JPS6323874A - ２，６−ピペラジンジオンの新しい誘導体、その製造方法及びその含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新しい２，６−１？ペラジンジオン誘導体、そ
れ′Ｆ！ｒ、調製する方法及びそれ全含有している薬剤
組成物に関する。

ある２、６−ピペラジンジオン誘導体が中枢神経系に鎮
静効果を有アろことは知られている（ＤｅＪｏｎｇ　　
Ｄ等、Ｊ、　ｐｈａｒｍ、　　１９５９．１１．６９６
−６９９頁）。

新しい２，６−ピペラジンジオン誘導体は非常に好都合
な薬理学的種類、そして特に非常に強力な不安緩解性（
ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ　）、抗アグレツシン性（ａｎｔ
ｉａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ　）及び抗精神病性（ａｎｃｉ
ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ　）の性質全持っている。油力、こ
れらはこの薬理学的種類の伝統的に遭遇する副作用が全
くない。実際に本発明の化合物は鎮静する、痙れんｔ防
ぐ又は筋肉弛緩性の効果會持っていなく、そしてこの点
でほかのアでに知られている２、６−ピペラジンジオン
誘導体と相違する。

油方、本発明の化合物は七の化学的構造によってアでに
記述δれたほかのピペラジンから明らかに区別ちれる。

本発明の対象は特に以下の一般式１の２，６−ぎペラジ
ンジオン誘導体： 〔式中、八及びＢはおのおのメチレン基又はカルボニル
基全示し、ただしＡとＢは決して同時に同じ基？示嘔な
く、 Ｒ１はジフェニルメナル基（場合によりそのベンゼン環
をハロダン原子を以て置換ちれている）；シクロヘキシ
ル基；ピリジルメチル基；又はベンジル基（＠合により
ハロケ９ン原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ基で置換ちれている）全示し、 Ｒ２Ｂピリミジル基又はフェニル基（場合によりハロケ
９ン原子、１〜４個の炭素原子ｋｌＷするアルキル基、
トリフロロメテル基又は１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基で置換されている）を示し、 ｎは２〜４の数値をとることができる整数であるｚ）′
）の化合物、 及び医薬的に受は入れられる無機又は有機酸の付加によ
り形成δれた七れらの塩である。

本発明の対象は一！九一般式ｌの化合＠全調製する方法
である。丁なわち 一般式■ （但し置換基Ｒ１の定義は上述のとおりである）のイミ
ドを４０乃至１００℃の温度で極性無水有機溶媒中でし
かも水素化ナトリウムのような水素化金属とヨウ化ナト
リウムのような無機塩の存在下に一般式出 （但しＲ２は上記の定義通りであり、ｎは２又は３を示
し、まｆｃｘは塩素又は臭素原子を示す）の化合物と縮
合さセて、Ｒ１とＲ２の定義は上述のままであり、ｎは
２又は６であり、Ａがメチレン金１ま７’ＣＢがカルざ
ニルを示す式ｌの化合物を得るか、又は１−ブロモ−６
−クロロプロパンを水素化ナトリウムのような水素化金
属の存在下に２−ブタノンのような極性無水Ｍ機浴媒中
で一般式■の化合物と反応嘔ゼて、 一般式 （但しＲ工は式１について先に定義しｆｃ意味會五する
）の化合物を得、ついでそれにより得られた１−（６−
クロロプロピル｝−２，６−ピペラジンジオンを炭酸ナ
トリクム、ヨウ化ナトリ９ムのような無機塩の存在下に
２−ブタノンのような極性溶媒中で４０°Ｃ乃至１００
’Ｃの温度で一般式Ｖ（但；シＲ２の定義は上述のまま
である）のピペラジンと縮合させて、Ｒ工とＲ２は上に
定義した意味七有し、ｎは６で、ＡはメチレンまたＢは
カルボニルを示す一般式ｌの化合物を得ろか、又は一般
式■ （但しＲ工は式ｌについて上に定義した意味ｔ…する）
の２，６−モルホリンジオンをぜリジンのような塩基性
有機溶媒中で４０°乃至１００℃の温度で、一般式■ （但しＲ２の定義は式ｌについて付与したものと全く同
じままである）の４−ビペラジニルゾテルアミンと縮合
嘔セて、Ｒ１及びＲ２の定義は上述の′：！まであり、
ｎは４であり、Ａはメチレンま７ｉ（Ｂはカルボニルを
示す一般式ｌの化合物を得るか、又は一般式■ （式中、Ｒ１は式ｌについて上述に定義した意味ｔ−Ｖ
する）のピペラジンジオン全炭酸ナトリウムやヨウ化ナ
トリウムのような無機塩の存在下に２−ブタノンのよう
な極性有機溶媒中で４０°乃至１００°ｃｆ）ｇ度で、
一般式ｍのぎペラジン誘導体と縮合させて一般式ｌ（式
中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは上述の意味ｔｌｌｊｌ、、八は
カルボニル全そしてＢはメチレン會示す）の化合＠會得
、次いでもし望むならば、医薬的に認容可能な有機又は
無機酸によって付加塩に転換することを特徴とする一般
式Ｉの化合物を鉤裂する方法である。

