EA014248B1 - Пироглютаматы и их применение для разделения оптических изомеров промежуточных продуктов синтеза декстроцетиризина и левоцетиризина - Google Patents
Пироглютаматы и их применение для разделения оптических изомеров промежуточных продуктов синтеза декстроцетиризина и левоцетиризина Download PDFInfo
- Publication number
- EA014248B1 EA014248B1 EA200900359A EA200900359A EA014248B1 EA 014248 B1 EA014248 B1 EA 014248B1 EA 200900359 A EA200900359 A EA 200900359A EA 200900359 A EA200900359 A EA 200900359A EA 014248 B1 EA014248 B1 EA 014248B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- piperazin
- ethoxyacetamide
- chlorobenzhydryl
- pyrrolidone
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
В изобретении описаны соль (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; соль (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (S)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; соль (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (R)-пирролидон-5-карбоновой кислотой и соль (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (R)-пирролидон-5-карбоновой кислотой. В изобретении также описан способ получения (S)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида (I) и (R)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида (II) путем химического разделения смеси. Эти соединения являются промежуточными продуктами для синтеза декстроцетиризина и левоцетиризина соответственно.
Description
Настоящее изобретение относится к новым пироглютаматам и к их применению в качестве промежуточных продуктов для синтеза, предпочтительно для получения фармацевтически активных соединений.
Настоящее изобретение также относится к способу получения (8)-2-[4-(4хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида и (К)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида, описываемых формулой I и формулой II соответственно. (8)-2-[4-(4[хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил] этоксиацетамид и (К)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1ил]этоксиацетамид являются промежуточными продуктами для синтеза декстроцетиризина и левоцетиризина соответственно
I II
Способы получения левоцетиризина и декстроцетиризина из рацемической смеси - цетиризина ([2[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]уксусная кислота) - описаны в патентах Великобритании 2225320 и 2225321 и в Европейском патенте 0663828. Способы получения цетиризина, его индивидуального оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли описаны в Европейском патенте 0058146, в патентах Великобритании 2225320 и 2225321, патенте США 5478941, в заявках на европейский патент 0601028 и 0801064 и в заявке на международный патент АО 97/37982. В СВ 2225321 описан способ получения цетиризина в левовращающей форме, правовращающей форме или их смеси, включающий гидролиз энантиомерно чистого или рацемического [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1пиперазинил] этокси] ацетонитрила. В АО 2004/065360 описан способ получения левоцетиризина, в котором используют энантиомерно чистый промежуточный продукт.
Способы получения (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида и (К)-2-[4-(4хлорбензгидрил)пииеразин-1-ил]этоксиацетамида описаны в Европейском патенте 0617028.
Разделение энантиомеров цетиризина и его предшественников с использованием обычных средств, таких как оптически активные разделяющие кислоты, является известным (заявка на международный патент АО 94/06429). Разделение 2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с помощью хиральной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) является известным (Огдашс Ргосекк КекеагсЬ апб Эеуе1ортеп1. νοί. 5, 2001, радек 110-115).
Согласно изобретению мы разработали альтернативный, более простой способ получения энантиомерно чистых соединений, таких как левоцетиризин, в котором применяется новый, в основном энантиомерно чистый промежуточный продукт.
В основном энантиомерно чистое соединение означает соединение, которое обладает энантиомерным избытком, составляющим не менее 96%.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что разделение путем образования диастереоизомерной соли и кристаллизации этих солей является возможной альтернативой, которую легче применять в промышленности для получения частично обогащенной смеси и, в итоге, в основном энантиомерно чистого (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида и в основном энантиомерно чистого (К)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида
Эту методику можно преобразовать для применения в промышленном масштабе и успешно и с превосходным выходом получать продукт, который обладает оптической чистотой, необходимой для использования в фармацевтике.
В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, включающей соль (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (8)пирролидон-5-карбоновой кислотой; соль (К)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (8)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; соль (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (К)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; и соль (К)-2-[4-(4хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил] этоксиацетамида с (К)-пирролидон-5-карбоновой кислотой.
