PL178546B1 - Nowe, zasadniczo czyste optycznie, enancjomery prawoskrętne lub lewoskrętne 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo] piperazyny i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Nowe, zasadniczo czyste optycznie, enancjomery prawoskrętne lub lewoskrętne 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo] piperazyny i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL178546B1 PL178546B1 PL94302565A PL30256594A PL178546B1 PL 178546 B1 PL178546 B1 PL 178546B1 PL 94302565 A PL94302565 A PL 94302565A PL 30256594 A PL30256594 A PL 30256594A PL 178546 B1 PL178546 B1 PL 178546B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- phenylmethyl
- piperazine
- methyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 title claims description 22
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 title description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 title 1
- -1 (3-methylphenyl)methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BYCHNMFDSQCCDD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetate Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)OC)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 BYCHNMFDSQCCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- LVJDQBJDVOYDLA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetamide Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)N)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVJDQBJDVOYDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N buclizine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VUFOCTSXHUWGPW-UHFFFAOYSA-N etodroxizine Chemical compound C1CN(CCOCCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 VUFOCTSXHUWGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- VHFDYFUMWJSVCA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylpiperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCNCC1 VHFDYFUMWJSVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 abstract description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MMEIYVXPSXIGET-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-chloroaniline Chemical class C1=CC(Cl)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 MMEIYVXPSXIGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- JUQGYTLIFLVABO-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-(4-methylphenyl)sulfonylpiperazine Chemical class C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 JUQGYTLIFLVABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- AOJBACHWNDMRQP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CCN(CC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AOJBACHWNDMRQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- UZKBSZSTDQSMDR-KRWDZBQOSA-N 1-[(s)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDHAKRNMZHKNNW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethanol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClC1=CC=C(C=C1)C(N1CCN(CC1)CCOCCOCCO)C1=CC=CC=C1 UDHAKRNMZHKNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N Cetirizine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 2
- IHTYTYHXCRAMAV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(O)=O IHTYTYHXCRAMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTVBBIMKLOMGSY-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCCl)CCCl)C=C1 PTVBBIMKLOMGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- QMKYHNMKUFVYCF-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-(2-methylphenyl)sulfonylpiperazine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)C)C1=CC=CC=C1 QMKYHNMKUFVYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAAKFAXUEYTMHF-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetamide Chemical compound CCOCC(N)=O OAAKFAXUEYTMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 241000219193 Brassicaceae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- SDBHDSZKNVDKNU-UHFFFAOYSA-N buclizine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 SDBHDSZKNVDKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AWISGSJZNFRYNE-UHFFFAOYSA-N ethanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCO AWISGSJZNFRYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVYKQPLWSDHSSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloroethoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COCCCl CVYKQPLWSDHSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- ANOMHKZSQFYSBR-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ANOMHKZSQFYSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- QQBMJUYLNIYJSZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethoxy)acetamide Chemical compound CC(=O)NOCCCl QQBMJUYLNIYJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006959 non-competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Nowe, zasadniczo czyste optycznie, enancjo- mery prawoskretne lub lewoskretne 1-[(4-chlorofe- nylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 2, w którym R oznacza metyl, (3-metylofenylo)metyl, (4-t-butylo- fenylo)metyl, 2-(2-hydroksyetoksy)etyl, 2-[2-(2-hy- d ro k sy eto k sy )eto k sy ]ety l, 2-(karbam oilom e- toksy)etyl, lub 2-metoksykarbonylometoksy)etyl i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe, zasadniczo czyste optycznie enancjomery prawo- lub lewoskrętne 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny i sposób ich wytwarzania.
Związki według wynalazku i związki wytworzone sposobami według wynalazku są cennymi związkami pośrednimi w syntezie związków terapeutycznie czynnych, użytecznych w leczeniu astmy, alergii, stanów zapalnych i lęku oraz jako środki uspokajające i odprężające. Często obserwowaną cechą tych związków terapeutycznie czynnych jest ich działanie przeciwhistaminowe, obwodowe i/lub ośrodkowe, będące podstawą ich użyteczności jako leków;
Jest rzeczą ogólnie wiadomą, że wpływ na właściwości biologiczne licznych związków, np. leków, hormonów, herbicydów, insektycydów czy środków słodzących, ma ich stereochemia.
178 546
Znaczenie zależności pomiędzy czynnością optyczną i właściwościami biologicznymi podkreślono już w 1926 r. (A. R. Cushny, Biological Relations of Optically Isomeric Substances, Williams and Williams Co., Baltimore, 1926). Od tego czasu liczne przykłady stale potwierdzają słuszność ogólnie już przyjętej zasady, iż związek racemiczny oraz jego enancjomery lewoskrętny i prawoskrętny należy traktować jako odrębne indywidua, różniące się całkowicie pod względem swych właściwości farmakologicznych. Czynność optyczna jest odzwierciedleniem asymetrycznej budowy związku organicznego i stanowi ważny czynnik determinujący aktywność farmakologiczną tego związku i odpowiedzi biologiczne najego działanie. Tak więc w zależności od tego czy stosuje się postać lewoskrętną czy prawoskrętną związku o aktywności farmakologicznej, należy się spodziewać istotnych modyfikacji właściwości związku, takichjak sposób przenoszenia się go i rozprzestrzeniania w organizmie oraz sposób wydalania z organizmu. Te właściwości mają decydujące znaczenie dla stężenia leku w organizmie lub jego czasu działania w miejscu jego działania. Co więcej, aktywność farmakologiczna dwóch izomerów może znacznie się różnić. Przykładowo jeden z optycznie czynnych izomerów może być znacznie aktywniejszy od drugiego i, z pewnymi ograniczeniami, tylko ten izomer może wykazywać aktywność farmakologiczną, a drugi izomer może być całkowicie pozbawiony tej aktywności, pełniąc rolę jedynie rozcieńczalnika. Ponadto · dwa izomery mogą wykazywać aktywność farmakologiczną o różnym charakterze, a zatem stanowić dwa związki o odmiennym działaniu terapeutycznym. Izomery mogą się także różnić pod względem ich przemiany i toksyczności w organizmie, np. jeden z optycznie czynnych izomerów może być bardziej toksyczny niż drugi z nich. Jednym z ciekawszych przykładów z tej dziedziny jest thalidomide, którego oba izomery mają podobne działanie nasenne, a którego enancjomer S powoduje zniekształcenia ustroju.
Należy także dodać, iż izomery optyczne doskonale nadają się do badania współoddziaływań mechanizmów chemicznych z mechanizmami fizjologicznymi, np. selektywności wiązania się z receptorami.
Z tych właśnie względów liczne laboratoria farmaceutyczne poświęcają wiele wysiłków i czasu na wyodrębnianie lub syntezę enancjomerów związków farmakologicznie czynnych oraz badanie ich właściwości terapeutycznych.
W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 2225321 opisano sposób wytwarzania enancjomerów dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego znanego jako środek przeciwhistaminowy bez działania uspokajającego o nazwie zwyczajowej cetyryzyna. W tym sposobie wykorzystuje się lewoskrętną i prawoskrętną 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazynę jako związek wyjściowy. Zgodnie z tym opisem enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny wytwarza się drogą chemicznego rozdzielania postaci racemicznej, znanymi metodami, a zwłaszcza, korzystnie, drogą wytwarzania soli optycznie czynnego izomeru kwasu winowego. Główne niedogodności tego sposobu to z j ednej strony bardzo niska wydajność etapu rozdzielania racemicznej 1 -[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny (zaledwie 12,7%), a z drugiej strony niewystarczająca czystość optyczna otrzymanych enancjomerów lewoskrętnego i prawoskrętnego, uniemożliwiająca wytworzenie końcowego produktu o czystości optycznej powyżej 95%.
Istnieje zatem pilne zapotrzebowanie na opracowanie nowych sposobów wytwarzania enancjomerów 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wyższej czystości optycznej i z wyższą wydajnością, z użyciem związków pozwalających na otrzymanie optycznie czynnych izomerów związków terapeutycznie czynnych o bardzo wysokiej czystości optycznej. Istnieje zatem potrzeba opracowania prekursorów o właściwej konfiguracji stereochemicznej, które można by z jednej strony wytwarzać łatwo i ekonomicznie jako produkty o wysokiej czystości optycznej, a z drugiej strony łatwo przeprowadzać w optycznie czynne enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny z wyższą wydajnością.
Zapotrzebowanie to spełniają enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazyny o wzorze 3, lewoskrętny i prawoskrętny.
Związki te są zasadniczo optycznie czyste. Określenie „zasadniczo optycznie czyste” oznacza tu czystość optycznąponad 98%, przy czym ta czystość optyczna odpowiada wyrażonemu
1*78 446 w procentach nadmiarowi optycznie czynnego izomeru występującego w większej ilości w stosunku do optycznie czynnego izomeru występującego w mniejszej ilości, a wyznacza się ją metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) na chiralnej fazie nieruchomej, zdefiniować ją zaś można z użyciem równania opisanego na str.107 pracy J. March, „Advanced Organie Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, wydanie 3, 1985:
Czystość optyczna (%) = —]+-(-) x 100 [«MO] gdzie [(+)] oznacza stężenie enancjomeiuprawoskrętnego, a [(-)] oznacza stężenie enancjomeru lewoskrętnego.
Sposób wytwarzania enancjomerów l-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazyny o wzorze 3, lewoskrętnego i prawoskrętnego, polega na tym, że enancjomer (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy o wzorze 4 poddaje się reakcji z N,N-dietylo-4-metylobenzenosulfonamidem o ogólnym wzorze 5, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupę (4-metylofenylo)sulfonyloksylową lub metylosulfonyloksylową, w obecności 2,2 - 4,4 równoważnika zasady organicznej lub nieorganicznej w przeliczeniu na 1 równoważnik enancjomeru (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Przedmiotem wynalazku są nowe, zasadniczo czyste optycznie, enancjomery prawoskrętne lub lewoskrętne 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 2, w którym R oznacza metyl, (3-metylofenylo)metyl, (4-t-butylofenylo)metyl, 2-(2-hydroksyetoksy) etyl, 2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etyl, 2-(karbamoilometoksy)etyl, lub 2-(metoksykarbonylometoksy)etyl i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie enancjomery prawoskrętne lub lewoskrętne według wynalazku posiadają co najmniej 98% czystość optyczną.
Korzystnymi enancjomerami według wynalazku sąlewoskrętny enancjomer 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[3-metylofenylo)metylo]piperazyna lub jedna z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, lewoskrętny enancjomer 1-[(4-butylofenylo)metylo]-4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny lub jedna z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, lewoskrętny enancjomer 2-[2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]-etoksy] etanolu lub jedna z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, lewoskrętny enancjomer 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometyloj-l-piperazynylo]etoksy]acetamidu lub jedna zjego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz lewoskrętny enancjomer 2-[2-[4--(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octanu metylowego lub jedna z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Sposób wytwarzania terapeutycznie aktywnych enancjomerów lewoskrętnego i prawoskrętnego 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik metylowy, (3-metylofenylo)metyl, (4-t-butylofenylo)metyl, 2-(2-hydroksyetoksy)etyl, 2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etyl, 2-(karbamoilometoksy)etyl lub 2-(metoksykarbonylometoksy)etyl, według wynalazku polega na tym, że w podwyższonej temperaturze poddaje się reakcji z halogenkiem o wzorze RX, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, enancjomer 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 1, korzystnie wytworzony w wyniku hydrolizy enancjomeru 1-[(4-chlorofenylo){'enylometylo]-4-[(4-metyl.ofenylo)sulfonylo]piperazyny o wzorze 3 z użyciem kwasu bromowodorowego w środowisku kwasu octowego, w obecności związku fenolowego, korzystnie kwasu 4-hydroksybenzoesowego, w temperaturze 18-100°C.
