhijo
hn"^Y°
o^VNH
^SCPha 3c-a
^22^1,02S
3-Tritilsulfanilmetil-piperazina-2,5-diona (3c-a) se preparo siguiendo el procedimiento similar para la preparacion de 4a. 3c-a: m.p. 225 - 227 oC. [a]o26 = +7.8 ° (c = 1.05, CHCls). 1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 2.73-2.91 (m, 2H), 3.12 (d, 1H, J= 12.3 Hz), 3.95 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.20-7.62 (m, 15H).13C NMR (75.5 MHz, CDCls): 8 35.9, 44.8, 53.0, 126.9, 128.1, 129.4, 144.0, 166.6. Este material se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Procedimiento Representativo para la Smtesis de Dicetopiperazina Dialquilada:
(3,6-Dietoxi-2,5-dihidro-,pirazin-2-il)-metanetiol (5a):
Preparacion de tetrafluoroborato de trietiloxonio: (Nota: tetrafluoroborato de trietiloxonio es un reactivo caro; sin embargo, es relativamente facil de preparar incluso en gran escala). Un matraz de tres cuellos (500 ml), embudo de goteo que equilibra la presion (125 ml) y un condensador se secaron en un horno a 150 °C y se ensamblan en caliente bajo una atmosfera de argon. Cuando el equipo se habfa enfriado a rt, se combinaron eter [(100 ml) que se habfa previamente secado sobre cetil benzofenona de sodio] y dietileterato de trifluoruro de boro (91 g, ~87 ml, 64 mmol) [Nota: En esta escala el eterato de BF3 incoloro se obtuvo de un nuevo frasco recien abierto. Si el reactivo estaba ligeramente amarillo o si la reaccion se redujo gradualmente, el eterato de BF3 necesito destilarse a vado primero]. La solucion eterea que resulto se calento a reflujo suave despues de lo cual se anadio gota a gota epiclorhidrina seca (48.8 g, 41 ml, 51.8 mmol) durante 1 h. La mezcla se calento a reflujo durante 1 h adicional y se dejo reposar a rt (bajo atmosfera de argon) durante la noche. Se elimino el eter mediante la aplicacion de una presion positiva de argon en un cuello del matraz mientras se fuerza el eter a traves de un palo de filtro (tubo de vidrio fritado) insertado en otro cuello del matraz y en un matraz de recogida. El solido ligeramente amarillo que permanecio en el matraz se enjuago dos veces de la misma manera con eter anhidro (3 x 50 ml) para proporcionar un solido blanco cristalino. El solido no se peso sino que se uso directamente en la siguiente etapa. La siguiente secuencia se baso en el rendimiento de este proceso de reaccion en el nivel de 80 a 85 %.
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CH2CI2 seco (100 ml) se anadio al matraz (500 ml) que conterna el tetrafluoroborato de trietiloxonio reden preparado (~42 g, 336 mmol) de la reaccion anterior (en atmosfera de argon). A esta solucion se anadio la dicetopiperazina 4a (5 g, 31.2 mmol) en porciones con agitacion (agitador aereo). Despues de 2 h la mezcla de reaccion se volvio homogenea. La solucion se agito a rt en atmosfera de argon durante 72 h despues de lo cual se anadio la mezcla a traves de una canula a una solucion acuosa de NH4OH (14 %, 100 ml) se mezcla con hielo (100 g). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 50 ml) y salmuera (80 ml) despues de lo cual se seco (K2CO3). Despues de la filtracion se elimino el disolvente a presion reducida para proporcionar el bis-etoxi lactima eter 5a como un lfquido amarillo claro que se purifico adicionalmente por cromatograffa rapida (EtOAc: hexano = 1:4) en rendimiento de 71% (4.8 g, 22 mmol). 5a: [a]o26 = +52.2 °(c = 2.5, CHCh). 1H NMR (300 MHz, CDCh) 8 1.32-1.36 (m, 6 H), 3.27-3.30 (m, 3 H), 4.08-4.22 (m, 6 H), 4.39 (s, 1H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCh): 8 14.7, 46.3, 47.5, 56.1, 61.5, 61.6, 162.7, 163.6; HRMS m/z C9H16N2O2S (M+H)+calcd. 217.2982, encontrado 217.2990.
SH
Referenda 5b
OBT
cn?a.
Si'
Referenda
4 c
Referenda
6b
PM
106
Referencia (3R,6R)-6-Bencil-5-etoxi-3-(etiltiometil)-1,6-dihidropirazin-2(3H)-ona (6b-b) se prepare con un rendimiento del 30 % siguiendo el procedimiento para la preparacion de la Referencia 5b mediante el uso de solo 1 equiv. de tetrafluoroborato de trietiloxonio y se obtuvo como un solido amarillo. Referencia 6b-b: m.p. 118 0C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 1.19 (t, J= 7.41 Hz, 3 H), 1.30 (t, J= 7.08 Hz, 3 H), 2.37-2.45 (m, 3 H), 2.82-3.01 (m, 1 H), 2.95 (d, J= 3.09 Hz, 1 H), 3.03 (d, J = 3.12 Hz, 1 H), 3.23 (q, J= 32.6, 5.1 Hz, 2 H), 4.14-4.19 (m, 2 H), 4.46-4.47 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 7.17-7.29 (m, 5 H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCh): 8 14.1, 14.5, 25.7, 35.4, 39.8, 50.6, 60.0, 61.6, 126.5, 127.8, 130.2, 136.7, 157.8, 170.1; HRMS m/z (M+H)+ calcd. 305.1515, encontrado 305.1522.
