JPS6323874A - 2,6−ピペラジンジオンの新しい誘導体、その製造方法及びその含有医薬組成物 - Google Patents
2,6−ピペラジンジオンの新しい誘導体、その製造方法及びその含有医薬組成物Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新しい2,6−1?ペラジンジオン誘導体、そ
れ′F!r、調製する方法及びそれ全含有している薬剤
組成物に関する。
れ′F!r、調製する方法及びそれ全含有している薬剤
組成物に関する。
ある2、6−ピペラジンジオン誘導体が中枢神経系に鎮
静効果を有アろことは知られている(DeJong
D等、J、 pharm、 1959.11.696
−699頁)。
静効果を有アろことは知られている(DeJong
D等、J、 pharm、 1959.11.696
−699頁)。
新しい2,6−ピペラジンジオン誘導体は非常に好都合
な薬理学的種類、そして特に非常に強力な不安緩解性(
anxiolytic )、抗アグレツシン性(ant
iaggression )及び抗精神病性(anci
psychotic )の性質全持っている。油力、こ
れらはこの薬理学的種類の伝統的に遭遇する副作用が全
くない。実際に本発明の化合物は鎮静する、痙れんt防
ぐ又は筋肉弛緩性の効果會持っていなく、そしてこの点
でほかのアでに知られている2、6−ピペラジンジオン
誘導体と相違する。
な薬理学的種類、そして特に非常に強力な不安緩解性(
anxiolytic )、抗アグレツシン性(ant
iaggression )及び抗精神病性(anci
psychotic )の性質全持っている。油力、こ
れらはこの薬理学的種類の伝統的に遭遇する副作用が全
くない。実際に本発明の化合物は鎮静する、痙れんt防
ぐ又は筋肉弛緩性の効果會持っていなく、そしてこの点
でほかのアでに知られている2、6−ピペラジンジオン
誘導体と相違する。
油方、本発明の化合物は七の化学的構造によってアでに
記述δれたほかのピペラジンから明らかに区別ちれる。
記述δれたほかのピペラジンから明らかに区別ちれる。
本発明の対象は特に以下の一般式1の2,6−ぎペラジ
ンジオン誘導体: 〔式中、八及びBはおのおのメチレン基又はカルボニル
基全示し、ただしAとBは決して同時に同じ基?示嘔な
く、 R1はジフェニルメナル基(場合によりそのベンゼン環
をハロダン原子を以て置換ちれている);シクロヘキシ
ル基;ピリジルメチル基;又はベンジル基(@合により
ハロケ9ン原子又は1〜4個の炭素原子を有するアルコ
キシ基で置換ちれている)全示し、 R2Bピリミジル基又はフェニル基(場合によりハロケ
9ン原子、1〜4個の炭素原子klWするアルキル基、
トリフロロメテル基又は1〜4個の炭素原子を有するア
ルコキシ基で置換されている)を示し、 nは2〜4の数値をとることができる整数であるz)′
)の化合物、 及び医薬的に受は入れられる無機又は有機酸の付加によ
り形成δれた七れらの塩である。
ンジオン誘導体: 〔式中、八及びBはおのおのメチレン基又はカルボニル
基全示し、ただしAとBは決して同時に同じ基?示嘔な
く、 R1はジフェニルメナル基(場合によりそのベンゼン環
をハロダン原子を以て置換ちれている);シクロヘキシ
ル基;ピリジルメチル基;又はベンジル基(@合により
ハロケ9ン原子又は1〜4個の炭素原子を有するアルコ
キシ基で置換ちれている)全示し、 R2Bピリミジル基又はフェニル基(場合によりハロケ
9ン原子、1〜4個の炭素原子klWするアルキル基、
トリフロロメテル基又は1〜4個の炭素原子を有するア
ルコキシ基で置換されている)を示し、 nは2〜4の数値をとることができる整数であるz)′
)の化合物、 及び医薬的に受は入れられる無機又は有機酸の付加によ
り形成δれた七れらの塩である。
本発明の対象は一!九一般式lの化合@全調製する方法
である。丁なわち 一般式■ (但し置換基R1の定義は上述のとおりである)のイミ
ドを40乃至100℃の温度で極性無水有機溶媒中でし
かも水素化ナトリウムのような水素化金属とヨウ化ナト
リウムのような無機塩の存在下に一般式出 (但しR2は上記の定義通りであり、nは2又は3を示
し、まfcxは塩素又は臭素原子を示す)の化合物と縮
合さセて、R1とR2の定義は上述のままであり、nは
2又は6であり、Aがメチレン金1ま7’CBがカルざ
ニルを示す式lの化合物を得るか、又は1−ブロモ−6
−クロロプロパンを水素化ナトリウムのような水素化金
属の存在下に2−ブタノンのような極性無水M機浴媒中
で一般式■の化合物と反応嘔ゼて、 一般式 (但しR工は式1について先に定義しfc意味會五する
)の化合物を得、ついでそれにより得られた1−(6−
クロロプロピル}−2,6−ピペラジンジオンを炭酸ナ
トリクム、ヨウ化ナトリ9ムのような無機塩の存在下に
2−ブタノンのような極性溶媒中で40°C乃至100
’Cの温度で一般式V(但;シR2の定義は上述のまま
である)のピペラジンと縮合させて、R工とR2は上に
定義した意味七有し、nは6で、AはメチレンまたBは
カルボニルを示す一般式lの化合物を得ろか、又は一般
式■ (但しR工は式lについて上に定義した意味t…する)
の2,6−モルホリンジオンをぜリジンのような塩基性
有機溶媒中で40°乃至100℃の温度で、一般式■ (但しR2の定義は式lについて付与したものと全く同
じままである)の4−ビペラジニルゾテルアミンと縮合
嘔セて、R1及びR2の定義は上述の′:!まであり、
nは4であり、Aはメチレンま7i(Bはカルボニルを
示す一般式lの化合物を得るか、又は一般式■ (式中、R1は式lについて上述に定義した意味t−V
する)のピペラジンジオン全炭酸ナトリウムやヨウ化ナ
トリウムのような無機塩の存在下に2−ブタノンのよう
な極性有機溶媒中で40°乃至100°cf)g度で、
一般式mのぎペラジン誘導体と縮合させて一般式l(式
中、R1、R2及びnは上述の意味tlljl、、八は
カルボニル全そしてBはメチレン會示す)の化合@會得
、次いでもし望むならば、医薬的に認容可能な有機又は
無機酸によって付加塩に転換することを特徴とする一般
式Iの化合物を鉤裂する方法である。
である。丁なわち 一般式■ (但し置換基R1の定義は上述のとおりである)のイミ
ドを40乃至100℃の温度で極性無水有機溶媒中でし
かも水素化ナトリウムのような水素化金属とヨウ化ナト
リウムのような無機塩の存在下に一般式出 (但しR2は上記の定義通りであり、nは2又は3を示
し、まfcxは塩素又は臭素原子を示す)の化合物と縮
合さセて、R1とR2の定義は上述のままであり、nは
2又は6であり、Aがメチレン金1ま7’CBがカルざ
ニルを示す式lの化合物を得るか、又は1−ブロモ−6
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クロロプロピル}−2,6−ピペラジンジオンを炭酸ナ