一般式ｎのイミドはホルムアミドの存在下に相当する二
塩基酸全加熱することによって得られる。

これらの酸は相当する１級アミンに対する２−りロロ：
酢酸の作用によって調製てれろ（百機合底集合体■巻、
ジョン　ウイリイと息子達編集。ニューヨーク、１９４
３年、６９７頁）。これらはまたハロゲン化アルキルに
よろ２，６−ピペラジンジオンのアルキル化によっても
合成することがでさる（　Ｂｕｌｌ、Ｂｏｃ、Ｃｈｉｍ
、　ｐｒａｎｃｅ　、　１９　（５８、旦、５２４８　
）。

一般式■の化合物は、ｎが２の場合、エチレンオキサイ
ドと相当するピペラジンの縮合（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ。

１９４８．７０．２０１５頁）によって、続いてｉられ
たアルコールの塩化チオニルによる塩素化によって得ら
れる。ｎが６の場合は、一般式ｍの化合物は相当するピ
ペラジンに対する１−ブロモ−５−クロロプロパンの作
用によって得られろ（Ｂｕｌｌ、　３０Ｃ，、（’ｈｉ
ｍ、　Ｆｒａｎｃｅ　、　　１９６３．８、ｐ３２４７
）。

一般式■の２，６−モルホリンジオンの合成は知られて
いる（有機合成集合体１巻、ジョン　ウイリイと息子達
、扇集。ニューヨーク　１９４６．９）頁）。

一般式■の４−ピペラジニルブチルアミンは二重水Ｘ化
アルミニウムリチウムのような水素化金属の存在下に相
当する二）　ＩＪルの還元によって得１ｐｆｉ、ｂ　（
Ｊ１Ｍ８ｄ、Ｃｈｅｍ、、　　１９７２１　１５１　５
７ｐ４７７　）。

これらのニトリルの調製は既知である（　］３ｕｌｌ。

ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒａｎｃｅ、　　１９６８，
８ｙ　　５２４７　）。

°一般式■の化合’ｔａは４−ベンジル−２，６−ピペ
ラジンジオンと相当するハロゲン化アルキルの縮合によ
って、続いて水素化分解による脱ベンジル化によって調
製ちれる。

一般式ｎのイミドと一般式■の化合物との縮合は好んで
水素化ナトリウムのような水素化金属とヨウ化ナトリウ
ムのような無機塩の存在下に、そして４０°Ｃ乃至１０
０°Ｃの温度でジメチルホルムアミドのような極性の無
水Ｍ機浴媒中でなし遂げられる。

一般式■の１６−２ペラジンジオンと一般式Ｖのピペラ
ジンとの縮合及び一般式■のピペラジンジオンと一般式
■の化合物との砲金は、炭酸ナトリ°ウム及びヨウ化ナ
トリウムのような無機塩の存在下に、４０°乃至１００
℃の偏度で２−ブタノンのような極性有機溶媒中で実行
嘔れる。

一般式ＶＩの２，６−モルホリンジオンと一般式■の４
−ピペラジニルブチルアミンとの反応はピリジンのよう
な塩基性の有機浴媒中で４０°Ｃ乃至１００°Ｃの偏度
でなし遂けられる。

一般式ｌの化合物との付加塩の調製のための薬学的に受
は入れられろ酸の中にリン酸、塩酸、クエン酸、シュウ
酸、硫酸、酒石酸、マンデル酸、トリノタンスルホン酸
などの名をあげろことができる。

その塩と同様に、本発明の化合物は大いに好都合な薬学
的な性質を与えられる。

実際に、生体内での薬学的な試みはこれらの化合物が不
安緩解性の、抗攻撃性のまた抗精神病性の性質を五する
ことを示した。これらの性質は、非常に高度の正確名を
もって予言でれる人において新しい化合物の不安緩解性
の、抗攻撃性の又は抗精神病性の活性を可能にすること
ｋＳ動物における伝統的に用いられ友試みによって証明
嘔れた（ゲラストレイト、Ｎｅｕｒ、　Ｂｌｏｂ、　Ｒ
ｅＶ−１１９８５＋９、ｐ２０３−２２２）。

能力、本発明の化合物は中枢神経系に関して鎮静性が全
くなく、ほかの既知の２＋６−ｆペラジンジオン誘専体
とは相違する。

本発明の化合物に、特に不安陶太の向精神薬剤に相当す
る側面を示す。七の薬学的性質はそれらを七の全ての形
において不安の処置に適用されるごとを可能にする。

本発明は１７′Ｃ１活性元素として少なくとも一敦式ｌ
の１塊の化合物又は良薬的に通合する無機又は有機酸に
よる七の付加塩の１種を、１種又はそれ以上の不活性で
好適な賦形剤と組み合って含有している製薬組成物にも
及ぶ。

それによって得られた製薬組成物に、例えば錠剤、糖衣
錠、ゼラチンカブセル、舌下錠又は舌下投薬に好適なほ
かのガレン式￥Ａ製品、座薬、又は注射又は経口投与用
浴液のような芒まざまの形で都合よく提供逼れる。

投巣量は投薬ルートは勿論、患者の年令と体重、及び健
康状態の性質と辛さに従って巾広く変りうる。

好ましい投薬ルートに経口又は非経口ルートである。一
般に、単位用量は０．１乃至１００ｒｎ９の範囲、人間
の治療に使われうる一日の投薬量は０．１乃至３００■
であろう。