Ejemplo 2 - Procedimiento representativo para la Srntesis de bis-Dipiperazinadiona:
°Y^NH
SSCPh3
Ij/MeOH/CHjOj
pindina. rt
3c-a
7a
Peso Molecular: 318.37
Bis[2,5-piperazinadiona, 3-(mercaptometil)-] (7a): La dicetopiperazina protegida con tritilo 3c-a (1.5 g, 3.73 mmol) se disolvio en una solucion de cloruro de metilo (20 ml) y metanol (40 ml) con agitacion. La piridina (1.2 ml, 15 mmol) se anadio despues a la mezcla resultante, seguido de una solucion de yodo (0.97 g, 3.8 mmol) en metanol (5 ml). La mezcla se dejo agitar por 1 h a temperatura ambiente. Ningun precipitado se habfa formado en este tiempo; sin embargo, el analisis por TLC indico que la reaccion se desarrollaba lentamente por la aparicion de una nueva mancha debajo del material de partida (luz UV). Un precipitado comenzo a formarse en 2 h despues de concentrar la solucion a un volumen de 10 ml y se anadio metanol (30 ml) para resultar en un volumen total de 40 ml. La solucion se agito unas 23 h adicionales y el precipitado se separo por filtracion. El solido se lavo con metanol frio y despues se decoloro por agitacion con bisulfito de sodio acuoso al 10% (10 ml). El precipitado se filtro y se seco para producir el dfmero 7a como un solido blanco (680 mg, 57 %). 7a: m.p. > 300 °C. 1H NMR (300 MHZ^ DMSO-de) 8 3.11-3.21 (m, 2H), 3.70 (d, 1H, J = 0.96 Hz), 3.73 (d, 1H, J = 0.99 Hz), 4.11 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.19 (s, 1H); 13CNMR (75.5 MHz, DMSO- d6): 8 44.0, 45.2, 54.8, 166.7, 167.1; HRMS m/z (M+H)+ calcd. 319.0535, encontrado 319.0533.
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(3S,6S)-3-Bencil-6-(((((2R,5R)-5-bencil-3,6-dioxopiperazin-2-M)metil)disulfanM) metil)piperazina-2,5-diona (7b): se
preparo en un rendimiento del 63 % siguiendo el procedimiento para la preparacion de 7a y se obtuvo como un solido amarillo. 7b: m.p. > 280 oC (decomp.); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 1.29 (s, 9 H), 2.85-2.92 (m, 2 H), 3.10-3.13 (m, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 8.12 (s, 2 H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3): 5 31.1, 32.1, 42.5, 43.2, 53.9, 54.1, 166.2, 166.3.
(3R,3'R,6R,6'R)-6,6'-disulfanediilbis (metilen)bis(3-isopropilpiperazina-2,5-diona)(7d): se preparo en un rendimiento del 65 % siguiendo el procedimiento para la preparacion de 7a y se obtuvo como un solido blanco. 7d: m.p. 270 oC ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3 5 0.86 (d, J = 6.75 Hz, 3 H), 0.96 (d, J =7.05 Hz, 3 H), 2.17-2.21 (m, 1 H), 3.07-3.19 (m, 2 H), 3.72 (s, 1 h), 4.33 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3): 5 17.5, 18.8, 31.4, 42.9, 53.9, 59.7, 166.7, 167.2; HRMS m/z (M+H)+ calcd. 403.1474, encontrado 403.1479.
(3R,6S)-3-(terc-ButNtiometN)-6-(((((2R,5S)-5-(terc-butNtiometN)-3,6-dioxo-piperazin-2-N)metN)disulfanN)metN)piperazina- 2,5-diona (7e): se preparo en un rendimiento del 65 % siguiendo el procedimiento para la preparacion de 7a y se obtuvo como un solido amarillo. 7e: m.p. 278 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 1.29 (s, 9 H), 2.85-2.92 (m, 2 H), 3.10-3.13 (m, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 8.12 (s, 2 H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3): 5 31.1, 32.1, 42.5, 43.2, 53.9, 54.1, 166.2, 166.3.
Procedimiento representativo para la Smtesis de bis[(3,6-dietoxi-2,5-Dihi-dro-pirazin-2-il) -metanotiol] (dfmero-5a):
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Para bis-etoxi lactima eter 5a (400 mg, 1.85 mmol) en EtOH seco (10 ml) se anadio una cantidad catalttica de I2 (50 mg, 10 % mmol) a rt. La mezcla se agito durante 6~ 12 h en aire hasta que el analisis (TLC, gel de silice) indico que la reaccion se completo (nueva mancha aparecio bajo S.M. en la placa de TLC). El disolvente organico se evaporo a presion reducida. La mezcla que resulto se disolvio en EtOAc (20 ml), se lavo con tiosulfato de sodio sat. (5~ 10 ml) y se seco con (Na2SO4). Despues, el disolvente se elimino a presion reducida lo cual proporciono el d^ero d^ero-5a: 1H NMR (300 MHz, CDCla) 8 1.32-1.36 (m, 6 H), 3.27-3.30 (m, 3 H), 4.08-4.22 (m, 6 H), 4.39 (s, 1H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCh): 8 14.7, 46.3, 47.5, 56.1, 61.5, 61.6, 162.7, 163.6; El espectro de NMR fue identico a su monomero excepto que el enlace S-H habfa desaparecido. HRMS mlz (M+H)+ calcd. 431.1787, encontrado 431.1790.