トリクム、ヨウ化ナトリ9ムのような無機塩の存在下に
2−ブタノンのような極性溶媒中で40°C乃至100
’Cの温度で一般式V(但;シR2の定義は上述のまま
である)のピペラジンと縮合させて、R工とR2は上に
定義した意味七有し、nは6で、AはメチレンまたBは
カルボニルを示す一般式lの化合物を得ろか、又は一般
式■ (但しR工は式lについて上に定義した意味t…する)
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有機溶媒中で40°乃至100℃の温度で、一般式■ (但しR2の定義は式lについて付与したものと全く同
じままである)の4−ビペラジニルゾテルアミンと縮合
嘔セて、R1及びR2の定義は上述の′:!まであり、
nは4であり、Aはメチレンま7i(Bはカルボニルを
示す一般式lの化合物を得るか、又は一般式■ (式中、R1は式lについて上述に定義した意味t−V
する)のピペラジンジオン全炭酸ナトリウムやヨウ化ナ
トリウムのような無機塩の存在下に2−ブタノンのよう
な極性有機溶媒中で40°乃至100°cf)g度で、
一般式mのぎペラジン誘導体と縮合させて一般式l(式
中、R1、R2及びnは上述の意味tlljl、、八は
カルボニル全そしてBはメチレン會示す)の化合@會得
、次いでもし望むならば、医薬的に認容可能な有機又は
無機酸によって付加塩に転換することを特徴とする一般
式Iの化合物を鉤裂する方法である。
一般式nのイミドはホルムアミドの存在下に相当する二
塩基酸全加熱することによって得られる。
塩基酸全加熱することによって得られる。
これらの酸は相当する1級アミンに対する2−りロロ:
酢酸の作用によって調製てれろ(百機合底集合体■巻、
ジョン ウイリイと息子達編集。ニューヨーク、194
3年、697頁)。これらはまたハロゲン化アルキルに
よろ2,6−ピペラジンジオンのアルキル化によっても
合成することがでさる( Bull、Boc、Chim
、 prance 、 19 (58、旦、5248
)。
酢酸の作用によって調製てれろ(百機合底集合体■巻、
ジョン ウイリイと息子達編集。ニューヨーク、194
3年、697頁)。これらはまたハロゲン化アルキルに
よろ2,6−ピペラジンジオンのアルキル化によっても
合成することがでさる( Bull、Boc、Chim
、 prance 、 19 (58、旦、5248
)。
一般式■の化合物は、nが2の場合、エチレンオキサイ
ドと相当するピペラジンの縮合(J、A、C,S。
ドと相当するピペラジンの縮合(J、A、C,S。
1948.70.2015頁)によって、続いてiられ
たアルコールの塩化チオニルによる塩素化によって得ら
れる。nが6の場合は、一般式mの化合物は相当するピ
ペラジンに対する1−ブロモ−5−クロロプロパンの作
用によって得られろ(Bull、 30C,、(’hi
m、 France 、 1963.8、p3247
)。
たアルコールの塩化チオニルによる塩素化によって得ら
れる。nが6の場合は、一般式mの化合物は相当するピ
ペラジンに対する1−ブロモ−5−クロロプロパンの作
用によって得られろ(Bull、 30C,、(’hi
m、 France 、 1963.8、p3247
)。
一般式■の2,6−モルホリンジオンの合成は知られて
いる(有機合成集合体1巻、ジョン ウイリイと息子達
、扇集。ニューヨーク 1946.9)頁)。
いる(有機合成集合体1巻、ジョン ウイリイと息子達
、扇集。ニューヨーク 1946.9)頁)。
一般式■の4−ピペラジニルブチルアミンは二重水X化
アルミニウムリチウムのような水素化金属の存在下に相
当する二) IJルの還元によって得1pfi、b (
J1M8d、Chem、、 19721 151 5
7p477 )。
アルミニウムリチウムのような水素化金属の存在下に相
当する二) IJルの還元によって得1pfi、b (
J1M8d、Chem、、 19721 151 5
7p477 )。
これらのニトリルの調製は既知である( ]3ull。
soc、 Chim、 France、 1968,
8y 5247 )。
8y 5247 )。
°一般式■の化合’taは4−ベンジル−2,6−ピペ
ラジンジオンと相当するハロゲン化アルキルの縮合によ
って、続いて水素化分解による脱ベンジル化によって調
製ちれる。
ラジンジオンと相当するハロゲン化アルキルの縮合によ
って、続いて水素化分解による脱ベンジル化によって調
製ちれる。
一般式nのイミドと一般式■の化合物との縮合は好んで
水素化ナトリウムのような水素化金属とヨウ化ナトリウ
ムのような無機塩の存在下に、そして40°C乃至10
0°Cの温度でジメチルホルムアミドのような極性の無
水M機浴媒中でなし遂げられる。
水素化ナトリウムのような水素化金属とヨウ化ナトリウ
ムのような無機塩の存在下に、そして40°C乃至10
0°Cの温度でジメチルホルムアミドのような極性の無
水M機浴媒中でなし遂げられる。
一般式■の16−2ペラジンジオンと一般式Vのピペラ
ジンとの縮合及び一般式■のピペラジンジオンと一般式
■の化合物との砲金は、炭酸ナトリ°ウム及びヨウ化ナ
トリウムのような無機塩の存在下に、40°乃至100
℃の偏度で2−ブタノンのような極性有機溶媒中で実行
嘔れる。
ジンとの縮合及び一般式■のピペラジンジオンと一般式
■の化合物との砲金は、炭酸ナトリ°ウム及びヨウ化ナ
トリウムのような無機塩の存在下に、40°乃至100
℃の偏度で2−ブタノンのような極性有機溶媒中で実行
嘔れる。
一般式VIの2,6−モルホリンジオンと一般式■の4
−ピペラジニルブチルアミンとの反応はピリジンのよう
な塩基性の有機浴媒中で40°C乃至100°Cの偏度
でなし遂けられる。
−ピペラジニルブチルアミンとの反応はピリジンのよう
な塩基性の有機浴媒中で40°C乃至100°Cの偏度
でなし遂けられる。
一般式lの化合物との付加塩の調製のための薬学的に受
は入れられろ酸の中にリン酸、塩酸、クエン酸、シュウ
酸、硫酸、酒石酸、マンデル酸、トリノタンスルホン酸
などの名をあげろことができる。
は入れられろ酸の中にリン酸、塩酸、クエン酸、シュウ
酸、硫酸、酒石酸、マンデル酸、トリノタンスルホン酸
などの名をあげろことができる。
その塩と同様に、本発明の化合物は大いに好都合な薬学
的な性質を与えられる。
的な性質を与えられる。
実際に、生体内での薬学的な試みはこれらの化合物が不
安緩解性の、抗攻撃性のまた抗精神病性の性質を五する
ことを示した。これらの性質は、非常に高度の正確名を
もって予言でれる人において新しい化合物の不安緩解性
の、抗攻撃性の又は抗精神病性の活性を可能にすること
kS動物における伝統的に用いられ友試みによって証明
嘔れた(ゲラストレイト、Neur、 Blob、 R
eV−11985+9、p203−222)。
