JP2015157827A - 統合失調症を治療するため及び薬物渇望を低減するためのシステイン及びシスチンプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮出願第61/026,874号(2008年2月7日出願)の利益を請求し、その全体は、全ての目的において参照として本明細書に組み込まれる。
、アリールチオ、アリール、アルキルチオ、アシル、ベンゾイル、チオアシル、チオベンゾイル又はベンジル基であり;そしてR4は、天然L−アミノ酸のcys、gly、ph
e、pro、val、ser、arg、asp、asn、glu、gln、ala、his、ile、leu、lys、met、thr、trp、tyr又はそれらのD−異性体の側鎖基から選択されるが、ただし、R4が天然L−アミノ酸のglyの側鎖基である場
合、R1及びR2は、両方とも=Oと選択されることはない〕を有するシステインプロドラッグを提供するか、或いは下記構造:
ここでR1〜R6は、分岐鎖若しくは直鎖C1〜C5アルキル、フェニル又はベンジル基から独立して選択される。
びシスチンプロドラッグ類を使用することで、 被験者において統合失調症を治療若しく
は低減するか、又は、薬物渇望若しくは薬物使用を低減することができる。
ペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、3−ヘキシル基、2−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が含まれる。こられのうち、メチル基、エチル基などが好ましい。
使用、すなわち薬物嗜癖の問題に影響を与える。非制御薬物使用及び再発に対する高まった感受性は、娯楽的なものから強迫傾向への薬物消費の移行に寄与する嗜癖の決定的な特徴である。薬物乱用に反応して皮質線条体系経路内において増大された興奮性神経伝達によりもたらされる長期可塑性が、嗜癖に関与している。渇望誘導刺激に暴露されているヒトコカイン乱用者は、眼窩及び前頭連合野を含む皮質領に由来し、腹側線条体へ突出している興奮性回路の増加した活性を示し、更に、皮質線条体経路の活性化の程度は、ヒトにおける渇望と相関する。
診療モデルにおいて薬物探索に必要であることが示された。その結果、シナプスグルタミン酸を調節することができる細胞機構の同定は、嗜癖の治療における標的を表す。
b)Sakakibara,S,;Tani,H.ポリシステインの合成(Synthesis of
Polycystein)、日本化学会公報(Bull. Chem. Soc. (Japan))、29、85−88(1956)
c)Zervas,L,;Photaki,I.システイン及びシスチンペプチド.I.システインの新規S保護基(On Cystein and Cystine Peptides. I. New S-Protecting Groups for Cysteine)、米国化学会ジャーナル(J. Am. Chem. Soc.)、84、3887
−3897(1962)
d)Zhao,S.;Liao,X.;Wang,T.;Flippen−Anderson,J.;Cook,J.M.;エナンチオ特異的でステレオ特異的な環A酸素化サルパギンインドールアルカロイド(+)−マジュビニン、(+)−10−メトキシアフィニシン及び(+)−Na−メチルルパギンの総合成、並びにアルストニアビスインドールア
ルカロイドマクラルストニジンの総合成(The Enantiospecific, Stereospecific Total Synthesis of the Ring-A oxygenated Sarpagine Indole Alkaloids (+)-Majvinine, (+)-10-Methoxyaffinisine, and (+)-Na-Methylsarpagine, and Well as the Total SDyntheses of the Alstonia Bisindole Alkaloid Macralstonidine)、有機化学ジャーナル(j. Org. Chem.)、68、6279−6295(2003)
One-Pot Synthesis of Unsymmetrical Disulfides Using 1-Chlorobenzotriazole)、有機化学ジャーナル(J. Org. Chem.)、71、8268−8271(2006)
るが、これらに限定されない多くの利点を以前の経路に対して有する。