下記の、暗に含む限定なしに与えられる実施例は本発明
を説明する。

明言された融点にマイクロ・ケフラー技法に従って−Ｊ
足される。赤外スペクトルは生成物のヌジョール浴液に
ついて得られる。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペク
トルは６　Ｑ　ＭＨ２で記８ちれた。

実施例１ ４−（２−クロロベンシル）　−１，−（３−ＣＩ　−
（３−トリフロロメチルフェニル）−４−ｖペラジニル
ｌ−２，６−ビペラジンジオンゾマンデル酸塩 段階Ａ： １−（６−クロロプロピル）−４−（２−クロロベンジ
ル）−２，６）”ベラシンジオン１００ｄのジメチルホ
ルムアミド中に０．１２モルの水素化す）　ＩＪクムの
懸濁液を調製した。５０ｄのジメチルホルムアミドに溶
解した肌１２モルの４−（２−クロロベンジル）−２，
（Ｓ−ピペラジンジオンを添加した。混合物を７０°Ｃ
に３０分加熱した。混合物を冷却して０．１３モルの１
−ブロモ−６−クロロプロパンを添加した。混合物はイ
ミドが完全に消失するまで室温で反応させたままにして
おいた。それから有機溶媒を真空下に除去して残留物を
１００ｊＬ６の水と２００μのベンゼンで取シ去った。

混合物ｆｔアカントし、水相を除去し有機相を蒸発さセ
た。残留物をエーテル中で粉砕した。純粋な結晶の１−
（６−クロロプロピル）−４−（２−７０ロベンジル）
−２，６−ｆペラジンジオンが得られた。

収率：９６％ 段階Ｂ： ６ｇの炭酸ナトリウムと０．５ｇのヨウ化ナトリウムの
混合物を上で得た肌０２５モルの１−（３−クロロゾロ
ぎル）−４−（２−’ロロペンジル）−２，６−２ペラ
ジンジオンと０．０２７５モルの１−　（３−トＩＪ　
７０ロメチルフエニル）キぺ２シンの２００ｒＩＬ１２
−ブタノン溶液に添加した。混合物を４０時間還流させ
次いで濾過し真空下に濃縮した。残留物をベンゼン中に
取シ出しベンゼン相を蒸留水で６回洗浄した。有機相を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し溶媒を蒸発させた。得ら
れた残留物を、溶離剤としてクロロメタンとメタノール
（９５：５）の混合物を用いてシリカカラム上でクロマ
トグラフィによって精製した。溶離剤を蒸発し残留物を
最小蓋のアセトンに溶解した。

０．０２８モルのマンデル酸を攪拌しながら添加した。

４−（２−クロロベンジル）−１−（３−（１−（３−
トリフロロメチルフェニル）−４−ピペラジニル〕プロ
ピル｝−２，６−ビペラジンジオンジマンデル酸塩をイ
ソプロピルエーテルとヘキサン（５０：５０）の混合物
を添加して沈澱させた。

収率：５４％ 融点二８２°Ｃ 塩基のスペクトル物理定数を表１に示す。

実施例２−４ 下記の化合物を実施例１に記述した方法に従って合成し
た。そのスペクトル物理定数ｆ！：表１に示す。

実施例２ ４−（２−クロロペンシル）−１−１３−（１−（３−
クロロフェニル）−４−一ペラジニル〕−プロピル｝−
２，６−ビペラジンゾオンゾマンデル酸塩 収率：６０％ 融点＝５０°Ｃ 実施例３ ４−（２−クロロベンジル）−１−（３−（１−（３−
クロロフェニル）−４−ｖペラジニル〕−プロピルｌ−
２，６−１：ベラジンシオンジマンデル酸塩 収率：４４％ 融点ニア５℃ 実施例４ ４−（２−クロロベンシル）−１−（３−（１−（３−
トリフ０ロメチルフエニル）−４−ピペラジニル〕プロ
ピル）−２，６−ｉベラジンシオンゾマンデル酸塩 収率：６８％ 融点：９２℃ 実施例５ ４−ベンゾルー１−（４−Ｃ，１−（２−ピリミジニル
）−４−ピペラジニルコブチル）−２，６−ぎペラジン
ジオン二塩酸塩 ２００１＋！ｌのビリシンに溶解した０、０６６モルの
Ｎ−ベンジル−２，６一モルホリンゾオンと０．０６６
モルの４−（２−ぎりミゾニル）−１−（４−アミノブ
チル）ピペラジンを還流下に１２時間加熱した。

有機溶媒をそれから真空下に蒸発させ残留物を溶離剤と
してジクロロメタンとメタノール（９５：５）の混合物
を用いて、５００ｇの微細分散シリカ上でクロマトグラ
フにかけた。溶離剤を真空下に蒸発させ得られた残留物
を最小量のアセトンに溶解した。５．２８　Ｎエタノー
ル塩酸１２，６ｍｌを攪拌しながら添加し沈澱した塩を
濾過して分離した。

収率：６５％ 融点＝１７５°Ｃ ４−ベンジル−１−＋４−（１−（２−ビリミゾニル）
−４−ピペラジニルコブチルｌ−２，６−ざペラジンジ
オン二塩酸塩のスペクトル物理定数を表１に示す。

