La présente invention concerne des composés doués de propriétés anorectiques et elle a trait, en particulier, à une classe de nouveaux 2-(morpholino- ou -homomorpholino)-l- (3-trifluorométhylphényl)propanes qui ont des propriétés anorectiques durables et qui exercent peu ou pas d'activité sur le système nerveux central ou sur le système cardiovasculaire.
Ces composés sont donc très intéressants à utiliser pour combattre la tendance à l'obésité, par réduction de l'appétit chez des êtres humains.
Les composés de la présente invention répondent à la formule générale:
EMI1.1
(dans laquelle:
R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, Rl est un groupe alkyle inférieur,
R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle,
R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et n est égal à 1 ou 2), ces composés se présentant également sous la forme de leurs sels non toxiques d'addition d'acides.
Dans le présent mémoire, le terme halogène désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode et l'expression groupe alkyle inférieur désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en Cl à C4.
Les sels non toxiques d'addition d'acides des composés de l'invention peuvent être préparés à partir d'acides qui forment des sels d'addition contenant des anions non toxiques, par exemple chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate ou bisulfate, phosphate ou phosphate acide, acétate, maléate, oxalate, lactate, tartrate, citrate, gluconate, saccharate et ptoluène-sulfonate.
Les composés de l'invention peuvent être préparés de diverses façons, par exemple d'après les procédés suivants:
(1) On peut préparer des composés de formule (I) par réaction d'un dérivé alkylbenzylcétonique de formule:
EMI1.2
avec la morpholine, I'homomorpholine ou l'un de leurs dérivés substitués de formule:
EMI1.3
et réduction du dérivé éthylénique résultant de formule:
EMI1.4
pour former le composé désiré de l'invention, de formule:
EMI1.5
La première étape est avantageusement conduite par chauffage des corps réactionnels, de préférence au reflux dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple le benzène, pendant plusieurs heures en présence d'un catalyseur acide, par exemple l'acide p-toluènesulfonique, avec élimination continue de l'eau formée dans la réaction.
On peut effectuer l'isolement du produit brut par évaporation à sec du mélange réactionnel, et la substance solide ou la gomme résultante peut être utilisée directement dans les deuxième et dernière étapes sans nécessiter de purification.
Dans la deuxième étape, une solution du composé de formule (IV) dans un solvant convenable tel que l'éthanol est hydrogénée en présence d'un catalyseur, par exemple le palladium fixé sur du charbon, de préférence à une température et une pression élevées. Le produit de formule (V) est avantageusement isolé et purifié par élimination du catalyseur par filtration, évaporation à sec du filtrat et recristallisation du résidu (s'il est solide) dans un solvant correct ou distillation (s'il est liquide) ce qui donne la base libre pure, ou bien formation d'un sel d'addition d'acide tel que le chlorhydrate, par addition de l'acide approprié dans un solvant correct, tel que l'éther diéthylique, à la solution de la base libre brute, par exemple dans le même solvant, et séparation par filtration du précipité résultant puis recristallisation dans un solvant convenable tel que l'isopropanol,
ce qui donne comme produit le sel d'addition d'acide pur.
(2) Les composés de formule (I) peuvent aussi être préparés par réaction d'un composé de formule:
EMI2.1
(dans laquelle X représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, ou un groupe alkyl- ou aryl-sulfonyloxy, par exemple un groupe para-toluènesulfonyloxy), avec la morpholine, I'homomorpholine ou l'un de leurs dérivés de formule (III).
La matière première de formule VI est avantageusement préparée à partir de l'alcool correspondant de formule:
EMI2.2
par un procédé classique d'halogénation lorsque X représente un atome d'halogène, par exemple en utilisant le chlorure de thionyle ou le tri- ou penta-chlorure de phosphore pour préparer le chlorure, ou bien en utilisant un agent de sulfonylation lorsque X représente un groupe alkyl- ou aryl-sulfonyloxy, par exemple en utilisant le chlorure de benzène- ou p-toluènesulfonyle.
La réaction entre les composés de formules (VI) et (III) est avantageusement conduite par chauffage des corps réactionnels dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple l'éthanol, de préférence au reflux pendant plusieurs heures, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, ou d'une base minérale telle que le carbonate de sodium, ou encore d'un excès du corps réactionnel de formule (III). Le produit est avantageusement isolé et purifié par le même mode opératoire que celui qui a été décrit en (I), ou bien par une technique classique d'extraction au solvant, en utilisant, par exemple l'éther diéthylique comme solvant organique, cette opération étant suivie d'une purification du résidu d'évaporation de la solution organique par le mode opératoire décrit ci-dessus.
(3) On peut préparer des composés de formule (I) dans laquelle n est égal à 1 en faisant réagir un dérivé de ss-phénylé- thylamine de formule:
EMI2.3
avec l'éther de 2,2'-dichlorodiéthyle ou un dérivé de substitution de cet éther, de formule:
EMI2.4
par chauffage des corps réactionnels, par exemple au reflux, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, éventuellement dans un solvant convenable inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple l'éthanol, pendant plusieurs heures.
L'isolement du produit brut est avantageusement effectué par élimination du résidu solide par filtration, séparation du produit, sous la forme de la base libre, du filtrat par évaporation sous vide et, le cas échéant, formation du sel d'addition d'acide par dissolution du résidu dans un solvant convenable tel que l'éther de diéthyle, par addition de l'acide approprié, de préférence dissous dans un solvant convenable tel que l'éther diéthylique, puis séparation par filtration du sel brut d'addition d'acide. Le sel peut ensuite être purifié tel quel, ou transformé en base libre que l'on peut purifier, par des opérations classiques du type décrit ci-dessus.
(4) Des composés de formule (I), dans laquelle n est égal à 1 peuvent aussi être préparés à partir d'un dérivé de ss-phényl- éthylamine de formule (VIII) par l'un des modes opératoires suivants:
(a) le dérivé de ss-phényléthylamine de formule (VIII) est amené à réagir avec deux équivalents d'oxyde d'éthylène ou un dérivé substitué de cet oxyde, de formule:
EMI2.5
ou avec deux équivalents d'éthylène-chlorhydrine ou éthylènebromhydrine correspondante de formule:
EMI2.6
(dans laquelle X désigne un atome de chlore ou de brome) pour former un composé de formule:
EMI2.7
que l'on cyclise ensuite par déshydratation pour former le composé désiré de formule:
:
EMI3.1
Lorsqu'un utilise un dérivé substitué d'oxyde d'éthylène, le clivage d'une liaison carbone-à-oxygène ne peut de préférence avoir lieu que sur une telle liaison, et il en résulte que le composé requis de formule (XII) ou (XIII) peut seul être formé de façon prédominante. Des mélanges d'isomères peuvent être séparés par des procédés classiques, par exemple par cristallisation fractionnée dans des cas convenables.
(b) à titre de variante du mode opératoire (a), que l'on peut utiliser pour préparer des dérivés de morpholine à substitution dissymétrique, on fait réagir le dérivé de (3-phényléthylamine de formule (VIII) à tour de rôle avec des dérivés différents d'oxyde d'éthylène ou l'oxyde d'éthylène proprement dit (un équivalent de chaque) de formules:
EMI3.2
ou avec des dérivés différents d'éthylène-chlorhydrine ou d'éthylène-bromhydrine ou l'éthylène-chlorhydrine ou -bromhydrine proprement dite (1 équivalent de chaque) de formules:
:
EMI3.3
ou, dans un ordre quelconque, avec un équivalent d'oxyde d'éthylène ou d'un dérivé d'oxyde d'éthylène et un équivalent de chlorhydrine ou de bromhydrine ou d'un dérivé de l'une ou l'autre, de formules (X) et (XV), ou de formules (XIV) et (XI), pour obtenir un composé de formule:
EMI3.4
que l'on cyclise ensuite par déshydratation pour former le composé désiré de l'invention, de formule:
EMI3.5
Lorsqu'on utilise un dérivé d'oxyde d'éthylène à substitution dissymétrique, pour la même raison que dans le procédé (4) (a), le composé requis de formule (XVI) ou (XVII), peut seul être formé de façon prédominante.