Jako zasadę użytą w sposobie wytwarzania związków o wzorze 1 stosuje się zasadę organiczną wybraną z grupy obejmującej etylodiizopropyloaminę, N- metylomorfolinę, 2,4,6-trimetylopirydynę i trietyloaminę, korzystnie etylodiizopropyloaminę, względnie zasadę nieorganiczną, takąjak węglan metalu alkalicznego, np. węglan sodowy.
178 546
Enancjomery (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy o wzorze 4, lewoskrętny i prawoskrętny, są związkami znanymi i można je wytworzyć drogą chemicznego rozdzielania racemicznej (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy z użyciem kwasu winowego, znanym sposobem. Ich czystość optyczna wynosi co najmniej 98%.
Wyjściowe związki o wzorze 5 są także znane i można je z łatwością wytworzyć znanym sposobem z bis(2-hydroksyetylo)aminy.
Sposób wytwarzania zasadniczo optycznie czystych enancjomerów 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 1, lewoskrętnego i prawoskrętnego, według wynalazku polega na tym, że enancjomer 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]-piperazyny o wzorze 3 hydrolizuje się z użyciem kwasu bromowodorowego w środowisku kwasu octowego, w obecności związku fenolowego, korzystnie kwasu 4-hydroksybenzoesowego.
T ę reakcję hydrolizy prowadzi się na ogół w temperaturze 18-100°C, a korzystnie w temperaturze około 25°C.
Możliwość wytworzenia enancjomerów lewoskrętnego i prawoskrętnego 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazyny o wzorze 3 łączy się z wieloma korzyściami. Te korzyści wiążą się nie tylko z wytwarzaniem enancjomerów związku o wzorze 3, lecz także z etapem przemiany tych enancjomerów w zasadniczo optycznie czyste enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 1.
Przede wszystkim stwierdzono, że enancjomery związku o wzorze 3, tosylowane przy funkcyjnej grupie aminowej, sąj edynymi związkami, które można wytworzyć tak łatwo i z tak zadowalającymi rezultatami. Gdy N,N-dietylo-4-metylobenzenosulfonamid o wzorze 5 zastąpi się odpowiednim związkiem, w którym zamiast grupy 4-metylosulfonylowej znajduje się atom wodoru lub inna grupa zabezpieczająca grupę aminową, np. grupa karbonylowa lub alkilowa, taka jak grupa trifenylometylowa, podczas wytwarzania enancjomerów związku o wzorze 1 zachodzi racemizacj a wyj ściowej aminy o wzorze 4 i/lub związku o wzorze 3, a ponadto tworzą się liczne produkty rozkładu.
Ponadto wyjściowe związki o wzorze 5, w których zamiast grupy 4-metylosulfonylowej znajduje się atom wodoru, są znane ze swej wysokiej toksyczności ze względu na obecność wolnej grupy aminowej (musztardy azotowane).
W przypadku stosowania N,N-dietylo-4-metylobenzenosulfonamidu o wzorze 5 jako związku wyjściowego unika się natomiast tych poważnych niedogodności. W rezultacie sposób wytwarzania enancjomerów 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]-piperazyny o wzorze 3 nie prowadzi do racemizacji, zachodzi z wysoką wydajnością, która może wynosić aż 89%, prowadzi do powstania produktów o czystości optycznej powyżej 98%, a często około 100%, i realizuje się go z użyciem sulfonowanych związków wyjściowych, które są znacznie mniej toksyczne, a zatem bezpieczniejsze w posługiwaniu się nimi. Ta ostatnia cecha stanowi istotną korzyść z punktu widzenia zastosowania sposobu według wynalazku w skali przemysłowej.
Z drugiej strony stosowanie enancjomerów związku o wzorze 1 jest szczególnie korzystne w przypadku wytwarzania enancjomerów 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 1. Po pierwsze wydajność, zjakąotrzymuje się te enancjomery 1 -[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 1 jest wysoka i wynosi znacznie ponad 80%, jest zatem znacznie wyższa od wydajności procesu z cytowanego brytyjskiego opisu patentowego nr 2225321. Po drugie w reakcji hydrolizy prowadzącej do powstania enancjomerów związku o wzorze 1 nie zachodzi racemizacja i czystość optyczna tych produktów jest bardzo wysoka i wynosi 98%, a nawet 100%. Tak więc nowe enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]-piperazyny o wzorze 3 stanowią niezwykle korzystne związki wyjściowe do wytwarzania enancjomerów 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 1.
Zasadniczo optycznie czyste enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 1, lewoskrętny i prawoskrętny, otrzymane sposobem według wynalazku, są interesujące głównie jako prekursory zasadniczo optycznie czystych, terapeutycznie czynnych 1-[(4-chloro6
178 546 fenylo)fenylometylo]piperazyn o wzorze 2, w którym R oznacza metyl, (3-metylofenylo)metyl, (4-t-butylofenylo)metyl, 2-(2-hydroksyetoksy)etyl, 2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etyl, 2-(karbamoilometoksy)etyl, 2-(metoksykarbonylometoksy)etyl, w postaci lewoskrętnej lub prawoskrętnej.
Te związki, znane w swej postaci racemicznej, wykazują interesujące właściwości farmakologiczne i możnaje stosować w leczeniu astmy, alergii i stanów zapalnych albo jako środki uspokajające, odprężające i przeciwlękowe.
Korzystnymi związkami o wzorze 2 są enancjomery lewoskrętne i prawoskrętne
1- [(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-metylopiperazyny, l-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(3-metylofenylo)metylo]-piperazyny, 1-[(4-t-butylofenylo)metylo]-4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny, 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1 -piperazynylo]etoksy]etanolu, 2-[2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]etoksy]etanolu,
2- [2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]---piperazynylo]etoksy]acetamidu, 2-[2-[4-[(4-chloroferylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octanu metylowego, kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego, a także farmaceutycznie dopuszczalne sole tych enancjomerów.
Te zasadniczo optycznie czyste enancjomery wytwarza się znanymi sposobami, polegającymi na tym, że w podwyższonej temperaturze poddaje się reakcji enancjomer 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo-piperazyny o wzorze 1 z halogenkiem o ogólnym wzorze RX, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca. Enancjomery o wzorze 2 są związkami nowymi, z wyjątkiem związków, w których R oznacza 2-(karboksymetoksy)etyl, i wykazują interesujące działanie przeciwhistaminowe. W szczególności istnieje istotna różnica ich działania hamującego receptory histaminowe Hj, gdyż jeden z enancjomerów jest inhibitorem współzawodniczącym, podczas gdy drugi z nich jest inhibitorem niewspółzawodniczącym.
Związki o wzorze 2 w postaci odpowiednich środków farmaceutycznych można podawać doustnie, pozajelitowo lub doodbytniczo, w sprayu lub aerozolu albo w postaci kremu lub maści.
W przypadku podawania doustnego stosuje się stałe lub ciekłe postacie leku, takie jak tabletki, kapsułki, drażetki, granulaty, roztwory, syropy, itd.
W przypadku podawania pozajelitowego stosuje się np. wodne lub olejowe roztwory, suspensje lub emulsje.
W przypadku podawania doodbytniczego stosuje się czopki.
Środki farmaceutyczne wytwarza się znanymi sposobami i mogą one zawierać znane farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne substancje pomocnicze, takie jak dyspergatory, stabilizatory, konserwanty, środki słodzące, barwniki, itd.
Stężenie substancji czynnej w środku farmaceutycznym zależy od rodzaju preparatu tego środka, sposobu podawania i częstotliwości podawania. Dawka dzienna powinna wynosić 0,5-100 mg substancji czynnej, a korzystnie 2-20 mg.
Właściwości farmakologiczne związków o wzorze 2 zademonstrowano w niżej opisanych próbach farmakologicznych, w których badano następujące związki:
(-)-1 - [(4-chlorofenylo)fenylometylo-piperazynę (związek A, wytworzonyjak w przykładzie IV. 1);
(+)_1-[(4_chlorofenylo)fenylometylo]piperazynę (związek B, wytworzony jak w przykładzie IV.2);
lewoskrętny dichlorowodorek 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(3-metylofenylo)metylo]piperazyny (związek C, wytworzony jak w przykładzie V.1);
prawoskrętny dichlorowodorek 1 -[(4-chlorofenylo)fenylometylo--4-[(3-metylofenylo)metylo]piperazyny (związek D, wytworzony jak w przykładzie V.2);
lewoskrętny dichlorowodorek 1-[(4-t-butylofenylo)metylo]-4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny (związek E, wytworzony jak w przykładzie V.3);
prawoskrętny dichlorowodorek 1 -[(4-t-butylofenylo)metylo]-4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny (związek F, wytworzony jak w przykładzie V.4);
178 546 lewoskrętny dichlorowodorek 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazyny lo]etoksy]etanolu (związek G, wytworzony jak w przykładzie V.5);
prawoskrętny dichlorowodorek 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]etanolu (związek H, wytworzony jak w przykładzie V.6);
lewoskrętny dichlorowodorek 2-[2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]etoksy]etanolu (związek I, wytworzony jak w przykładzie V.7);
prawoskrętny dichlorowodorek 2-[2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1 -piperazynylo]etoksy]etoksy]etanolu (związek J, wytworzony jak w przykładzie V.8);
(-)-2- [2- [4- [(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo] etoksy]acetamid (związek K, wytworzony jak w przykładzie V.9);
(+)-2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]acetamid (związek L, wytworzony jak w przykładzie V. 10);
lewoskrętny dimaleinian 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octanu metylowego (związek M, wytworzony jak w przykładzie V. 11);
prawoskrętny dimaleinian 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octanu metylowego (związek N, wytworzony jak w przykładzie V.12);
lewoskrętny dichlorowodorek kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego (związek O, wytworzony jak w przykładzie V.13);
prawoskrętny dichlorowodorek kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego (związek P, wytworzony jak w przykładzie V.14).
1. Powinowactwo do receptora histaminowego Hj
Powinowactwo związków do receptora histaminowego H, w korze mózgowej szczura określono metodą opisaną w pracy M. M. Billah i inni, J. Pharmacol. Exp. Ther., 252 (3), (1990), 1090-1096.
W tym klasycznym doświadczeniu badano współzawodnictwo pod względem wiązania się z receptorem histaminowym H, badanego związku oraz znaczonego ligandu, którym w tym przypadku była [3H]-mepyramina, znany selektywny antagonista tego receptora.
Krzywe wypierania wiązania [3H]-mepyraminy określano dla różnych stężeń badanych związków, od 10'10 do 10- mola/litr, przy stężeniu [3H]-mepyraminy 4,5 x 10'9 mola/litr (24,8 Ci/mmol, produkt New England Nuclear, Belgia).
Korę mózgową samców szczurów Spraque-Dawley homogenizowano w 2 ml (na 1 korę) 20 mM buforu Tris-HCl (pH 7,4) zawierającego 250 mM sacharozy. Homogenizat wirowano z prędkością 30000 x g przez 30 minut w 4°C. Odwirowane pastylki zawieszano w takim samym, świeżym buforze i przechowywano w temperaturze ciekłego azotu.