Эти соединения могут быть частично диастереоизомерно обогащенными соединениями или в основном диастереоизомерно чистыми соединениями. В основном диастереоизомерно чистое соединение означает соединение, которое обладает диастереоизомерным избытком, составляющим не менее 96%.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соли являются основном диастереоизомерно чистыми соединениями.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по реакции смеси (К)- и (8)
- 1 014248
2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамидов с (8)-пирролидон-5-карбоновой кислотой (также называемой Ь-пироглутаминовой кислотой) или (11)-пирролидон-5-карбоновой кислотой (также называемой Ό-пироглутаминовой кислотой).
Смесь энантиомеров, например, (В)- и (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамидов, может быть рацемической смесью энантиомеров или частично обогащенной смесью энантиомеров.
Рацемическая смесь энантиомеров означает смесь, в которой молярное соотношение энантиомеров равно 1.
Частично обогащенная смесь стереоизомеров означает смесь, в которой молярное соотношение стереоизомеров больше 1.
В настоящем изобретении стереоизомеры могут представлять собой, например, диастереоизомеры или энантиомеры.
Соли (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (8)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; (В)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (8)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (В)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; или (В)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (В)-пирролидон-5карбоновой кислотой можно использовать для синтеза в основном энантиомерно чистых производных цетиризина, соответственно для синтеза декстроцетиризина и левоцетиризина.
Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соли (8)-2-[4(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (8)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; соли (В)2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (8)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; соли (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (В)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; или соли (В)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]-этоксиацетамида с (В)-пирролидон-5-карбоновой кислотой для синтеза промежуточных продуктов, предпочтительно для получения фармацевтически активных соединений.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения (8)-2-[4(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида и (В)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида путем химического разделения рацемической или частично обогащенной смеси (В)- и (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамид в присутствии (8)-пирролидон-5-карбоновой кислоты или (В)-пирролидон-5-карбоновой кислоты.
Обычно обеспечивается химическое разделение рацемической смеси (В)- и (8)-2-[4-(4хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамидов.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу получения в основном энантиомерно чистого (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида и в основном энантиомерно чистого (В)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида. В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, предпочтительно использовать (8)-пирролидон-5-карбоновую кислоту. Обычно ее используют в количестве, достаточном для протекания реакции.
Обычно обеспечивается разделение рацемической смеси. Обычно количество (8)-пирролидон-5карбоновой кислоты составляет от 0,1 до 4 молей на моль рацемической смеси (В)- и (8)- 2-[4-(4хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамидов. Предпочтительно, если количество составляет от 0,4 до 1,5 моль/моль. Более предпочтительно, если количество составляет от 0,75 до 1,25 моль/моль. Наилучшие результаты получены при использовании количества (8)-пирролидон-5-карбоновой кислоты, составляющего от 0,9 до 1,1 моль/моль рацемической смеси (В)- и (8)-2-[4-(4хлорбензгидрил)шгаеразин-1-ил]этоксиацетамидов.
Обычно способ, предлагаемый в настоящем изобретении, осуществляют в присутствии растворителя или смеси растворителей. Растворителем или смесью растворителей может быть любой растворитель или смесь растворителей при условии, что указанный растворитель или смесь растворителей не участвуют в реакции.
Обычно растворитель, предлагаемый в настоящем изобретении, является органическим растворителем. Обычно растворитель, предлагаемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей воду; спирты, такие как этанол, метанол, изопропанол; кетоны, такие как ацетон, бутан-2-он, метилизобутилкетон; простые эфиры, такие как МТБЭ (метил-трет-бутиловый эфир), ТГФ (тетрагидрофуран); сложные эфиры, такие как АсОМе (метилацетат), АеОЕ1 (этилацетат), АсО1Рг (изопропилацетат); и смеси двух или большего количества этих растворителей. Предпочтительно, если растворитель, предлагаемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей этилацетат; ТГФ; смесь этилацетата и метанола; смесь воды и ТГФ; смесь ТГФ и метанола; и их смесь. Более предпочтительно, если, растворитель, предлагаемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей этилацетат; ТГФ; смесь этилацетата и метанола (4:1); смесь ТГФ и метанола (4:1). Наиболее предпочтительными растворителями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются смесь этилацетата и метанола (4:1); и смесь ТГФ и метанола (4:1). Наилучшие результаты получены при использовании смеси этилацетата и метанола (4:1) в качестве растворителя.