1,2-Bis(((2R,5R)-5-bencil-3,6-dietoxi-2,5-dihidropirazin-2-il)metil)disulfano (dfmero-5b): se preparo en un rendimiento del 65 % despues del procedimiento para la preparacion de dfmero-5a y se obtuvo como un lfquido amarillo. dfmero-5b: 1H NMR (300 MHz, CDCla 8 1.26-1.35 (m, 6 H), 2.45-2.57 (m, 1 H), 3.05-3.22 (m, 2 H), 3.50-3.82 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 5 H), 4.32-4.38 (m, 1H), 7.06-7.28 (m, 5 H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCh): 8 14.3, 39.6, 42.9, 43.0, 54.9, 57.1, 60.7, 60.8,
126.2, 126.5, 127.8, 137.0, 162.2, 162.6; El espectro de NMR fue identico a su monomero excepto que el enlace S-H habfa desaparecido. HRMS m/z (M+H)+ calcd. 611.2681, encontrado 611.2677.
aire. 12— 24 h.
dimero-t-c
C24H42N4O4S2
C12H22N2O2S
Peso Molecular: 514
Peso Molecular: 258
1,2-Bis(((2R,5R)-5-bencil-3,6-dietoxi-2,5-dihidropirazin-2-il)metil)disulfano (dfmero-5c): se preparo en un rendimiento del 60 % seguido del procedimiento para la preparacion de dfmero-5a y se obtuvo como un lfquido incoloro. dfmero-5c: 1H NMR (300 MHz, CDCh) 8 0.76-0.78 (m, 3 H), 1.06-1.09 (m, 3 H), 1.25-1.31 (m, 6 H), 2.18-2.23 (m, 1 H), 2.82-3.01 (m, 1 H), 3.21-3.45 (m, 1 H), 3.54-3.70 (m, 2 H), 4.07-4.33 (m, 4 H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCh): 8 14.2, 17.3, 31.1, 31.7,
45.2, 55.3, 60.5, 60.7, 161.0, 163.1; HRMS mlz (M+H)+ calcd. 515.2726, encontrado 515.2731.
Ejemplo 3 - Ruta alternativa para la smtesis de Bis-Dipiperazinadiona Asimetrica:
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Bis[2,5-piperazinadiona, 3-(mercaptometil) -] (11-a-b): La dicetopiperazina protegida con tritilo 3c-a (246 mg, 0.5 mmol) y 3c-b (201 mg, 0.5 mmol) se disolvio en una solucion de cloruro de metilo (5 ml) y metanol (10 ml) con agitacion. La piridina (0.3 ml, 3.75 mmol) se anadio despues a la mezcla resultante, seguido de una solucion de yodo (126 mg, 0.5 mmol) en metanol (3 ml). La mezcla se dejo agitar por 1 h a temperatura ambiente. Ningun precipitado se habfa formado en este tiempo; sin embargo, el analisis por TLC indico que la reaccion se desarrollaba lentamente por la aparicion de una nueva mancha debajo del material de partida (luz UV). Un precipitado comenzo a formarse en 2 h despues de concentrar la solucion a un volumen de 2 ml y se anadio metanol (5 ml) para resultar en un volumen total de 10 ml. La solucion se agito unas 23 h adicionales y el precipitado se separo por filtracion. El solido se lavo con metanol frio. El precipitado se filtro y se seco para producir el dfmero 11-a-b como un solido amarillo (120 mg, 60 %). 11-a-b: 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 8 2.89-2.91 (m, 2 H), 3.09-3.21 (m, 3 H), 3.33-3.87 (m, 4 H), 4.11 (s, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 7.13-7.36 (m, 5 H), 8.07 (s, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 8.58 (s, 1 H); 13C NMR (75.5 MHz, DMSO-de) 8 42.3, 42.6, 43.1, 44.7, 53.3, 54.2,
54.3, 55.8, 127.2, 128.2, 130.6, 136.4, 165.9, 166.1, 166.5.
Ejemplo 4 - Experimental para Compuestos de los Esquemas 4 y 5
Procedimiento Representativo para la Smtesis de Analogos Protegidos (16)
Ester Etilico de N,S-Dibenzoil-L-cistema (16): A una solucion de clorhidrato de ester etflico de L-cistema puro (7.5 g, 40 mmol) en piridina (30 ml) previamente enfriada a 0 oC, se anadio cloruro de benzoilo (10ml). Despues de mantenerse durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se vertio sobre hielo. El precipitado se recogio por filtracion y se recristalizo en metanol en un rendimiento del 88 % (12 g). 16: m.p. 81 oC ; 1H NMR (300 MHz, CDCh): 8 1.41 (t, J = 6 Hz, 3 H), 3.40-3.48 (m, 1 H), 3.68-3.75 (m, 1 H), 4.15 (q, J = 7.11, 7.17 Hz, 2 H), 4.62-4.70 (m, 1 H), 7.48-7.57 (m, 5 H), 7.66-7.69 (m, 1 H), 7.84-7.93 (m, 4 H), 9.02 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCla) 8 14.4,29.9, 52.6, 61.4, 127.2, 127.7, 128.7, 129.5, 132.0, 133.8, 134.5, 136.4, 166.8, 170.5, 191.0; HRMS m/z (M+H)+ calcd. 358.1113, encontrado 358.1106.