、アリールチオ、アリール、アルキルチオ、アシル、ベンゾイル、チオアシル、チオベンゾイル又はベンジル基であり;そしてR4は、天然L−アミノ酸のcys、gly、ph
e、pro、val、ser、arg、asp、asn、glu、gln、ala、his、ile、leu、lys、met、thr、trp、tyr又はそれらのD−異性体の側鎖基から選択されるが、ただし、R4が天然L−アミノ酸のglyの側鎖基である場
合、R1及びR2は、両方とも=Oと選択されることはない〕を有するシステインプロドラッグを提供するか、或いは下記構造:
選択されるが、但し、R4及びR7が両方とも天然L−アミノ酸のglyの側鎖基である場合、R1、R2、R5及びR6は、全て=Oと選択されることはない〕を有する前記プロドラッグのシスチン二量体を提供する。
されている。
830(2004)
ここでR1〜R6は、分岐鎖若しくは直鎖C1〜C5アルキル、フェニル又はベンジル基から独立して選択される。
体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような従来の錠剤化成分及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩のための均質混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤のような同等に効果的な単位投薬形態に容易に細分化できるように、活性成分が組成物の全体にわたって均一に分散されていることを意味する。次にこの固体予備処方組成物を、0.1〜約500mgの本発明の活性成分を含有する上記記載の種類の単位投薬形態に細分化する。典型的な単位投薬形態は、1〜100mg、例えば、1、2、5、10、25、50又は100mg活性成分を含有する。新規組成物の錠剤又は丸剤を、被覆するか、そうでなければ配合して、延長作用の利点をもたらす投薬を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投薬及び外側投薬成分を含むことができ、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。2つの成分を、胃における分解に抵抗するように機能し、内側成分が無傷で通過して十二指腸に至るのを可能にする又は放出の遅延を可能にする腸溶性層により分離することができる。多様な物質をそのような腸溶性層又は被覆に使用することができ、そのような物質には、多数のポリマー酸及びポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
00)mg/kg、特に1日あたり約(50〜1000)mg/kgである。化合物は、1日あたり1〜4回のレジメンにより又は連続的に投与することができる。
下、N−クロロ−スクシンイミド(48.1g、0.36mol)を200mlの塩化メチレ
ンでスラリー化した。室温で撹拌している間、4−メチルベンゼンチオール(29.8g、0.24mol)を加えた(2gの初期添加により還流を開始させ、残りは還流を維持する速度でおよそ10分間)。次に、得られた明澄な溶液を室温で30分間撹拌した。形成された少量の沈殿物を濾過により除去した。理論量の4−メチルベンゼンスルフェニルクロリド(38.1g、0.24mol)を含有すると想定される濾液を、次の工程に直ぐに直接使用した。あるいは、4−メチルベンゼン−スルフェニルクロリドを、更なる使用のために蒸発により単離して固体にした。
、粉末重炭酸ナトリウム(30g、0.36mol)を0℃で一度に加えた。フェニルスル
フェニルクロリド(50g、0.345mol)を、撹拌しながら混合物に滴加した。試薬
の完全な添加の後、反応混合物を放置して室温に冷まし、反応の際に生成された塩化ナトリウムを濾過により除去した。濾液へのピリジン(38mL)の添加により混合物を塩基化した後、形成された微細沈殿物を2〜3時間放置し、次に濾過し、エタノールで十分に洗浄し、乾燥して、粗生成物を白色の固体としてもたらした。HCl水溶液(0.5N、4
000mL)から再結晶させた後、最終生成物S−チオール−フェニル−L−システイン(1b)を無色のペーストとして76%の収率で得た(52g)。1b:融点192℃(分解)。1H NMR(300MHz,CD3CO2D):δ3.53−3.76(m,2H),4.89(t,1H),7.26−7.88(m,5H);13C NMR(75.5MHz,CD3CO2D):δ35.5,52.5,127.6,128.5,129.1,129.3,133.5,171.6。この物質を次の工程に直接用いた。