Des mélanges d'isomères peuvent être séparés par des opérations classiques, par exemple par cristallisation fractionnée dans les cas convenables.
(c) le dérivé de ss-phényléthylamine de formule (VIII) est amené à réagir avec un équivalent d'oxyde d'éthylène ou d'un dérivé d'oxyde d'éthylène de formule (XIV) ou avec un équivalent de l'éthylène-chlorhydrine ou -bromhydrine correspondante de formule (XV), pour former un alcool de formule:
EMI3.6
que l'on fait ensuite réagir avec le chlorure de chloracétyle ou l'un de ses dérivés de formule CICH(R3)COCI, et on soumet le produit de formule:
EMI3.7
à une cyclisation par déshydrohalogénation pour former le
EMI3.8
Enfin, on réduit ce dernier composé pour former le composé désiré de l'invention de formule:
:
EMI4.1
Comme dans les cas précédents, lorsqu'on utilise dans la synthèse un dérivé d'oxyde d'éthylène à substitution dissymétrique, le produit requis, qui répond, dans ce cas, à la formule
XIX, XX ou XVII, peut seul être formé avec prédominance.
Des mélanges d'isomères peuvent être séparés par des procédés classiques, par exemple par cristallisation fractionnée dans les cas convenables.
Dans chacun des modes opératoires décrits ci-dessus, la réaction entre l'amine primaire ou secondaire (qui est respectivement le dérivé de ss-phényléthylamine de formule [VIII] ou un composé obtenu à partir de ss-phényléthylamine par réaction avec une molécule d'oxyde d'éthylène ou d'éthylènechlorhydrine ou -bromhydrine ou de l'un de leurs dérivés), et l'oxyde d'éthylène ou son dérivé est avantageusement conduite par chauffage des corps réactionnels dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, tel que l'éthanol, le cas échéant sous pression pendant plusieurs heures. Le produit brut peut ensuite être isolé par évaporation à sec du mélange réactionnel, et utilisé directement dans l'opération suivante, sans nécessiter de purification.
La réaction entre l'arsine primaire ou secondaire, comme indiqué ci-dessus, ou l'éthylène-chlorhydrine ou -bromhydrine ou l'un de ses dérivés peut être conduite par chauffage des corps réactionnels, par exemple au reflux, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, le cas échéant dans un solvant convenable inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple l'éthanol, pendant plusieurs heures. Le produit brut peut ensuite être isolé par filtration et évaporation du mélange réactionnel, puis distillation de l'huile résultante ou recristallisation du résidu solide, selon les cas.
La purification est généralement inutile avant l'opération suivante. La cyclisation par déshydratation, c'est-à-dire l'étape finale des schémas réactionnels décrits dans les variantes (a) et (b) du procédé (4), est avantageusement conduite par chauffage d'un mélange du composé de formule (XII) ou (XVI) et d'acide minéral concentré, par exemple d'acide chlorhydrique concentré au bain-marie bouillant pendant plusieurs heures, et le produit de formule respective (XIII) ou (XVII) peut ensuite être isolé par distillation sous vide et élimination de l'eau par distillation azéotropique, ce qui donne le sel brut d'addition d'acide du produit. Ce sel d'addition peut être purifié par des moyens classiques ou transformé en base libre que l'on peut purifier.
Dans la variante (c) du procédé (4), la réaction entre des composés de formules (XVIII) et CICH(R3)COCI est avantageusement conduite par addition du second composé à une solution du premier dans un solvant organique vis-à-vis de la réaction, par exemple le chloroforme, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou d'une base minérale telle que le carbonate de sodium, ou d'un excès du corps réactionnel de formule XVIII, puis agitation du mélange à la température ambiante pendant une période convenable de temps.
Le produit peut ensuite être isolé par élimination de tout résidu solide, par exemple de tout résidu de chlorhydrate de triéthylamine, lorsque la base utilisée est la triéthylamine, par filtration et évaporation à sec du filtrat, le produit amidique résultant, de formule (XIX), habituellement sous la forme d'une huile, pouvant être utilisé directement dans l'opération suivante sans nécessiter de purification.
L'étape suivante de ce mode opératoire particulier, c'est-àdire la cyclisation par élimination de HCI, est avantageusement conduite par chauffage d'un mélange du composé brut de formule (XIX) et d'éthylate de sodium dans l'éthanol, par exemple au reflux pendant plusieurs heures, élimination par filtration du résidu de chlorure de sodium et évaporation à sec du filtrat. Ensuite, le produit peut être obtenu sous une forme plus pure par partage entre une phase aqueuse et une phase organique, cette dernière étant de préférence une phase d'éther, puis séparation et évaporation de la phase organique pour obtenir le produit de formule (XX), généralement sous la forme d'une huile.
L'opération finale de réduction, dans ce mode opératoire, est avantageusement conduite par l'addition du composé de formule (XX) dissous dans un solvant convenable tel que l'éther diéthylique, à une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther diéthylique, et chauffage du mélange au reflux pendant plusieurs heures. Le produit de formule
XVII peut être isolé par décomposition de l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition au mélange réactionnel refroidi d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, élimination du sédiment par filtration, puis évaporation à sec du filtrat. Une purification, impliquant éventuellement la transformation en un sel d'addition d'acide, est effectuée par les opérations classiques décrites ci-dessus.
(5) Des composés de formule (I), dans laquelle n est égal à 2, peuvent être préparés à partir d'un dérivé de ss-phényléthy- lamine de formule (VIII), en utilisant l'un des modes opératoires suivants:
(a) on fait réagir un alcool de formule (XVIII) avec un ester acrylique de formule CH2 = CH-COOR6, dans laquelle R6 est un groupe alkyle inférieur, pour obtenir un composé de formule:
EMI4.2
que l'on réduit en l'alcool primaire correspondant de formule:
EMI4.3
qui est ensuite cyclisé par déshydratation pour former le composé désiré de l'invention, de formule:
:
EMI5.1
(b) on peut aussi préparer des composés de formule (XXIII) en faisant réagir le dérivé de ss-phényléthylamine de formule (VIII) avec un ester acrylique de formule CH2 = CH-COOR6, et, dans un ordre quelconque, réduction pour transformer le groupe ester -COOR6 en groupement alcool -CH2OH et réaction de l'amine secondaire convenable avec un équivalent d'oxyde d'éthylène ou d'un dérivé de cet oxyde de formule (XIV) ou avec un équivalent de l'éthylène-chlorhydrine ou l'éthylène-bromhydrine correspondante de formule (XV) pour obtenir le composé de formule (XXII). Ce dernier est ensuite cyclisé par déshydratation pour former le composé désiré de l'invention, de formule (XXIII).