Procedimiento Representativo para la Smtesis del Compuesto 18 (Analogo Protegido 17 que Acopla con Glicina)
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Preparacion de Fenil acetil-5-tritil-L-cisteina: A una suspension de S-tritil-L-cistefna 1c (4.4 g, 12 mmol) en cloroformo (92 ml) que contiene trietilamina (2.7 g, 26.4 mmol) enfriada en hielo, se anadio una solucion de cloruro de fenilacetilo (1.8 g, 12 mmol) en cloroformo (20 ml). La mezcla se agito a 0-5 oC durante 15 min. y a temperatura ambiente durante 24 hrs. Se anadio agua (100 ml) y el pH se ajusto a 1.5 con HCl acuoso 5 N. La fase acuosa se elimino y la fase organica se lavo con cloruro de sodio saturado (100 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro para dar un solido cristalino blanco (4.9 g) en un rendimiento del 85 %. Fenil acetil-S-tritil-L-cisteina: m.p. 60-62 oC ; [a]D=+21.8°(c 2, CH3OH); 1H NMR (300 MHz, CDCls) 8 2.60-2.71 (m, 2 H), 3.5 (s, 1 H), 4.15-4.23 (m, 1 H), 5.92 (d, J= 6.48 Hz, 1 H), 7.21-7.33 (m, 20 H); ); 13C NMR (75.5 MHz, CDCls): 8 32.9, 43.1, 51.4, 67.8, 126.8, 127.2, 127.4, 127.8, 127.9, 128.4, 128.9, 129.1, 129.4, 144.1, 171.5, 172.5.
Ester etflico de N-Carbobenzoxi-S-tritil-L-cisteinglicina (17): A una solucion de clorhidrato de ester etnico de glicina (1.25 g, 9 mmol) en cloroformo (50 ml) y trietilamina (1.25 ml) se anadio fenil-acetil-S-tritil-L-cisteina (4.8 g, 10 mmol) y N,N'- diciclohexilcarbodiimida (2.1 g, 10 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante una noche seguido de la adicion de unas pocas gotas de acido acetico al 50 %, el precipitado insoluble de diciclohexilurea (1.7 g) se separo por filtracion; el filtrado se lavo sucesivamente con acido clortndrico diluido, hidrogeno carbonato de potasio y agua, se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo a sequedad. El residuo se trato con acetato de etilo. Parte del material no disuelto (diciclohexilurea, 0.5 g) se separo por filtracion y el filtrado se concentro al vach hasta un pequeno volumen. El cristalino 17 se separo en un rendimiento del 85 %. 17: m.p. 152 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCh): 8 1.23-1.32 (m, 3 H), 2.57-2.62 (m, 2 H), 3.53 (s, 1 H), 3.87-3.91 (m, 2 H), 4.13 (d, J = 6.18 Hz, 1 H), 4.15-4.23 (m, 2 H), 5.91 (d, J= 7.41 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 7.21-7.45 (m, 20 H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCh): 8 14.0, 33.0, 41.3, 43.3, 51.9, 61.4, 67.0, 126.8,
127.3, 127.9, 128.9, 129.3, 129.5, 134.1, 144.3, 169.1, 169.9, 171.1.
Acetato de Bis[(R)-etil 2-(3-mercapto-2-(2-fenilacetamido)propanamido)] (18): se preparo en un rendimiento del 72 % siguiendo el procedimiento para la preparacion de 7a y se obtuvo como un solido amarillo. 18: m.p. 98 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCla); 81.27-1.31 (m, 1 H), 2.79-2.87 (m, 1 H), 3.00-3.07 (m, 1 H), 3.64 (s, 2 H), 3.68-3.76 (m, 1 H), 3.96-4.16 (m, 1 H), 4.04-4.23 (m, 2 H), 5.52-5.58 (m, 1 H), 6.56 (d, J = 9.15 Hz, 1 H), 7.25-7.35 (m, 5 H), 8.40-8.44 (s, 1 H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCls): 8 14.1, 41.1, 43.1, 46.3, 53.0, 61.2, 127.2, 128.6, 129.5, 134.2, 169.1, 170.5, 171.5.
Ejemplo 5 - La dosis dependiente de PCP altera la inhibicion prepulso y el impacto de N-acetil cistema en los deficits de acceso sensoriomotor producidos por el PCP. El acceso sensoriomotor, un proceso comprometido en pacientes esquizofrenicos, a menudo se mide mediante el uso de la inhibicion prepulso de manera que un estfmulo auditivo leve (prepulso, 2-15 db por encima del basal) precede (100 ms) un estfmulo auditivo que provoca sobresalto (50 dB por encima del basal). El acceso sensoriomotor intacto resultara en la supresion del reflejo de sobresalto cuando preceda el prepulso. Dado que la mejora en la inhibicion prepulso sigue la mejona en los smtomas que son en gran medida insensibles a los tratamientos actuales, este paradigma se ha convertido en uno de los paradigmas de deteccion mas comunmente usados. La Figura 4 ilustra la capacidad de PCP para interrumpir la inhibicion prepulso, lo que se traduce en el inefectivo prepulso en la supresion del reflejo de sobresalto. PCP se usa comunmente para interrumpir la inhibicion prepulso debido a esta anormalidad, adicionalmente a los smtomas negativos y cognitivos, son insensibles a la 1ra generacion de antipsicoticos, lo que proporciona de esta manera la validez predictiva.
La Figura 5 ilustra el impacto de N-acetil cistema en los deficits de acceso sensoriomotor producidos por fenciclidina administrada por via oral (izquierda) o directamente en la corteza prefrontal (derecha), que es probablemente el sitio terapeutico de accion para profarmacos de cistema. N= 6-46/grupo. * Indica una diferencia significativa de las ratas que recibieron solamente PCP (por ejemplo, 0 N-acetil cistema), Fisher LSD, p,.05.