W celu określenia wiązania do receptora H próbki zawierające 0,5 mg białek błony kory mózgowej w 0,5 ml 50mM buforu Tris-HCl (pH 7,4) zawierającego 2 mM chlorku magnezowego, inkubowano w 25°C przez 60 minut w obecności [3H]-mepyraminy i badanego związku. Związaną [3H]-mepyraminę oddzielano od wolnego znaczonego ligandu drogą szybkiego przesączenia przez filtr Whatman GF/C, uprzednio zaimpregnowany przez dwugodzinne zanurzenie w 0,1% roztworze polietylenoiminy, dla uniknięcia możliwości niespecyficznego wiązania się znaczonego ligandu z innymi białkami. Odsączoną substancję przemywano czterokrotnie 2 ml 50 mM buforu Tris-HCl (pH 7,4) odchłodzonego na łaźni lodowej. Radioaktywność mierzono z użyciem licznika scyntylacyjnego częstej β Tris-carb 1090 (Camberra-Packard, Belgia). Wiązanie niespecyficzne oceniano w obecności 10 pM roztworu cetyryzyny i stanowiło ono 30% całkowitego wiązania. Wartości IC50 dla badanych związków (stężenie badanego związku w molach/litr potrzebne dla zahamowania w 50% wiązania się znaczonego ligandu do receptora H,) określano drogą analizy krzywych wiązania współzawodniczącego (A. De Lean i inni, Mol. Pharmacol., 21 (1982), 5-16), a wartości stałych hamowania (Ks) wyliczano z równania Chenga i Prusoffa (Y. C. Cheng i W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, (1973) 3099-3108).
W poniższej tabeli 1 podano wartości pKj (kologarytm K;) obliczone na podstawie wartości Kj (wartość średnia ± odchylenie od średniej (n = 2)).
178 546
Tabela 1
| Związek | pKi |
| C | 6,2 ±0,1 |
| D | 7,2 ± 0,2 |
| E | 5,9 ± 0,2 |
| F | 6,2 ± 0,0 |
| G | 7,6 ±0,1 |
| H | 8,7 ± 0,0 |
| I | 7,1 ±0,0 |
| J | 8,6 ± 0,0 |
| K | 8,6 ±0,1 |
| L | 6,8 ±0,1 |
| M | 8,5 ±0,1 |
| N | 7,1 ±0,1 |
| O | 7,4 ± 0,0 |
| P | 8,2 ± 0,0 _____1 |
Jak wynika z danych w tabeli 1, związki o wzorze 2 mają dobre działanie przeciwhistaminowe. Dane te wskazują ponadto na fakt, iż pomiędzy enaocjomerami danego związku o wzorze 2 istoie1ąróżniee, od dwukrotnej do sześćdziesięciceztcrckrctoej, w wartości względnego powinowactwa do receptora H, kory mózgowej szczura (a więc K,). Taka różnica wskazuje na fakt, iż można stosować konkretny enancjomer o większym powinowactwie do tego typu receptorów (np. związek J, a nie jego enancjomer I) jako środek przeciwlękowy lub odprężający w leczeniu patologicznych stanów związanych z pobudzeniem ośrodkowego układu nerwowego.
2. Obwodowe działanie przeciwhistaminowe
Obwodowe działanie przcciwhistamioowe badanych związków można zademonstrować zmierzywszy hamowanie skurczu wyizolowanej tchawicy świnki morskiej wywołanego histaminą, według metody opisanej przez M. H. Amiri i G. Gabella (Anat. Embryol., 178 (1988), 389-397).
Wyizolowano tchawice świnek morskich Duokin-Hαrtlcy obu płci (waga 250-500 g) i pocięto je na cztery fragmenty zawierające po trzy segmenty chrząstki każdy. Te fragmenty zanurzano w roztworze Krebsa-Heinseleita o temperaturze 37°C, zawierającym 10'7 mola/litr atropiny i 10‘5 mola/litr indomctncyns, po czym obciążano je ciężarkiem 1 g. Roztwór napowietrznoo strumieniem tlenu zawierającym 5% ditlenku węgla. Każdą zmianę napięcia rejestrowano z użyciem izometryczocgo przetwornika mocy K30 (firmy Hugo Sachs Elektronik) połączonego ze wzmacniaczem i rejestratorem Sanbom 7700 (firmy Hewlett Packard). Tak przygotowany preparat równoważono przez 1 godzinę, regulując w razie potrzeby podstawowalinię napięcia.
W każdym preparacie wywoływano skurcz wstępny przez dodanie 10- mola/litr histaminy, a obserwowaną wartość skurczu przyjmowano jako wartość odniesienia (100%). Po przemyciu i wyrówooważeoiu rejestrowano kontrolną krzywą kumulacyjną działania histaminy w funkcji jej stężenia (10'6, 10'5 i 10- mola/litr^).
Dla tego samego preparatu rejestrowano jeszcze cztery ϊοοι krzywe kumulacyjne działania histaminy w funkcji jej stężenia dla czterech rosnących stężeń badanych związków.
Badane związki wprowadzano do środowiska preparatu na 5 minut przed histaminą Pomiędzy pomiarami preparat przemywano co najmniej czterokrotnie z pięciominutową przerwą między kolejnymi przemywaniami. Każdy związek badano na co najmniej 6 fragmentach tchawicy. Po wykreśleniu ostatniej krzywej do środowiska dodawano j eszcze histaminy w stężeniu 3,2 x 10-4 i 103 mola/litr w celu stwierdzenia czy antagonizm ma charakter współzawodniczący, czy nie.
178 546
Gdy zaobserwowano hamowanie niewspółzawodniczące, obliczano pD2, to jest kologarytm stężenia badanego związku wywołującego 50% hamowanie maksymalnego zarejestrowanego skurczu (J. M. VanRossum, Arch. Int. Pharmacodyn., 143 (1963), 299-330). Gdy zaobserwowano hamowanie współzawodniczące, obliczano pA2, to jest kologarytm stężenia badanego związku, przy którym należy podwoić dawkę histaminy aby uzyskać takie samo działanie kurczące.
W tabeli 2 poniżej podano wartości pA2 lub pD2 obliczone dla badanych związków (wartość średnia ± odchylenie standardowe).
Tabela 2
| Związek | pAz | pD2 |
| 1 | 2 | 3 |
| A | 5,7 ± 0,4 | - |
| B | 5,0 ±0,1 | - |
| G | 6,5 ± 0,3 | - |
| H | - | 6,7 ±0,1 |
| I | 6,5 ± 0,4 | - |
| J | - | 6,0 ± 0,3 |
| K | - | 6,3 ± 0,2 |
| L | 6,4 ± 0,2 | - |
| O | 6,6 ± 0,3 | - |
| P | - | 6,3 ± 0,2 |
Jak wynika z danych w tabeli 2 badane pary enancjomerów lewoskrętnych i prawoskrętnych mają lepsze działanie. Z wyjątkiem pary enancjomerów A i B w przypadku wszystkich innych par stwierdzono, że jeden z enancjomerów stanowi inhibitor współzawodniczący, a drugi inhibitor niewspółzawodniczący, interesujący jako związek wyjściowy do wytwarzania optycznie czystych pochodnych 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny.
Inhibitory współzawodniczące są interesujące z tego względu, że z reguły wykazują one mniejsze powinowactwo do receptora histaminowego Hj kory mózgowej szczura, co pozwala mniemać, iż działaniu przeciwalergicznemu tych związków nie towarzyszy niekorzystny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, taki jak np. działanie uspokajające lub usypiające, względnie że ten wpływ jest niewielki.
Zaletą inhibitorów niewspółzawodniczących jest zdolność hamowania działania histaminy nawet gdy jest ona obecna w dużym stężeniu miejscowym. Ich stosownie w leczeniu miejscowym stanów patologicznych skóry lub śluzówki jest zatem mniej zalecane.
3. Hamowanie odczynu skórnego wywołanego histaminą u psa
Psy uważa się za ssaki, w przypadku których wrażliwość na histaminę jest stosunkowo zbliżona do reakcji ludzkiej. Uważa się zatem, iż na podstawie działania przeciwhistaminowego związku wobec psa można przewidzieć działanie tego związku wobec człowieka.
W tej próbie 9 psom mieszańcom o wadze średnio 12,6 kg i w wieku około 2 lat ogolono sierść na brzuchach. W obrębie ogolonej powierzchni skóry wstrzyknięto śródskórnie 50 pl 0,9% wodnego roztworu chlorku sodowego zawierającego 10 pg/ml histaminy. Jednocześnie dożylnie podano 0,1 ml/kg roztworu błękitu Evans (60 mg/ml w 0,9% wodnym roztworze chlorku sodowego). Wokół miejsca wstrzyknięcia dożylnego rozwinęła się reakcja alergiczna i ukazał się bąbel, którego powierzchnię zmierzono dokładnie w 30 minut po tych dwu wstrzyknięciach (powierzchnia kontrolna przyjęta jako 100%).
Następnie podano doustnie badany związek w dawce 0,15 mg/kg ( 0,32 x 10'6 mola/kg). Po 0,5, 1,5, 3, 6, 9,12, 24 i 32 godzinach licząc od chwili podania badanego związku w różne
178 546 punkty brzucha wstrzykiwano śródskórnie histaminę dla wywołania bąbli. Za każdym razem mierzono powierzchnię bąbla po 30 minutach od wstrzyknięcia histaminy.
Działanie przeciwhistaminowe badanego związku wobec skórnego odczynu alergicznego wyznaczano przez pomiar procentowego zmniejszenia się powierzchni bąbli po podaniu związku w stosunku do powierzchni kontrolnej.
W poniższej tabeli 3 zamieszczono dane dotyczące działania przeciwhistaminowego związku P. W kolumnie 1 podano okres czasu w godzinach od chwili podania badanego związku, w kolumnie 2 powierzchnię bąbli wywołanych histaminą w mm2 (średnia dla 9 psów ± odchylenie standardowe), w kolumnie 3 procentowe zmniejszenie powierzchni bąbli w stosunku do powierzchni kontrolnej, a w kolumnie 5 poziom istotności obserwowanego działania w czasie według testu Wilcoxona.
Tabela 3
| Czas (godziny) | Powierzchnia bąbli (mm2) | Zmniejszenie powierzchni (%) | Poziom istotności |
| 0 | 76 ±8 | 100 | p <0,01 |
| 0,5 | 65 ±10 | 85 | p <0,001 |
| 1,0 | 44 ± 12 | 58 | p <0,001 |
| 3 | 33 ± 10 | 43 | p <0,001 |
| 6 | 41 ± 13 | 54 | p <0,001 |
| 9 | 41 ± 10 | 54 | p <0,001 |
| 12 | 41 ± 10 | 54 | p <0,001 |
| 24 | 45 ±5 | 59 | p <0,001 |
| 32 | 51 ±5 | 67 | p <0,01 |
Procentowe zmniejszenie powierzchni bąbla obserwowano w 30 minut po podaniu związku P wynosiło 15%. Maksymalne hamowanie zaobserwowano po 3 godzinach (57%). Po 32 godzinach zmniejszenie miało nadal wartość statystycznie znaczącą (33%).
4. Toksyczność
Toksyczność związków o wzorze 2 jest bardzo niska. Dawka śmiertelna (wywołująca śmierć 2 z 3 myszy po dootrzewnowym podaniu związku) jest znacznie wyższa od dawki hamującej pohistaminowy odczyn skórny upsa. W tabeli 4 przedstawiono wartości dawek śmiertelnych kilku związków o wzorze 2.
Tabela 4
| Związek | Dawka śmiertelna (mole/kg) |
| 1 | 2 |
| C | > 1 x 10'3 |
| D | > 1 x 10- |
| E | 1 x 10‘3 |
| F | > 1 x 10'3 |
| G | 6 x 10- |
| H | 6x W4 |
| I | 1 x 10- |
| J | 1 x 10- |
178 546
Tabela 4 - ciąg dalszy
| 1 | 2 |
| K | 3 x 10-4 |
| L | 1 x 10'3 |
| O | 3x 104 |
| P | 3 x 10-4 |
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których wartości temperatury topnienia określano drogą kalorymetrii różnicowej z użyciem gradientu temperatury 20°C/minutę. Czystość optyczną, zdefiniowaną w uprzednio podany sposób, ustalano drogą wysokosprawnej chromatografii cieczowej na chiralnej fazie stałej (kolumna Chiralpak AD, 250 x 4,6 mm, eluent: mieszanina 50:50:50, objętościowo, heksanu, etanolu i dietyloaminy, ciśnienie 104 x 105 Pa, temperatura 25°C, szybkość 1 ml/minutę).