(c) on fait réagir le dérivé de ss-phényléthylamine de formule (VIII) dans un ordre quelconque avec un équivalent d'oxyde d'éthylène ou d'un dérivé de cet oxyde de formule (XIV) ou avec un équivalent de l'éthylène-chlorhydrine ou de 1' éthylène-bromhydrine correspondante de formule (XV) et avec un équivalent de 3-chloro-propanol ou 3-bromo-propanol ou de l'un de leurs dérivés de formule:
EMI5.2
(dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome);
le composé résultant de formule:
EMI5.3
est ensuite cyclisé par déshydratation pour former le composé désiré de l'invention de formule:
EMI5.4
(d) on peut utiliser le mode opératoire décrit en (c) dans le procédé (4), en remplaçant par un chlorure d'acide de formule
CICH(R3)CH2COCI, le chlorure d'acide de formule
CICH(R3)COCI, pour obtenir un composé de l'invention, de formule:
EMI5.5
(e) le composé de formule:
EMI5.6
préparé comme décrit dans la variante (b) du procédé (5) à partir du dérivé de ss-phényléthylamine de formule (VIII), par réaction avec un ester acrylique ou un dérivé d'ester acrylique de formule CH2=CHCOOR6 suivie d'une réduction, est amené à réagir avec le chlorure de chloracétyle ou un dérivé de ce chlorure, de formule CICH(R4)COCI et le produit de formule:
:
EMI5.7
est ensuite cyclisé par déshydrohalogénation, pour former un composé de formule:
EMI5.8
Enfin, ce dernier composé est réduit pour former le composé désiré de l'invention de formule:
EMI6.1
(f) le dérivé de 13-phényléthylamine de formule (VIII) est amené à réagir avec un équivalent de 3-chloro- ou 3-bromopropanol ou d'un dérivé de cet alcool de formule (XXIV) et le composé résultant, de formule:
EMI6.2
est amené à réagir. avec le chlorure de chloracétyle ou un dérivé de ce chlorure de formule CICH(R4)COCI, et le produit est cyclisé par déshydrohalogénation pour former le composé de formule:
EMI6.3
Enfin, ce dernier composé est réduit pour former le composé désiré de l'invention, de formule:
:
EMI6.4
Dans les modes opératoires décrits ci-dessus, les réactions entre une amine primaire ou secondaire, comme déjà décrit, et l'oxyde d'éthylène, I'éthylène-chlorhydrine ou l'éthylènebromhydrine ou un dérivé de ces composés, et l'isolement et la purification de ces produits peuvent être effectués par des opérations analogues à celles qui ont été décrites dans les variantes du procédé (4). En outre, des cyclisations par élimination d'eau ou de gaz chlorhydrique, des réactions entre amines secondaires et chlorures d'acides et la réduction de groupes carbonyle de noyaux d'homomorpholine, peuvent aussi être effectuées comme les réactions analogues décrites dans les variantes du procédé (4), et les produits respectifs peuvent être isolés et, le cas échéant, purifiés de la même façon.
Des réactions entre une amine primaire ou secondaire et le composé de formule XXIV, comme en impliquent les variantes (c) et (f) du procédé (5), peuvent être conduites selon des modes opératoires semblables à ceux qui ont été décrits pour les réactions correspondantes avec l'éthylène-chlorhydrine ou - bromhydrine ou l'un de leurs dérivés dans les variantes du procédé (4).
Dans les variantes (a) et (b) du procédé (5), des réactions entre un composé de formule (VIII) ou de formule (XVIII) et l'ester acrylique de formule CH2=CH-COOR6 sont avantageusement conduites par chauffage, par exemple au reflux, d'un mélange des corps réactionnels dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple l'éthanol, pendant une période convenable de temps. Le produit brut peut ensuite être isolé par évaporation du mélange pour former une huile que l'on purifie en la soumettant à une distillation sous pression réduite. La réduction en alcool primaire est avantageusement conduite dans chaque cas en utilisant l'hydrure de lithium et d'aluminium par le mode opératoire classique décrit cidessus pour la réduction d'un groupe carbonyle d'amide en un groupe méthylène.
La préparation des composés de la présente invention est décrite dans les exemples suivants, dans lesquels toutes les températures sont exprimées en "C.
Exemple 1
Une solution de 2,02 g de 1-(3-trifluorométhylphényl)pro- pane-2-one, 1,0 g de morpholine et 0,05 g d'acide para-toluènesulfonique dans 50 ml de benzène, est chauffée au reflux pendant une période de six heures au cours de laquelle on recueille l'eau qui est formée. L'évaporation sous vide de la solution donne un résidu consistant en 1-(3-trifluorométhylphényl)-2-morpholinoprop-1-ène brut. On utilise ce dernier directement dans l'opération suivante et l'opération finale, sans purification.
Une solution du produit brut de l'étape précédente dans 25 ml d'éthanol est hydrogénée à 50O et sous pression de 3,5 bars en présence d'un catalyseur consistant en palladium à 10% fixé sur du charbon. Le mélange est ensuite filtré pour séparer le catalyseur et toute autre matière solide, et le filtrat est évaporé sous vide; le résidu formé est ensuite transformé en chlorhydrate par des moyens classiques et le chlorhydrate est recristallisé deux fois dans un mélange d'isopropanol et d'éther diéthylique. On obtient 1,0 g de chlorhydrate de 1-(3trifluorométhylphényl)-2-morpholinopropane fondant à 162162,50C.
Analyse pour Cl4HlsF3NO HCl:
C H N
Calculé 54,28% 6,18% 4,52%
Trouvé 54,72 % 6,46 % 4,71%
Exemple 2
(A) On laisse reposer à 0OC pendant 18 heures, une solution de 20,4 g (0,1 mole) de 1-(3-trifluorométhylphényl)-propane- 2-ol et de 38,0 g (0,1 mole) de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 100 ml de pyridine anhydre, puis on verse la solution dans un certain volume d'eau glacée. On extrait le mélange à l'éther diéthylique et on lave la phase d'éther successivement à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, puis on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium.
En évaporant la solution, on obtient 38,3 g d'une huile consistant en 1-(3-trifluorométhylphényl)-2-p-toluènesulfonyloxy-propane brut.
(B) On chauffe au reflux pendant 18 heures une solution de 1 -(3 -trifluorométhylphényl)-2-p-toluènesulfonyloxy-propane (7,2 g ou 0,02 mole), préparé comme en (A), de 2,6-diméthylmorpholine (2,3 g ou 0,02 mole) et de triéthylamine (2,02 g ou 0,02 mole) dans 25 ml d'éthanol. On évapore ensuite la solution sous vide et on répartit le résidu entre de l'éther diéthylique et une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique.
Après séparation des phases, on alcalinise la phase aqueuse par addition de solution d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à l'éther diéthylique, puis on lave à l'eau la solution dans l'éther et on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium. Par évaporation sous vide de la solution dans l'éther, on obtient la base libre brute sous la forme d'une huile (1,5 g) que l'on transforme en chlorhydrate par des opérations classiques.
Le sel est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique; on obtient le chlorhydrate de 1-(3-trifluorométhylphényl)-2-(2,6-diméthylmorpholino)-propane fondant à 216,5-217,5 .
Analyse pour Cl6H F3NO HCI:
C H N
Calculé 56,90% 6,86% 4,15%
Trouvé 57,01% 7,02% 3,98%
Exemples 3-6
En suivant le mode opératoire de l'exemple (II) (B), on prépare les composés III à V indiqués sur le tableau suivant à partir de 1-(3 -trifluorométhylphényl) -2-p-toluènesulfonyloxy- propane et du dérivé de morpholine convenablement substitué, et le composé VI à partir de 1-(4-chloro-3-trifluorométhylphényl)-2-méthane-sulfonyloxypropane et de morpholine.
EMI7.1
Exemple R R3 Rs Point de Analyse, %
fusion, "C (valeurs theoretiques entre parenthèses)
C H N
III H CH3 H 223-8" 55,60 6,48 4,02
(55,65 6,54 4,33) IV H CH3 H 157-167" 57,21 7,16 4,50
(56,90 6,86 4,15)
V H H CH3 245"(dé.) 55,37 6,60 4,46
(55,65 6,54 4,33)
VI Cl H H 244-6 48,53 5,30 3,83
(48,88 5,27 4,07)
Exemple 7
On chauffe au reflux pendant 5 heures, un mélange sous agitation de 30,0 g (0,15 mole) de 2-amino-1-(3-trifluorométhylphényl)-propane, 65,0 g (0,45 mole) d'éther de di-(2chloréthyle) et 41,4 g (0,30 mole) de carbonate de potassium.
On laisse ensuite refroidir légèrement le mélange avant d'ajouter un certain volume d'éther de pétrole (point d'ébullition 80-100o), puis on sépare le résidu solide par filtration et on le lave avec un volume supplémentaire d'éther de pétrole, les liqueurs de lavage étant rassemblées avec le filtrat initial.