安緩解性の、抗攻撃性のまた抗精神病性の性質を五する
ことを示した。これらの性質は、非常に高度の正確名を
もって予言でれる人において新しい化合物の不安緩解性
の、抗攻撃性の又は抗精神病性の活性を可能にすること
kS動物における伝統的に用いられ友試みによって証明
嘔れた(ゲラストレイト、Neur、 Blob、 R
eV−11985+9、p203−222)。
能力、本発明の化合物は中枢神経系に関して鎮静性が全
くなく、ほかの既知の2+6−fペラジンジオン誘専体
とは相違する。
くなく、ほかの既知の2+6−fペラジンジオン誘専体
とは相違する。
本発明の化合物に、特に不安陶太の向精神薬剤に相当す
る側面を示す。七の薬学的性質はそれらを七の全ての形
において不安の処置に適用されるごとを可能にする。
る側面を示す。七の薬学的性質はそれらを七の全ての形
において不安の処置に適用されるごとを可能にする。
本発明は17′C1活性元素として少なくとも一敦式l
の1塊の化合物又は良薬的に通合する無機又は有機酸に
よる七の付加塩の1種を、1種又はそれ以上の不活性で
好適な賦形剤と組み合って含有している製薬組成物にも
及ぶ。
の1塊の化合物又は良薬的に通合する無機又は有機酸に
よる七の付加塩の1種を、1種又はそれ以上の不活性で
好適な賦形剤と組み合って含有している製薬組成物にも
及ぶ。
それによって得られた製薬組成物に、例えば錠剤、糖衣
錠、ゼラチンカブセル、舌下錠又は舌下投薬に好適なほ
かのガレン式¥A製品、座薬、又は注射又は経口投与用
浴液のような芒まざまの形で都合よく提供逼れる。
錠、ゼラチンカブセル、舌下錠又は舌下投薬に好適なほ
かのガレン式¥A製品、座薬、又は注射又は経口投与用
浴液のような芒まざまの形で都合よく提供逼れる。
投巣量は投薬ルートは勿論、患者の年令と体重、及び健
康状態の性質と辛さに従って巾広く変りうる。
康状態の性質と辛さに従って巾広く変りうる。
好ましい投薬ルートに経口又は非経口ルートである。一
般に、単位用量は0.1乃至100rn9の範囲、人間
の治療に使われうる一日の投薬量は0.1乃至300■
であろう。
般に、単位用量は0.1乃至100rn9の範囲、人間
の治療に使われうる一日の投薬量は0.1乃至300■
であろう。
下記の、暗に含む限定なしに与えられる実施例は本発明
を説明する。
を説明する。
明言された融点にマイクロ・ケフラー技法に従って−J
足される。赤外スペクトルは生成物のヌジョール浴液に
ついて得られる。プロトン核磁気共鳴(NMR)スペク
トルは6 Q MH2で記8ちれた。
足される。赤外スペクトルは生成物のヌジョール浴液に
ついて得られる。プロトン核磁気共鳴(NMR)スペク
トルは6 Q MH2で記8ちれた。
実施例1
4−(2−クロロベンシル) −1,−(3−CI −
(3−トリフロロメチルフェニル)−4−vペラジニル
l−2,6−ビペラジンジオンゾマンデル酸塩 段階A: 1−(6−クロロプロピル)−4−(2−クロロベンジ
ル)−2,6)”ベラシンジオン100dのジメチルホ
ルムアミド中に0.12モルの水素化す) IJクムの
懸濁液を調製した。50dのジメチルホルムアミドに溶
解した肌12モルの4−(2−クロロベンジル)−2,
(S−ピペラジンジオンを添加した。混合物を70°C
に30分加熱した。混合物を冷却して0.13モルの1
−ブロモ−6−クロロプロパンを添加した。混合物はイ
ミドが完全に消失するまで室温で反応させたままにして
おいた。それから有機溶媒を真空下に除去して残留物を
100jL6の水と200μのベンゼンで取シ去った。
(3−トリフロロメチルフェニル)−4−vペラジニル
l−2,6−ビペラジンジオンゾマンデル酸塩 段階A: 1−(6−クロロプロピル)−4−(2−クロロベンジ
ル)−2,6)”ベラシンジオン100dのジメチルホ
ルムアミド中に0.12モルの水素化す) IJクムの
懸濁液を調製した。50dのジメチルホルムアミドに溶
解した肌12モルの4−(2−クロロベンジル)−2,
(S−ピペラジンジオンを添加した。混合物を70°C
に30分加熱した。混合物を冷却して0.13モルの1
−ブロモ−6−クロロプロパンを添加した。混合物はイ
ミドが完全に消失するまで室温で反応させたままにして
おいた。それから有機溶媒を真空下に除去して残留物を
100jL6の水と200μのベンゼンで取シ去った。
混合物ftアカントし、水相を除去し有機相を蒸発さセ
た。残留物をエーテル中で粉砕した。純粋な結晶の1−
(6−クロロプロピル)−4−(2−70ロベンジル)
−2,6−fペラジンジオンが得られた。
た。残留物をエーテル中で粉砕した。純粋な結晶の1−
(6−クロロプロピル)−4−(2−70ロベンジル)
−2,6−fペラジンジオンが得られた。
収率:96%
段階B:
6gの炭酸ナトリウムと0.5gのヨウ化ナトリウムの
混合物を上で得た肌025モルの1−(3−クロロゾロ
ぎル)−4−(2−’ロロペンジル)−2,6−2ペラ
ジンジオンと0.0275モルの1− (3−トIJ
70ロメチルフエニル)キぺ2シンの200rIL12
−ブタノン溶液に添加した。混合物を40時間還流させ
次いで濾過し真空下に濃縮した。残留物をベンゼン中に
取シ出しベンゼン相を蒸留水で6回洗浄した。有機相を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し溶媒を蒸発させた。得ら
れた残留物を、溶離剤としてクロロメタンとメタノール
(95:5)の混合物を用いてシリカカラム上でクロマ
トグラフィによって精製した。溶離剤を蒸発し残留物を
最小蓋のアセトンに溶解した。
混合物を上で得た肌025モルの1−(3−クロロゾロ
ぎル)−4−(2−’ロロペンジル)−2,6−2ペラ
ジンジオンと0.0275モルの1− (3−トIJ
70ロメチルフエニル)キぺ2シンの200rIL12
−ブタノン溶液に添加した。混合物を40時間還流させ
次いで濾過し真空下に濃縮した。残留物をベンゼン中に
取シ出しベンゼン相を蒸留水で6回洗浄した。有機相を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し溶媒を蒸発させた。得ら
れた残留物を、溶離剤としてクロロメタンとメタノール
(95:5)の混合物を用いてシリカカラム上でクロマ
トグラフィによって精製した。溶離剤を蒸発し残留物を
最小蓋のアセトンに溶解した。
0.028モルのマンデル酸を攪拌しながら添加した。
4−(2−クロロベンジル)−1−(3−(1−(3−
トリフロロメチルフェニル)−4−ピペラジニル〕プロ
ピル}−2,6−ビペラジンジオンジマンデル酸塩をイ
ソプロピルエーテルとヘキサン(50:50)の混合物
を添加して沈澱させた。
トリフロロメチルフェニル)−4−ピペラジニル〕プロ
ピル}−2,6−ビペラジンジオンジマンデル酸塩をイ
ソプロピルエーテルとヘキサン(50:50)の混合物