Ejemplo 6 - Eficacia de los compuestos del Esquema 1 con relacion a N-acetil cistema en la inversion de los deficits
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inducidos por PCP en el acceso sensoriomotor en ratas. La Figura 6 es un grafico de barras que ilustra la inhibicion de una respuesta de sobresalto en respuesta a un estimulo de carga (pulso) cuando precede un estimulo prepulso (2-15 dB por encima del basal). La inhibicion prepulso es un paradigma comunmente usado para detectar agentes antipsicoticos para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia. El estimulo prepulso presentado en 15 dB por encima del basal redujo la respuesta de sobresalto en controles de solucion salina (S; N = 46) cerca de> 60 % con relacion a la respuesta provocada tras la exposicion al pulso solamente. Las ratas pretratadas con fenciclidina solamente (P; 1.25 mg/kg, SC; N = 42) fallaron en mostrar una reduccion en la respuesta provocada por el pulso aun cuando precedio el prepulso (independientemente de la intensidad del estimulo). Esto refleja los deficits de acceso sensoriomotores comunes a los pacientes que sufren de esquizofrenia. Las ratas pretratadas (60 min) con N-acetil cistema (30 mg/kg, po) fallaron en motrar acceso sensoriomotor. Nota: suministro directo de N-acetil cistema en el cerebro invierte deficits inducidos por fenciclidina en el acceso sensoriomotor, que es consistente con los ensayos clmicos que establecen la eficacia antipsicotica de este compuesto. Las ratas pretratadas (60 min) con compuestos sintetizados a partir del esquema 1 (N = 7-22/grupo), notablemente los compuestos 5a-d y 4a, mostraron una diferencia significativa con relacion a cualquiera de las ratas que recibieron PCP sola (*, Fisher lSd, p<.05) y/o N-acetilcistema (N 30; 30 mg/kg; +, Fisher LSD, p<.05). En conjunto, estos datos indican la eficacia de estos compuestos y de este esquema de smtesis para generar nuevos antipsicoticos que exceda el potencial de N-acetil cistema.
Ejemplo 7 - Eficacia de los compuestos del Esquema 2 con relacion a N-acetil cistema en la inversion de los deficits inducidos por PCP en el acceso sensoriomotor en ratas. La Figura 7 es un grafico de barras que ilustra la inhibicion de una respuesta de sobresalto en respuesta a un estfmulo de carga (pulso) cuando precede un estfmulo prepulso (2-15 dB por encima del basal). La inhibicion prepulso es un paradigma comunmente usado para detectar agentes antipsicoticos para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia. El estfmulo prepulso presentado en 15 dB por encima del basal redujo la respuesta de sobresalto en controles de solucion salina (S; N = 46) cerca de > 60 % con relacion a la respuesta provocada tras la exposicion al pulso solamente. Las ratas pretratadas con fenciclidina solamente (P; 1.25 mg/kg, SC; N = 42) fallaron en mostrar una reduccion en la respuesta provocada por el pulso aun cuando precedio el prepulso (independientemente de la intensidad del estfmulo). Esto refleja los deficits de acceso sensoriomotores comunes a los pacientes que sufren de esquizofrenia. Las ratas pretratadas (60 min) con N-acetil cistema (30 mg/kg, po) fallaron en motrar acceso sensoriomotor. Nota: suministro directo de N-acetil cistema en el cerebro invierte deficits inducidos por fenciclidina en el acceso sensoriomotor, que es consistente con los ensayos clmicos que establecen la eficacia antipsicotica de este compuesto. Las ratas pretratadas (60 min) con compuestos sintetizados a partir del esquema 2 (N = 7-14/grupo), notablemente los compuestos 5a y 7a, mostraron una diferencia significativa con relacion a cualquiera de las ratas que recibieron PCP sola (*, Fisher LSD, p<.05) y/o N-acetil cistema (N 30; 30 mg/kg; +, Fisher LSD, p<.05). En conjunto, estos datos indican la eficacia de estos compuestos y de este esquema de smtesis para generar nuevos antipsicoticos que exceda el potencial de N-acetil cistema.
Ejemplo 8 - Eficacia de los compuestos del Esquema 3 con relacion a N-acetil cistema en la inversion de los deficits inducidos por PCP en el acceso sensoriomotor en ratas. La Figura 8 es un grafico de barras que ilustra la inhibicion de una respuesta de sobresalto en respuesta a un estfmulo de carga (pulso) cuando precede un estfmulo prepulso (2-15 dB por encima del basal). La inhibicion prepulso es un paradigma comunmente usado para detectar agentes antipsicoticos para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia. El estfmulo prepulso presentado en 15 dB por encima del basal redujo la respuesta de sobresalto en controles de solucion salina (S; N = 46) cerca de > 60 % con relacion a la respuesta provocada tras la exposicion al pulso solamente. Las ratas pretratadas con fenciclidina solamente (P; 1.25 mg/kg, SC; N = 42) fallaron en mostrar una reduccion en la respuesta provocada por el pulso aun cuando precedio el prepulso (independientemente de la intensidad del estfmulo). Esto refleja los deficits de acceso sensoriomotores comunes a los pacientes que sufren de esquizofrenia. Las ratas pretratadas (60 min) con N-acetil cistema (30 mg/kg, po) fallaron en motrar acceso sensoriomotor. Nota: suministro directo de N-acetil cistema en el cerebro invierte deficits inducidos por fenciclidina en el acceso sensoriomotor, que es consistente con los ensayos clmicos que establecen la eficacia antipsicotica de este compuesto. Las ratas pretratadas (60 min) con compuestos sintetizados a partir del esquema 3 (N = 7/grupo), espedficamente los compuestos 11-a-b y 11-a-d, mostraron una diferencia significativa con relacion a cualquiera de las ratas que recibieron PCP sola (*, Fisher LSD, p<.05) y/o N-acetil cistema (N 30; 30 mg/kg; +, Fisher LSD, p<.05). En conjunto, estos datos indican la eficacia de estos compuestos y de este esquema de smtesis para generar nuevos antipsicoticos que exceda el potencial de N-acetil cistema.