Przykład I. Wytwarzanie enancjomerów lewoskrętnego prawoskrętnego (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy o wzorze 4
1. Lewoskrętna (-)-(4-chlorofenylo)fenylometyloamina
Ten związek wytworzono przez rozdzielenie racemicznej (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy z użyciem (+)-kwasu winowego sposobem opisanym przez R. Clemo i in. (J. Org. Chem., (1939), str 1958-1960).
2. Prowoskrętna (+)-(4-chlorofenylo)fenylometyloamina
Ten związek wytworzono przez rozdzielenie racemicznej (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy z użyciem kwasu (-)-winowego sposobem opisanym przez R. Clemo i in. (J. Org. Chem., (1939), str 1958-1960).
3. Odzyskiwanie nie stosowanego enancjomeru (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy
Po wyodrębnieniu i zawróceniu enancjomeru (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy, którego nie stosuje się, związek ten poddano racemizacji, dla późniejszego zastosowania tak otrzymanej racemicznej (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy w następnym etapie rozdzielania z użyciem izomeru kwasu winowego sposobem opisanym w części 1 lub 2 powyżej.
Wytworzono suspensję 4,35 g (0,02 mola) prawoskrętnej (+)-(4-chlorofenylo)fenylometyloaminy, 244 mg (0,002 mola) 2-hydroksybenzaldehydu i 1,1 g (0,02 mola) metanolami sodowego w 21,8 ml metanolu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5,5 godziny, a potem pozwolono by ochłodziła się ona do temperatury pokojowej i wkroplono 6,7 ml stężonego kwasu solnego. Po odparowaniu metanolu pozostałość roztworzono w 50 ml wody i dodano jeszcze 25 ml stężonego kwasu solnego. Po upływie 1 godziny wytrącony biały osad odsączono i przemyto wodą, a potem wysuszono go pod próżnią w 40°C. Otrzymano 3,7 g racemicznej (4-chlorofenylo)fenylometyloaminy. Wydajność: 73%. [a]D25: 0° (c = 1, metanol).
Przykładu. Wytwarzanie N,N-dietylo-4-metylobenzenosulfonoamidów o wzorze 5.
1. 4Meetylo-N.N-bis|7-[44~mtyyloinyylo)sulfnyylokyyjetyylo]bnnennosuliOnaamid (związek o wzorze 5, w którym X = (4-mbtylnfenyln)sulfnnylnOsylO
Ten związek wytworzono z użyciem N,N-bis(2-hydrn0syetyln)-4-meeylnbennennsulfnnnamidu jako związku wyjściowego sposobem opisanym przez D. H. Peacocka i U. C. Dutta (J. Chem. Soc., (1934), str. 1303-1305).
Temperatura topnienia: 75,9°C. Wydajność: 79,7%.
2. 4-Metylo-N,N-bis22-metylosylfbnylokyyeetylo]benzenosulfonoamid (zwizeek o wzorze 5, w którym X = metylnsulfnnylnOsyl)
Roztwór 11,4 g (0,1 mola) chlorku meeann)ulfnnylu w 17,1 ml dichlorometanu ochłodzono do 5°C. W trakcie mieszania wOrnplnnn roztwór 13 g (0,05 mola) N,N-bis(2-hydrnkoyetyln]-4-metylnbenzbnnsulfnnnamidu i 10,1 g (0,1 mola) trietyloaminy w 52 ml dichlorometanu. Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano
178 546 przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano trzykrotnie 40 ml wody. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymany olej poddano krystalizacji z etanolu. Otrzymano 17,8 g 4-metylo-N,N-bis[2-(metylosulfcnslckss)etslo]benseoosulfonoαmidu.
Temperatura topnienia: 64,6°C. Wydajność: 85,7%.
3. N,N-Bis22-chlocoeSylon-4-metylobenzznosufConoMLiid związek o wzozze 55 , w łtó5rym X = Cl).
Ten związek wytworzono sposobem opisanym przez K. A. Al-Rashoodn i in. (Arzzcim.-Forseh./Drug Res. 40 (II) (1990), str. 1242-1245).
Temperatura topnienia: 45,8°C. Wydajność: 69,0%.
4. NN-Biis(2jCodoeSylon44-mtSylobonc.onosufConaamid ^^^iązeek o wzozee 5 , w którym X = J).
W 57 ml acetonu rozpuszczono 5,7 g (0,01 mola) 4-mctslo-N,N-bis[2-[(4-mc1ylofczslo)sulfoosloksy]etylo]beozcoosulfonoαmidu (otrzymanego sposobem opisanym w części 1 powyżej) i dodano 4,5 g (0,03 mola) jodku sodowego. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 22 godziny, a następnie pozostawiono ją do ochłodzenia i odparowano aceton. Stałąpcsostałcść roztworzono w mieszaninie 10 ml wody i 25 ml dichlorometanu i rozdzielono warstwy. Fazę wodną wyekstrahowano 25 ml dichlorometanu i fazy organiczne połączono, a następnie przemyto kolejno 10 ml 10% wodnego roztworu tiosiarczanu sodowego i 10 ml wody. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i odparowano. Otrzymaną białą substancję stałą wysuszono pod próżnią w 25°C. Otrzymano 4,7 g N,Nnbis(2-jodcctylo)-4-metylobensenosulfonoamidu.
Temperatura topnienia: 93,8°C. Wydajność: 98%.
5. N,N-bis(2-Bromoeiylo-44-meSylobenz.enosulConoamid (związek o wzorze 5, w którym X = Br)
Tcz związek wytworzono sposobem z części 4 powyżej, lecz zastąpiwszy jodek sodowy bromkiem sodowym. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w acetonie przez 16 godzin.
Temperatura topnienia: 69,2°C. Wydajność: 98,7%.
Przykład III. Wytwarzanie cznzcjomcrów 1-[(4-ehlorofczslc)fczylomctylo]-4-[(4-mctylofcnslc)sulfonylo]pipcrnzyny o wzorze 3
Al. Lcwoslk:ętna(-)-1-[(4-ehlorofcnylo)fczylomctylo]-4-[(4-mctylofcnylo)sulfcnslc]pipcrαsyza
W 25 ml kolbie zmieszano 3,4 g (0,0156 mola) lewoskrętnej lomctylcnmizs (otrzymanej jak w przykładzie 1.1) i 5,1 g (0,0172 mola) N,N-bis(2-chlcroctylo)-ctslo)-4-mctylcbcnzcnosulfonoamidu (otrzymanego jak w przykładzie II.3) w 6 ml (4,4 g czyli 0,0343 mola) ctslcdiisopropsloαmizy. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w wnruzkaeh powrotu skroplin (127°C) przez 4 godziny. W trakcie mieszania ochłodzono ją do 86°C i wjednej porcji dodano 13,8 ml metanolu. Następnie mieszaninę ochłodzono na łaźni lodowej i mieszano przez 1 godzinę. Wytrącony osad odsączono, przemyto go 10 ml metanolu i wysuszono pod próżnią w 40°C. Produkt poddano krystalizacji z mieszaniny metanolu i acetonu (3: 1 objętościowo) i otrzymano 6 g lewoskrętnej (-)-1-[(4-chlorofcnylo)fcnslomctylo]-4-[(4-mctslofcnslo)sulfcnslc]pipcrnsyny.
Temperatura topnienia: 171,1°C. Wydajność: 87,2%.
[a]D 25: -40,68° (c = 1, toluen).
Czystość optyczna: 100%.
Analiza elementarna dla C^^C^S (%)
Obliczono: C 65,37 H 5,71 N 6,35 Cl 8,04 S 7,27
Stwierdzono: C 65,95 H 5,80 N6,60 Cl 8,12 S 7,33.
A2-A5. Wpływ rodzaju zasady
Wytwarzano także lewoskrętną (n)-1-[(4-chłorcfczslc)-fcnylomctylo]-4-[(4-mctylofcnslo)sulfozslc]pipcrasyzę z użyciem N,N-bis(2-chlorcctylc)-4-mctslobczzcnosulfcnonmidu spo178 544 sobem opisanym w części A1, lecz zastąpiwszy etylodiizopropyloaminę różnymi innymi zasadami.
W poniższej tabeli 5 w kolumnie 1 wskazano numery przykładów, w kolumnie 2 zastosowaną zasadę, w kolumnie 3 użytą liczbę równoważników zasady na 1 równoważnik (-)-(4-chlorofenylo)fenylometyloaminy, w kolumnie 4 czas ogrzewania mieszaniny reakcyjnej w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (w godzinach) w kolumnie 5 wydajność, z jaką otrzymano lewoskrętną (-)-1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazynę, a w kolumnie 6 czystość optyczną produktu w procentach.
Tabela 5
| Przykład nr | Zasada | Ilość zasady | Czas ogrzewania (godziny) | Wydajność | Czystość optyczna |
| III.A1 | Etylodiizopropyloamina | 2,3 | 4 | 87,2 | « 100 |
| III.A2 | 2,4,6-trimetylopirydyna | 3,0 | 1,5 | 64,2 | o 100 |
| III.A3 | N-etylomorfolina | 2,2 | 4 | 61,2 | 98,4 |
| III.A4 | trietyloamina | 3,0 | 48 | 59,7 | o 100 |
| III.A5 | Na2CO3/ksylen | 3,0 | 28 | 56,7 | o 100 |
• , zastosowany w reakcji rozpuszczalnik pomocniczy
Jak wynika z danych przedstawionych w tabeli 5, rodzaj zasady ma niewielki wpływ na czystość optyczną otrzymanego produktu. Tym niemniej wygląda na to, że etylodiizopropyloamina jest najwyraźniej najkorzystniejszą zasadą z punktu widzenia wydajności reakcji.
A6-A9 Wpływ rodzaju N,N-dietylo-4-metylobenzenosulfonoamidu o wzorze 5
Wytwarzano także lewoskrętną (-)-1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazynę sposobem opisanym w części Al, lecz zastąpiwszy N,N-bis(2-chloroetylo)-4-metylobenzenosulfonoamidu o wzorze 5 (X = C1), stosowany jako związek wyjściowy, pochodną bromową (X = Br), jodową (X = J), tosylową(X = (4-metylofenylo)sulfonyloksyl) i mezylową(X=metylosulfonyloksyl) otrzymanymi w przykładach odpowiednio II.5, II.4, II. 1 i II.2.
W poniższej tabeli 6 w kolumnie 1 podano numer przykładu, w kolumnie 2 rodzaj podstawnika X w wyjściowym związku o wzorze 5, w kolumnie 3 ilość związku o wzorze 5 jako liczbę równoważników na 1 równoważnik (-)-(4-chlorofenylo)fenylometyloaminy, w kolumnie 4 czas ogrzewania mieszaniny reakcyjnej w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (w godzinach), w kolumnie 5 wydajność, z jaką otrzymano lewoskrętną (-)-1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazynę, a w kolumnie 6 czystość optyczną produktu w procentach.
Tabela 6
| Przykład nr | X we wzorze 5 | Ilość związku o wzorze 5 | Czas ogrzewania (godziny) | Wydajność | Czystość optyczna |
| III.A1 | Cl | 1,1 | 4 | 87,2 | o100 |
| I1I.A6 | Br | 1 | 1 | 88,9 | o100 |
| III.A7 | metylosulfonyloksyl | 1 | 2 | 84,6 | o100 |
| III.A8 | I | 1 | 1 | 84,1 | 99,4 |
| III.A9 | (4-metylofenylo)sulfony- loksyl | 1 | 1 | 83,8 | o100 |
178 546
Jak wynika z tabeli 6, rodzaj związku o wzorze 5 ma niewielki wpływ na czystość optyczną otrzymanego produktu. Wygląda także na to, że jego wpływ na wydajność reakcji jest również niewielki, przy czym najwyższą wydajność otrzymano w przypadku bromopochodnej.