を添加して沈澱させた。
収率:54%
融点二82°C
塩基のスペクトル物理定数を表1に示す。
実施例2−4
下記の化合物を実施例1に記述した方法に従って合成し
た。そのスペクトル物理定数f!:表1に示す。
た。そのスペクトル物理定数f!:表1に示す。
実施例2
4−(2−クロロペンシル)−1−13−(1−(3−
クロロフェニル)−4−一ペラジニル〕−プロピル}−
2,6−ビペラジンゾオンゾマンデル酸塩 収率:60% 融点=50°C 実施例3 4−(2−クロロベンジル)−1−(3−(1−(3−
クロロフェニル)−4−vペラジニル〕−プロピルl−
2,6−1:ベラジンシオンジマンデル酸塩 収率:44% 融点ニア5℃ 実施例4 4−(2−クロロベンシル)−1−(3−(1−(3−
トリフ0ロメチルフエニル)−4−ピペラジニル〕プロ
ピル)−2,6−iベラジンシオンゾマンデル酸塩 収率:68% 融点:92℃ 実施例5 4−ベンゾルー1−(4−C,1−(2−ピリミジニル
)−4−ピペラジニルコブチル)−2,6−ぎペラジン
ジオン二塩酸塩 2001+!lのビリシンに溶解した0、066モルの
N−ベンジル−2,6一モルホリンゾオンと0.066
モルの4−(2−ぎりミゾニル)−1−(4−アミノブ
チル)ピペラジンを還流下に12時間加熱した。
クロロフェニル)−4−一ペラジニル〕−プロピル}−
2,6−ビペラジンゾオンゾマンデル酸塩 収率:60% 融点=50°C 実施例3 4−(2−クロロベンジル)−1−(3−(1−(3−
クロロフェニル)−4−vペラジニル〕−プロピルl−
2,6−1:ベラジンシオンジマンデル酸塩 収率:44% 融点ニア5℃ 実施例4 4−(2−クロロベンシル)−1−(3−(1−(3−
トリフ0ロメチルフエニル)−4−ピペラジニル〕プロ
ピル)−2,6−iベラジンシオンゾマンデル酸塩 収率:68% 融点:92℃ 実施例5 4−ベンゾルー1−(4−C,1−(2−ピリミジニル
)−4−ピペラジニルコブチル)−2,6−ぎペラジン
ジオン二塩酸塩 2001+!lのビリシンに溶解した0、066モルの
N−ベンジル−2,6一モルホリンゾオンと0.066
モルの4−(2−ぎりミゾニル)−1−(4−アミノブ
チル)ピペラジンを還流下に12時間加熱した。
有機溶媒をそれから真空下に蒸発させ残留物を溶離剤と
してジクロロメタンとメタノール(95:5)の混合物
を用いて、500gの微細分散シリカ上でクロマトグラ
フにかけた。溶離剤を真空下に蒸発させ得られた残留物
を最小量のアセトンに溶解した。5.28 Nエタノー
ル塩酸12,6mlを攪拌しながら添加し沈澱した塩を
濾過して分離した。
してジクロロメタンとメタノール(95:5)の混合物
を用いて、500gの微細分散シリカ上でクロマトグラ
フにかけた。溶離剤を真空下に蒸発させ得られた残留物
を最小量のアセトンに溶解した。5.28 Nエタノー
ル塩酸12,6mlを攪拌しながら添加し沈澱した塩を
濾過して分離した。
収率:65%
融点=175°C
4−ベンジル−1−+4−(1−(2−ビリミゾニル)
−4−ピペラジニルコブチルl−2,6−ざペラジンジ
オン二塩酸塩のスペクトル物理定数を表1に示す。
−4−ピペラジニルコブチルl−2,6−ざペラジンジ
オン二塩酸塩のスペクトル物理定数を表1に示す。
実施例6
4−(2−メトキシベンジル)−1−+4−[1−<’
、−トリ フロロメチルフェニル)−4−1?ペラゾニ
ル〕ブチル)−2,6−1:ペラジンジオン二塩酸塩 80r111のピリジン中で0.022%ルの4−(2
−メトキシペンシル)−2,+5−モルホリンジオンと
0.022モルの4−(3−トリフ0ロメチルベンジル
)−1−(4−アミノブチル)ピペラジンを還流下に4
0時間加熱した。それから反応媒体を真空下に濃縮し飽
和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。混合物をクロロホル
ムで抽出し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、クロロホル
ム相を真空下に蒸発させた。残留物を溶離剤としてジク
ロロメタンとメタノール(95:5)の混合物を用いて
650Iの微細分散シリカを含有しているカラム上でク
ロマトグラフにかけた。溶出液を回収し溶離剤を真空下
に蒸発させ、残留物をアセトンを含有しているエチルエ
ーテルに溶解した。5.28 Nエタノール塩酸8.3
IILlを攪拌しながらこの溶液に添加し、生成した
塩を濾過して分離した。
、−トリ フロロメチルフェニル)−4−1?ペラゾニ
ル〕ブチル)−2,6−1:ペラジンジオン二塩酸塩 80r111のピリジン中で0.022%ルの4−(2
−メトキシペンシル)−2,+5−モルホリンジオンと
0.022モルの4−(3−トリフ0ロメチルベンジル
)−1−(4−アミノブチル)ピペラジンを還流下に4
0時間加熱した。それから反応媒体を真空下に濃縮し飽
和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。混合物をクロロホル
ムで抽出し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、クロロホル
ム相を真空下に蒸発させた。残留物を溶離剤としてジク
ロロメタンとメタノール(95:5)の混合物を用いて
650Iの微細分散シリカを含有しているカラム上でク
ロマトグラフにかけた。溶出液を回収し溶離剤を真空下
に蒸発させ、残留物をアセトンを含有しているエチルエ
ーテルに溶解した。5.28 Nエタノール塩酸8.3
IILlを攪拌しながらこの溶液に添加し、生成した
塩を濾過して分離した。
収率:64%
融点=120°C
相当する塩基のスペクトル公理定数を表1に示す。
実施例7
4−(2−ピリジルメチル)−1−(3−(1−(4−
クロロフェニル)4−ピリミジニル〕プロぜル)−2,
6−1!ペラジンジオン三塩酸塩0.098モルの水素
化ナトリウムの無水ジメチルホルムアミド懸濁液30罰
を60°Cに加熱した。
クロロフェニル)4−ピリミジニル〕プロぜル)−2,
6−1!ペラジンジオン三塩酸塩0.098モルの水素
化ナトリウムの無水ジメチルホルムアミド懸濁液30罰
を60°Cに加熱した。
0.098モルの4−(2−ざリジルメチル)−2゜6
−ピペラジンジオンの無水ジメチルホルムアルデヒド溶
液15m/を滴下添加した。添加が完了してから、混合
物を6000に2時間保持した。それから反応媒体を2
5°Cに冷却し、0.126モルの4−(4−クロロフ
ェニル)−1−(3−クロロプロピル}−ピペラジンの
無水ジメチルホルムアミド溶液10μと肌1gのヨウ化
ナトリウムを迅速に添加する。混合物は出発2,6−ピ
ペラジンジオンが完全に消失するまで70°Cに加熱し
た。
−ピペラジンジオンの無水ジメチルホルムアルデヒド溶