Ejemplo 9 - Eficacia de los compuestos del Esquema 4 con relacion a N-acetil cistema en la inversion de los deficits inducidos por PCP en el acceso sensoriomotor en ratas. La Figura 9 es un grafico de barras que ilustra la inhibicion de una respuesta de sobresalto en respuesta a un estfmulo de carga (pulso) cuando precede un estfmulo prepulso (2-15 dB por encima del basal). La inhibicion prepulso es un paradigma comunmente usado para detectar agentes antipsicoticos para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia. El estfmulo prepulso presentado en 15 dB por encima del basal redujo la respuesta de sobresalto en controles de solucion salina (S; N = 46) cerca de> 60 % con relacion a la respuesta provocada tras la exposicion al pulso solamente. Las ratas pretratadas con fenciclidina solamente (P; 1.25 mg/kg, SC; N = 42) fallaron en mostrar una reduccion en la respuesta provocada por el pulso aun cuando precedio el prepulso (independientemente de la intensidad del estfmulo). Esto refleja los deficits de acceso sensoriomotores comunes a los pacientes que sufren de esquizofrenia. Las ratas pretratadas (60 min) con N-acetil cistema (30 mg/kg, po) fallaron en motrar acceso sensoriomotor. Nota: suministro directo de N-acetil cistema en el cerebro invierte deficits inducidos por fenciclidina en el acceso sensoriomotor, que es consistente con los ensayos clmicos que establecen la eficacia antipsicotica de este compuesto. Las ratas pretratadas (60 min) con compuestos sintetizados a partir del
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esquema 4 (N = 7/grupo), espedficamente el intermediario con compuesto 14a (Inter-14a) y compuesto 15f, mostraron una diferencia significativa con relacion a cualquiera de las ratas que recibieron PCP sola (*, Fisher LSD, p<.05) y/o N- acetil cistema (N 30; 30 mg/kg; +, Fisher LSD, p<.05). En conjunto, estos datos indican la eficacia de estos compuestos y de este esquema de smtesis para generar nuevos antipsicoticos que exceda el potencial de N-acetil cistema.
Ejemplo 10 - Eficacia de los compuestos del Esquema 5 con relacion a N-acetil cistema en la inversion de los deficits inducidos por PCP en el acceso sensoriomotor en ratas. La Figura 10 es un grafico de barras que ilustra la inhibicion de una respuesta de sobresalto en respuesta a un estfmulo de carga (pulso) cuando precede un estfmulo prepulso (2-15 dB por encima del basal). La inhibicion prepulso es un paradigma comunmente usado para detectar agentes antipsicoticos para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia. El estfmulo prepulso presentado en 15 dB por encima del basal redujo la respuesta de sobresalto en controles de solucion salina (S; N = 46) cerca de >60 % con relacion a la respuesta provocada tras la exposicion al pulso solamente. Las ratas pretratadas con fenciclidina solamente (P; 1.25 mg/kg, SC; N = 42) fallaron en mostrar una reduccion en la respuesta provocada por el pulso aun cuando precedio el prepulso (independientemente de la intensidad del estimulo). Esto refleja los deficits de acceso sensoriomotores comunes a los pacientes que sufren de esquizofrenia. Las ratas pretratadas (60 min) con N-acetil cistema (30 mg/kg, po) fallaron en motrar acceso sensoriomotor. Nota: suministro directo de N-acetil cistema en el cerebro invierte deficits inducidos por fenciclidina en el acceso sensoriomotor, que es consistente con los ensayos clmicos que establecen la eficacia antipsicotica de este compuesto. Las ratas pretratadas (60 min) con compuestos (18e) sintetizados a partir del esquema 5 (N = 7), mostraron una diferencia significativa con relacion a cualquiera de las ratas que recibieron N-acetil cistema (N 30; 30 mg/kg; +, Fisher LSD, p<.05). En conjunto, estos datos indican la eficacia de estos compuestos y de este esquema de smtesis para generar nuevos antipsicoticos que excedan el potencial de N-acetil cistema.
Ejemplo 11- Eficacia del compuesto 5a-d (Esquema 1) como nuevo agente contra el deseo compulsivo. Adicionalmente a la normalizacion de la funcion de la corteza prefrontal, como se demuestra por el impacto de los profarmacos en los deficits de acceso sensoriomotor inducidos por PCP, el potencial contra el deseo compulsivo de un farmaco se puede demostrar mediante el uso del paradigma de extincion/reinstalacion. En los presentes experimentos, las ratas se les implanto cateteres yugulares permanentes con un puerto externo que se fija ligeramente posterior a los omoplatos de las ratas. Se usa tubena para conectar una jeringa de cocama al puerto externo del cateter permanente. Las ratas se colocan en camaras operantes estandar (Med Associates) y se les permite presionar una palanca para una infusion de cocama (0.5 mg/kg / 200 microlitros, IV). Una vez que el comportamiento es estable, las ratas se les permite autoadministrarse cocama, al menos once sesiones de 2 horas. Despues, la solucion de cocama se sustituye con solucion salina para extinguir el prensado de la palanca. Una vez que la respuesta disminuye a 10 o menos de presiones de palanca /sesiones de 2h de 3 de cada 4 sesiones diarias, las ratas se probaron para la reinstalacion (recafda). Para ello, las ratas se colocan en la camara operante y se administra vehmulo o un profarmaco cistema/cistina (1-60 mg/kg, p.o; N = 2-17). Posteriormente, las ratas reciben despues una inyeccion de cocama (10 mg/kg, IP). En respuesta se evalua despues durante 120 minutos. Los datos representados en la Figura 11 ilustran que la N-acetil cistema (IP) es efectiva en la produccion de una reduccion significativa en la reinstalacion inducida por la cocama a las dosis de 30 y 60 mg/kg (IP; * indica una disminucion significativa en la respuesta con relacion a ratas tratadas con 0 NAC, Fisher LSD). La Figura 12 demuestra que la N-acetilcistema es menos efectiva cuando se administra por via oral. Ademas, la administracion de 1 mg/kg del Compuesto 5a-d (Esquema 1) fue suficiente para bloquear la reinstalacion inducida por cocama, un efecto que fue comparable a 30 mg/kg de NAC. (* indica una disminucion significativa en la respuesta con con relacion a ratas tratadas con 0 NAC, Fisher LSD).