実施例６ ４−（２−メトキシベンジル）−１−＋４−［１−＜’
、−トリ　フロロメチルフェニル）−４−１？ペラゾニ
ル〕ブチル）−２，６−１：ペラジンジオン二塩酸塩 ８０ｒ１１１のピリジン中で０．０２２％ルの４−（２
−メトキシペンシル）−２，＋５−モルホリンジオンと
０．０２２モルの４−（３−トリフ０ロメチルベンジル
）−１−（４−アミノブチル）ピペラジンを還流下に４
０時間加熱した。それから反応媒体を真空下に濃縮し飽
和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。混合物をクロロホル
ムで抽出し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、クロロホル
ム相を真空下に蒸発させた。残留物を溶離剤としてジク
ロロメタンとメタノール（９５：５）の混合物を用いて
６５０Ｉの微細分散シリカを含有しているカラム上でク
ロマトグラフにかけた。溶出液を回収し溶離剤を真空下
に蒸発させ、残留物をアセトンを含有しているエチルエ
ーテルに溶解した。５．２８　Ｎエタノール塩酸８．３
　ＩＩＬｌを攪拌しながらこの溶液に添加し、生成した
塩を濾過して分離した。

収率：６４％ 融点＝１２０°Ｃ 相当する塩基のスペクトル公理定数を表１に示す。

実施例７ ４−（２−ピリジルメチル）−１−（３−（１−（４−
クロロフェニル）４−ピリミジニル〕プロぜル）−２，
６−１！ペラジンジオン三塩酸塩０．０９８モルの水素
化ナトリウムの無水ジメチルホルムアミド懸濁液３０罰
を６０°Ｃに加熱した。

０．０９８モルの４−（２−ざリジルメチル）−２゜６
−ピペラジンジオンの無水ジメチルホルムアルデヒド溶
液１５ｍ／を滴下添加した。添加が完了してから、混合
物を６０００に２時間保持した。それから反応媒体を２
５°Ｃに冷却し、０．１２６モルの４−（４−クロロフ
ェニル）−１−（３−クロロプロピル｝−ピペラジンの
無水ジメチルホルムアミド溶液１０μと肌１ｇのヨウ化
ナトリウムを迅速に添加する。混合物は出発２，６−ピ
ペラジンジオンが完全に消失するまで７０°Ｃに加熱し
た。

反応媒体を真空下に濃ねした。固体残留物をイソプロｅ
ルエーテルとエタノール（９０：１０）の混合物中で再
結晶させた。４−（２−ピリジルメチル）−１−（３−
（１−（４−クロロフェニル）−４−ぎペラジニル〕プ
ロピル｝−２，６−２ペラジンジオンの細枠な結晶が得
られた。

収率：６０％ 融点：９０°Ｃ ５，２８Ｎ　：Ｉ−タノール塩酸１１．２ｆｆ＋７１ｒ
：上で得た０、０５８８モルの塩基に攪拌しながら添加
した。

４−（２−ピリジルメチル）−１−（３−［１−（４−
クロロフェニル）−４−ｉヘラシニル〕フロｔル）−２
，６−ピペラジンジオン三基酸塩を濾過して分離した。

融点：１２０°Ｃ ４−（２−ぎりジルメチル）−１−（３−（１−（４−
１０ロフエニル）−４−ｋ”ヘラシニル〕−プロピル）
−２，６−ｋ”ペラジンジオン三塩酸塩のスペクトル物
理定数を表１に示す。

下記の化合物を実施例７の方法に従って合成した。これ
らのスペクトル物理定数ｔ−ｉ１に示す。

実施例８ ４−ペンシル−１−（３−（１−（３−クロロフェニル
）−４−ビイ２ジニル〕プロｔル）−２゜６−ｔペラジ
ンジオン塩酸塩 収率：３９％ 融点＝１９７°Ｃ 実施例９ ４−ベンゾルー１−（３−（１−（４−クロロフェニル
）−４−ピペラジニル〕フロぎル）−２゜６−ビペラジ
ンゾオンシユク酸塩 収率：４５％ 融点：１９０°Ｃ 実施？ｉｌｉ。