La solution organique est acidifiée par addition de solution de gaz chlorhydrique environ 6N dans l'éther, et une gomme de couleur brune se sédimente. On lave cette gomme par addition d'éther de pétrole (point d'ébullition 60-800) puis décantation et on dissout ensuite la gomme dans de l'acétone.
On filtre la solution, et on obtient un précipité cristallin par addition au filtrat d'éther diéthylique. On recueille le précipité par filtration et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique: on obtient 28,5 g de chlorhydrate de 1-(3trifluorométhylphényl)-2-morpholino-propane fondant à 162 1630.
Analyse pour Cl4HlsCIF3NO:
C H N
Calculé 54,28% 6,18% 4,52%
Trouvé 54,40% 6,14% 4,44%
Exemple 8
(A) On ajoute goutte à goutte, 4,7 g de chlorure de chloracétyle à un mélange de 1-(3-trifluorométhylphényl)-2-(3 - hydroxypropyl)-amino-propane (10,44 g, composé connu décrit dans le brevet français no. 1 517 587), de triéthylamine (5,0 g) et de chloroforme (100 ml). Lorsque l'addition du chlorure d'acide est terminée, on agite la solution claire résultante à la température ambiante pendant environ 1,5 heure et an la concentre par évaporation sous vide. On ajoute de l'éther diéthylique et il se forme un précipité de chlorhydrate de triéthylamine.
On filtre la suspension et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une huile jaune (13,7 g). On dissout cette dernière dans de l'éther diéthylique et on lave la solution avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique, puis on déshydrate la phase d'éther sur du sulfate anhydre de magnésium et l'on évapore sous vide pour obtenir 12,2 g d'une huile consistant en 1-(3 -trifluorométhylphényl) -2-(N-chloracétyl-N-(3 - hydroxypropyl) -amino)-propane.
(B) On ajoute lentement le produit de l'opération précédente (11,0 g) à une solution de 0,75 g de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu, et la solution résultante de couleur brun clair est chauffée au reflux sous agitation pendant 5,5 heures. Pendant cette période de temps, on observe la formation de chlorure de sodium. On laisse ensuite refroidir le mélange à la température ambiante, et on le laisse reposer pendant trois jours, puis on l'évapore sous vide. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait le mélange à l'éther diéthylique, puis on déshydrate la phase d'éther sur du sulfate anhydre de magnésium et on l'évapore sous vide pour obtenir 8,9 g d'une huile jaune qui consiste en 1-(3 -trifluorométhylphényl)-2-(3 -oxo-perhydro- 1,4-oxazépin-4-yl)propane brut.
(C) On ajoute à une solution au reflux, sous agitation, de 2,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans de l'éther diéthylique anhydre (une portion prélevée sur un volume de 200 ml), une solution du produit (7,9 g) de l'opération précédente dans le volume restant d'éther diéthylique anhydre, et il se produit alors une vive effervescence. On agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant deux heures, puis on le laisse refroidir à la température ambiante. On ajoute successivement 2 ml d'eau, 2 ml de solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium et 6 ml d'eau, puis on filtre le mélange et on évapore sous vide le filtrat rassemblé avec les liqueurs de lavage à l'éther de la substance solide, ce qui donne une huile incolore (7,4 g).
On transforme cette huile de la manière classique en chlorhydrate qu'on recristallise dans la butanone-2: on obtient 5,2 g de chlorhydrate de 1-(3-trifluorométhylphényl)-2-homomorpholinopropane fondant à 211-213 .
Analyse pour C1sH20F3NO:
C H N
Calculé HCI 55,64% 6,54% 4,33 %
Trouvé 55,56% 6,54% 4,14%
Exemple 9
(A) On chauffe au reflux au bain-marie bouillant pendant
16 heures, puis on évapore sous vide un mélange de l-(trifiuo- rométhylphényl)-2-(2-hydroxyéthyl)aminopropane (5,0 g, composé connu décrit dans le brevet français no. 1 517 587) et de 2,5 g d'oxyde de styrène dans l'éthanol absolu. On obtient 7,0 g d'une huile jaune qui consiste en 1-(3-trifluorométhylphényl)-2-(N-(2-hydroxyéthyl) -N-(2-hydroxy-2-phényléthyl) amino)propane brut.
(B) On chauffe à 100o au bain-marie bouillant pendant 24,5 heures, une solution de 7,0 g du produit de l'étape (A) dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. Pendant cette période de chauffage, il se forme une huile de couleur brune. On évapore le mélange sous vide et on soumet le résidu de l'huile à une distillation azéotropique avec du benzène: on obtient 7,4 g de mousse huileuse brune. Par recristallisation de cette dernière dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique, puis deux fois dans le benzène, on obtient 2,4 g de chlorhydrate de 1 -(3 -trifluorométhylphényl)-2-(2-phénylmorpholi- no)propane fondant à 183-184 .
Analyse pour CzoHzzF3NO:
C H N Calculé HCI 62,25 % 6,01% 3,63 %
Trouvé 62,85% 6,10% 3,66%
Chacun des composés de l'invention, excepté ceux de formule (I) dans laquelle Rl et R2 représentent le même groupe alkyle et x est égal à zéro, est capable d'exister sous au moins deux formes isomères optiquement actives, attendu qu'il existe des centres d'asymétrie au niveau de l'atome de carbone portant les radicaux Ri et R2 et de ceux du groupe morpholino ou homomorpholino de formule:
EMI8.1
qui portent un substituant R3. L'invention concerne les formes isomères séparées, de même que les mélanges racémiques.
Les composés de l'invention se sont révélés être de puissants agents anorectiques, qui offrent des avantages par rapport à ceux qui sont utilisés couramment. Ceci a été mis en évidence dans des essais dans lesquels leur activité anorectique a été mesurée chez des rats. Dans l'un de ces essais, on fait jeûner un groupe de rats pendant 18 heures avant l'administration par voie orale de 10 mg/kg du composé d'essai (sous la forme de la base libre), et une demi-heure après l'administration, on présente aux rats des pommes de terre épluchées, et on mesure leur appétit pour ces pommes de terre après des périodes de deux heures et de cinq heures comptées à partir du moment où les pommes de terre sont présentées aux animaux;
on compare les résultats obtenus avec l'appétit d'un second groupe de rats témoins qui ont été soumis au même régime, mais auxquels le véhicule du composé d'essai, habituellement de l'eau distillée, a seul été administré. Le premier groupe présente une réduction considérable de la quantité absorbée de pommes de terre, comparativement au second groupe ou groupe témoin au bout de deux heures, cette situation n'étant pas inversée pendant les trois heures finales. Le résultat obtenu au bout de deux heures démontre l'existence de l'activité anorectique du composé d'essai particulier administré, tandis que le résultat obtenu au bout de cinq heures démontre sa durée d'activité.
Dans un second essai similaire, diverses doses ont été administrées pour déterminer celle qui entraîne une réduction de 50% de l'absorption de nourriture comparativement aux témoins au bout de deux heures (DE5o, cinq heures), et celle qui produit cet effet au bout de 5 heures (Des, cinq heures.) Une comparaison entre les valeurs de DEso au bout de deux et cinq heures, comme dans l'essai de sélection primaire décrit cidessus, donne une indication de la durée d'action du composé d'essai.
Pour démontrer l'absence ou l'existence d'un effet stimulant ou sédatif du système nerveux central, on fait absorber le composé d'essai à des rats par voie orale, deux heures avant de les placer individuellement dans des compartiments d'un appareil enregistreur d'activité, et on mesure leur activité locomotrice en comptant électroniquement les interruptions de deux faisceaux lumineux étroits tombant depuis des sources sur des cellules photoélectriques installées le long du fond de chaque compartiment, pendant une période de 10 mn.