Aunque esta invencion se ha descrito en conjunto con varias modalidades ilustrativas descritas anteriormente, pueden resultar evidentes varias alternativas, modificaciones, variaciones, mejoras y/o equivalentes sustanciales, conocidos o que son o pueden ser actualmente imprevistos, para las pesonas expertas en la tecnica. En consecuencia, las modalidades ilustrativas de acuerdo con esta invencion, como se expone anteriormente, se pretende que sean ilustrativas, no limitantes.
Claims (4)
- 5101520253035404550556065Reivindicaciones
imagen1 en donde: R1 y R2se seleccionan independientemente de OH, =O, o un grupo alcoxilo C1 a C5 de cadena lineal o ramificada, con la advertencia que cuando =O se selecciona, el atomo de nitrogeno adyacente al grupo carbonilo de esa manera formado, porta un H y un enlace simple conecta el nitrogeno adyacente a dicho grupo carbonilo;R3 es H, un grupo alquilo C1 a C5 de cadena lineal o ramificada, un nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un aril tio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, un tio benzoilo, o un bencilo; yR4 se selecciona de los grupos de cadena lateral de los L-aminoacidos naturales gly, ser, arg, asp, glu, gln, ile, lys, met, thr, trp, D-isomeros de estos, o un grupo de cadena lateral de cys protegido por un grupo que se selecciona de un nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un ariltio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, un tio benzoilo, con la advertencia que cuando R4 es el grupo de cadena lateral del L-aminoacido natural gly, R1 y R2 ambos se seleccionan para ser =O; o un dfmero de cistina de dicho profarmaco que tiene la estructura:imagen2 en donde: R1, R2, R5 y R6 se seleccionan independientemente de OH, =O, o un grupo alcoxilo C1 a C5 decadena lineal o ramificada, con la advertencia que cuando =O se selecciona, el atomo de nitrogeno adyacente al grupo carbonilo de esa manera formado, porta un H y un enlace simple conecta el nitrogeno adyacente a dicho grupo carbonilo; yR4 y R7 se seleccionan independientemente de los grupos de cadena lateral de los L-aminoacidos naturales cys, gly, phe, pro, val, ser, arg, asp, asn, glu, gln, ala, his, ile, lys, met, thr, trp, D-isomeros de estos, o un grupo de cadena lateral de cys protegido por un grupo que se selecciona de un grupo alquilo C1 a C5 de cadena lineal o ramificada, un nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un ariltio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, un tio benzoilo, o un bencilo, con la advertencia que cuando R4 y R7 son ambos el grupo de cadena lateral del L-aminoacido natural gly, R2, R3 y R6 no se seleccionaran que sean =O. - 2. El profarmaco de cistema de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho profarmaco de cistema tiene la estructura:OEl
imagen3 sh oe - 3. El profarmaco de cistema de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho profarmaco de cistema esta en la forma del dfmero cistina que tiene la estructura:5101520253035404550556065
imagen4 imagen5 El profarmaco de cistema de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho profarmaco de cistema esta en la forma del dfmero de cistina incluye grupos identicos de R4 y R7.El profarmaco de cistema de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho profarmaco de cistema esta en la forma del dfmero de cistina incluye grupos no identicos de R4 y R7El profarmaco de cistema de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho profarmaco de cistema o dfmero de cistina de este incluye al menos un grupo R4 y R7 que es una cys, dicha cistema se protege ademas por un grupo nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un aril tio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, o un benzoilo.Un analogo de cistema protegido que tiene la estructura:imagen6 o un dfmero de cistina de dicho analogo de cistema protegido que tiene la estructura:imagen7 en donde R1 hasta R6 se seleccionan independientemente de grupo alquilo de Ci a C5 de cadena lineal o ramificada, un fenilo, o un bencilo, y en donde dicho analogo de cistema protegido tiene la estructura:imagen8 imagen9 5101520253035404550556065imagen10 imagen11 Una composicion farmaceutica que comprende un profarmaco de cistema o dfmero de cistina de este de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un analogo de cistema protegido o dfmero de cistina de este de acuerdo con la reivindicacion 7 y un portador farmaceuticamente aceptable.Un profarmaco de cistema que tiene la estructura:R12-S-R3en donde: R1 y R2se seleccionan independientemente de OH, =O, o un grupo alcoxilo Ci a C5 de cadena lineal o ramificada, con la advertencia que cuando =O se selecciona, el atomo de nitrogeno adyacente al grupo carbonilo de esa manera formado, porta un H y un enlace simple conecta el nitrogeno adyacente a dicho grupo carbonilo;R3 es H, un grupo alquilo C1 a C5 de cadena lineal o ramificada, un nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un aril tio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, un tio benzoilo, o un bencilo; yR4 se selecciona independientemente de los grupos de cadena lateral de los L-aminoacidos naturales cys, gly, phe, pro, val, ser, arg, asp, asn, glu, gln, ala, his, ile, lys, met, thr, trp, D-isomeros de estos, o un grupo de