ド(270g、0.969mol)をDMF(400mL)中、室温で2日間撹拌した。次に
10%酢酸ナトリウム溶液(3.5L)を滴加し、形成された白色の沈殿物を濾過し、蒸
留水で洗浄した。その後、残渣をアセトン中、50℃で30分間撹拌し、その後0℃に冷却し、濾過した。沈殿物を少量のアセトン及びジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。S−トリチル−L−システイン1c(205g、89%)を白色の粉末として得た。1c:融点192℃(分解);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.45(dd,1H,J=9Hz,12Hz),2.58(dd,1H,J=4.4Hz,12Hz),2.91(m,1H),7.22−7.36(m,15H);13C NMR(75.5MHz,DMSO−d6):δ33.8,53.7,66.4,127.1,127.8,128.1,128.4,129.5,144.5,168.4。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
(300MHz,CDCl3)δ2.70−2.85(m,2H),3.47−3.56
(m,1H),5.62(s,1H),7.07−7.73(m,15H)この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
,55),250(35),218(68),159(66),141(80),126(70)。
−d6)δ1.25(s,9H),2.88−2.92(m,1H),3.03−3.1
0(q,J=7.5Hz,1H),3.18−3.21(m,1H),3.51(d,J=14.4Hz,1H),4.14(s,2H),8.13(s,1H),8.24(s,1H);13C NMR(75.5MHz,CDCl3)δ31.1,32.1,43.2,47.8,54.1,54.9,166.3,170.8;EIMS(m/e,相対強度)262(M+,30),228(40),206(45),173(50),160(70),126(100);HRMS m/z C10H18N2O2S2(M+H)+の計算値263.0482,実測値263.0489。
+7.8°(c=1.05,CHCl3)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ
2.73−2.91(m,2H),3.12(d,1H,J=12.3Hz),3.95(s,1H),5.80(s,1H),5.82(s,1H),7.20−7.62(m,15H)。13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ35.9,44.8,53.0,126.9,128.1,129.4,144.0,166.6。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートの調製:(注:トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートは、高価な試薬であるが、大規模であっても比較的容易に調製される)。三首フラスコ(500mL)、圧力平衡滴下漏斗(125mL)及び冷却器をオーブンにより150°で乾燥し、アルゴン雰囲気下で熱いうちに組み立てた。器具が室温に冷めたとき、エーテル〔(100mL)、ナトリウムベンゾフェノンケチルで予め乾燥した〕及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(91g、約87mL、64mmol)を合わせた〔注意:この規模では、無色のBF3エーテレートは新しい瓶を新たに開封して得た。試薬が僅かに黄色であった場合又は反応が減小した場合、BF3エーテレートを最初に真空蒸留する必要がある〕。得られたエーテレート溶液を穏やかに還流するまで加熱し、その後、無水エピクロロヒドリン(48.8g、約41mL、51.8mmol)を1時間かけて滴加した。混合物を更に1時間加熱還流し、(アルゴン下)室温で一晩放置した。フラスコの1つの首にアルゴンの正圧を適用し、一方、フラスコの別の首に挿入した濾過棒(フリットガラス管)を介してエーテルを押し出して収集フラスコの中に入れることによって、エーテルを除去した。フラスコの中に残った僅かに黄色の固体を、無水エーテル(3×50mL)により同じ方法で2回すすいで、結晶質の白色固体をもたらした。固体を計量しないで次の工程に直接使用した。以下のシーケンスは、この反応過程の80〜85%のレベルの収率に基づいた。