液15m/を滴下添加した。添加が完了してから、混合
物を6000に2時間保持した。それから反応媒体を2
5°Cに冷却し、0.126モルの4−(4−クロロフ
ェニル)−1−(3−クロロプロピル}−ピペラジンの
無水ジメチルホルムアミド溶液10μと肌1gのヨウ化
ナトリウムを迅速に添加する。混合物は出発2,6−ピ
ペラジンジオンが完全に消失するまで70°Cに加熱し
た。
反応媒体を真空下に濃ねした。固体残留物をイソプロe
ルエーテルとエタノール(90:10)の混合物中で再
結晶させた。4−(2−ピリジルメチル)−1−(3−
(1−(4−クロロフェニル)−4−ぎペラジニル〕プ
ロピル}−2,6−2ペラジンジオンの細枠な結晶が得
られた。
ルエーテルとエタノール(90:10)の混合物中で再
結晶させた。4−(2−ピリジルメチル)−1−(3−
(1−(4−クロロフェニル)−4−ぎペラジニル〕プ
ロピル}−2,6−2ペラジンジオンの細枠な結晶が得
られた。
収率:60%
融点:90°C
5,28N :I−タノール塩酸11.2ff+71r
:上で得た0、0588モルの塩基に攪拌しながら添加
した。
:上で得た0、0588モルの塩基に攪拌しながら添加
した。
4−(2−ピリジルメチル)−1−(3−[1−(4−
クロロフェニル)−4−iヘラシニル〕フロtル)−2
,6−ピペラジンジオン三基酸塩を濾過して分離した。
クロロフェニル)−4−iヘラシニル〕フロtル)−2
,6−ピペラジンジオン三基酸塩を濾過して分離した。
融点:120°C
4−(2−ぎりジルメチル)−1−(3−(1−(4−
10ロフエニル)−4−k”ヘラシニル〕−プロピル)
−2,6−k”ペラジンジオン三塩酸塩のスペクトル物
理定数を表1に示す。
10ロフエニル)−4−k”ヘラシニル〕−プロピル)
−2,6−k”ペラジンジオン三塩酸塩のスペクトル物
理定数を表1に示す。
下記の化合物を実施例7の方法に従って合成した。これ
らのスペクトル物理定数t−i1に示す。
らのスペクトル物理定数t−i1に示す。
実施例8
4−ペンシル−1−(3−(1−(3−クロロフェニル
)−4−ビイ2ジニル〕プロtル)−2゜6−tペラジ
ンジオン塩酸塩 収率:39% 融点=197°C 実施例9 4−ベンゾルー1−(3−(1−(4−クロロフェニル
)−4−ピペラジニル〕フロぎル)−2゜6−ビペラジ
ンゾオンシユク酸塩 収率:45% 融点:190°C 実施?ili。
)−4−ビイ2ジニル〕プロtル)−2゜6−tペラジ
ンジオン塩酸塩 収率:39% 融点=197°C 実施例9 4−ベンゾルー1−(3−(1−(4−クロロフェニル
)−4−ピペラジニル〕フロぎル)−2゜6−ビペラジ
ンゾオンシユク酸塩 収率:45% 融点:190°C 実施?ili。
4−ベンジル−1−[2−[”1−(3−トリフ0ロメ
チルフエニル)−4−fペラジニル)−−+4ル)−2
,6−2ベラジンジオンニ塩酸塩収率:38% 融点=196°C 実施例11 4−(2−メトキシベンシル)−1−(3−[1−<’
s−クロロフェニル)−4−eペラジニル〕プロピル}
−2,6−iベラジンジオンニ塩酸塩収率:50% 融点:150°C 実施例12 4−(2−メトキシベンジル)−1−(3−[1−(4
−クロロフェニル)−4−tベラジニル〕プロピル)−
2,6−ビペラゾンジオンニ塩酸塩収率:20% 融点=220°C 実施例16 4−(2−メトキシベンジル)−1−[3−(1−(2
−メチルフェニル)−4−vペラジニル〕プロピル)−
2,6−ビペラジンジオンシユク酸塩 収率:47% 融点:206°C 実施例14 4−(2−メトキシベンジル)−1−(3−(1−(4
−メチルフェニル)−4−ピペラジニル〕ゾロビル)−
2,6−ぎペラジンジオン収率:65% 融点:126°C 実施例15 4−(2−メトキシベンジル)−1−(3−[1−(3
−トリフロロメチルフェニル)−4−vペラジニル〕プ
ロピル)−2,6−ビペラジンゾオンニ塩酸塩 収率:80% 融点: 130−140°C 実施例16 4−(2−メトキシベンジル)−1−(2−(1−(3
−トリフロロメチルフェニル)−41’ベラジニル〕エ
チル)−2j6−ピペラジンジオン三基酸塩 収率:65% 融点:158°C 実施例17 4−(2−ピリジルメチル)−1−+3−(1−(21
0ロフエニル)−4−ピペラジニル〕フロビに)−2,
6−fペラジンジオン三塩酸塩収率:56係 融点=160°C 実施例18 4−(2−ピリジルメチル)−1−(3−(1−(2−
メトキシフェニル)−4−ピペラジニル〕プロざルl−
2,6−ビペラジンジオン四塩酸塩収率:42% 融点=185°C 実施例19 4−(2−ぎりジルメチル)−1−(3−C1−(2−
メチルフェニル)−4−ピペラジニル〕プロピル)−2
,6−fラジンジオン三塩酸塩収率:48% 融点:190°C 実施例20 4−(2−ピリジルメチル)−1−(3−[:1−(4
−メチルフェニル)−4−ピペラジニル〕フロビル)−
2,6−ビペラゾンゾオン三塩酸塩収率:51% 融点:203°C 実施例21 4−(2−ピリジルメチル)’−1−(3−CI−(3
−トリフ0ロメチルフエニル)−4−ffペラジニル〕
プロピル)−2,6−ビペラジンゾオンニシユク酸塩 収率:55% 融点=152°C 実施例22 4−(6−ぎりゾルメチル)−1−+3−(1−(3−
り、ロロフェニル)−4−ピペラジニル〕フロぎル)−
2,6−1:ペラジンジオン三基酸塩収率:45% 融点:160°C 実施例25 4−ジフェニルメチル−113−[1−(2−メチルフ
ェニル)−4−1:ヘラジニル〕フロビル)−2,(5
−eペラジンジオントリメタンスルホン酸塩 収率:54% 融点二80°C 実施例24 4−ジフェニルメチル−1−(3−[:1−<5−トリ
フロロメチルフェニル)−4−ビイ5ジニル〕プロピル
}−2,6−2ベラジンジオンジマンデル酸塩 収率:48% 融点:60°C 実施例25 4−(4−クロロジフェニルメチル)−1−+3−(1
−(4−フロロフェニル)−4−ピペラゾニル〕プロピ
ルl−2,6−ビペラジンジオンジマンデル酸塩 収率:80係 融点=105°C 実施例26 4−(4−クロロジフェニルメチル)−1−+3−(1
−(3−hす70ロメチルフエニル)−4−ピペラジニ
ル〕プロピルl−2,6−ビペラジンジオンニクエン酸
塩 収率ニア0% 融点=80°C 実施例27 4−シクロヘキシル−1−(3−(1−(3−トリフ0
ロメチルフエニル)−4−1?ペラジニル〕プロピルl
−2,6−ビペラゾンジオンニ塩酸塩収率:47% 融点:268°C 実施例28 1−ベンジル−4−(ろ−(1−(3−トリフロロメチ
ルフェニル)−4−ビペラゾニル〕プロピル)−2,6
−fベラジンジオンニリン酸塩6gの炭酸ナトリクムと
0.4.9のヨク化ナトリウムの混合物に0.0166
モルの1−ベンゾルー2,6−ビペラゾンシオンと0.