cadena lateral de cys protegido por un grupo que se selecciona de un grupo alquilo C1 a C5de cadena lineal o ramificada, un nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un ariltio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, un tio benzoilo, o un bencilo, con la advertencia que cuando R4 es el grupo de cadena lateral del L-aminoacido natural gly, R1 yR2 no se seleccionaran que sean =O; o. un dfmero de cistina de dicho profarmaco que tiene la estructura:imagen12 Rimagen13 en donde: R1, R2, R5 y R6 se seleccionan independientemente de OH, =O, o un grupo alcoxilo C1 a C5 de cadena lineal o ramificada, con la advertencia que cuando =O se selecciona, el atomo de nitrogeno adyacente al grupo carbonilo de esa manera formado, porta un H y un enlace simple conecta el nitrogeno adyacente a dicho grupo carbonilo; yR4 y R7 se seleccionan independientemente de los grupos de cadena lateral de los L-aminoacidos naturales cys, gly, phe, pro, val, ser, arg, asp, asn, glu, gln, ala, his, ile, lys, met, thr, trp, D-isomeros de estos, o un grupo de cadena lateral de cys protegido por un grupo que se selecciona de un grupo alquilo C1 a C5 de cadena lineal o ramificada, un nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un ariltio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, un tio benzoilo, o un bencilo, con la advertencia que cuando R4 y R7 son ambos el grupo de cadena lateral del L-aminoacido natural gly, R1, R2, R5yR6 no se seleccionaran que sean =O. un analogo de cistema protegido que tiene la estructura:5101520253035404550556065imagen14 o un dimero de cistina de dicho analogo de cisteina protegido que tiene la estructura:imagen15 en donde R1 a R6 se seleccionan independientemente de grupo alquilo de C1 a C5 de cadena lineal o ramificada, un fenilo, o un bencilo;.para usar en la reduccion de la esquizofrenia en un sujeto o para usar en la reduccion del deseo compulsivo por los farmacos o uso de farmacos en un sujeto.Uso del profarmaco de cisteina que tiene la estructura:imagen16 en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente de OH, =O, o un grupo alcoxilo Ci a C5 de cadena lineal o ramificada, con la advertencia que cuando =O se selecciona, el atomo de nitrogeno adyacente al grupo carbonilo de esa manera formado, porta un H y un enlace simple conecta el nitrogeno adyacente a dicho grupo carbonilo;R3 es H, un grupo alquilo C1 a C5 de cadena lineal o ramificada, un nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un aril tio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, un tio benzoilo, o un bencilo; yR4 se selecciona independientemente de los grupos de cadena lateral de los L-aminoacidos naturales cys, gly, phe, pro, val, ser, arg, asp, asn, glu, gln, ala, his, ile, lys, met, thr, trp, D-isomeros de estos, o un grupo de cadena lateral de cys protegido por un grupo que se selecciona de un grupo alquilo C1 a C5de cadena lineal o ramificada, un nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un ariltio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, un tio benzoilo, o un bencilo, con la advertencia que cuando R4 es el grupo de cadena lateral del L-aminoacido natural gly, R1 y R2 no se seleccionaran que sean =O; o. un dimero de cistina de dicho profarmaco que tiene la estructura:imagen17 en donde: R1, R2, R3 y R6 se seleccionan independientemente de OH, =O, o un grupo alcoxilo C1 a C5 de cadena lineal o ramificada, con la advertencia que cuando =O se selecciona, el atomo de nitrogeno adyacente al grupo carbonilo de esa manera formado, porta un H y un enlace simple conecta el nitrogeno adyacente a dicho grupo carbonilo; yR4 y R7 se seleccionan independientemente de los grupos de cadena lateral de los L-aminoacidos naturales cys, gly, phe, pro, val, ser, arg, asp, asn, glu, gln, ala, his, ile, lys, met, thr, trp, D-isomeros de estos, o un grupo de cadena lateral de cys protegido por un grupo que se selecciona de un grupo alquilo C1 a C5 de cadena lineal o ramificada, un nitrobencenosulfonilo, un tritilo, un ariltio, un arilo, un alquiltio, un acilo, un benzoilo, un tio acilo, un tio benzoilo, o un bencilo, con la advertencia que cuando R4 y R7 son ambos el grupo de cadena lateral del L-aminoacido natural gly, R1, R2, R5yR6 no se seleccionaran que sean =O.51015202530imagen18 o un dfmero de cistina de dicho analogo de cistema protegido que tiene la estructura:imagen19 O R4HN, -\,S oR4 Oo'^'nh ■''''or*—a^-lyNHoen donde R1 hasta R6 se seleccionan independientemente de grupo alquilo de C1 a C5 de cadena lineal o ramificada, un fenilo, o un bencilo;para la fabricacion de una composicion farmaceutica para la la reduccion de la esquizofrenia en un sujeto o para la reduccion del deseo compulsivo por los farmacos o uso de farmacos en un sujeto. - 11. El profarmaco de cistema, el dfmero de cistina del profarmaco de cistema, el analogo de cistema protegido y el dfmero de cistina del analogo de cistema protegido para uso de la reivindicacion 9, o el uso de la reivindicacion 10, en donde el analogo de cistema protegido y el dfmero de cistina de este estan de acuerdo con la reivindicacion 1, y el profarmaco de cistema protegido y el dfmero de cistina protegido de este, estan de acuerdo con la reivindicacion 7.
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