Le résultat moyen obtenu pour 12 animaux est comparé avec celui que l'on obtient pour des animaux témoins, dans la même période de temps. On fait varier les doses de manière à calculer la dose requise pour augmenter ou réduire de 50%
I'activité locomotrice, comparativement à la valeur obtenue en utilisant des animaux témoins (DE5(), deux heures). On compare ensuite les valeurs de DEso (deux heures) pour l'anorexie et l'activité locomotrice, un rapport
DEso activité locomotrice
DEso anorexie (au bout de deux heures pour chaque valeur) supérieur à 12 étant choisi pour indiquer un effet anorectique sélectif non associé avec tout effet stimulant ou sédatif exercé par le composé d'essai sur le système nerveux central.
Les résultats de cet essai ont montré que des composés de formule (I), dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou de chlore, R1 est un groupe méthyle et n est égal à 1, constituent une classe préférée. Plus particulièrement, les composés de la classe préférée indiquée ci-dessus, et, en outre, dans la formule desquels R3, R4 et R5 représentent, chacun, un atome d'hydrogène, c'est-à-dire les composés des exemples I et VII et le composé de l'exemple VI, constituent des composés individuels particulièrement avantageux.
Dans les essais indiqués ci-dessus, aucun effet secondaire de toxicité aiguë n'est apparu aux doses des composés d'essai qui ont été efficaces pour produire un effet anorectique chez les animaux d'essai.
Les composés de l'invention peuvent être administrés seuls, mais on les administre, généralement, en mélange avec un support ou diluant non toxique choisi compte tenu de la voie désirée d'administration et de manière compatible avec le pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés, contenant des excipients tels que l'amidon ou le lactose, ou dans des capsules, seuls ou en mélange avec des excipients, ou sous la forme d'élixirs ou de suspensions contenant des substances aromatiques ou des colorants.
On peut les injecter par voie parentérale, par exemple par voie musculaire ou sous-cutanée. Pour l'administration par voie parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres corps dissous, par exemple, une quantité suffisante de sels ou de glucose pour rendre la solution isotonique.
Pour l'administration à un sujet humain en vue de combattre une tendance à l'obésité par réduction de l'appétit, les doses orales des composés de l'invention doivent être comprises dans la gamme de 0,01 à 10 mg/kg/jour, plus probablement dans la gamme de 0,3 à 3 mg/kg/jour, en une seule ou en plusieurs prises. Ainsi, pour des patients adultes pesant par exemple 50 à 80 kg, des comprimés ou capsules individuels destinés à être administrés une fois par jour ou jusqu'à quatre fois par jour pourraient contenir 1 à 200 mg, et plus probablement 15 à 250 mg de constituant actif dans un véhicule ou support convenable. En tout cas, le médecin est à même de déterminer la dose réelle qui convient le mieux pour un patient individuel et qui varie avec l'âge, le poids et la réaction du patient.
L'exemple suivant illustre une forme posologique convenable en capsule d'un composé conforme à l'invention.
The present invention relates to compounds endowed with anorectic properties and in particular relates to a class of novel 2- (morpholino- or -homomorpholino) -1- (3-trifluoromethylphenyl) propanes which have long-lasting anorectic properties and which exert little or no activity on the central nervous system or on the cardiovascular system.
These compounds are therefore very interesting to use for combating the tendency to obesity, by reducing appetite in human beings.
The compounds of the present invention correspond to the general formula:
EMI1.1
(in which:
R is a hydrogen or halogen atom, Rl is a lower alkyl group,
R3 and R4 each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group,
R5 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n is 1 or 2), these compounds also being in the form of their non-toxic acid addition salts.
In the present specification, the term halogen denotes fluorine, chlorine, bromine or iodine and the expression lower alkyl group denotes a straight chain or branched C1 to C4 alkyl group.
The non-toxic acid addition salts of the compounds of the invention can be prepared from acids which form addition salts containing non-toxic anions, for example hydrochloride, hydrobromide, iodide, sulfate or bisulfate, phosphate or acid phosphate, acetate, maleate, oxalate, lactate, tartrate, citrate, gluconate, saccharate and ptoluenesulfonate.
The compounds of the invention can be prepared in various ways, for example according to the following methods:
(1) Compounds of formula (I) can be prepared by reaction of an alkylbenzyl ketone derivative of formula:
EMI1.2
with morpholine, homomorpholine or one of their substituted derivatives of formula:
EMI1.3
and reduction of the resulting ethylene derivative of formula:
EMI1.4
to form the desired compound of the invention, of formula:
EMI1.5
The first step is advantageously carried out by heating the reactants, preferably at reflux in an organic solvent inert to the reaction, for example benzene, for several hours in the presence of an acid catalyst, for example. p-toluenesulfonic acid, with continuous removal of water formed in the reaction.
The isolation of the crude product can be carried out by evaporating the reaction mixture to dryness, and the resulting solid or gum can be used directly in the second and last steps without requiring purification.
In the second step, a solution of the compound of formula (IV) in a suitable solvent such as ethanol is hydrogenated in the presence of a catalyst, for example palladium fixed on carbon, preferably at elevated temperature and pressure . The product of formula (V) is advantageously isolated and purified by removing the catalyst by filtration, evaporating the filtrate to dryness and recrystallizing the residue (if it is solid) in a correct solvent or distillation (if it is liquid) which gives the pure free base, or formation of an acid addition salt such as the hydrochloride, by adding the appropriate acid in a correct solvent, such as diethyl ether, to the solution of the free base crude, for example in the same solvent, and separation by filtration of the resulting precipitate then recrystallization in a suitable solvent such as isopropanol,
which gives the pure acid addition salt as product.
(2) The compounds of formula (I) can also be prepared by reaction of a compound of formula:
EMI2.1
(in which X represents a halogen atom such as a chlorine atom, or an alkyl- or aryl-sulfonyloxy group, for example a para-toluenesulfonyloxy group), with morpholine, homomorpholine or one of their derivatives of formula (III).
The raw material of formula VI is advantageously prepared from the corresponding alcohol of formula:
EMI2.2
by a conventional method of halogenation when X represents a halogen atom, for example by using thionyl chloride or tri- or penta-chloride of phosphorus to prepare the chloride, or by using a sulfonylating agent when X represents an alkyl- or aryl-sulfonyloxy group, for example using benzene- or p-toluenesulfonyl chloride.
The reaction between the compounds of formulas (VI) and (III) is advantageously carried out by heating the reactants in an organic solvent inert to the reaction, for example ethanol, preferably at reflux for several hours, in the presence of a tertiary amine such as triethylamine, or of an inorganic base such as sodium carbonate, or else of an excess of the reactant of formula (III). The product is advantageously isolated and purified by the same procedure as that which has been described in (I), or else by a conventional solvent extraction technique, using, for example diethyl ether as organic solvent, this operation being followed by purification of the residue from evaporation of the organic solution by the procedure described above.
(3) Compounds of formula (I) in which n is equal to 1 can be prepared by reacting an ss-phenylethylamine derivative of formula:
EMI2.3
with 2,2'-dichlorodiethyl ether or a substitution derivative of this ether, of formula:
EMI2.4
by heating the reactants, for example under reflux, in the presence of a base such as potassium carbonate, optionally in a suitable solvent inert to the reaction, for example ethanol, for several hours.
The isolation of the crude product is advantageously carried out by removing the solid residue by filtration, separating the product, in the form of the free base, from the filtrate by evaporation in vacuo and, if appropriate, forming the acid addition salt by dissolving the residue in a suitable solvent such as diethyl ether, by adding the appropriate acid, preferably dissolved in a suitable solvent such as diethyl ether, and then filtering off the crude addition salt. acid. The salt can then be purified as it is, or transformed into the free base which can be purified, by conventional operations of the type described above.