019モルの4−(6−トリフ0ロメチルフエニル)−
3−(3−クロロプロピル)ピペラジンの2−ブタノン
浴液’+oomeを添加した。出発ピペラジンジオンが
完全に消失するまで混合物を還流させた。媒体を室温に
冷却し、無機塩を濾過して取9除き温媒を真空下に蒸発
させた。残留物をジクロロメタン中に取シ出し炭酸す)
IJワム水溶液次いで水で洗浄し、有機相を無水硫酸
す) IJウム上で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ
、残留物をエチルエーテルとアセトン(95:5)の混
合物で溶離しながら微細分散シリカ(200,li’)
のカラムでクロマトグラフィによって精製した。溶離剤
を蒸発させそれによって得た純粋な生成物をリン酸の1
モルアセトン浴液21Mに溶解した。
チルフエニル)−4−fペラジニル)−−+4ル)−2
,6−2ベラジンジオンニ塩酸塩収率:38% 融点=196°C 実施例11 4−(2−メトキシベンシル)−1−(3−[1−<’
s−クロロフェニル)−4−eペラジニル〕プロピル}
−2,6−iベラジンジオンニ塩酸塩収率:50% 融点:150°C 実施例12 4−(2−メトキシベンジル)−1−(3−[1−(4
−クロロフェニル)−4−tベラジニル〕プロピル)−
2,6−ビペラゾンジオンニ塩酸塩収率:20% 融点=220°C 実施例16 4−(2−メトキシベンジル)−1−[3−(1−(2
−メチルフェニル)−4−vペラジニル〕プロピル)−
2,6−ビペラジンジオンシユク酸塩 収率:47% 融点:206°C 実施例14 4−(2−メトキシベンジル)−1−(3−(1−(4
−メチルフェニル)−4−ピペラジニル〕ゾロビル)−
2,6−ぎペラジンジオン収率:65% 融点:126°C 実施例15 4−(2−メトキシベンジル)−1−(3−[1−(3
−トリフロロメチルフェニル)−4−vペラジニル〕プ
ロピル)−2,6−ビペラジンゾオンニ塩酸塩 収率:80% 融点: 130−140°C 実施例16 4−(2−メトキシベンジル)−1−(2−(1−(3
−トリフロロメチルフェニル)−41’ベラジニル〕エ
チル)−2j6−ピペラジンジオン三基酸塩 収率:65% 融点:158°C 実施例17 4−(2−ピリジルメチル)−1−+3−(1−(21
0ロフエニル)−4−ピペラジニル〕フロビに)−2,
6−fペラジンジオン三塩酸塩収率:56係 融点=160°C 実施例18 4−(2−ピリジルメチル)−1−(3−(1−(2−
メトキシフェニル)−4−ピペラジニル〕プロざルl−
2,6−ビペラジンジオン四塩酸塩収率:42% 融点=185°C 実施例19 4−(2−ぎりジルメチル)−1−(3−C1−(2−
メチルフェニル)−4−ピペラジニル〕プロピル)−2
,6−fラジンジオン三塩酸塩収率:48% 融点:190°C 実施例20 4−(2−ピリジルメチル)−1−(3−[:1−(4
−メチルフェニル)−4−ピペラジニル〕フロビル)−
2,6−ビペラゾンゾオン三塩酸塩収率:51% 融点:203°C 実施例21 4−(2−ピリジルメチル)’−1−(3−CI−(3
−トリフ0ロメチルフエニル)−4−ffペラジニル〕
プロピル)−2,6−ビペラジンゾオンニシユク酸塩 収率:55% 融点=152°C 実施例22 4−(6−ぎりゾルメチル)−1−+3−(1−(3−
り、ロロフェニル)−4−ピペラジニル〕フロぎル)−
2,6−1:ペラジンジオン三基酸塩収率:45% 融点:160°C 実施例25 4−ジフェニルメチル−113−[1−(2−メチルフ
ェニル)−4−1:ヘラジニル〕フロビル)−2,(5
−eペラジンジオントリメタンスルホン酸塩 収率:54% 融点二80°C 実施例24 4−ジフェニルメチル−1−(3−[:1−<5−トリ
フロロメチルフェニル)−4−ビイ5ジニル〕プロピル
}−2,6−2ベラジンジオンジマンデル酸塩 収率:48% 融点:60°C 実施例25 4−(4−クロロジフェニルメチル)−1−+3−(1
−(4−フロロフェニル)−4−ピペラゾニル〕プロピ
ルl−2,6−ビペラジンジオンジマンデル酸塩 収率:80係 融点=105°C 実施例26 4−(4−クロロジフェニルメチル)−1−+3−(1
−(3−hす70ロメチルフエニル)−4−ピペラジニ
ル〕プロピルl−2,6−ビペラジンジオンニクエン酸
塩 収率ニア0% 融点=80°C 実施例27 4−シクロヘキシル−1−(3−(1−(3−トリフ0
ロメチルフエニル)−4−1?ペラジニル〕プロピルl
−2,6−ビペラゾンジオンニ塩酸塩収率:47% 融点:268°C 実施例28 1−ベンジル−4−(ろ−(1−(3−トリフロロメチ
ルフェニル)−4−ビペラゾニル〕プロピル)−2,6
−fベラジンジオンニリン酸塩6gの炭酸ナトリクムと
0.4.9のヨク化ナトリウムの混合物に0.0166
モルの1−ベンゾルー2,6−ビペラゾンシオンと0.
019モルの4−(6−トリフ0ロメチルフエニル)−
3−(3−クロロプロピル)ピペラジンの2−ブタノン
浴液’+oomeを添加した。出発ピペラジンジオンが
完全に消失するまで混合物を還流させた。媒体を室温に
冷却し、無機塩を濾過して取9除き温媒を真空下に蒸発
させた。残留物をジクロロメタン中に取シ出し炭酸す)
IJワム水溶液次いで水で洗浄し、有機相を無水硫酸
す) IJウム上で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ
、残留物をエチルエーテルとアセトン(95:5)の混
合物で溶離しながら微細分散シリカ(200,li’)
のカラムでクロマトグラフィによって精製した。溶離剤
を蒸発させそれによって得た純粋な生成物をリン酸の1
モルアセトン浴液21Mに溶解した。
生成したニリン酸塩を濾過によって分離し140dのエ
タノールで再結晶して3.51の結晶生成物を得た。
タノールで再結晶して3.51の結晶生成物を得た。
収率:6)%
融点=186°C
1−ベンジル−4−(3−[1−(3−トリフロロメf
、/L/フェニル)−41”ベラゾニル〕フロビル)
−2,6−fペラジンジオンニリン酸塩のスペクトル物
理定数を表■に示す。
、/L/フェニル)−41”ベラゾニル〕フロビル)
−2,6−fペラジンジオンニリン酸塩のスペクトル物
理定数を表■に示す。
実施例29
1−(6−メドキシベンゾル)−4−(3−(1−(3
−) IJフロロメチルフェニル)−4−1:ぺ −ラ
ジニル〕プロピル)−2j6−2ペラジンジオンニリン
酸塩 この化合物は実施例28に記述した方法に従って合成し
た。
−) IJフロロメチルフェニル)−4−1:ぺ −ラ
ジニル〕プロピル)−2j6−2ペラジンジオンニリン
酸塩 この化合物は実施例28に記述した方法に従って合成し
た。
収率:6)%
融点=190°C
そのスペクトル物理定数を表1に示す。
実施例60
4−(2−クロロベンジル)−1−(3−CI−(5−
トリフ0ロメチル−2−ビリジニル)−4−ぎペラジニ
ル〕プロピル)−2,6−2ペラジンジオンニ塩酸塩 この化合物は実施例1に記述した方法に従って合成した
。
トリフ0ロメチル−2−ビリジニル)−4−ぎペラジニ
ル〕プロピル)−2,6−2ペラジンジオンニ塩酸塩 この化合物は実施例1に記述した方法に従って合成した
。
融点=140°C
相当する塩基のスペクトル物理定数を聚1に示す。
薬学的研究
実施例31
四プレート試験による不安緩解活性の測定一般式Iの化
合物の不安緩解活性を神経薬理学(1971)10,4
59−469頁に記述されているアロンシモンラロウセ
とポアシアの方法に従ってマウスについて研究した。腹
膜内又は経口的に投与された本発明の化合物の異なる投
与量によって動物を処置後、電撃の存在における、試験
かどの塩基の梢密検査中の変異%の増大を評価し次。こ
の研究の結果を表■と1に示す。
合物の不安緩解活性を神経薬理学(1971)10,4
59−469頁に記述されているアロンシモンラロウセ
とポアシアの方法に従ってマウスについて研究した。腹
膜内又は経口的に投与された本発明の化合物の異なる投
与量によって動物を処置後、電撃の存在における、試験
かどの塩基の梢密検査中の変異%の増大を評価し次。こ
の研究の結果を表■と1に示す。
表 ■
表 ■
実施例32