1.29(s,9H),2.85−2.92(m,2H),3.10−3.13(m,2H),4.14(s,2H),8.12(s,2H);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ31.1,32.1,42.5,43.2,53.9,54.1,16
6.2,166.3。
NMR(300MHz,CDCl3)δ1.26−1.35(m,6H),2.45−2
.57(m,1H),3.05−3.22(m,2H),3.50−3.82(m,1H),4.07−4.18(m,5H),4.32−4.38(m,1H),7.06−7.28(m,5H);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ14.3,39.6,42.9,43.0,54.9,57.1,60.7,60.8,126.2,126.5,127.8,137.0,162.2,162.6;NMRスペクトルは、S−H結合が消滅した以外は、モノマーのものと同一であった。HRMS m/z (M+H)+の計算値611.2681,実測値611.2677。
H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.76−0.78(m,3H),1.06
−1.09(m,3H),1.25−1.31(m,6H),2.18−2.23(m,1H),2.82−3.01(m,1H),3.21−3.45(m,1H),3.54−3.70(m,2H),4.07−4.33(m,4H);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ14.2,17.3,31.1,31.7,45.2,55.3
,60.5,60.7,161.0,163.1;HRMS m/z (M+H)+の計
算値515.2726,実測値515.2731。
溶液で1.5に調整した。水相を除去し、有機相を飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、白色の結晶質固体(4.9g)を85%の収率で得た。フェニルアセチル−S−トリチル−L−システイン:融点60〜62℃;〔α〕D=+21.8((c2,CH3OH);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2
.60−2.71(m,2H),3.5(s,1H),4.15−4.23(m,1H),5.92(d,J=6.48Hz,1H),7.21−7.33(m,20H););13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ32.9,43.1,51.4,67.8,126.8,127.2,127.4,127.8,127.9,128.4,128.9,129.1,129.4,144.1,171.5,172.5。
運動ゲーティング欠損に対するN−アセチルシステインの影響を示す。N=6〜46匹/群。*は、PCPのみ(例えば、0N−アセチルシステイン)を摂取したラットにおける
有意な差を示す、Fisher LSD、p<.05。
図6は、前パルス刺激(バックグラウンドから2〜15db超える)に先行されたときの負荷刺激(パルス)に反応する驚愕反応の阻害を示す棒グラフである。前パルス阻害は、統合失調症の治療に使用される抗精神病剤をスクリーニングするために一般的に使用されるパラダイムである。バックグラウンドから15dB超えて示される前パルス刺激は、パルスのみに暴露された後に誘発される反応と比較して、食塩水対照(S;N=46匹)において驚愕反応を>60%低減した。フェンシクリンジンのみで前処置されたラット(P;1.25mg/kg、皮下;N=42匹)は、前パルスにより先行されたときでさえも(刺激強度に関係なく)、パルスにより誘発された反応において低減を示すことはなかった。このことは、統合失調症を罹患している患者に一般的な感覚運動ゲーティング欠損を反映している。N−アセチルシステイン(30mg/kg、経口)で前処置された(60分間)ラットは、感覚運動ゲーティングを示すことはなかった。脳へのN−アセチルシステインの直接的な送達は、感覚運動ゲーティングにおけるフェンシクリンジン誘導欠損を逆転し、これは、この化合物の抗精神病効能を確立する臨床試験と一致することに注意すること。スキーム1で合成された化合物、特に化合物5a−D及び4aで前処置された(60分間)ラット(N=7〜22匹/群)は、PCPのみ(*、Fisher LSD、p<.05)及び/又はN−アセチルシステイン(N30;30mg/kg;+、Fisher LSD、p<.05)を摂取したどのラットに対しても有意な差を示した。まとめると、これらのデータは、これらの化合物の効能及びN−アセチルシステインの潜在能力を超える新規抗精神病薬を生じるこの合成スキームの有効性を示す。