４−ベンジル−１−［２−［”１−（３−トリフ０ロメ
チルフエニル）−４−ｆペラジニル）−−＋４ル）−２
，６−２ベラジンジオンニ塩酸塩収率：３８％ 融点＝１９６°Ｃ 実施例１１ ４−（２−メトキシベンシル）−１−（３−［１−＜’
ｓ−クロロフェニル）−４−ｅペラジニル〕プロピル｝
−２，６−ｉベラジンジオンニ塩酸塩収率：５０％ 融点：１５０°Ｃ 実施例１２ ４−（２−メトキシベンジル）−１−（３−［１−（４
−クロロフェニル）−４−ｔベラジニル〕プロピル）−
２，６−ビペラゾンジオンニ塩酸塩収率：２０％ 融点＝２２０°Ｃ 実施例１６ ４−（２−メトキシベンジル）−１−［３−（１−（２
−メチルフェニル）−４−ｖペラジニル〕プロピル）−
２，６−ビペラジンジオンシユク酸塩 収率：４７％ 融点：２０６°Ｃ 実施例１４ ４−（２−メトキシベンジル）−１−（３−（１−（４
−メチルフェニル）−４−ピペラジニル〕ゾロビル）−
２，６−ぎペラジンジオン収率：６５％ 融点：１２６°Ｃ 実施例１５ ４−（２−メトキシベンジル）−１−（３−［１−（３
−トリフロロメチルフェニル）−４−ｖペラジニル〕プ
ロピル）−２，６−ビペラジンゾオンニ塩酸塩 収率：８０％ 融点：　１３０−１４０°Ｃ 実施例１６ ４−（２−メトキシベンジル）−１−（２−（１−（３
−トリフロロメチルフェニル）−４１’ベラジニル〕エ
チル）−２ｊ６−ピペラジンジオン三基酸塩 収率：６５％ 融点：１５８°Ｃ 実施例１７ ４−（２−ピリジルメチル）−１−＋３−（１−（２１
０ロフエニル）−４−ピペラジニル〕フロビに）−２，
６−ｆペラジンジオン三塩酸塩収率：５６係 融点＝１６０°Ｃ 実施例１８ ４−（２−ピリジルメチル）−１−（３−（１−（２−
メトキシフェニル）−４−ピペラジニル〕プロざルｌ−
２，６−ビペラジンジオン四塩酸塩収率：４２％ 融点＝１８５°Ｃ 実施例１９ ４−（２−ぎりジルメチル）−１−（３−Ｃ１−（２−
メチルフェニル）−４−ピペラジニル〕プロピル）−２
，６−ｆラジンジオン三塩酸塩収率：４８％ 融点：１９０°Ｃ 実施例２０ ４−（２−ピリジルメチル）−１−（３−［：１−（４
−メチルフェニル）−４−ピペラジニル〕フロビル）−
２，６−ビペラゾンゾオン三塩酸塩収率：５１％ 融点：２０３°Ｃ 実施例２１ ４−（２−ピリジルメチル）’−１−（３−ＣＩ−（３
−トリフ０ロメチルフエニル）−４−ｆｆペラジニル〕
プロピル）−２，６−ビペラジンゾオンニシユク酸塩 収率：５５％ 融点＝１５２°Ｃ 実施例２２ ４−（６−ぎりゾルメチル）−１−＋３−（１−（３−
り、ロロフェニル）−４−ピペラジニル〕フロぎル）−
２，６−１：ペラジンジオン三基酸塩収率：４５％ 融点：１６０°Ｃ 実施例２５ ４−ジフェニルメチル−１１３−［１−（２−メチルフ
ェニル）−４−１：ヘラジニル〕フロビル）−２，（５
−ｅペラジンジオントリメタンスルホン酸塩 収率：５４％ 融点二８０°Ｃ 実施例２４ ４−ジフェニルメチル−１−（３−［：１−＜５−トリ
フロロメチルフェニル）−４−ビイ５ジニル〕プロピル
｝−２，６−２ベラジンジオンジマンデル酸塩 収率：４８％ 融点：６０°Ｃ 実施例２５ ４−（４−クロロジフェニルメチル）−１−＋３−（１
−（４−フロロフェニル）−４−ピペラゾニル〕プロピ
ルｌ−２，６−ビペラジンジオンジマンデル酸塩 収率：８０係 融点＝１０５°Ｃ 実施例２６ ４−（４−クロロジフェニルメチル）−１−＋３−（１
−（３−ｈす７０ロメチルフエニル）−４−ピペラジニ
ル〕プロピルｌ−２，６−ビペラジンジオンニクエン酸
塩 収率ニア０％ 融点＝８０°Ｃ 実施例２７ ４−シクロヘキシル−１−（３−（１−（３−トリフ０
ロメチルフエニル）−４−１？ペラジニル〕プロピルｌ
−２，６−ビペラゾンジオンニ塩酸塩収率：４７％ 融点：２６８°Ｃ 実施例２８ １−ベンジル−４−（ろ−（１−（３−トリフロロメチ
ルフェニル）−４−ビペラゾニル〕プロピル）−２，６
−ｆベラジンジオンニリン酸塩６ｇの炭酸ナトリクムと
０．４．９のヨク化ナトリウムの混合物に０．０１６６
モルの１−ベンゾルー２，６−ビペラゾンシオンと０．
０１９モルの４−（６−トリフ０ロメチルフエニル）−
３−（３−クロロプロピル）ピペラジンの２−ブタノン
浴液’＋ｏｏｍｅを添加した。出発ピペラジンジオンが
完全に消失するまで混合物を還流させた。媒体を室温に
冷却し、無機塩を濾過して取９除き温媒を真空下に蒸発
させた。残留物をジクロロメタン中に取シ出し炭酸す）
　ＩＪワム水溶液次いで水で洗浄し、有機相を無水硫酸
す）　ＩＪウム上で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ
、残留物をエチルエーテルとアセトン（９５：５）の混
合物で溶離しながら微細分散シリカ（２００，ｌｉ’）
のカラムでクロマトグラフィによって精製した。溶離剤
を蒸発させそれによって得た純粋な生成物をリン酸の１
モルアセトン浴液２１Ｍに溶解した。