°段階“試験による不安緩解活性の測定本発明の化合物
の不安緩解活性をJ 、Pharmacol。
の不安緩解活性をJ 、Pharmacol。
1976.7 、(1)、87−102頁にTh1bo
t。
t。
5oubrie’及びBoissierによって記述さ
れた方法に従ってラットについて研究した。
れた方法に従ってラットについて研究した。
この試験において、かj養行動を含む行為は動物の苦痛
の状態と連合させられる。登った階段の数は囲いに入れ
られたラットの正常の探険の行為を示す。常態では、有
効な不安緩解化合物は、3分間持続する試験の間中、登
った階段の数を修正す −ることなしに飼養行動の数を
減少すべきか、又はこれに反して後者の数を増加すべき
である。
の状態と連合させられる。登った階段の数は囲いに入れ
られたラットの正常の探険の行為を示す。常態では、有
効な不安緩解化合物は、3分間持続する試験の間中、登
った階段の数を修正す −ることなしに飼養行動の数を
減少すべきか、又はこれに反して後者の数を増加すべき
である。
表■に示した結果によって証明されたように、一般式■
の化合物は登った階段の数を修正することなしに飼養行
動の数を意味あQげに減少させる。
の化合物は登った階段の数を修正することなしに飼養行
動の数を意味あQげに減少させる。
表■
NS:有意差なし
実施例63
マクミランの闘争試験による不安緩解活性の評価
Fed、Proceedings、 1 975
# 34 t (9L1870−1879頁にマク
ミランによって記述された方法に従ってラットになさn
た、食物報酬の存在下に効果があるこれらの条件づけ実
験において、動物の行為の応答の二つのパラメータ?考
察した。第一のパラメータは生理的食塩水の影響下での
処罰応答のレベルに比べて処置の影響下での、電撃の存
在下の、処罰応答のレベルの変化である。第二のパラメ
ータは、生理的食塩水が投与される時の非処罰応答のレ
ベルに比べて、同じ処置の影響下での、電撃なしての、
非処11応答のレベルの変化である。v!J質の投与後
、処罰応答のレベルのみが増加するとき、特殊の不安緩
解効果が確証された。一般式Iの化合物はこの試験にお
いて、衣Vに示すように正の結果を与える。
# 34 t (9L1870−1879頁にマク
ミランによって記述された方法に従ってラットになさn
た、食物報酬の存在下に効果があるこれらの条件づけ実
験において、動物の行為の応答の二つのパラメータ?考
察した。第一のパラメータは生理的食塩水の影響下での
処罰応答のレベルに比べて処置の影響下での、電撃の存
在下の、処罰応答のレベルの変化である。第二のパラメ
ータは、生理的食塩水が投与される時の非処罰応答のレ
ベルに比べて、同じ処置の影響下での、電撃なしての、
非処11応答のレベルの変化である。v!J質の投与後
、処罰応答のレベルのみが増加するとき、特殊の不安緩
解効果が確証された。一般式Iの化合物はこの試験にお
いて、衣Vに示すように正の結果を与える。
表 V
S=有意差あ夛
NS=有意差なし
実施例64
Geller−8ei fter試験による不安緩解活
性の評価本発明の化合物の不安緩解活性を8神薬理学(
Psychopharmacologia )+ 19
62 r 3 + 374−675頁にGe1ler
、 Kulac及び5eifter Kよって記述され
7’CGe1ler−8eifter試験によってラッ
トについてまた評価した。
性の評価本発明の化合物の不安緩解活性を8神薬理学(
Psychopharmacologia )+ 19
62 r 3 + 374−675頁にGe1ler
、 Kulac及び5eifter Kよって記述され
7’CGe1ler−8eifter試験によってラッ
トについてまた評価した。
先の試験の場合におけるように、処罰応答(電撃による
つと非処罰応答(衝撃なし)のパラメータを試験物質の
一部に対する不安緩解効果を証明するために考慮に入れ
た。処11応答のレベルに対し排他的に関連した増大は
信ずべき不安緩解効果の存在を決定する。
つと非処罰応答(衝撃なし)のパラメータを試験物質の
一部に対する不安緩解効果を証明するために考慮に入れ
た。処11応答のレベルに対し排他的に関連した増大は
信ずべき不安緩解効果の存在を決定する。
本発明の化合物は処if応答のレベルに有意的に影響す
る。実例として、2,5r119・kg″″l(腹膜内
)の用量の実施例1の化合物及び5.0 m9・1q−
1(腹膜内)の用量の実施例2の化合物は、それぞれ3
9%(p(0,05)及び65%(P(0−05)だけ
処罰応答を増大する。
る。実例として、2,5r119・kg″″l(腹膜内
)の用量の実施例1の化合物及び5.0 m9・1q−
1(腹膜内)の用量の実施例2の化合物は、それぞれ3
9%(p(0,05)及び65%(P(0−05)だけ
処罰応答を増大する。
実施例35
マウスの隔離誘起攻撃の抑制
一般式Iの化合物はArch、 Int、 Pharm
acodyn。
acodyn。
1959.123.179−185頁にYen。
stanger及びMi 11manによって記述され
た方法に従う隔離によって攻撃的にされたマウスの攻撃
行動を抑制する。攻撃的な動物の抑制率50%(ED5
0)に効果的な投与量(腹膜内)を表vIに示す。
た方法に従う隔離によって攻撃的にされたマウスの攻撃
行動を抑制する。攻撃的な動物の抑制率50%(ED5
0)に効果的な投与量(腹膜内)を表vIに示す。
表 vI
実施例36
隔離されかつプルベクトマイズサレfc (bulbe
−ctomized)ラットの攻撃の抑制本発明の化合
物は隔離されかっbulbec tomizedラット
の攻撃を抑制する。攻撃の抑制はC,R,Soc。
−ctomized)ラットの攻撃の抑制本発明の化合
物は隔離されかっbulbec tomizedラット
の攻撃を抑制する。攻撃の抑制はC,R,Soc。
BヱO1,,1963,157,106)頁にverg
nesとKarliによって記述された方法に従って評
価した。攻撃の効果は処置後ノン・キ2−になった動物
の百分率によって評価される。この試験の結果を表■に
示す。
nesとKarliによって記述された方法に従って評
価した。攻撃の効果は処置後ノン・キ2−になった動物
の百分率によって評価される。この試験の結果を表■に
示す。
表 ■1
実施例37
ラットの活発な条件付の回避応答の抑制Arch、 I
nt、 Pharmacodyn、、 1953 *
92 +305−36)頁にCourvoisier
等によって、またArZneim、 Forsh、 1
965* 15w 104−117頁にJanssen
等VCよって記述された方法を使用するさまざまの実験
中に一般式Jの化合物によって得られた結果2表Xに記
録する。栄作付の回避応答の即制率(%ICAR)に対
して得られた値は、本発明の化合物が有効な可能性のあ
る抗精神病性の性質を有することを証明している。
nt、 Pharmacodyn、、 1953 *
92 +305−36)頁にCourvoisier
等によって、またArZneim、 Forsh、 1
965* 15w 104−117頁にJanssen
等VCよって記述された方法を使用するさまざまの実験
中に一般式Jの化合物によって得られた結果2表Xに記
録する。栄作付の回避応答の即制率(%ICAR)に対
して得られた値は、本発明の化合物が有効な可能性のあ
る抗精神病性の性質を有することを証明している。
表X
実施例38
剛作用の研究
マウスになされた”回転棒1試験(棒は4rpmの速度
で回転している)は筋弛緩効果を研究するために使用さ
れた。25Tn9・ゆ−1及び50雫・l、y−1の投
与量でこの試験の30分前に腹膜内に投与された本発明
の化合物は、未処置比較対照に観察された落下に比べて
処置した動物の落下の6分率を有意的に増大しない。
で回転している)は筋弛緩効果を研究するために使用さ
れた。25Tn9・ゆ−1及び50雫・l、y−1の投
与量でこの試験の30分前に腹膜内に投与された本発明
の化合物は、未処置比較対照に観察された落下に比べて
処置した動物の落下の6分率を有意的に増大しない。
本発明の化合物の痙禦を防ぐ効果?ペンチレンチトラゾ
ール誘起痙学に対す拮抗作用を試験することと同様に、