B. Prawoskrętna (+)-1 -[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazyna
W trójszyjnej kolbie o pojemności 500 ml umieszczono 57 g (0,2618 mola) prawoskrętnej (+)-[(4-chlorofenylo)fenylometyloaminy (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie I.2), 86,4 g (0,2917 mola) N,N-bis (2-chloroetylo)-4-metylobenzenosulfonoamidu (wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie II.3) i 200 ml (1,15 mola) etylodiizopropyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a potem wlano ją do 400 ml metanolu i całość mieszano i chłodzono lodem przez 1 godzinę. Wytrącony osad odsączono, przemyto metanolem i wysuszono pod próżnią w 50°C. Otrzymano
88,6 g prawoskrętnej (+)-1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazyny.
Temperatura topnienia: 173,3°C. Wydajność: 76,7%.
[a]D25: +43,2° (c - 0,5, toluen)
Czystość optyczna: 98,35%
Analiza elementarna dla C24H25ClN2O2S (%)
Obliczono: C 65,38 H 5,71 N 6,35 Cl 8,04 S 7,27
Stwierdzono: C 64,98 H 5,70 N 6,40 Cl 7,96 S 7,35.
Przykład IV. Wytwarzanie enancjomerów lewoskrętnego i prawoskrętnego 1 -[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 1
1. Lewoskrętna (-)-1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyna
Do 1 litra 30% roztworu kwasu bromowodorowego w kwasie octowym dodano 370 g (0,839 mola) lewoskrętnej (-)-1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylojpiperazyny (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie III.A1) i 405 g kwasu 4-hydroksybenzoesowego. Suspensję mieszano przez 17 godzin w 25°C. Po dodaniu 2 litrów wody i ochłodzeniu na łaźni lodowej wytrącił się osad, który odsączono i przemyto 750 ml wody. Do przesączu dodano 2 litry toluenu i 0,9 litra wodnego roztworu 50% wodorotlenku sodowego. Po dekantacji fazę organiczną przemyto 100 ml wody i 1 litrem nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono jąi rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano rekrystalizacji z 600 ml wrzącego heksanu, przy czym roztwór przesączono najpierw na gorąco dla usunięcia nierozpuszczalnych substancji, a potem krystalizację prowadzono w temperaturze pokojowej, a następnie na łaźni lodowej w ciągu 24 godzin. Kryształy odsączono i przemyto je heksanem, a następnie wysuszono pod próżnią w 40°C. Otrzymano 204,15 g lewoskrętnej (-)-1 -[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny.
Temperatura topnienia: 90,5°C. Wydajność: 84,8%.
[α^5: -14,25° (c = 1, metanol)
Czystość optyczna: > 99,8%
Analiza elementarna dla C17H19C1N2 (%)
Obliczono: C 71,19 H 6,68 N 9,77 Cl 12,36
Stwierdzono: C 71,19 H 6,84 N 9,55 Cl 11,48.
2. Prawoskrętna (+)-1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-piperazyna
Prawoskrętną (+)-1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazynę wytworzono sposobem opisanym w punkcie 1, lecz zastąpiwszy lewoskrętny enancjomer 1 -[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(metylofenylo)sulfonylo]piperazyny stosowany jako związek wyjściowy enancjomerem prawoskrętnym (wytworzonym sposobem opisanym w przykładzie IlI.B).
Temperatura topnienia: 91,5°C. Wydajność: 97,9%.
[a]LD5: +14,9° (c = 1, metanol)
Czystość optyczna: 100%
178 546
Analiza elementarna dla C17H19CnN (%)
Obliczono: C 71,19 H 6,68 N9,77 Cl 12,36
Stwierdzono: C 70,90 H 6,74 N 9,72 Cl 12,23.
Przykłady. Zastosowanie enancjomerów 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny do wytwarzania terapeutycznie czynnych związków o wzorze 2
1. Lewoskrętny dichlorowodorek 1-[(4-chlorofen.yloffenylomttylo]-4-[(3-mttylofeyylo)metylo]piperazyny
W 50°C ogrzewano roztwór zawierający 10g (0,0348 mola) pra\voskrętnej (+)-1-[(4-chlorofenylo)ffnylometylo]piperazyny (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie IV.2) w 100 ml n-butanolu. Dodano do niego 5,5 ml (0,0417 mola) 1-chloromftylo-3-mftylobenzfnu,
8.9 g (0,0836 mola) węglanu sodowego i 0,5 g (0,0030 mola) jodku potasowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Po ochłodzeniu odsączono substancję stałąi przemyto ją.200 ml toluenu. Fazy organiczne połączono i odparowywano rozpuszczalniki do chwili otrzymania oleju. Ten olej rozpuszczono w 500 ml etanolu i dodano 15 ml stężonego kwasu solnego rozpuszczonego w 35 ml etanolu. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej na łaźni lodowej odsączono wytrąconą substancję stałrąi przesącz odparowano. Pozostałość po odparowaniu i odsączoną substancję stałą połączono i przeprowadzono w stan suspensji w 100 ml izopropanolu. Suspensję przesączono i substancję stałą przemyto izopropanolem i wysuszono pod próżnią w 50°C. Otrzymano 12,7 g lewoskrętnego dichlorowodorku 1--[4-chloro0fnylo)fenylometylo]-4-[[3-metylofenylo)metylo]pipfrazvny.
Temperatura topnienia: 252,3°C. Wydajność: 78,6%.
[α]^25 : -27,96° (c = 1, metanol)
Czystość optyczna: «100%
Analiza elementarna dla C25H27C1N2 · 2HCl (%)
Obliczono: C 64,73 H 6,30 N 6,04 Cl’15,29
Stwierdzono: C 64,45 H 6,42 N 5,93 Cl’15,18.
2. Prawsklorętay dichlorowodorek --[-4-chlorofevylo)fevylometylo]-4-((3-metylofeyylo)metylo]pipfrazyny
W celu wytworzenia prawoskrętnego dichlorowodorku 1-[(4-chloroffnylo)fenylomftylo]-4-[(3-metylofenvlo)mftylo]piperazvny zastosowano sposób z punktu 1, lecz wyjściową prawoskrętną (+)-1--(4-chlorofenylo)fenylomftylo]pipfrazynę zastąpiono enancjomerem lewoskrętnym (wytworzonym sposobem opisanym w przykładzie IV.1). Zastosowano takie same ilości reagentów. Otrzymano 13 g prawoskrętnego dichlorowodorku 1-[(4-chloro0enylo)ffnylometylo]©-^ -mftyloffnylo)mftylo] -piperazyny.
Temperatura topnienia: 252,9°C. Wydajność: 80,4%.
[α]^5: +27,5° (c = 1, metanol)
Czystość optyczna: «100%
Analiza elementarna dla C25H27ClN2 · 2HCl (%)
Obliczono: C 64,73 H 6,30 N 6,04 Cl’15,29
Stwierdzono: C 64,47 H 6,32 N 5,88 Cl’15,18.
3. Lewoskrttny dichlorowodorsk --[-4t--butylofenylo)nfttylo]-4-[-4-chloroeevyloffeyylometylojpiperazyny
W 50°C ogrzewano roztwór zawierający 10 g (0,0348 mola) prawoskrętnej (+)-1 -[(4-chloroffnvlo)Oenylomftylo]pipfrazyny (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie IV.2) w 100 ml n-butanolu. Dodano do niego 7,6 ml (0,0418 mola) 1 -chloromftylo-4-t-butylobenzfnu,
8.9 g (0,0836 mola) węglanu sodowego i 0,5 g (0,0030 mola jodku potasowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu odsączono substancję stałiąi przemyto ją200 ml toluenu. Fazy organiczne połączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymany olej rozpuszczono w 300 ml etanolu i dodano 15 ml stężonego kwasu solnego rozpuszczonego w 200 ml acetonu. Po ochłodzeniu na łaźni lodowej odsączono wytrącony osad i wysuszono go pod próżnią w 50°C. Otrzymano 14,68 g lewoskrętnego dichlorowodorku 1-[[4-t-butvlofeeylo)metylo]-4-[(4-chlorofenylo)fenylomftylo']piperazyey.
178 546
Temperatura topnienia: 257,7°C. Wydajność: 83,3%.
[α]36525: -13,26° (c = 0,2, metanol)
Czystość optyczna: -100%
Analiza elementarna dla -2HCl(%)
Obliczono: C 66,47 H 6,97 N 5,54 Cl'14,01
Stwierdzono: C 66,35 H 7,39 N 5,45 Cl' 13,85.
4. Prawoslrręrny dichlorowodorek -[[(4t--butylofrnylo--metylo]-4[[(4-chloroernylo)fenylometylo]piperazyny
Ten związek wytworzono sposobem z punktu 3, zastosowawszy jako związek wyj ściowy 4 g (-)-1-[(4-cClorofenylo)fenylomrtylo]piprrazyry (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie IV. 1). Otrzymano 4,75 g prawoskrętnego dicClorowodoreu 1-[(4-t-butylofenylo)metylo]-4-[(4-chIorofenylo)fenylometylo-piperazyny.
Temperatura topnienia: 273,9°C. Wydajność: 67,4%.
[α^^: + 11,33° (c = 0,2, metanol)
Czystość optyczna: 1000%
Analiza elementarna dla Cb^l^ClN · 2HCl (%)
Obliczono: C 66,47 H6,97 N 5,54 Cl'14,01
Stwierdzono: C 66,37 H7,16 N 5,27 Cl’13,85.
5. Lewoekręrny (ić^llkrTOWi^K^irn^k 2[22-[4[[(4-chlorofenylo)eenyloπtetylo]-l-piprrzzynylo]etoksy]etanolu
W 50°C ogrzewano roztwór zawierający 10 g (0,0348 mola) prawoskrętnej (+)-1 -[(4-chlorofenylk)fenylkmrtylk]piperazyny (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie IV.2) w 100 ml n-butanolu. Dodano do niego 5,0 ml (0,0464 mola) 2-(2-cClkrortoksy)rtanolu, 8,9 g (0,0836 mola) węglanu sodowego i 0,5 g (0,0030 mola) jodku potasowego. Mieszaninę reakcyj:^iąogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godziny. Dodano jeszcze 2 ml 2-(2-cCloroetoksy)rtarolu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po ochłodzeniu wytrącony osad odsączono i przemyto 200 ml toluenu. Fazy organiczne połączono i odparowano, a otrzymany olej rozpuszczono w 100 ml etanolu i dodano 12 ml stężonego kwasu solnego rozpuszczonego w 38 ml etanolu. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano rekrystalizacji z etanolu. Wytrącony osad odsączono i przemyto niewielką ilością izopropanolu (rzut pierwszy). Przesącz odparowano i stałąpozkstałkść przemyto rir\vielkąilkściąizopropanolu (rzut drugi). Te dwa rzuty połączono i poddano rekrystalizacji z mieszaniny (30:1 objętościowo) izopropanolu i metanolu. Otrzymano 10,57 g lewoskrętnego dicClorowkdorku 2-[2-[4-[(4-chldrofeny lo)feny lornety lo]-1 -piperazynylo] etoksy] etanolu.
Temperatura topnienia: 229,8°C. Wydajność: 67,8%.