図7は、前パルス刺激(バックグラウンドから2〜15db超える)に先行されたときの負荷刺激(パルス)に反応する驚愕反応の阻害を示す棒グラフである。前パルス阻害は、統合失調症の治療に使用される抗精神病剤をスクリーニングするために一般的に使用されるパラダイムである。バックグラウンドから15dB超えて示される前パルス刺激は、パルスのみに暴露された後に誘発される反応と比較して、食塩水対照(S;N=46匹)において驚愕反応を>60%低減した。フェンシクリンジンのみで前処置されたラット(P;1.25mg/kg、皮下;N=42匹)は、前パルスにより先行されたときでさえも(刺激強度に関係なく)、パルスにより誘発された反応において低減を示すことはなかった。このことは、統合失調症を罹患している患者に一般的な感覚運動ゲーティング欠損を反映している。N−アセチルシステイン(30mg/kg、経口)で前処置された(60分間)ラットは、感覚運動ゲーティングを示すことはなかった。脳へのN−アセチルシステインの直接的な送達は、感覚運動ゲーティングにおけるフェンシクリンジン誘導欠損を逆転し、これは、この化合物の抗精神病効能を確立する臨床試験と一致することに注意すること。スキーム2で合成された化合物、特に化合物5a及び7aで前処置された(60分間)ラット(N=7〜14匹/群)は、PCPのみ(*、Fisher LSD、p<.05)及び/又はN−アセチルシステイン(N30;30mg/kg;+、Fisher LSD、p<.05)を摂取したどのラットに対しても有意な差を示した。まとめると、これらのデータは、これらの化合物の効能及びN−アセチルシステインの潜在能力を超える新規抗精神病薬を生じるこの合成スキームの有効性を示す。
図8は、前パルス刺激(バックグラウンドから2〜15db超える)に先行されたときの負荷刺激(パルス)に反応する驚愕反応の阻害を示す棒グラフである。前パルス阻害は、統合失調症の治療に使用される抗精神病剤をスクリーニングするために一般的に使用されるパラダイムである。バックグラウンドから15dB超えて示される前パルス刺激は、パルスのみに暴露された後に誘発される反応と比較して、食塩水対照(S;N=46匹)において驚愕反応を>60%低減した。フェンシクリンジンのみで前処置されたラット(P;1.25mg/kg、皮下;N=42匹)は、前パルスにより先行されたときでさえも(刺激強度に関係なく)、パルスにより誘発された反応において低減を示すことはなかった。このことは、統合失調症を罹患している患者に一般的な感覚運動ゲーティング欠損を反映している。N−アセチルシステイン(30mg/kg、経口)で前処置された(60分間)ラットは、感覚運動ゲーティングを示すことはなかった。脳へのN−アセチルシステインの直接的な送達は、感覚運動ゲーティングにおけるフェンシクリンジン誘導欠損を逆転し、これは、この化合物の抗精神病効能を確立する臨床試験と一致することに注意すること。スキーム3で合成された化合物、特に化合物11−a−b及び11−a−dで前処置された(60分間)ラット(N=7匹/群)は、PCPのみ(*、Fisher LSD、p<.05)及び/又はN−アセチルシステイン(N30;30mg/kg;+、Fisher LSD、p<.05)を摂取したどのラットに対しても有意な差を示した。まとめると、これらのデータは、これらの化合物の効能及びN−アセチルシステインの潜在能力を超える新規抗精神病薬を生じるこの合成スキームの有効性を示す。