(4) Compounds of formula (I), in which n is equal to 1, can also be prepared from an ss-phenylethylamine derivative of formula (VIII) by one of the following procedures:
(a) the ss-phenylethylamine derivative of formula (VIII) is reacted with two equivalents of ethylene oxide or a substituted derivative of this oxide, of formula:
EMI2.5
or with two equivalents of ethylene-chlorohydrin or corresponding ethylenebromhydrin of formula:
EMI2.6
(in which X denotes a chlorine or bromine atom) to form a compound of formula:
EMI2.7
which is then cyclized by dehydration to form the desired compound of formula:
:
EMI3.1
When using a substituted derivative of ethylene oxide, cleavage of a carbon-to-oxygen bond can preferably only take place at such a bond, and as a result, the required compound of formula (XII) or (XIII) alone can be predominantly formed. Mixtures of isomers can be separated by conventional methods, for example by fractional crystallization in suitable cases.
(b) as an alternative to procedure (a), which can be used to prepare asymmetrically substituted morpholine derivatives, the (3-phenylethylamine derivative of formula (VIII) is reacted in turn with different derivatives of ethylene oxide or ethylene oxide proper (one equivalent of each) of the formulas:
EMI3.2
or with derivatives other than ethylene-chlorohydrin or ethylene-bromhydrin or ethylene-chlorohydrin or -bromhydrin proper (1 equivalent of each) of formulas:
:
EMI3.3
or, in any order, with one equivalent of ethylene oxide or an ethylene oxide derivative and one equivalent of chlorohydrin or bromhydrin or a derivative of either, of formulas (X) and (XV), or of formulas (XIV) and (XI), to obtain a compound of formula:
EMI3.4
which is then cyclized by dehydration to form the desired compound of the invention, of formula:
EMI3.5
When an unsymmetrically substituted ethylene oxide derivative is used, for the same reason as in process (4) (a), the required compound of formula (XVI) or (XVII), alone can be formed in such a manner. predominant.
Mixtures of isomers can be separated by conventional operations, for example by fractional crystallization in suitable cases.
(c) the ss-phenylethylamine derivative of formula (VIII) is reacted with one equivalent of ethylene oxide or an ethylene oxide derivative of formula (XIV) or with one equivalent of ethylene-chlorohydrin or -bromhydrin corresponding to formula (XV), to form an alcohol of formula:
EMI3.6
which is then reacted with chloroacetyl chloride or one of its derivatives of formula CICH (R3) COCI, and the product of formula is subjected:
EMI3.7
to cyclization by dehydrohalogenation to form the
EMI3.8
Finally, the latter compound is reduced to form the desired compound of the invention of formula:
:
EMI4.1
As in the previous cases, when an unsymmetrically substituted ethylene oxide derivative is used in the synthesis, the required product, which in this case meets the formula
XIX, XX or XVII, can only be formed with predominance.
Mixtures of isomers can be separated by conventional methods, for example by fractional crystallization in suitable cases.
In each of the procedures described above, the reaction between the primary or secondary amine (which is respectively the derivative of ss-phenylethylamine of formula [VIII] or a compound obtained from ss-phenylethylamine by reaction with a molecule d (ethylene oxide or ethylene chlorohydrin or -bromhydrin or one of their derivatives), and the ethylene oxide or its derivative is advantageously carried out by heating the reactants in an organic solvent which is inert towards of the reaction, such as ethanol, optionally under pressure for several hours. The crude product can then be isolated by evaporating the reaction mixture to dryness, and used directly in the next operation, without requiring purification.
The reaction between primary or secondary arsine, as indicated above, or ethylene-chlorohydrin or -bromhydrin or one of its derivatives can be carried out by heating the reactants, for example under reflux, in the presence of a base such as potassium carbonate, optionally in a suitable solvent inert to the reaction, for example ethanol, for several hours. The crude product can then be isolated by filtration and evaporation of the reaction mixture, then distillation of the resulting oil or recrystallization of the solid residue, as appropriate.
Purification is generally unnecessary before the next operation. Cyclization by dehydration, that is to say the final step of the reaction schemes described in variants (a) and (b) of process (4), is advantageously carried out by heating a mixture of the compound of formula ( XII) or (XVI) and concentrated mineral acid, for example concentrated hydrochloric acid in a water bath boiling for several hours, and the product of respective formula (XIII) or (XVII) can then be isolated by vacuum distillation and removing the water by azeotropic distillation to give the crude acid addition salt of the product. This addition salt can be purified by conventional means or converted into a free base which can be purified.
In variant (c) of process (4), the reaction between compounds of formulas (XVIII) and CICH (R3) COCI is advantageously carried out by adding the second compound to a solution of the first in an organic solvent vis-à-vis of the reaction, for example chloroform, in the presence of a tertiary amine such as triethylamine or of an inorganic base such as sodium carbonate, or of an excess of the reactant of formula XVIII, then stirring of the mixture to room temperature for a suitable period of time.
The product can then be isolated by removing any solid residue, for example any residue of triethylamine hydrochloride, when the base used is triethylamine, by filtration and evaporation to dryness of the filtrate, the resulting amidic product, of formula (XIX) , usually in the form of an oil, which can be used directly in the next step without requiring purification.
The next step of this particular procedure, that is to say the cyclization by elimination of HCl, is advantageously carried out by heating a mixture of the crude compound of formula (XIX) and of sodium ethoxide in ethanol, for example at reflux for several hours, removal by filtration of the sodium chloride residue and evaporation of the filtrate to dryness. Then, the product can be obtained in a purer form by partitioning between an aqueous phase and an organic phase, the latter preferably being an ether phase, then separation and evaporation of the organic phase to obtain the product of formula (XX ), usually in the form of an oil.
The final reduction operation, in this procedure, is advantageously carried out by adding the compound of formula (XX) dissolved in a suitable solvent such as diethyl ether, to a solution of lithium aluminum hydride. in diethyl ether, and heating the mixture under reflux for several hours. The formula product
XVII can be isolated by decomposing the excess lithium aluminum hydride by adding to the cooled reaction mixture an aqueous solution of sodium hydroxide, removing the sediment by filtration, then evaporating the filtrate to dryness. Purification, optionally involving conversion to an acid addition salt, is carried out by the conventional operations described above.
(5) Compounds of formula (I), wherein n is 2, can be prepared from an ss-phenylethylamine derivative of formula (VIII), using one of the following procedures:
(a) reacting an alcohol of formula (XVIII) with an acrylic ester of formula CH2 = CH-COOR6, in which R6 is a lower alkyl group, to obtain a compound of formula:
EMI4.2
which is reduced to the corresponding primary alcohol of formula:
EMI4.3
which is then cyclized by dehydration to form the desired compound of the invention, of formula:
:
EMI5.1
(b) compounds of formula (XXIII) can also be prepared by reacting the ss-phenylethylamine derivative of formula (VIII) with an acrylic ester of formula CH2 = CH-COOR6, and, in any order, reduction to convert the ester group -COOR6 to an alcohol group -CH2OH and reaction of the suitable secondary amine with an equivalent of ethylene oxide or of a derivative of this oxide of formula (XIV) or with an equivalent of ethylene-chlorohydrin or the corresponding ethylene-bromhydrin of formula (XV) to obtain the compound of formula (XXII). The latter is then cyclized by dehydration to form the desired compound of the invention, of formula (XXIII).