Обычно, количество растворителя составляет от 0,4 до 8 л/моль 2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин
- 2 014248
1-ил] этоксиацетамида. Предпочтительно, если количество растворителя составляет от 1,0 до 4 л/моль. Более предпочтительно, если количество растворителя составляет от 1,6 до 2,8 л/моль. Наилучшие результаты получены при использовании количества растворителя, составляющего от 1,2 до 2,8 л/моль рацемической смеси (К)- и (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамидов.
В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, температура взаимодействия находится в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры кипения использующегося растворителя.
Кристаллизация может быть самопроизвольной или инициированной путем внесения в реакционную среду затравки в основном диастереоизомерно чистых кристаллов соли (8)-2-[4-(4хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил] этоксиацетамида с (8)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; соли (К)-2[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (8)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; соли (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (К)-пирролидон-5-карбоновой кислотой; или соли (К)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (К)-пирролидон-5-карбоновой кислотой.
В основном диастереоизомерно чистую соль или частично диастереоизомерно обогащенную соль, полученную кристаллизацией, можно необязательно перекристаллизовать или обработать по сходной методике для дополнительного увеличения энантиомерного избытка активного амида.
После получения в основном диастереоизомерно чистой соли ее можно разложить по подходящей методике для выделения в основном энантиомерно чистого 2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]эгоксиацетамида и разделяющего реагента или можно непосредственво превратить во в основном энантиомерно чистый цетиризингидрохлорид.
Можно использовать любую методике разложения в основном диастереоизомерно чистой соли. Например, водный раствор, содержащий в основном диастереоизомерно чистую соль, можно подщелочить и в основном энантиомерно чистый (К) или (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамид можно экстрагировать подходящим органическим растворителем, который выделяет его из водного слоя, с последующей отгонкой органического растворителя и тем самым выделением в основном энантиомерно чистого (К) или (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида.
Подходящим растворителем, использующимся для экстракции в основном энантиомерно чистого (К) или (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида, может быть любой не смешивающийся с водой органический растворитель, такой как толуол, этилацетат, дихлорметан.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения частично диастереоизомерно обогащенной соли (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (8)-пирролидон-5-карбоновой кислотой или частично диастереоизомерно обогащенной соли (К)-2-[4-(4хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (8)-пирролидон-5-карбоновой кислотой, включающему смешивание рацемической или частично обогащенной смеси (К)- и (8)-2-[4-(4хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил] этоксиацетамида с (8)-пирролидон-5-карбоновой кислотой в растворителе;
необязательное нагревание реакционной среды до кипения;
предоставление указанной реакционной среде возможности охладиться;
выделение твердого вещества из раствора.
Предпочтительно, если частично диастереоизомерно обогащенные соли, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают молярным соотношением диастереоизомеров, которое составляет более 2, более предпочтительно более 3, наиболее предпочтительно более 4.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения в основном диастереоизомерно чистой соли (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (8)пирролидон-5-карбоновой кислотой или частично диастереоизомерно обогащенной соли (К)-2-[4-(4хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (8)-пирролидон-5-карбоновой кислотой, включающему смешивание рацемической или частично обогащенной смеси 2~[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1ил]этоксиацетамида с (8)-пирролидон-5-карбоновой кислотой в растворителе;
необязательное нагревание реакционной среды до кипения;
предоставление указанной реакционной среде возможности охладиться;
выделение твердого вещества из раствора; необязательно перекристаллизацию путем: необязательного перемешивания твердого вещества и растворителя;
необязательного нагревания реакционной среды до кипения;
предоставления указанной реакционной среде возможности охладиться;
выделения твердого вещества из раствора;
сушки твердого вещества.
Стадию перекристаллизации можно проводить столько раз, сколько это специалист в данной области техники сочтет необходимым для обеспечения необходимого соотношения диастереоизомеров.
Предпочтительно, если в основном диастереоизомерно чистые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются диастереоизомерным избытком, составляющим более 96%, более пред
- 3 014248 почтительно более 97%, наиболее предпочтительно более 98%.