[α^5: -6,07° (c = 1, woda)
Czystość optyczna: -100%
Analiza elementarna dla C2Ą7GN2O2 · 2HCl (%)
Obliczono: C 56,32 H 6,53 N 6,26 Cl’15,83
Stwierdzono: C 56,32 H 6,79 N 6,08 Cl’15,63.
6. Prawoskrętay dichlorowodorek 2[22[[4[[(4-chlorofenylo)ίenylometylo]-1 -piperazynylo] etoksy] etanolu
Z użyciem takiej samej ilości reagentów wytworzono w taki sam sposób jak w punkcie 5 prawoskrętny enancjomer zastosowawszy jako związek wyjściowy lewoskręrną(-)-1-|(4-cClorofrrylo)fenylometylo]piprrazynę (wytworzoną sposobem opisanym w przykładzie IV. 1). Otrzymano 11,7 g prawoskrętnego dichlkrowkdrrku 2-[2-[4-[(4-cClkroferylo)fenylometylo]-1 -piperazyrylo- etoksy]etanolu.
Temperatura topnienia: 231,3°C. Wydajność: 70,5%.
[α];^5: +5,16° (c = 1, woda)
Czystość optyczna: -10%/o
178 546
Analiza elementarna dla C2!H27ClN2O2 · 2HCl i
Obliczono: C 56,32 H 6,53 N 6,26 Cl’15,83
Stwierdzono: C 55,75 H 6,54 N 6,10 Cl* 15,81.
7. Lewoskrętny dichlorowodorek 2-22-22-44-[44-cHoroeenylo)fenylometylo]-l-piprrzzynylo]etoksy]etoksy]etanolu
W 40°C ogrzewano roztwór zawierający 10 g (0,0348 mola) prawoskrętnej (+)-1 - [(4-chlorofenylofenylometylo^iperazyny (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie IV.2) w 100 ml n-butanolu. Dodano do niego 6,1 ml (0,0419 mola) 2-[2-(2-chlorortoksy)etoksy]etanolu,
8,9 g (0,0836 mola) węglanu sodowego i 0,5 g (0,0030 mola) jodku potasowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Po ochłodzeniu odsączono substancję stałą i przemyto ją niewielką ilością toluenu. Przesącz i roztwór z przemywania połączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość roztworzono w 50 ml toluenu i roztwór odparowano. Pozostałość ponownie roztworzono w 100 ml toluenu, całość przemyto 100 ml wody i fazę organiczną odparowano. Olej stanowiący pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w 100 ml izopropanolu i dodano 12 ml stężonego kwasu solnego rozpuszczonego w 38 ml izopropanolu. Odparowano rozpuszczalnik, a staląpozostałość roztworzono w 150 ml gorącego izopropanolu i dodano 100 ml heksanu, po czym roztwór ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a następnie ochłodzono na łaźni lodowej. Wytrącony osad odsączono i przemyto 50 ml mieszaniny (1:1, objętościowo) izopropanolu i heksanu, a potem 50 ml heksanu. Stały produkt wysuszono pod próżniąw 50°C. Otrzymano 12,2 g dichlorowodorku lewoskrętnego 2-[2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1 -piperazynylo]etoksy]etoksy]etanolu.
Temperatura topnienia: 198°C. Wydajność: 71,13%.
[α]365?2: -10,7° (c = 1, metanol)
Czystość optyczna:«100%
Analiza elementarna dla C23H3jClN203 · 2HCl (%)
Obliczono: C 56,66 Η 6,Ί6 N 5,69
Stwierdzono: C C6,48 H 6,96 N 5,65 Ο0„ό^Ιη22,1.
8. Prawoskrętay ciic^Lιlo^l^w^r^clcrι^r^k d-P^^-f^-chłorofenylofmylometylo]-1 -piperazynylo]etoksy]etoksy]etanolu
Z użyciem takiego samego sposobu jak w punkcie 7 wytworzono prawoskrętny enancjomer zastosowawszy jako związek wyjściowy lewoskrętną (-)-1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazynę (wytworzoną sposobem opisanym w przykładzie IV. 1).
Temperatura topnienia: 196,1°C. Wydajność: 73,8%.
[α]3622: +8,94° (c = 1, metanol)
Czystość optyczna: «100%
Analiza elementarna dla C23H3,ClN2O3 · 2HCl (%)
Obliczono: CC646 H 6,76 N5 ,65 0^^21,62
Stwierdzono: CC 6,68 H6,96 N5,65 agem,, 2249. Lewokkrętay ()--2--2-- 44-[(4-chroror'enylo)fenylometylo]-1 -pίperίzy/nyloretoksy, aceamhd
Do 700 ml toluenu dodano 77 g (0,2685 mola) lewoskrętnej (-)-1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie IV: 1), 40,5 g (0,2932 mola) 2((2(chloroetoksy)acetamidu, 62,8 g (0,591 mola) węglanu sodowego i 2 g (0,0120 mola) jodku sodowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Następnie dodano 10 g Noritu i całość przesączono na gorąco przez Dicalit. Przesącz przemyto 500 ml wody, a potem 500 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego. Fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad siarczanem sodowym, a potem przesączono ją i odparowano rozpuszczalnik. Stanowiący pozostałość olej roztworzono na gorąco w 1500 ml eterze diizopropylowym. Roztwór ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i pozostawiono go do zajścia krystalizacji na łaźni lodowej. Kryształy odsączono i przemyto niewielką ilością eteru diizopropylowego, a potem wysuszono pod
178 546 próżnią w 40°C. Otrzymano 82,91 g lcwoskrętzcgc (-)-2-[2-[4-[(4-chlcrofcnylc)fcnylomctylo]-1 -pipcrnsynslc] etoksy] acetamidu.
Temperatura topnienia: 94,3°C. Wydajność: 79,6%.
[α]36525 : -23,5° (c = 1, metanol)
Czystość optyczna: «100%
Analizi elementarna dla C21H26ClN3O2 (%)
Obliczono: C 65,02 H 6,76 N 10,83 Cl 9,14
Stwicrdzonc: C 65,39 H 6,70 N 10,99 Cl 9,23.
10. Pne\cΌskrttsy (+)--[ 2-[[- -[[ntctCOToCzsy to^yy lomtSylo-l- -picenzsonylcCeCoksy]ecntamid
Do mieszaniny 100 ml p-ksylenu i 150 ml toluenu dodano 15 g (0,0523 mola) prawoskrętnej (+)-1-[(4-ehlcrofcnylo)fcnylomctslo]pipcrnsyzy (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie IV.2), 8,3 g (0,0601 mola) 2-(2-chlcrcctoksy)acctαmidu, 12,8 g (0,01203 mola) węglanu sodowego i 9,5 g (0,0030 mola) jodku potasowego. Mieszaninę rcakcySnąogrzcwnnc w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 17 godzin. Następnie dodano 10 g Noritu i całość przesączono na gorąco przez Dienlit. Pozostałość na sączku przemyto niewielką ilością toluenu i połączono przesącz z roztworem z przemywania. Rozpuszczalniki odparowano, a pozostałość roztworzono w 100 ml toluenu. Fazę orgnzίcz:ząprzcmytc kolejno 100 ml wody i dwukrotnie 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego. Fazę organiczną oddzielono i odparowano rozpuszczalnik. Na tym etapie surową pozostałość można oczyścić analogicznie jak w punkcie 9 powyżej, w wyniku czego otrzymuje się prawoskrętny (()-2-[2-[4-[(4-chklrofczylo)fczylomctylo]-1-pipcrasszslo]ctokss|aectamid w postaci wolnej zasady. W razie potrzeby można jednak tę suro\eąpozcstałość przeprowadzić w odpowiedni dichlorowodorek w następujący sposób: surowąpozostałość roztworzono w 100 ml acetonu, ochłodzono na łaźni lodowej i w^oplono 15 ml stężonego kwasu solnego. Następnie dodano jeszcze 200 ml acetonu i mieszaninę mieszano na łaźni lodowej przez 1 godzinę. Wytrącony osad odsączono i wysuszono pod próżnią. w 50°C. Otrzymano 19 g lewoskrętnego dichlorowodcrku 2-[2-[4-[(4-chlorofcnylc)fcnylomctylo]-1-pipcrazynslo]ctoksy]acctαmidu.
Temperatura topnienia: 237,4°C. Wydajność: 78,8%. laJ-J: -19,64° (c = 1, metanol)
Czystość optyczna: «100%
Analiza elementarna dla C21H26ClN3O2 · 2HCl (%)
Obliczono: C 54,73 H6,12 Ni),12 Clcgt,lrn23,08 Cl’15,38
Stwicrdzcnc: C 53,70 H 6,20 N 8,91 Cl* 15,61.
11. Lewsskrttye dima1iZnize 2--2[[4[[[4tchlocoCenylofCenylomeSylo]l--picrnzsznn lo]ctokssjoctazu metylowego
Wytwarzano suspensję 46, g (0,16 mola) ^wosk^t^j (-)-1-[(4-chlorofcnylo)fczylomctslo]pipcrazyzs (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie IV.1), 37,3 g (0,35 mola) bezwodnego węglanu sodowego i 1,05 g (0,0064 mola) jodku potasowego w 46 ml toluenu. W trakcie mieszania suspensję ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Następnie suspensję ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Substancję stałą przemyto 100 ml toluenu i połączono przesącz i roztwór z przemywania. Toluen odparowano w wyparce obrotowej w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 76 g oleju, który roztworzono w 80 ml dichlorometanu. Roztwór oczyszczono drogąchrcmatcgrafπ w kolumnie z żelem krzemionkowym (15x40 pm, 1 kg), eluuj ąc najpierw czystym dichlorometanem, a potem dichlorometanem zawierającym w rosnącym stężeniu metanol (maksimum 2% objętościowo). Otrzymano w ten sposób 43,5 g 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-pipcrasyzylo]ctokss]cctazu metylowego w postaci żółtego oleju. Wydajność: 67,5%.
Ten związek można przeprowadzić w dimalciziaz następującym sposobem: rozpuszczono 15 g (0,037 mola) 2-[2-[4-[(4-chlorcfczylo)fczslcmctylo]-1-pipcrasyzslo]ctoksy]oetanu metylowego otrzymanego sposobem jak powyżej w 16 ml metanolu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i dodano 9,1 g (0,078 mola) kwasu maleinowego. Całość ogrscwnzc
178 546 w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin do całkowitego rozpuszczania się kwasu maleinowego, po czym pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej w trakcie mieszania. Kryształy odsączono i przeprowadzono w stan suspensji w 15 ml metanolu. Suspensję mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, a potem przez 1 godzinę w 0°C. Kryształy odsączono, przemyto 15 ml metanolu w 0°C i wysuszono je do stałej wagi. Otrzymano 19,5 g lewoskrętnego dimaleinianu 2-[2-[4-[(4-chlnrnferiylo)fenylometylo]-2-pipbrazynyln]btnksy]nceanu metylowego.
Temperatura topnienia: 143,5°C. Wydajność: 56%.
[α]365 25: -10,09° (c = 1, me)anol)
Czystość optyczna: -100%
Analiza elementarna dla C22H27ClN2C>3 -2C4H4O4 (%)
Obliczono: C 56,79 H 5,56 N 4,41
Stwierdzono: C 56,81 H 5,68 N4,12.
12. Paawookrętyy dimaleimnn 4-24-44-[44ocyloffenyylofbnnylaaettylo]2'-piberayyyyln]etnksy]notanu metylowego
Wytwarzano suspensję 14,3 g (0,05 mola) prawns0rętnęj (+)-1-[(4-chlnrnfenyln)fbnylnmetylo]piperazyny (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie iV.2), 11,7 g (0,11 mola) bezwodnego węglanu sodowego i 0,332 g (0,002 mola) jodku potasowego w 14,3 ml toluenu. W trakcie mieszania suspensję ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Dodano jeszcze 1,52 g (0,01 mola) (2-chloroetoksy)octanu etylowego i suspensję mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Następnie suspensję ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Substancję stałą przemyto 50 ml toluenu i połączono przesącz i roztwór z przemywania. Toluen odparowano w wyparce obrotowej w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 22,8 g brązowego oleju, który roztworzono w 45 ml dichlorometanu. Roztwór oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (15 x 40 fim, 1 kg), eluując najpierw czystym dichlorometanem, a potem dichlorometanem zawierającym w rosnącym stężeniu metanol (maksimum 2% objętościowo). Otrzymano wten sposób Kj g 2-[2-[4-[(4-ohlnrnfenylo)fenylometylo]-2-piperazynyln]etnksy]notanu metylowego w postaci żółtego oleju. Wydajność: 55,1%.
Ten związek można przeprowadzić w dimaleinian następującym sposobem: rozpuszczono 8 g (0,0198 mola) 2-[2-[4-[(4-ohlnrnfbnyln)fenylometylo]-2-pipbrazynyln]etn0sy]nctanu metylowego otrzymanego sposobem jak powyżej w 16 ml metanolu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i dodano 4,85 g (0,0417 mola) kwasu maleinowego. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin do całkowitego rozpuszczania się kwasu maleinowego, po czym pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej w trakcie mieszania. Kryształy odsączono i przeprowadzono w stan suspensji w 16 ml metanolu. Suspensj ę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokoj owej. Kryształy odsączono, przemyto 10 ml metanolu i wysuszono je do stałej wagi. Otrzymano 7,3 g dimaleinianu prawoskrętnego 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1 -piperanynyln]etnO)y]notanu metylowego.
Temperatura topnienia: 143,2°C. Wydajność: 32%.
[α]36525: +9,8° (c = 1, metanol)
Czystość optyczna: -100%
Analiza elementarna dla C22H27ClN203 · 20.4.1140.4 (%)
Obliczono: C 56,79 H 5,56 N4,41
Stwierdzono: C 56,71 H 5,58 N4,17.
13. l^wskl^^u dicł'nofowodoeok kwssu 2-22-44-[44ochfofobϋnylofbenylometylo]2--piperazynylo] etoksy] octowego
Do suspensji 25,2 g (0,065 mola) prawoskrętnego (+)-2-[2-[4-(4-chlnrnfenyln)fbnylnmbtyln]-2-pipbrazynyln]btnksy]acbtamidu (wytworzonego sposobem opisanym w punkcie 10) w 70 ml wody wOrnplnnn 26 ml stężonego kwasu solnego. Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła samorzutnie do 38°C. Mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 17 godzin, a potem ochłodzono ją na łaźni lodowej i odczyn doprowadzono do pH 455 dodwwszy 4N rowOwom
178 546 wodorotlenku sodowego. Roztwór wyekstrahowano kolejno 100 ml i dwukrotnie 50 ml dichlorometanu. Fazy organiczne połączono i wysuszono (MgSOJ, a potem przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Stanowiący pozostałość olej rozpuszczono w 243 ml acetonu i poddano działaniu 3,5 g Noritu, po czym całość przesączono przez celit i przemyto 35 ml acetonu. Roztwór ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i wkroplono doń 198 ml (0,13 mola) stężonego kwasu solnego. Całość ochłodzono na łaźni lodowej i mieszaninę odstawiono na 1 godzinę. Wytrącony osad odsączono i przemyto 100 ml acetonu, a następnie wysuszono pod próżnią w 50°C. Otrzymano 24,1 g lewoskrętnego dichlorowodorku kwasu 2- [2- [4-[(4-chlorofenylof fenylometylo] -1 -pipę razy nyl o ] etoksy joctoweoo.
Temperatura topnienia: 229,3°C. Wydajność: 80,3%.
[a]D 25: -12,79° (c = 1, woda)
Czystość optyczna: «100%
Analiza elementarna dla C21H25ClN2O3 · 2HCl (%)
Obliczono: C 54,61 H 5,90 N6,07 Cl'15,35 ^^23,08
Stwierdzono: C54,67 H 5,91 N 6,03 Cl'15,34 23,28.
14. Prawoskrttny dichtotowodorek kwasu 2-[2-[4-[(4-chlotofenyloffenylometylo]l--pl perazynylo]etoksy]octowego
Wytwarzano prawoskrętny dichlorowodorek kwasu 2l[2-[4-[(4-ohlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]ootowego sposobem opisanym w punkcie 13, z użyciem 25,2 g (0,065 mola) lewoskrętnego (-)-2-[2-[4-[(4-ohlorofenylo)fenylometylo]-1lpiperazynylo]etoksyjacetamidu (wytworzonego sposobem opisanym w punkcie 9). Otrzymano w ten sposób
25,6 g żądanego produktu.
Temperatura topnienia: 227,9°C. Wydajność: 85,3%.
[α]36525: +12,87° (c = 1, woda)
Czystość optyczna: 99,87%
Analiza elementarna dla C^H^ClN^ · 2HC1 (%)
Obliczono: C 54,61 H 5,90 N6,07 Cl· 15,35 Cl^m 23,08
Stwierdzono: C 54,71 H 5,92 N 6,04 Cl· 15,34 Cltgóem23,19.
15. Prawoskrttay i^icłloro^wi^K^cr^^k kwauu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylofeenylometylol---plperazynylo] etoksy] octowego
W trakcie mieszania w temperaturze pokojowej 13,75 g (0,00216 mola) lewoskrętnego dimaleinianu 2-[2-[4-[(4-ohlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octanu metylowego (wytworzonego sposobem opisanym w punkcie 11) dodano do 54 ml 2N wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano kolejno 100 ml i 75 ml eteru dietylowego i fazy organiczne połączono, a następnie wysuszono nad siarczanem sodowym i przesączono. Pozostałość przemyto 50 ml eteru dietylowego. Fazy organiczne połączono i odparowano eter. Sianowiący pozostałość olej (8,4 g) roztworzono w 50 ml etanolu i dodano 1,3 g (0,0229 mola) stałego KOH. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a potem pozwolono by ogrzała się do temperatury pokojowej. Po przesączeniu odparowano przesącz, a pozostałość roztworzono w 50 ml wody i zatężono w wyparce obrotowej dla usunięcia resztek etanolu. Do częściowo zatężonego roztworu dodano 10 ml wody i odczyn roztworu doprowadzono do pH 4-5 z użyciem 10% wodnego roztworu kwasu solnego. Roztwór wyekstrahowano 50 ml dichlorometanu i ponownie odczyn odprowadzono do pH 4-5 przez dodanie 10% wodnego roztworu kwasu solnego. Całość wyekstrahowano ponownie 50 ml dichlorometanu. Fazy organiczne połączono i wysuszono (MgSOJ, przesączono i odparowano dichlorometan. Stanowiący pozostałość lepki olej (9,8 g) rozpuszczono w 68,6 ml acetonu i nieco mętny roztwór poddano działaniu 1 g węgla aktywnego, a następnie przesączono na gorąco przez ziemię okrzemkową. Otrzymano gorący żółty przejrzysty roztwór, do którego dodano 3,6 ml (0,043 mola) stężonego kwasu solnego. Pozwolono by uzyskana suspensja ogrzała się w trakcie mieszania do temperatury pokojowej, po czym mieszano ją jeszcze przez 1 godzinę w 0°C. Wytrącony osad odsączono i przemyto 50 ml acetonu, a następnie wysuszono pod próżniąw 40°C. Otrzyma178 544 no w ten sposób 6,8 g prawoskrętnego dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1 -piperazynylo]etoksy]octowego.
Temperatura topnienia: 227,8°C. Wydajność: 70,8%.
[α]36525: +13,7° (c = 1, woda)
Czystość optyczna: o 100%
Analiza elementarna dla C2iH25ClN203 · 2HCl (%)
Obliczono: C 54,61 H 5,90 N 6,07 Stwierdzono: C 54,18 H 6,02 N 5,68.
178 546
cH-ίθ-Η ;cH-rśi n-r // ą
Wzór 1
Wzór 2
Cl
Q ΧΟΗζ-ΟΗ^ _/CH-NH2 n-soą_jxch3
Gf XCH2-CH2
Wzór 4 Wzór 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe, zasadniczo czyste optycznie, enancjomery prawoskrętne lub lewoskrętne 1 -[(4-chlorofenylo)fenylometylo]pipenzyny o wzorze 21, w którymi R oznacza metyl, (3-metylofenylo)metyl, (4-t-butylofenylo)metyl, 2-(2-hydroksyetoksy)etyl, 2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etyl, 2-(karbamoilometoksy)etyl, lub 2-metoksykarbonylometoksy)etyl i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Enancjomery prawoskrętne lub lewoskrętne według zastrz. 1, znamienne tym, że posiadają co najmniej 98% czystość optyczną.