(c) reacting the ss-phenylethylamine derivative of formula (VIII) in any order with one equivalent of ethylene oxide or a derivative of this oxide of formula (XIV) or with one equivalent of ethylene-chlorohydrin or 1 corresponding ethylene-bromhydrin of formula (XV) and with an equivalent of 3-chloro-propanol or 3-bromo-propanol or of one of their derivatives of formula:
EMI5.2
(in which X represents a chlorine or bromine atom);
the resulting compound of formula:
EMI5.3
is then cyclized by dehydration to form the desired compound of the invention of formula:
EMI5.4
(d) the procedure described in (c) can be used in process (4), replacing with an acid chloride of formula
CICH (R3) CH2COCI, the acid chloride of the formula
CICH (R3) COCI, to obtain a compound of the invention, of formula:
EMI5.5
(e) the compound of formula:
EMI5.6
prepared as described in variant (b) of process (5) from the ss-phenylethylamine derivative of formula (VIII), by reaction with an acrylic ester or an acrylic ester derivative of formula CH2 = CHCOOR6 followed by a reduction, is reacted with chloroacetyl chloride or a derivative of this chloride, of formula CICH (R4) COCI and the product of formula:
:
EMI5.7
is then cyclized by dehydrohalogenation, to form a compound of formula:
EMI5.8
Finally, this latter compound is reduced to form the desired compound of the invention of formula:
EMI6.1
(f) the 13-phenylethylamine derivative of formula (VIII) is reacted with an equivalent of 3-chloro- or 3-bromopropanol or a derivative of this alcohol of formula (XXIV) and the resulting compound of formula :
EMI6.2
is prompted to react. with chloroacetyl chloride or a derivative of this chloride of formula CICH (R4) COCI, and the product is cyclized by dehydrohalogenation to form the compound of formula:
EMI6.3
Finally, this latter compound is reduced to form the desired compound of the invention, of formula:
:
EMI6.4
In the procedures described above, the reactions between a primary or secondary amine, as already described, and ethylene oxide, ethylenechlorohydrin or ethylenebromhydrin or a derivative of these compounds, and the isolation and the purification of these products can be carried out by operations analogous to those which have been described in the variants of the process (4). In addition, cyclizations by elimination of water or hydrochloric gas, reactions between secondary amines and acid chlorides and the reduction of carbonyl groups of homomorpholine rings, can also be carried out like the analogous reactions described in the variants of the method (4), and the respective products can be isolated and, if desired, purified in the same way.
Reactions between a primary or secondary amine and the compound of formula XXIV, as implied by variants (c) and (f) of method (5), can be carried out according to procedures similar to those which have been described for the reactions. corresponding with ethylene-chlorohydrin or - bromhydrin or one of their derivatives in the process variants (4).
In variants (a) and (b) of process (5), reactions between a compound of formula (VIII) or of formula (XVIII) and the acrylic ester of formula CH2 = CH-COOR6 are advantageously carried out by heating, for example, under reflux, a mixture of the reactants in an organic solvent inert to the reaction, for example ethanol, for a suitable period of time. The crude product can then be isolated by evaporating the mixture to form an oil which is purified by subjecting it to distillation under reduced pressure. The reduction to primary alcohol is advantageously carried out in each case using lithium aluminum hydride by the conventional procedure described above for the reduction of an amide carbonyl group to a methylene group.
The preparation of the compounds of the present invention is described in the following examples, in which all temperatures are expressed in "C.
Example 1
A solution of 2.02 g of 1- (3-trifluoromethylphenyl) propan-2-one, 1.0 g of morpholine and 0.05 g of para-toluenesulfonic acid in 50 ml of benzene is heated to reflux. during a period of six hours during which the water which is formed is collected. Evaporation of the solution in vacuo gives a residue consisting of crude 1- (3-trifluoromethylphenyl) -2-morpholinoprop-1-ene. The latter is used directly in the following operation and the final operation, without purification.
A solution of the crude product from the preceding step in 25 ml of ethanol is hydrogenated at 50O and under a pressure of 3.5 bars in the presence of a catalyst consisting of 10% palladium fixed on carbon. The mixture is then filtered to separate the catalyst and any other solid material, and the filtrate is evaporated in vacuo; the residue formed is then converted into the hydrochloride by conventional means and the hydrochloride is recrystallized twice from a mixture of isopropanol and diethyl ether. 1.0 g of 1- (3trifluoromethylphenyl) -2-morpholinopropane hydrochloride is obtained, melting at 162162.50C.
Analysis for Cl4HlsF3NO HCl:
C H N
Calculated 54.28% 6.18% 4.52%
Found 54.72% 6.46% 4.71%
Example 2
(A) A solution of 20.4 g (0.1 mole) of 1- (3-trifluoromethylphenyl) -propan-2-ol and 38.0 g (0.1 mole) is allowed to stand at 0OC for 18 hours. ) p-toluenesulfonyl chloride in 100 ml of anhydrous pyridine, then the solution is poured into a certain volume of ice water. The mixture is extracted with diethyl ether and the ether phase is washed successively with dilute hydrochloric acid and water, then dried over anhydrous magnesium sulfate.
On evaporating the solution, 38.3 g of an oil consisting of crude 1- (3-trifluoromethylphenyl) -2-p-toluenesulfonyloxy-propane are obtained.
(B) A solution of 1 - (3 -trifluoromethylphenyl) -2-p-toluenesulfonyloxy-propane (7.2 g or 0.02 mol), prepared as in (A), of 2, is refluxed for 18 hours, 6-dimethylmorpholine (2.3 g or 0.02 mole) and triethylamine (2.02 g or 0.02 mole) in 25 ml of ethanol. The solution is then evaporated in vacuo and the residue is partitioned between diethyl ether and a dilute aqueous solution of hydrochloric acid.
After separation of the phases, the aqueous phase is basified by addition of sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether, then the ether solution is washed with water and dried over sulfate. anhydrous magnesium. By evaporation of the solution in ether under vacuum, the crude free base is obtained in the form of an oil (1.5 g) which is converted into the hydrochloride by conventional operations.
The salt is recrystallized from a mixture of methanol and diethyl ether; 1- (3-trifluoromethylphenyl) -2- (2,6-dimethylmorpholino) -propane hydrochloride is obtained, melting at 216.5-217.5.
Analysis for Cl6H F3NO HCl:
C H N
Calculated 56.90% 6.86% 4.15%
Found 57.01% 7.02% 3.98%
Examples 3-6
By following the procedure of Example (II) (B), the compounds III to V indicated in the following table are prepared from 1- (3 -trifluoromethylphenyl) -2-p-toluenesulfonyloxy-propane and the derivative of suitably substituted morpholine, and compound VI from 1- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) -2-methane-sulfonyloxypropane and morpholine.
EMI7.1
Example R R3 Rs Analysis Point,%
fusion, "C (theoretical values in brackets)
C H N
III H CH3 H 223-8 "55.60 6.48 4.02
(55.65 6.54 4.33) IV H CH3 H 157-167 "57.21 7.16 4.50
(56.90 6.86 4.15)
V H H CH3 245 "(de.) 55.37 6.60 4.46
(55.65 6.54 4.33)
VI Cl H H 244-6 48.53 5.30 3.83
(48.88 5.27 4.07)
Example 7
A mixture with stirring of 30.0 g (0.15 mol) of 2-amino-1- (3-trifluoromethylphenyl) -propane, 65.0 g (0.45 mol) of di- (2chlorethyl) ether and 41.4 g (0.30 mol) of potassium carbonate.
The mixture is then allowed to cool slightly before adding a certain volume of petroleum ether (boiling point 80-100o), then the solid residue is separated by filtration and washed with an additional volume of petroleum ether. , the washing liquors being combined with the initial filtrate.
The organic solution is acidified by adding approximately 6N hydrochloric gas solution in ether, and a brown gum settles. This gum is washed by adding petroleum ether (boiling point 60-800) followed by decantation and the gum is then dissolved in acetone.
The solution is filtered, and a crystalline precipitate is obtained by addition to the filtrate of diethyl ether. The precipitate is collected by filtration and recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether: 28.5 g of 1- (3trifluoromethylphenyl) -2-morpholino-propane hydrochloride is obtained, melting at 162 1630.