Предпочтительно, если в основном энантиомерно чистый (Я)- или (8)-2-[4-(4хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил] этоксиацетамид, полученный в настоящем изобретении, характеризуются энантиомерным избытком, составляющим более 96%, более предпочтительно более 97%, наиболее предпочтительно более 98%.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения в основном энантиомерно чистого (Я)- или (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что способ, предлагаемый в настоящем изобретении, делает возможным получение на промышленном предприятии (8) или (Я)-2-[4-(4хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]-этоксиацетамида с очень высоким выходом и позволяет выделить до 270 г в основном энантиомерно чистого (Я)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида из 1 кг рацемической смеси (Я)- и (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида.
Количество одного энантиомера по сравнению с количеством второго обычно представляют в виде выраженного в процентах энантиомерного избытка, который обозначают, как % ее. Выраженный в процентах энантиомерный избыток можно рассчитать по уравнению:
% ее = [( [А] - [В] ) : ( [А] + [В] )] х 100, где [А] обозначает концентрацию одного из энантиомеров и [В] обозначает концентрацию второго энантиомера. В полностью разделенном веществе энантиомерный избыток равен массе всего вещества, так что % ее равен 100%. В этом случае оптическая чистота соединения равна 100%. Разумеется, концентрации всех энантиомеров выражают таким же образом и их можно представить в молярных и массовых единицах, поскольку энантиомеры обладают одинаковыми молекулярными массами.
Методику хиральной ВЭЖХ, применяющуюся для определения оптической чистоты, использовали следующим образом:
Образец растворяли в подвижной фазе и устанавливали концентрацию, равную примерно 1 мг/мл.
Детектор: фотометр УФ поглощения (210 нм)
Колонка: Оаюе1 СЫта1рак АО 10 мкм 250x4,6 мм
Температура колонки: Комнатная температура
Подвижная фаза: н-гексан/изопропанол (50:50)
Скорость потока: 1 мл/мин
Период исследования пиков: вплоть до 20 мин после инжектирования образца.
Время удерживания: (Я)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида составляет примерно от 6 до 8 мин.
Время удерживания: (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида составляет примерно от 11 до 15 мин.
Количество (Я)-изомера (%) рассчитывали по следующему уравнению:
количество (К)-изомера (%) = .....^-х 100
РЯ: выраженная в процентах площадь пика (Я)-изомера
Р8: выраженная в процентах площадь пика (8)-изомера.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют способ, предлагаемый в настоящем изобретении, и в них приведены подробности со ссылкой на предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, и следует четко понимать, что настоящее изобретение не ограничивается этими конкретными экспериментальными условиями.
Пример 1. Получение в основном диастереоизомерно чистой соли (Я)-[2-[4-(4хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил] этоксиацетамида с (8)-пирролидон-5-карбоновой кислотой из рацемического 2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]-этоксиацетамида и (8)-пирролидон-5-карбоновой кислоты
В стеклянный реактор объемом 3 л с двойным кожухом помещали (8)-пирролидон-5-карбоновую кислоту (100 г - 0,775 моля), рацемическую смесь 2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1ил] этоксиацетамида (300 г - 0,775 моля) и 1200 мл смеси АсОЕ1-МеОН (этилацетат 4 : метанол 1). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником до полного растворения твердых веществ. Затем реакционную смесь охлаждали до 20°С в течение 11 ч и ее перемешивали при 20°С в течение 24 ч. После фильтрования твердое вещество промывали с помощью 2x250 мл смеси АсОЕ1-МеОН (9 : 1). Масса влажного твердого вещества, т. е. частично диастереоизомерно обогащенной соли (Я)-2-[4-(4хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил] этоксиацетамида с (8)-пирролидон-5-карбоновой кислотой, составляла 165,6 г.
150 г частично диастереоизомерно обогащенной соли (Я)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1ил]этоксиацетамида с (8)-пирролидон-5-карбоновой кислотой повторно помещали в стеклянный реактор объемом 3 л с двойным кожухом вместе с 600 мл смеси АсОЕ1-МеОН (4:1). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и ей давали охладиться до 20°С в течение 12 ч. Через 5 ч при 20°С кристаллы отфильтровывали, промывали смесью АсОЕ1-МеОН (9:1) (250 мл). Масса высушенных кристаллов
- 4 014248 составляла 102 г.