- 3. Enancjomer według zastrz. 1, którym jest lewoskrętny enancjomer 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(3-metylofęnylo)metylo]piperazyna lub jedna z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
- 4. Enancjomer według zastrz. 1, którym jest lewoskrętny enancjomer 1-[(4-t-butylofenylo)metylo]-4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny lub jedna z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
- 5. Enancjomer według zastrz. 1, którym jest lewoskrętny enancjomer 2-[2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]-etoksy] etanolu lub jedna zjego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
- 6. Enancjomer lewoskrętny według zastrz. 1, którym jest lewoskrętny enancjomer 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]acetamidu lub jedna zjego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
- 7. Enancjomer według zastrz. 1, którym jest lewoskrętny enancjomer 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octanu metylowego lub jedna zjego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
- 8. Sposób wytwarzania terapeutycznie aktywnych enancjomerów lewoskrętnego i prawoskrętnego 1 -[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik metylowy, (3-metylofenylo)metyl, (4-t-butylofenylo)metyl, 2-(2-hydroksyetoksy)etyl, 2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etyl, 2-(karbamoilometoksy)etyl, 2-(metoksykarbonylometoksy)etyl, znamienny tym, że w podwyższonej temperaturze poddaje się reakcji z halogenkiem o wzorze RX, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, enancjomer 1 -[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 1, korzystnie wytworzony w wyniku hydrolizy enancjomeru 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo]piperazyny o wzorze 3 z użyciem kwasu bromowodorowego w środowisku kwasu octowego, w obecności związku fenolowego, korzystnie kwasu 4-hydroksybenzoesowego, w temperaturze 18-100°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939305282A GB9305282D0 (en) | 1993-03-15 | 1993-03-15 | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL178546B1 true PL178546B1 (pl) | 2000-05-31 |
Family
ID=10732080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94302565A PL178546B1 (pl) | 1993-03-15 | 1994-03-11 | Nowe, zasadniczo czyste optycznie, enancjomery prawoskrętne lub lewoskrętne 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo] piperazyny i sposób ich wytwarzania |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (17) | US5478941A (pl) |
| EP (3) | EP0617028B1 (pl) |
| JP (3) | JP3267434B2 (pl) |
| KR (1) | KR100322415B1 (pl) |
| AT (2) | ATE193889T1 (pl) |
| AU (1) | AU678426B2 (pl) |
| CA (2) | CA2118859C (pl) |
| DE (2) | DE69433802T2 (pl) |
| DK (1) | DK0617028T3 (pl) |
| ES (2) | ES2147569T3 (pl) |
| FI (3) | FI105477B (pl) |
| GB (1) | GB9305282D0 (pl) |
| GR (1) | GR3034340T3 (pl) |
| HK (1) | HK1024232A1 (pl) |
| HU (1) | HU219230B (pl) |
| NO (2) | NO305908B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ260062A (pl) |
| PL (1) | PL178546B1 (pl) |
| PT (1) | PT617028E (pl) |
| RU (1) | RU2118320C1 (pl) |
| SG (1) | SG43683A1 (pl) |
| SI (2) | SI0617028T1 (pl) |
| TW (1) | TW237452B (pl) |
| ZA (1) | ZA941724B (pl) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5831066A (en) | 1988-12-22 | 1998-11-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulation of bcl-2 gene expression |
| EP0885611A3 (en) * | 1992-09-24 | 1999-01-07 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine |
| ATE170749T1 (de) * | 1992-09-24 | 1998-09-15 | Sepracor Inc | Verwendung von (-) cetirizin zur behandlung allergischer rhinitis und und asthma |
| GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
| ES2159622T3 (es) * | 1994-01-14 | 2001-10-16 | Azwell Inc | Derivado del diazacicloalcanoalquilsulfonamida. |
| CN1058638C (zh) * | 1995-06-27 | 2000-11-22 | 中国药品生物制品检定所 | 胞内分枝杆菌变态反应原提取方法 |
| AU7455798A (en) | 1997-06-04 | 1998-12-21 | Nippon Shoji Kaisha, Ltd. | Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof |
| US6384038B1 (en) | 1998-04-14 | 2002-05-07 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using cetirizine in combination with leukotriene inhibitors or decongestants |
| IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
| US6432961B1 (en) | 1998-08-18 | 2002-08-13 | Ucb S.A. | Method for preventing the onset of asthma |
| EP1233954B1 (en) * | 1999-11-30 | 2004-10-20 | Egis Gyogyszergyar Rt. | A process for the preparation of 2- 4-(alpha-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy acetic acid and novel intermediates therefor |
| JP2002249487A (ja) | 2001-02-22 | 2002-09-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン誘導体、その光学活性な酸付加塩、それらの製造法、およびそれらを用いる光学活性な１−［（置換フェニル）フェニルメチル］ピペラジンの製造法。 |
| US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| WO2004050647A2 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of dihydrochloride salts of cetirizine and processes for preparation thereof |
| WO2004084836A2 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-07 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating taxol-induced gut disorder |
| US7577727B2 (en) * | 2003-06-27 | 2009-08-18 | Newisys, Inc. | Dynamic multiple cluster system reconfiguration |
| KR100503443B1 (ko) | 2004-02-02 | 2005-07-22 | 한림제약(주) | 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법 |
| EA014248B1 (ru) * | 2005-03-03 | 2010-10-29 | Юсб Фархим Са | Пироглютаматы и их применение для разделения оптических изомеров промежуточных продуктов синтеза декстроцетиризина и левоцетиризина |
| HU227074B1 (en) * | 2005-12-08 | 2010-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | An optically active carbamic acid derivative, method for producing the same and use as a pharmaceutical intermediate |
| EP2121643B1 (en) * | 2007-03-12 | 2013-10-23 | Krka, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | New process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof |
| WO2008152650A1 (en) | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Symed Labs Limited | Process for preparation of substantially optically pure levorotatory and dextrorotatory enantiomers of cetirizine using novel intermediates |
| US20090062305A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched cetirizine |
| US20090082364A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched levocedtirizine |
| KR101427100B1 (ko) | 2007-10-23 | 2014-08-08 | 주식회사 씨트리 | 광학활성을 갖는 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의제조방법 |
| ES2361343T3 (es) | 2007-11-21 | 2011-06-16 | Synthon B.V. | Procedimiento para obtener n-(difenilmetil)piperazinas. |
| US7989623B2 (en) * | 2007-11-21 | 2011-08-02 | Synthon Bv | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| KR100954755B1 (ko) * | 2007-12-17 | 2010-04-27 | 한미약품 주식회사 | (ｒ)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법 |
| KR20110022635A (ko) * | 2008-06-02 | 2011-03-07 | 시플라 리미티드 | 레보세티리진의 합성방법 및 이에 사용하기 위한 중간체 |
| KR100998067B1 (ko) | 2008-09-08 | 2010-12-03 | 주식회사 삼오제약 | 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법 |
| US20100145049A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-06-10 | Jie Zhu | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| CN102459210B (zh) * | 2009-04-22 | 2015-09-02 | 埃克希金医药品有限公司 | 芳基磺酰胺ccr3拮抗剂 |
| CN101928223A (zh) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | 华东理工大学 | 一种(r)-(-)-4-氯二苯甲胺的拆分方法 |
| WO2012101475A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Jubilant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of antihistaminic drugs via a novel carbamate intermediate |
| KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| US11224618B2 (en) | 2012-04-16 | 2022-01-18 | Zemtsov Enterprises, Llc | Formulations and methods for treatment of acne and inflammatory skin conditions |
| CN103613567A (zh) * | 2012-11-09 | 2014-03-05 | 焦作福瑞堂制药有限公司 | 盐酸氯环利嗪的合成工艺 |
| KR102226833B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
| CN104045607B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-04-13 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种盐酸西替利嗪的纯化方法 |
| CN111205247B (zh) * | 2020-04-22 | 2020-08-14 | 湖南九典宏阳制药有限公司 | 左旋西替利嗪的制备方法 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2899436A (en) * | 1959-08-11 | chjch | ||
| BE540057A (pl) * | ||||
| BE523901A (pl) * | ||||
| US2709169A (en) * | 1955-05-24 | X c chs | ||
| CA568380A (en) * | 1959-01-06 | Morren Henri | Ethers of piperazine and method of their preparation | |
| GB752331A (en) * | 1948-09-30 | 1956-07-11 | Abbott Lab | Improvements in or relating to n, n-disubstituted piperazines and process of preparing the same |
| US2861072A (en) * | 1952-07-19 | 1958-11-18 | Abbott Lab | Preparation of piperazine derivatives |
| US2709167A (en) * | 1952-09-10 | 1955-05-24 | Geigy Ag J R | Chromium-containing monoazo dyestuffs |
| US2897436A (en) * | 1954-09-29 | 1959-07-28 | Amchem Prod | Indicating and control apparatus for electrolyte concentration and the like |
| US3406174A (en) * | 1964-10-23 | 1968-10-15 | Sandoz Ag | Benzylsulfamides |
| NO155805C (no) * | 1981-02-06 | 1987-06-10 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. |
| US4749700A (en) * | 1984-10-23 | 1988-06-07 | Nastech Pharmaceutical Co, Inc. | Novel methods of administering antihistamines, antinausea and antiemetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same |
| DE3640247A1 (de) * | 1986-11-25 | 1988-05-26 | Basf Ag | Fungizide cyclohexylamine |
| US4975426A (en) * | 1987-06-08 | 1990-12-04 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
| US5234957A (en) * | 1991-02-27 | 1993-08-10 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| JP2559463B2 (ja) * | 1988-06-01 | 1996-12-04 | ダイセル化学工業株式会社 | 不斉中心に２個の芳香族基を有する化合物の光学分割方法 |
| JPH0239947A (ja) * | 1988-07-29 | 1990-02-08 | Seikosha Co Ltd | 印字ヘッド |
| GB8827391D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| US4882432A (en) * | 1989-01-09 | 1989-11-21 | American Home Products Corporation | Polycyclic-carbamic acid piperazinoalkyl esters and amides |
| US5087627A (en) * | 1989-03-15 | 1992-02-11 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system |
| EP0475251B1 (en) * | 1990-09-10 | 1997-03-26 | Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha | Coding apparatus for digital image data |
| ATE170749T1 (de) | 1992-09-24 | 1998-09-15 | Sepracor Inc | Verwendung von (-) cetirizin zur behandlung allergischer rhinitis und und asthma |
| EP0885611A3 (en) | 1992-09-24 | 1999-01-07 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine |
| GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
-
1993
- 1993-03-15 GB GB939305282A patent/GB9305282D0/en active Pending
-
1994
- 1994-03-08 TW TW083102003A patent/TW237452B/zh active
- 1994-03-08 US US08/207,096 patent/US5478941A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 DE DE69433802T patent/DE69433802T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-09 AT AT94870043T patent/ATE193889T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-09 AT AT99109564T patent/ATE267185T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-09 SI SI9430329T patent/SI0617028T1/xx unknown
- 1994-03-09 EP EP94870043A patent/EP0617028B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 ES ES94870043T patent/ES2147569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 EP EP04002438A patent/EP1413307A1/fr not_active Withdrawn
- 1994-03-09 DE DE69424893T patent/DE69424893T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-09 PT PT94870043T patent/PT617028E/pt unknown
- 1994-03-09 ES ES99109564T patent/ES2221262T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 DK DK94870043T patent/DK0617028T3/da active
- 1994-03-09 SG SG1995002010A patent/SG43683A1/en unknown
- 1994-03-09 SI SI9430468T patent/SI0955295T1/xx unknown
- 1994-03-09 EP EP99109564A patent/EP0955295B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 FI FI941134A patent/FI105477B/fi active
- 1994-03-10 NZ NZ260062A patent/NZ260062A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-11 NO NO940881A patent/NO305908B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-03-11 PL PL94302565A patent/PL178546B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-03-11 AU AU57771/94A patent/AU678426B2/en not_active Ceased
- 1994-03-11 ZA ZA941724A patent/ZA941724B/xx unknown
- 1994-03-11 CA CA002118859A patent/CA2118859C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-11 HU HU9400727A patent/HU219230B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-03-11 CA CA002443216A patent/CA2443216C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-14 RU RU94008618A patent/RU2118320C1/ru active
- 1994-03-14 JP JP04254794A patent/JP3267434B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-14 KR KR1019940005172A patent/KR100322415B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-05 US US08/460,844 patent/US5703082A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-10-09 US US08/947,859 patent/US5792770A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-26 NO NO990351A patent/NO306616B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-07-19 US US09/356,865 patent/US6436942B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-16 FI FI991729A patent/FI105914B/fi active
- 1999-08-16 FI FI991730A patent/FI105915B/fi active
-
2000
- 2000-05-02 HK HK00102635A patent/HK1024232A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 GR GR20000402028T patent/GR3034340T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-22 JP JP2001356849A patent/JP3880842B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-10 US US10/141,933 patent/US20030105112A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-06 US US10/162,576 patent/US20030105113A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-12 US US10/385,522 patent/US20030204089A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-07 US US10/679,376 patent/US20040072845A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-02 US US10/724,640 patent/US20040122021A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-02 US US10/724,611 patent/US20040122023A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-04-15 US US11/106,528 patent/US20050182069A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-15 US US11/106,456 patent/US20050182070A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-15 US US11/106,613 patent/US20050176732A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-06-16 US US11/453,986 patent/US20060229320A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-16 US US11/453,987 patent/US20060229319A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-17 US US11/487,331 patent/US20060252934A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-29 JP JP2006266195A patent/JP2006342190A/ja not_active Abandoned
-
2007
- 2007-01-11 US US11/652,092 patent/US20070142400A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL178546B1 (pl) | Nowe, zasadniczo czyste optycznie, enancjomery prawoskrętne lub lewoskrętne 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo] piperazyny i sposób ich wytwarzania | |
| CA1198436A (en) | 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants | |
| US4487773A (en) | 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants | |
| US4980365A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| SE465928B (sv) | 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition | |
| HU222490B1 (hu) | Eljárás hexahidroazepin-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| US5008264A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| AU3964393A (en) | Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines | |
| US4575555A (en) | 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative | |
| CZ300911B6 (cs) | Morfolinové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky obsahující tyto slouceniny | |
| US4386091A (en) | 2-Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants | |
| PL178784B1 (pl) | Nowe enancjomery 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-4-[(4-metylofenylo)sulfonylo] piperazyny i sposźb ich wytwarzania | |
| HU224070B1 (hu) | Eljárás 1-[(4-klór-fenil)-fenil-metil]-piperazin enantiomerek előállítására, ezek új képviselői, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CZ289526B6 (cs) | (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100311 |