生成したニリン酸塩を濾過によって分離し１４０ｄのエ
タノールで再結晶して３．５１の結晶生成物を得た。

収率：６）％ 融点＝１８６°Ｃ １−ベンジル−４−（３−［１−（３−トリフロロメｆ
　、／Ｌ／フェニル）−４１”ベラゾニル〕フロビル）
−２，６−ｆペラジンジオンニリン酸塩のスペクトル物
理定数を表■に示す。

実施例２９ １−（６−メドキシベンゾル）−４−（３−（１−（３
−）　ＩＪフロロメチルフェニル）−４−１：ぺ　−ラ
ジニル〕プロピル）−２ｊ６−２ペラジンジオンニリン
酸塩 この化合物は実施例２８に記述した方法に従って合成し
た。

収率：６）％ 融点＝１９０°Ｃ そのスペクトル物理定数を表１に示す。

実施例６０ ４−（２−クロロベンジル）−１−（３−ＣＩ−（５−
トリフ０ロメチル−２−ビリジニル）−４−ぎペラジニ
ル〕プロピル）−２，６−２ペラジンジオンニ塩酸塩 この化合物は実施例１に記述した方法に従って合成した
。

融点＝１４０°Ｃ 相当する塩基のスペクトル物理定数を聚１に示す。

薬学的研究 実施例３１ 四プレート試験による不安緩解活性の測定一般式Ｉの化
合物の不安緩解活性を神経薬理学（１９７１）１０，４
５９−４６９頁に記述されているアロンシモンラロウセ
とポアシアの方法に従ってマウスについて研究した。腹
膜内又は経口的に投与された本発明の化合物の異なる投
与量によって動物を処置後、電撃の存在における、試験
かどの塩基の梢密検査中の変異％の増大を評価し次。こ
の研究の結果を表■と１に示す。

表　　■ 表　　■ 実施例３２ °段階“試験による不安緩解活性の測定本発明の化合物
の不安緩解活性をＪ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

１９７６．７　、（１）、８７−１０２頁にＴｈ１ｂｏ
ｔ。

５ｏｕｂｒｉｅ’及びＢｏｉｓｓｉｅｒによって記述さ
れた方法に従ってラットについて研究した。

この試験において、かｊ養行動を含む行為は動物の苦痛
の状態と連合させられる。登った階段の数は囲いに入れ
られたラットの正常の探険の行為を示す。常態では、有
効な不安緩解化合物は、３分間持続する試験の間中、登
った階段の数を修正す　−ることなしに飼養行動の数を
減少すべきか、又はこれに反して後者の数を増加すべき
である。

表■に示した結果によって証明されたように、一般式■
の化合物は登った階段の数を修正することなしに飼養行
動の数を意味あＱげに減少させる。

表■ ＮＳ：有意差なし 実施例６３ マクミランの闘争試験による不安緩解活性の評価 Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、　　１　９７５　　
＃　　３４　　ｔ　（９Ｌ１８７０−１８７９頁にマク
ミランによって記述された方法に従ってラットになさｎ
た、食物報酬の存在下に効果があるこれらの条件づけ実
験において、動物の行為の応答の二つのパラメータ？考
察した。第一のパラメータは生理的食塩水の影響下での
処罰応答のレベルに比べて処置の影響下での、電撃の存
在下の、処罰応答のレベルの変化である。第二のパラメ
ータは、生理的食塩水が投与される時の非処罰応答のレ
ベルに比べて、同じ処置の影響下での、電撃なしての、
非処１１応答のレベルの変化である。ｖ！Ｊ質の投与後
、処罰応答のレベルのみが増加するとき、特殊の不安緩
解効果が確証された。一般式Ｉの化合物はこの試験にお
いて、衣Ｖに示すように正の結果を与える。

表　　Ｖ Ｓ＝有意差あ夛 ＮＳ＝有意差なし 実施例６４ Ｇｅｌｌｅｒ−８ｅｉ　ｆｔｅｒ試験による不安緩解活
性の評価本発明の化合物の不安緩解活性を８神薬理学（
Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ　）＋　１９
６２　ｒ　３　＋　　３７４−６７５頁にＧｅ１ｌｅｒ
、　Ｋｕｌａｃ及び５ｅｉｆｔｅｒ　Ｋよって記述され
７’ＣＧｅ１ｌｅｒ−８ｅｉｆｔｅｒ試験によってラッ
トについてまた評価した。

先の試験の場合におけるように、処罰応答（電撃による
つと非処罰応答（衝撃なし）のパラメータを試験物質の
一部に対する不安緩解効果を証明するために考慮に入れ
た。処１１応答のレベルに対し排他的に関連した増大は
信ずべき不安緩解効果の存在を決定する。

本発明の化合物は処ｉｆ応答のレベルに有意的に影響す
る。実例として、２，５ｒ１１９・ｋｇ″″ｌ（腹膜内
）の用量の実施例１の化合物及び５．０　ｍ９・１ｑ−
１（腹膜内）の用量の実施例２の化合物は、それぞれ３
９％（ｐ（０，０５）及び６５％（Ｐ（０−０５）だけ
処罰応答を増大する。

実施例３５ マウスの隔離誘起攻撃の抑制 一般式Ｉの化合物はＡｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｄｙｎ。