Выход в основном диастереоизомерно чистой соли (Я)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида с (8)-пирролидон-5-карбоновой кислотой составил 27% (в пересчете на максимальный выход, равный 50%).
Диастереоизомерный избыток: 96%
Температура плавления: 159,5°С.
1Н ЯМР (ДМСО 66) δ (мас.част./млн) 7,85 ( широкий 8, 1Н), 7,52 (широкий 8, 1Н), 7,40-7,14 (т, 9Н), 4,29 (8, 1Н), 4,02 (1Н, т), 3,78 (8, 2Н), 3,54 (1, 2Н), 2,60-2,57 (т, 4Н), 2,40-2,20 (т, 4Н), 2,07-2,16 (т, 2Н), 1.96 (т, 1Н).
Пример 2. Получение в основном энантиомерно чистого (Я)-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1пиперазинил]этокси]ацетамида из в основном диастереоизомерно чистой соли (Я)-2-[4-(4хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил] этоксиацетамида с (8)-пирролидон-5-карбоновой кислотой г указанных выше кристаллов диспергировали в эмульсии вода-толуол и затем прибавляли 10 г 50% №1ОН. Смесь перемешивали магнитной мешалкой при комнатной температуре до гомогенности. Реакционную смесь переносили в делительную воронку объемом 1 л и разделяли органический и водный слои. Затем водный слой трижды экстрагировали с помощью 100 мл толуола, органические слои собирали и дважды промывали водой. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и получали в основном энантиомерно чистый (Я)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамид в виде маслообразного соединения, которое при выдерживании кристаллизовалось. Выход: 20 г (выход: 100%).
Энантиомерный избыток = 96% 'Н ЯМР (ДМСО 66) δ (мас.ч./млн) 7,80 (широкий 8, 1Н), 7,36-7,14 (т, 9Н), 6,43 (широкий 8, 1Н), 4,20 (8, 1Н), 3,92 (8, 2Н), 3,57 (1, 2Н), 2,54-2,51 (т, 4Н), 2,37-2,30 (т, 4Н)
Мы получали в основном энантиомерно/диастереоизомерно чистый продукт, обладающий оптической чистотой, необходимой для применения в фармацевтике, которая в настоящем изобретении составляла 96%.
Claims (5)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамида или (Я)-2-[4-(4хлорбензгидрил)ииперазин-1-ил] этоксиацетамида, включающий химическое разделение смеси (Я)- и (8)2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамидов в присутствии (8)-пирролидон-5-карбоновой кислоты или (Я)-пирролидон-5-карбоновой кислоты и кристаллизацию.
- 2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что химическое разделение проводят в присутствии растворителя или смеси растворителей.
- 3. Способ по п.2, характеризующийся тем, что растворитель представляет собой смесь этилацетата и метанола.