電撃試験によってマウスについて研究した。
ール誘起痙学に対す拮抗作用を試験することと同様に、
電撃試験によってマウスについて研究した。
25m9・ゆ−lの用量で投与された一般式Iの化合物
は電撃訪起痙禦に対して動物を防護しない。同様に、投
与量501n9・l、−1の本発明の別の化合物は腹膜
内に投与された用量100雫・1<g−1のペンチレン
チトラゾールによって誘起されfC痙堵を弱めない。
は電撃訪起痙禦に対して動物を防護しない。同様に、投
与量501n9・l、−1の本発明の別の化合物は腹膜
内に投与された用量100雫・1<g−1のペンチレン
チトラゾールによって誘起されfC痙堵を弱めない。
薬剤調製
実施例69
2 +!η用創の4−(2−フロロベンジル)−1−+
6−C1−(3−トリフロロメチルフェニル)−4−ビ
ペラゾニル)、”Oビル)−2,6〜ピペラジンゾオノ
ニマンデル版塩を含有するゼラチンカプセル
6−C1−(3−トリフロロメチルフェニル)−4−ビ
ペラゾニル)、”Oビル)−2,6〜ピペラジンゾオノ
ニマンデル版塩を含有するゼラチンカプセル
Claims (15)
- (1)一般式 I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、A及びBはおのおのメチレン基又はカルボニル
基を示し、ただしAとBは決して同時に同じ基を示さな
く、 R_1はジフェニルメチル基(場合によりそのベンゼン
環上にハロゲン原子を以て置換されている);シクロヘ
キシル基;ピリジルメチル基;又はベンジル基(場合に
よりハロゲン原子又は1〜4個の炭素原子を有するアル
コキシ基で置換されている)を示し、 R_2はピリミジル基又はフェニル基(場合によりハロ
ゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、ト
リフロロメチル基又は1〜4個の炭素原子を有するアル
コキシ基で置換されている)を示し、 nは2〜4の数値をとることができる整数である〕の化
合物及び医薬的に認容可能な無機又は有機酸への付加に
より形成されたその塩。 - (2)4−(2−フロロベンジル)−1−{3−〔1−
(3−トリフロロメチルフェニル)−4−ピペラジニル
〕プロピル}−2,6−ピペラジンジオン及び医薬的に
認容可能な無機又は有機酸とのその付加塩。 - (3)4−(2−メトキシベンジル)−1−{3−〔1
−(3−トリフロロメチルフェニル)−4−ピペラジニ
ル〕プロピル}−2,6−ピペラジンジオン及び医薬的
に認容可能な無機又は有機酸とのその付加塩。 - (4)4−(2−ピリジルメチル)−1−{3−〔1−
(3−トリフロロメチルフェニル)−4−ピペラジニル
]プロピル}−2,6−ピペラジンジオン及び医薬的に
認容可能な無機又は有機酸とのその付加塩。 - (5)4−ベンジル−1−{3−〔1−(4−フロロフ
ェニル)−4−ピペラジニル〕−プロピル}−2,6−
ピペラジンジオン及び医薬的に認容可能な無機又は有機
酸とのその付加塩。 - (6)4−(2−メトキシベンジル)−1−{3−〔1
−(4−フロロフェニル)−4−ピペラジニル〕プロピ
ル}−2,6−ピペラジンジオン及びその医薬的に認容
可能な無機又は有機酸とのその付加塩。 - (7)4−(2−メトキシベンジル)−1−{4−〔1
−(3−トリフロロメチルフェニル)−4−ピペラジニ
ル〕ブチル}−2,6−ピペラジンジオン及びその医薬
的に認容可能な無機又は有機酸とのその付加塩。 - (8)4−(2−ピリジルメチル)−1−{3−〔1−
(2−クロロフェニル)−4−ピペラジニル〕プロピル
}−2,6−ピペラジンジオン及びその医薬的に認容可
能な無機又は有機酸とのその付加塩。 - (9)4−(2−ピリジルメチル)−1−{3−〔1−
(2−メチルフェニル)−4−ピペラジニル〕プロピル
}−2,6−ピペラジンジオン及びその医薬的に認容可
能な無機又は有機酸とのその付加塩。 - (10)4−(2−クロルベンジル)−1−{3−〔1
−(3−トリフロロメチルフェニル)−4−ピペラジニ
ル〕プロピル}−2,6−ピペラジンジオン及びその医
薬的に認容可能な無機又は有機酸とのその付加塩。 - (11)1−(3−メトキシベンジル)−4−{3−〔
1−(6−トリフロロメチルフェニル)−4−ピペラジ
ニル〕プロピル}−2,6−ピペラジンジオン及びその
医薬的に認容可能な無機又は有機酸とのその付加塩。 - (12)一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (但し置換基R_1の定義は上述のとおりである)のイ
ミドを40乃至100℃の温度で極性無水有機溶媒中で
しかも水素化ナトリウムのような水素化金属とヨウ化ナ
トリウムのような無機塩の存在下に一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (但しR_2は上記の定義通りであり、nは2又は3を
示し、またXは塩素又は臭素原子を示す)の化合物と縮
合させて、R_1とR_2の定義は上述のままであり、
nは2又は3であり、Aがメチレンを、またBがカルボ
ニルを示す式 I の化合物を得るか、又は、1−ブロモ
−3−クロロプロパンを水素化ナトリウムのような水素
化金属の存在下に2−ブタノンのような極性無水有機溶
媒中で一般式IIの化合物と反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (但しR_1は式 I について先に定義した意味を有す
る)の化合物を得、ついでそれにより得られた1−(3
−クロロプロピル)−2,6−ピペラジンジオンを炭酸
ナトリウム、ヨウ化ナトリウムのような無機塩の存在下
に2−ブタノンのような極性溶媒中で40℃乃至100
℃の温度で一般式V▲数式、化学式、表等があります▼
(V) (但しR_2の定義は上述のままである)のピペラジン
と縮合させて、R_1とR_2は上に定義した意味を有
し、nは3で、AはメチレンまたBはカルボニルを示す
一般式 I の化合物を得るか、 又は一般式VI ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (但しR_1は式 I について上に定義した意味を有す
る)の2,6−モルホリンジオンをピリジンのような塩
基性有機溶媒中で40℃乃至100℃の温度で、一般式
VII ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) (但しR_2の定義は式 I について付与したものと全
く同じままである)の4−ピペラジニルブチルアミンと
縮合させて、R_1及びR_2の定義は上述のままであ
り、nは4であり、AはメチレンまたBはカルボニルを
示す一般式 I の化合物を得るか、又は一般式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) (式中、R_1は式 I について上述に定義した意味を
有する)のピペラジンジオンを炭酸ナトリウムやヨウ化
ナトリウムのような無機塩の存在下に2−ブタノンのよ
うな極性有機溶媒中で40°乃至100℃の温度で、一
般式IIIのピペラジン誘導体と縮合させて一般式 I (式
中、R_1、R_2及びnは上述の意味を有し、Aはカ
ルボニルをそしてBはメチレンを示す)の化合物を得、
次いでもし望むならば、医薬的に認容可能な有機又は無
機酸によつて付加塩に転換することを特徴とする一般式
I の化合物を調製する方法。 - (13)活性要素として、特許請求の範囲第1項〜第1
1項のいづれか一つに記載されている化合物を、医薬的
に認容可能な非毒性の不活性な賦形剤又は担体と組合せ
又は混合して含有する医薬組成物。 - (14)活性元素を0.1〜100mgの用量で含有し
ている、特許請求の範囲第13項に記載されている薬剤
組成物。 - (15)活性元素として、特許請求の範囲第1項〜第1
1項に記載されている少なくとも一つを含有しており、
その組成物が不安緩解性、抗攻撃性の又は抗精神病性の
薬物療法を必要とする疾病の処置に使用されうる特許請
求の範囲第13項又は第14項に記載されている薬剤組
成物。
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