図9は、前パルス刺激(バックグラウンドから2〜15db超える)に先行されたときの負荷刺激(パルス)に反応する驚愕反応の阻害を示す棒グラフである。前パルス阻害は、統合失調症の治療に使用される抗精神病剤をスクリーニングするために一般的に使用されるパラダイムである。バックグラウンドから15dB超えて示される前パルス刺激は、パルスのみに暴露された後に誘発される反応と比較して、食塩水対照(S;N=46匹)において驚愕反応を>60%低減した。フェンシクリンジンのみで前処置されたラット(P;1.25mg/kg、皮下;N=42匹)は、前パルスにより先行されたときでさえも(刺激強度に関係なく)、パルスにより誘発された反応において低減を示すことはなかった。このことは、統合失調症を罹患している患者に一般的な感覚運動ゲーティング欠損を反映している。N−アセチルシステイン(30mg/kg、経口)で前処置された(60分間)ラットは、感覚運動ゲーティングを示すことはなかった。脳へのN−アセチルシステインの直接的な送達は、感覚運動ゲーティングにおけるフェンシクリンジン誘導欠損を逆転し、これは、この化合物の抗精神病効能を確立する臨床試験と一致することに注意すること。スキーム4で合成された化合物、すなわち化合物14aの中間体(中間体14a)及び化合物15fで前処置された(60分間)ラット(N=7匹/群)は、PCPのみ(*、Fisher LSD、p<.05)及び/又はN−アセチルシステイン(N30;30mg/kg;+、Fisher LSD、p<.05)を摂取したどのラットに対しても有意な差を示した。まとめると、これらのデータは、これらの化合物の効能及びN−アセチルシステインの潜在能力を超える新規抗精神病薬を生じるこの合成スキームの有効性を示す。
図10は、前パルス刺激(バックグラウンドから2〜15db超える)に先行されたときの負荷刺激(パルス)に反応する驚愕反応の阻害を示す棒グラフである。前パルス阻害は、統合失調症の治療に使用される抗精神病剤をスクリーニングするために一般的に使用されるパラダイムである。バックグラウンドから15dB超えて示される前パルス刺激は、パルスのみに暴露された後に誘発される反応と比較して、食塩水対照(S;N=46匹)において驚愕反応を>60%低減した。フェンシクリンジンのみで前処置されたラット(P;1.25mg/kg、皮下;N=42匹)は、前パルスにより先行されたときでさえも(刺激強度に関係なく)、パルスにより誘発された反応において低減を示すことはなかった。このことは、統合失調症を罹患している患者に一般的な感覚運動ゲーティング欠損を反映している。N−アセチルシステイン(30mg/kg、経口)で前処置された(60分間)ラットは、感覚運動ゲーティングを示すことはなかった。脳へのN−アセチルシステインの直接的な送達は、感覚運動ゲーティングにおけるフェンシクリンジン誘導欠損を逆転し、これは、この化合物の抗精神病効能を確立する臨床試験と一致することに注意すること。スキーム5で合成された化合物(18e)で前処置された(60分間)ラット(N=7匹)は、N−アセチルシステイン(N30;30mg/kg;+、Fisher LSD、p<.05)を摂取したどのラットに対しても有意な差を示した。まとめると、これらのデータは、この化合物の効能及びN−アセチルシステインの潜在能力を超える新規抗精神病薬を生じる合成スキームの有効性を示す。
前頭連合野の機能を正常化することに加えて、PCP誘導感覚運動ゲーティング欠損に対するプロドラッグの影響によって実証されているように、薬剤の抗渇望潜在能力は、消失/復元パラダイムを使用して実証することができる。本実施例において、ラットには、ラットの肩甲骨の僅か後方に固定した外部入口を有する留置頸静脈カテーテルを移植した。チューブ類を使用して、コカインのシリンジを留置カテーテルの外部入口と連結する。次に、ラットを標準的なオペラントチャンバ(Med Associates)に入れ、コカイン注入(0.5mg/kg/200μL、静脈内)のためにレバーを押すことを可能にする。挙動が安定すると、ラットには、少なくとも11回の2時間自己コカイン投与セッションを可能にする。その後、レバー押しを消失させるために、コカイン溶液を食塩水に代える。反応が、4回の毎日セッションのうち3回で10回以下のレバー押し/2時間セッションに減少すると、ラットを復元(再発)について試験する。これを行うために、ラットをオペラントチャンバに入れ、ビヒクル又はシステイン/シスチンプロドラッグ(1〜60mg/kg、経口;N=2〜17匹)を投与する。その後、次にラットにはコカインの注射(10mg/kg、腹腔内)を受けさせる。次に反応を120分間評価する。図11に表されているデータは、N−アセチルシステイン(腹腔内)が、コカイン誘導復元に有意な低減を生じるのに30及び60mg/kgの用量で有効であることを示す(腹腔内;*は0NACで処置したラットに対して対応して有意な減少を示す、Fisher LSD)。図12は、N−アセチルシステインが経口的に与えられたとき有効性が低いことを実証する。更に、1mg/kgの化合物5a−b(スキーム1)の投与は、コカイン誘導復元をブロックするのに十分であり、この効果は、30mg/kgのNACと同等であった(*は0NACで処置したラットに対して対応して有意な減少を示す、Fisher LSD)。
Claims (21)
- 下記構造:
R3は、H、分岐鎖若しくは直鎖C1〜C5アルキル、ニトロベンゼンスルホニル、トリ
チル、アリールチオ、アリール、アルキルチオ、アシル、ベンゾイル、チオアシル、チオベンゾイル又はベンジル基であり;そして
R4は、天然L−アミノ酸のcys、gly、phe、pro、val、ser、ar
g、asp、asn、glu、gln、ala、his、ile、leu、lys、met、thr、trp、tyr又はそれらのD−異性体の側鎖基から選択されるが、ただし、R4が天然L−アミノ酸のglyの側鎖基である場合、R1及びR2は、両方とも=Oと選択されることはない〕を有するシステインプロドラッグ、或いは
下記構造:
R4及びR7は、天然L−アミノ酸のcys、gly、phe、pro、val、ser、arg、asp、asn、glu、gln、ala、his、ile、leu、lys、met、thr、trp、tyr又はそれらのD−異性体の側鎖基から選択されるが、ただし、R4及びR7が両方とも天然L−アミノ酸のglyの側鎖基である場合、R1、R2、R5及びR6は、全て=Oと選択されることはない〕を有する前記プロドラッグのシスチン二量体。 - シスチン二量体の形態の前記システインプロドラッグが、同一のR4及びR7基を含む、請求項1記載のシステインプロドラッグ。
- シスチン二量体の形態の前記システインプロドラッグが、非同一のR4及びR7基を含む、請求項1記載のシステインプロドラッグ。
- 前記システインプロドラッグ又はそのシスチン二量体が、cysである少なくとも1つのR4及びR7基を含み、前記cysが、分岐鎖若しくは直鎖C1〜C5アルキル、ニトロベンゼンスルホニル、トリチル、アリールチオ、アリール、アルキルチオ、アシル、ベンゾイル、チオアシル、チオベンゾイル又はベンジル基で更に保護されている、請求項1記載のシステインプロドラッグ。
- 被験者において統合失調症を低減する方法であって、請求項1〜6のいずれか1項記載のシステインプロドラッグ又はそのシスチン二量体の有効量を前記被験者に投与し、それによって統合失調症が前記被験者において低減されることを含む方法。
- 前記被験者に投与する工程が経口送達により達成される、請求項7記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載のシステインプロドラッグ又はそのシスチン二量体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 被験者において統合失調症を低減する医薬組成物の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項記載のシステインプロドラッグ又はそのシスチン二量体の使用。
- 被験者において薬物渇望又は薬物使用を低減する方法であって、請求項1〜6のいずれか1項記載のシステインプロドラッグ又はそのシスチン二量体の有効量を前記被験者に投与し、それによって薬物渇望が前記被験者において低減されることを含む方法。
- 前記被験者に投与する工程が経口送達により達成される、請求項11記載の方法。
- 被験者において薬物渇望又は薬物使用を低減する医薬組成物の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項記載のシステインプロドラッグ又はそのシスチン二量体の使用。
- 被験者において統合失調症を低減する方法であって、請求項14〜16のいずれか1項記載の保護システイン類似体又はそのシスチン二量体の有効量を前記被験者に投与し、それによって統合失調症が前記被験者において低減されることを含む方法。
- 前記被験者に投与する工程が経口送達により達成される、請求項17記載の方法。
- 請求項14〜16のいずれか1項記載の保護システイン類似体又はそのシスチン二量体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 被験者において統合失調症を低減する医薬組成物の製造のための、請求項14〜16のいずれか1項記載の保護システイン類似体又はそのシスチン二量体の使用。
- 被験者において薬物渇望又は薬物使用を低減する医薬組成物の製造のための、請求項14〜16のいずれか1項記載の保護システイン類似体又はそのシスチン二量体の使用。
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