- 4. Способ получения в основном энантиомерно чистого (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1ил]этоксиацетамида или в основном энантиомерно чистого (Я)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1ил]этоксиацетамида по п.1, характеризующийся тем, что он включает химическое разделение смеси (Я)и (8)-2-[4-(4-хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамидов в присутствии (8)-пирролидон-5карбоновой кислоты или (Я)-пирролидон-5-карбоновой кислоты.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, характеризующийся тем, что смесь (Я)- и (8)-2-[4-(4хлорбензгидрил)пиперазин-1-ил]этоксиацетамидов является рацемической смесью.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05004653 | 2005-03-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200900359A1 EA200900359A1 (ru) | 2009-06-30 |
| EA014248B1 true EA014248B1 (ru) | 2010-10-29 |
Family
ID=34934038
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200900359A EA014248B1 (ru) | 2005-03-03 | 2006-02-23 | Пироглютаматы и их применение для разделения оптических изомеров промежуточных продуктов синтеза декстроцетиризина и левоцетиризина |
| EA200701818A EA012575B1 (ru) | 2005-03-03 | 2006-02-23 | Пироглютаматы и их применение для разделения оптических изомеров промежуточных продуктов синтеза декстроцетиризина и левоцетиризина |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200701818A EA012575B1 (ru) | 2005-03-03 | 2006-02-23 | Пироглютаматы и их применение для разделения оптических изомеров промежуточных продуктов синтеза декстроцетиризина и левоцетиризина |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7619085B2 (ru) |
| EP (1) | EP1858866B1 (ru) |
| JP (2) | JP2008531620A (ru) |
| KR (1) | KR101239795B1 (ru) |
| CN (1) | CN101128446B (ru) |
| AT (1) | ATE433444T1 (ru) |
| AU (1) | AU2006222298B2 (ru) |
| CA (1) | CA2599498C (ru) |
| DE (1) | DE602006007219D1 (ru) |
| EA (2) | EA014248B1 (ru) |
| ES (1) | ES2326689T3 (ru) |
| IL (1) | IL184518A (ru) |
| MX (1) | MX2007010455A (ru) |
| NZ (1) | NZ556580A (ru) |
| PL (1) | PL1858866T3 (ru) |
| WO (1) | WO2006094648A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8084606B2 (en) | 2007-06-15 | 2011-12-27 | Symed Labs Limited | Process for preparation of substantially optically pure levorotatory and dextrorotatory enantiomers of cetirizine using novel intermediates |
| KR100954755B1 (ko) * | 2007-12-17 | 2010-04-27 | 한미약품 주식회사 | (ｒ)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994006429A1 (en) * | 1992-09-24 | 1994-03-31 | Sepracor, Inc. | Compositions for treating allergic disorders using (-) cetirizine |
| US5478941A (en) * | 1993-03-15 | 1995-12-26 | U C B, S.A. | Enantiomers of 1-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl) sulfonyl]piperazine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8827391D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| JP2995704B2 (ja) * | 1989-02-17 | 1999-12-27 | 東京化成工業株式会社 | 光学活性な１ｈ−３−アミノピロリジン化合物の製造法 |
| US7381821B2 (en) * | 2003-01-23 | 2008-06-03 | Ucb, S.A. | Piperazine derivatives and their use as synthesis intermediates |
| KR100503443B1 (ko) * | 2004-02-02 | 2005-07-22 | 한림제약(주) | 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법 |
| US7989623B2 (en) * | 2007-11-21 | 2011-08-02 | Synthon Bv | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
-
2006
- 2006-02-23 AT AT06707220T patent/ATE433444T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-02-23 EA EA200900359A patent/EA014248B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-02-23 NZ NZ556580A patent/NZ556580A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-23 DE DE602006007219T patent/DE602006007219D1/de active Active
- 2006-02-23 ES ES06707220T patent/ES2326689T3/es active Active
- 2006-02-23 CN CN2006800056871A patent/CN101128446B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-23 CA CA2599498A patent/CA2599498C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-23 EA EA200701818A patent/EA012575B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-02-23 MX MX2007010455A patent/MX2007010455A/es active IP Right Grant
- 2006-02-23 KR KR1020077022518A patent/KR101239795B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-02-23 PL PL06707220T patent/PL1858866T3/pl unknown
- 2006-02-23 WO PCT/EP2006/001676 patent/WO2006094648A1/en active Application Filing
- 2006-02-23 JP JP2007557385A patent/JP2008531620A/ja active Pending