Analysis for Cl4HlsCIF3NO:
C H N
Calculated 54.28% 6.18% 4.52%
Found 54.40% 6.14% 4.44%
Example 8
(A) 4.7 g of chloroacetyl chloride are added dropwise to a mixture of 1- (3-trifluoromethylphenyl) -2- (3 - hydroxypropyl) -amino-propane (10.44 g, known compound described in French patent no. 1,517,587), triethylamine (5.0 g) and chloroform (100 ml). When the addition of the acid chloride is complete, the resulting clear solution is stirred at room temperature for about 1.5 hours and concentrated by evaporation in vacuo. Diethyl ether is added and a precipitate of triethylamine hydrochloride is formed.
The suspension is filtered and the filtrate evaporated in vacuo to give a yellow oil (13.7 g). The latter is dissolved in diethyl ether and the solution is washed with a dilute aqueous solution of hydrochloric acid, then the ether phase is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give 12, 2 g of an oil consisting of 1- (3 -trifluoromethylphenyl) -2- (N-chloroacetyl-N- (3 - hydroxypropyl) -amino) -propane.
(B) The product of the previous operation (11.0 g) is slowly added to a solution of 0.75 g of sodium in 100 ml of absolute ethanol, and the resulting solution of light brown color is heated to reflux under stirring for 5.5 hours. During this period of time, the formation of sodium chloride is observed. The mixture is then allowed to cool to room temperature, and allowed to stand for three days, then evaporated in vacuo. Water was added to the residue and the mixture was extracted with diethyl ether, then the ether phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo to obtain 8.9 g of an oil. yellow which consists of crude 1- (3 -trifluoromethylphenyl) -2- (3 -oxo-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl) propane.
(C) To a refluxed solution, with stirring, of 2.0 g of lithium aluminum hydride in anhydrous diethyl ether (a portion taken from a volume of 200 ml), a solution of product (7.9 g) of the previous operation in the remaining volume of anhydrous diethyl ether, and a strong effervescence then occurs. The mixture is stirred and heated under reflux for two hours, then allowed to cool to room temperature. 2 ml of water, 2 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution and 6 ml of water are successively added, then the mixture is filtered and the combined filtrate is evaporated in vacuo with the washing liquors. ether from the solid to give a colorless oil (7.4 g).
This oil is converted in the conventional manner to the hydrochloride which is recrystallized from butanone-2: 5.2 g of 1- (3-trifluoromethylphenyl) -2-homomorpholinopropane hydrochloride is obtained, melting at 211-213.
Analysis for C1sH20F3NO:
C H N
Calculated HCI 55.64% 6.54% 4.33%
Found 55.56% 6.54% 4.14%
Example 9
(A) The mixture is heated under reflux in a boiling water bath for
16 hours, then a mixture of 1- (trifiuo-romethylphenyl) -2- (2-hydroxyethyl) aminopropane (5.0 g, known compound described in French patent no. 1,517,587) and 2, is evaporated under vacuum. 5 g of styrene oxide in absolute ethanol. 7.0 g of a yellow oil are obtained which consists of crude 1- (3-trifluoromethylphenyl) -2- (N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-hydroxy-2-phenylethyl) amino) propane.
(B) A solution of 7.0 g of the product of step (A) in 20 ml of concentrated hydrochloric acid is heated at 100 ° in a boiling water bath for 24.5 hours. During this heating period, a brown oil is formed. The mixture is evaporated in vacuo and the residue of the oil is subjected to azeotropic distillation with benzene: 7.4 g of brown oily foam are obtained. By recrystallization of the latter in a mixture of ethyl acetate and diethyl ether, then twice in benzene, 2.4 g of 1 - (3 -trifluoromethylphenyl) -2- (2-phenylmorpholi) hydrochloride are obtained. - no) propane melting at 183-184.
Analysis for CzoHzzF3NO:
C H N Calculated HCI 62.25% 6.01% 3.63%
Found 62.85% 6.10% 3.66%
Each of the compounds of the invention, except those of formula (I) in which R1 and R2 represent the same alkyl group and x is equal to zero, is capable of existing in at least two optically active isomeric forms, since it there are centers of asymmetry at the level of the carbon atom carrying the radicals R 1 and R 2 and those of the morpholino or homomorpholino group of formula:
EMI8.1
which carry an R3 substituent. The invention relates to the separate isomeric forms, as well as to the racemic mixtures.
The compounds of the invention have been found to be powerful anorectic agents, which offer advantages over those which are commonly used. This has been demonstrated in tests in which their anorectic activity was measured in rats. In one of these tests, a group of rats was fasted for 18 hours before oral administration of 10 mg / kg of the test compound (as the free base), and half an hour after administration, the rats are presented with peeled potatoes, and their appetite for these potatoes is measured after periods of two hours and five hours counted from the moment the potatoes are presented to the animals;
the results obtained were compared with the appetite of a second group of control rats which were subjected to the same diet, but to which the vehicle of the test compound, usually distilled water, was alone administered. The first group shows a considerable reduction in the amount of potatoes absorbed, compared to the second group or control group after two hours, this situation not being reversed during the final three hours. The result obtained after two hours demonstrates the existence of the anorectic activity of the particular test compound administered, while the result obtained after five hours demonstrates its duration of activity.
In a second similar trial, various doses were administered to determine which one resulted in a 50% reduction in food absorption compared to controls after two hours (ED50, five hours), and which produced this effect after of 5 hours (Des, five hours.) A comparison between the ED 50 values after two and five hours, as in the primary screening assay described above, gives an indication of the duration of action of the test compound. .
To demonstrate the absence or existence of a stimulating or sedative effect of the central nervous system, the test compound is taken orally in rats two hours before placing them individually in compartments of a device. activity recorder, and their locomotor activity is measured by electronically counting the interruptions of two narrow light beams falling from sources onto photoelectric cells installed along the bottom of each compartment, over a period of 10 minutes.
The average result obtained for 12 animals is compared with that obtained for control animals in the same period of time. The doses are varied to calculate the dose required to increase or decrease by 50%
Locomotor activity, compared to the value obtained using control animals (DE5 (), two hours). The DE 50 values (two hours) for anorexia and locomotor activity are then compared, a report
DEso locomotor activity
DEso anorexia (after two hours for each value) greater than 12 being chosen to indicate a selective anorectic effect not associated with any stimulating or sedative effect exerted by the test compound on the central nervous system.
The results of this test have shown that compounds of formula (I), in which R is a hydrogen or chlorine atom, R1 is a methyl group and n is equal to 1, constitute a preferred class. More particularly, the compounds of the preferred class indicated above, and, moreover, in the formula of which R3, R4 and R5 each represent a hydrogen atom, that is to say the compounds of Examples I and VII and the compound of Example VI constitute particularly advantageous individual compounds.
In the tests indicated above, no side effects of acute toxicity were seen at the doses of the test compounds which were effective to produce an anorectic effect in the test animals.
The compounds of the invention may be administered alone, but they are generally administered in admixture with a non-toxic carrier or diluent selected with regard to the desired route of administration and in a manner compatible with normal pharmaceutical practice. For example, they can be administered orally in the form of tablets, containing excipients such as starch or lactose, or in capsules, alone or in admixture with excipients, or in the form of elixirs or suspensions containing flavoring substances or coloring agents.
They can be injected parenterally, for example muscle or subcutaneously. For parenteral administration, they are best used in the form of a sterile aqueous solution which may contain other solutes, for example, a sufficient amount of salts or glucose to make the solution isotonic.
For administration to a human subject for the control of a tendency to obesity by reducing appetite, oral doses of the compounds of the invention should be in the range of 0.01 to 10 mg / kg /. day, more likely in the range of 0.3 to 3 mg / kg / day, as a single or multiple dose. Thus, for adult patients weighing for example 50 to 80 kg, individual tablets or capsules to be administered once a day or up to four times a day could contain 1 to 200 mg, and more likely 15 to 250 mg of active ingredient in a suitable vehicle or carrier. In any case, the physician is able to determine the actual dose which is most suitable for an individual patient and which varies with the age, weight and reaction of the patient.
The following example illustrates a suitable capsule dosage form of a compound according to the invention.