１９５９．１２３．１７９−１８５頁にＹｅｎ。

ｓｔａｎｇｅｒ及びＭｉ　１１ｍａｎによって記述され
た方法に従う隔離によって攻撃的にされたマウスの攻撃
行動を抑制する。攻撃的な動物の抑制率５０％（ＥＤ５
０）に効果的な投与量（腹膜内）を表ｖＩに示す。

表　　ｖＩ 実施例３６ 隔離されかつプルベクトマイズサレｆｃ　（ｂｕｌｂｅ
−ｃｔｏｍｉｚｅｄ）ラットの攻撃の抑制本発明の化合
物は隔離されかっｂｕｌｂｅｃ　ｔｏｍｉｚｅｄラット
の攻撃を抑制する。攻撃の抑制はＣ，Ｒ，Ｓｏｃ。

ＢヱＯ１，，１９６３，１５７，１０６）頁にｖｅｒｇ
ｎｅｓとＫａｒｌｉによって記述された方法に従って評
価した。攻撃の効果は処置後ノン・キ２−になった動物
の百分率によって評価される。この試験の結果を表■に
示す。

表　　■１ 実施例３７ ラットの活発な条件付の回避応答の抑制Ａｒｃｈ、　Ｉ
ｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、　１９５３　＊　
　９２　＋３０５−３６）頁にＣｏｕｒｖｏｉｓｉｅｒ
等によって、またＡｒＺｎｅｉｍ、　Ｆｏｒｓｈ、　１
９６５＊　１５ｗ　１０４−１１７頁にＪａｎｓｓｅｎ
等ＶＣよって記述された方法を使用するさまざまの実験
中に一般式Ｊの化合物によって得られた結果２表Ｘに記
録する。栄作付の回避応答の即制率（％ＩＣＡＲ）に対
して得られた値は、本発明の化合物が有効な可能性のあ
る抗精神病性の性質を有することを証明している。

表Ｘ 実施例３８ 剛作用の研究 マウスになされた”回転棒１試験（棒は４ｒｐｍの速度
で回転している）は筋弛緩効果を研究するために使用さ
れた。２５Ｔｎ９・ゆ−１及び５０雫・ｌ、ｙ−１の投
与量でこの試験の３０分前に腹膜内に投与された本発明
の化合物は、未処置比較対照に観察された落下に比べて
処置した動物の落下の６分率を有意的に増大しない。

本発明の化合物の痙禦を防ぐ効果？ペンチレンチトラゾ
ール誘起痙学に対す拮抗作用を試験することと同様に、
電撃試験によってマウスについて研究した。

２５ｍ９・ゆ−ｌの用量で投与された一般式Ｉの化合物
は電撃訪起痙禦に対して動物を防護しない。同様に、投
与量５０１ｎ９・ｌ、−１の本発明の別の化合物は腹膜
内に投与された用量１００雫・１＜ｇ−１のペンチレン
チトラゾールによって誘起されｆＣ痙堵を弱めない。

薬剤調製 実施例６９ ２　＋！η用創の４−（２−フロロベンジル）−１−＋
６−Ｃ１−（３−トリフロロメチルフェニル）−４−ビ
ペラゾニル）、”Ｏビル）−２，６〜ピペラジンゾオノ
ニマンデル版塩を含有するゼラチンカプセル

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａ及びＢはおのおのメチレン基又はカルボニル
   基を示し、ただしＡとＢは決して同時に同じ基を示さな
   く、 Ｒ＿１はジフェニルメチル基（場合によりそのベンゼン
   環上にハロゲン原子を以て置換されている）；シクロヘ
   キシル基；ピリジルメチル基；又はベンジル基（場合に
   よりハロゲン原子又は１〜４個の炭素原子を有するアル
   コキシ基で置換されている）を示し、 Ｒ＿２はピリミジル基又はフェニル基（場合によりハロ
   ゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ト
   リフロロメチル基又は１〜４個の炭素原子を有するアル
   コキシ基で置換されている）を示し、 ｎは２〜４の数値をとることができる整数である〕の化
   合物及び医薬的に認容可能な無機又は有機酸への付加に
   より形成されたその塩。
2. （２）４−（２−フロロベンジル）−１−｛３−〔１−
   （３−トリフロロメチルフェニル）−４−ピペラジニル
   〕プロピル｝−２，６−ピペラジンジオン及び医薬的に
   認容可能な無機又は有機酸とのその付加塩。
3. （３）４−（２−メトキシベンジル）−１−｛３−〔１
   −（３−トリフロロメチルフェニル）−４−ピペラジニ
   ル〕プロピル｝−２，６−ピペラジンジオン及び医薬的
   に認容可能な無機又は有機酸とのその付加塩。
4. （４）４−（２−ピリジルメチル）−１−｛３−〔１−
   （３−トリフロロメチルフェニル）−４−ピペラジニル
   ］プロピル｝−２，６−ピペラジンジオン及び医薬的に
   認容可能な無機又は有機酸とのその付加塩。
5. （５）４−ベンジル−１−｛３−〔１−（４−フロロフ
   ェニル）−４−ピペラジニル〕−プロピル｝−２，６−
   ピペラジンジオン及び医薬的に認容可能な無機又は有機
   酸とのその付加塩。
6. （６）４−（２−メトキシベンジル）−１−｛３−〔１
   −（４−フロロフェニル）−４−ピペラジニル〕プロピ
   ル｝−２，６−ピペラジンジオン及びその医薬的に認容
   可能な無機又は有機酸とのその付加塩。
7. （７）４−（２−メトキシベンジル）−１−｛４−〔１
   −（３−トリフロロメチルフェニル）−４−ピペラジニ
   ル〕ブチル｝−２，６−ピペラジンジオン及びその医薬
   的に認容可能な無機又は有機酸とのその付加塩。
8. （８）４−（２−ピリジルメチル）−１−｛３−〔１−
   （２−クロロフェニル）−４−ピペラジニル〕プロピル
   ｝−２，６−ピペラジンジオン及びその医薬的に認容可
   能な無機又は有機酸とのその付加塩。
9. （９）４−（２−ピリジルメチル）−１−｛３−〔１−
   （２−メチルフェニル）−４−ピペラジニル〕プロピル
   ｝−２，６−ピペラジンジオン及びその医薬的に認容可
   能な無機又は有機酸とのその付加塩。
10. （１０）４−（２−クロルベンジル）−１−｛３−〔１
    −（３−トリフロロメチルフェニル）−４−ピペラジニ
    ル〕プロピル｝−２，６−ピペラジンジオン及びその医
    薬的に認容可能な無機又は有機酸とのその付加塩。
11. （１１）１−（３−メトキシベンジル）−４−｛３−〔
    １−（６−トリフロロメチルフェニル）−４−ピペラジ
    ニル〕プロピル｝−２，６−ピペラジンジオン及びその
    医薬的に認容可能な無機又は有機酸とのその付加塩。
12. （１２）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し置換基Ｒ＿１の定義は上述のとおりである）のイ
    ミドを４０乃至１００℃の温度で極性無水有機溶媒中で
    しかも水素化ナトリウムのような水素化金属とヨウ化ナ
    トリウムのような無機塩の存在下に一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但しＲ＿２は上記の定義通りであり、ｎは２又は３を
    示し、またＸは塩素又は臭素原子を示す）の化合物と縮
    合させて、Ｒ＿１とＲ＿２の定義は上述のままであり、
    ｎは２又は３であり、Ａがメチレンを、またＢがカルボ
    ニルを示す式 I の化合物を得るか、又は、１−ブロモ
    −３−クロロプロパンを水素化ナトリウムのような水素
    化金属の存在下に２−ブタノンのような極性無水有機溶
    媒中で一般式IIの化合物と反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但しＲ＿１は式 I について先に定義した意味を有す
    る）の化合物を得、ついでそれにより得られた１−（３
    −クロロプロピル）−２，６−ピペラジンジオンを炭酸
    ナトリウム、ヨウ化ナトリウムのような無機塩の存在下
    に２−ブタノンのような極性溶媒中で４０℃乃至１００
    ℃の温度で一般式Ｖ▲数式、化学式、表等があります▼
    （Ｖ） （但しＲ＿２の定義は上述のままである）のピペラジン
    と縮合させて、Ｒ＿１とＲ＿２は上に定義した意味を有
    し、ｎは３で、ＡはメチレンまたＢはカルボニルを示す
    一般式 I の化合物を得るか、 又は一般式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （但しＲ＿１は式 I について上に定義した意味を有す
    る）の２，６−モルホリンジオンをピリジンのような塩
    基性有機溶媒中で４０℃乃至１００℃の温度で、一般式
    VII ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （但しＲ＿２の定義は式 I について付与したものと全
    く同じままである）の４−ピペラジニルブチルアミンと
    縮合させて、Ｒ＿１及びＲ＿２の定義は上述のままであ
    り、ｎは４であり、ＡはメチレンまたＢはカルボニルを
    示す一般式 I の化合物を得るか、又は一般式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＿１は式 I について上述に定義した意味を
    有する）のピペラジンジオンを炭酸ナトリウムやヨウ化
    ナトリウムのような無機塩の存在下に２−ブタノンのよ
    うな極性有機溶媒中で４０°乃至１００℃の温度で、一
    般式IIIのピペラジン誘導体と縮合させて一般式 I （式
    中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びｎは上述の意味を有し、Ａはカ
    ルボニルをそしてＢはメチレンを示す）の化合物を得、
    次いでもし望むならば、医薬的に認容可能な有機又は無
    機酸によつて付加塩に転換することを特徴とする一般式
    I の化合物を調製する方法。
13. （１３）活性要素として、特許請求の範囲第１項〜第１
    １項のいづれか一つに記載されている化合物を、医薬的
    に認容可能な非毒性の不活性な賦形剤又は担体と組合せ
    又は混合して含有する医薬組成物。
14. （１４）活性元素を０．１〜１００ｍｇの用量で含有し
    ている、特許請求の範囲第１３項に記載されている薬剤
    組成物。
15. （１５）活性元素として、特許請求の範囲第１項〜第１
    １項に記載されている少なくとも一つを含有しており、
    その組成物が不安緩解性、抗攻撃性の又は抗精神病性の
    薬物療法を必要とする疾病の処置に使用されうる特許請
    求の範囲第１３項又は第１４項に記載されている薬剤組
    成物。