- 2006-02-23 US US11/817,320 patent/US7619085B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-23 EP EP06707220A patent/EP1858866B1/en active Active
- 2006-02-23 AU AU2006222298A patent/AU2006222298B2/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-07-10 IL IL184518A patent/IL184518A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-10-12 JP JP2012226914A patent/JP2013032380A/ja not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994006429A1 (en) * | 1992-09-24 | 1994-03-31 | Sepracor, Inc. | Compositions for treating allergic disorders using (-) cetirizine |
| US5478941A (en) * | 1993-03-15 | 1995-12-26 | U C B, S.A. | Enantiomers of 1-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl) sulfonyl]piperazine |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PFLUM D.A. ET AL.: "A Large-Scale Synthesis of Enantiomerically Pure Cetirizine Dihydrochloride Using Preparative Chiral HPLC", ORGANIC PROCESS RESEARCH AND DEVELOPMENT, CAMBRIDGE, GB, vol. 5, 2001, pages 110-115, XP002255197, the whole document * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2007010455A (es) | 2007-11-08 |
| WO2006094648A1 (en) | 2006-09-14 |
| AU2006222298A1 (en) | 2006-09-14 |
| EA012575B1 (ru) | 2009-10-30 |
| EP1858866A1 (en) | 2007-11-28 |
| PL1858866T3 (pl) | 2009-11-30 |
| US20080269489A1 (en) | 2008-10-30 |
| EA200701818A1 (ru) | 2008-02-28 |
| JP2008531620A (ja) | 2008-08-14 |
| CA2599498C (en) | 2011-06-21 |
| EP1858866B1 (en) | 2009-06-10 |
| EA200900359A1 (ru) | 2009-06-30 |
| CA2599498A1 (en) | 2006-09-14 |
| NZ556580A (en) | 2009-08-28 |
| ATE433444T1 (de) | 2009-06-15 |
| JP2013032380A (ja) | 2013-02-14 |
| KR101239795B1 (ko) | 2013-03-06 |
| IL184518A0 (en) | 2007-10-31 |
| KR20070113272A (ko) | 2007-11-28 |
| ES2326689T3 (es) | 2009-10-16 |
| CN101128446B (zh) | 2010-12-08 |
| DE602006007219D1 (de) | 2009-07-23 |
| IL184518A (en) | 2010-11-30 |
| AU2006222298B2 (en) | 2011-02-24 |
| CN101128446A (zh) | 2008-02-20 |
| US7619085B2 (en) | 2009-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2544852C2 (ru) | Способы синтеза спиро-оксиндольных соединений | |
| EP0617028A1 (fr) | Enantiomères de la 1-(4-chlorophényl)phénylméthyl)-4-(4-méthylphényl)sulfonyl pipérazine | |
| CA2958625C (en) | Crystal of pyrrole derivative and method for producing the same | |
| FI117438B (fi) | Menetelmä optisesti rikastetun bupivakaiinin valmistamiseksi | |
| US4443464A (en) | (+)-2-[1-(2,6-Dichlorophenoxy)-ethyl]-1,3-diazacyclopent-2-ene and the method for the treatment of human beings suffering from nervous disarrangements, in particular migraine | |
| AU2018378348A1 (en) | Crystal forms and production methods thereof | |
| EP1828125B1 (fr) | Derives d'arylpiperazine et leur utilisation comme ligands selectifs du recepteur d3 de la dopamine | |
| EP0486386A2 (fr) | Nouveaux dérivés de la N-benzoyl proline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| LU83616A1 (fr) | N-((4-(pyridyl 3-substitue)piperazino)alkyl)azaspirodecanediones | |
| EA014248B1 (ru) | Пироглютаматы и их применение для разделения оптических изомеров промежуточных продуктов синтеза декстроцетиризина и левоцетиризина | |
| EP0524846A1 (fr) | Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPH04230277A (ja) | ２−アミノアルキル−５−アリールアルキル−１，３−ジオキサン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬 | |
| TW202024035A (zh) | 用於製備(-)-琥珀酸西苯唑啉的新穎方法 | |
| EP0929550A1 (fr) | DERIVES DE $i(N)-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDINE-1-ETHANAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| FR2539415A1 (fr) | Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0649419A1 (fr) | Derives de la n-cycloalkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR100933172B1 (ko) | 아토르바스타틴 칼슘염의 개선된 제조방법 | |
| EP0322391B1 (en) | New phenylalkylamine derivatives | |
| US11760750B1 (en) | Process for preparing levoketoconazole | |
| JPH058182B2 (ru) | ||
| RU2172309C2 (ru) | Способ получения производных 2-(фениламино)фенилуксусной кислоты | |
| KR101152630B1 (ko) | Ｔ-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규 옥사졸-피페라진 유도체 및 이의 제조방법 | |
| WO1998023590A1 (fr) | Amines aromatiques d'arylpiperazines, leur preparation et leurs applications comme medicaments | |
| CH593955A5 (en) | 1-(3-Trifluoromethylphenyl)-2-(homo)morpholinopropanes - with anorectic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KZ |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |