ES2326689T3 - Sales de piroglutamato y su uso en la resolucion optica de intermedios para la sintesis de dextrocetirizana y levocetirizana. - Google Patents
Sales de piroglutamato y su uso en la resolucion optica de intermedios para la sintesis de dextrocetirizana y levocetirizana. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto seleccionado de sal de ácido (S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico; sal de ácido (R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico; sal de ácido (S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(R)-pirrolidona-5-carboxílico; o sal de ácido (R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(R)-pirrolidona-5-carboxílico.
Description
Sales de piroglutamato y su uso en la resolución
óptica de intermedios para la síntesis de dextrocetirizina y
levocetirizina.
La presente invención se refiere a nuevas sales
de piroglutamato y a su uso como intermedios de síntesis,
especialmente para la preparación de compuestos farmacéuticamente
activos.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para preparar
(S)-2-[4-(4-cloro-bencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
y
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)-piperazin-1-il]-etoxiacetamida,
que corresponden respectivamente a la fórmula I y a la fórmula II.
(S)-2-[4-(4-cloro-bencidril)-piperazin-1-il]-etoxiacetamida
y
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)-piperazin-1-il]-etoxiacetamida
son respectivamente, intermedios para la síntesis de
dextrocetirizina y levocetirizina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Los procedimientos para preparar levocetirizina
y dextrocetirizina a partir de su mezcla racémica de cetirizina
(ácido
[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]-etoxi]-acético)
se conocen a partir de las Patentes de Gran Bretaña 2 225 320 y 2
225 321, y de la Patente Europea 0 663 828. Los procedimientos para
preparar cetirizina, un isómero óptico individual de la misma o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se han descrito en la
patente europea 0 058 146, las patentes de Gran Bretaña 2 225 320 y
2 225 321, en la patente de Estados Unidos 5.478.941, en las
solicitudes de patente europea 0 601 028 y 0 801 064 y en la
solicitud de patente internacional WO 97/37982. El documento
GB 2.225.321 describe un procedimiento para la preparación de
cetirizina en la forma levorrotatoria, la forma dextrorrotatoria o
una mezcla de las mismas que comprende la hidrólisis de
[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]-etoxi]-acetonitrilo
enantioméricamente puro o racémico. El documento WO 2004/065360
describe un procedimiento para la preparación de levocetirizina, en
el que se usa un intermedio enantioméricamente
puro.
puro.
Los procedimientos para preparar
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
y
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
se conocen a partir de la patente Europea 0 617 028.
Se conoce la resolución de los enantiómeros de
cetirizina o los precursores de estos usando medios convencionales,
tal como un ácido de resolución óptico activo (Solicitud
Internacional WO 94/06429). Se conoce la resolución de
2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
por HPLC quiral (Organic Process Research and Development, vol. 5,
2001, páginas 110-115).
Actualmente se ha encontrado un proceso
alternativo más sencillo para preparar compuestos esencialmente
enantioméricamente puros, tal como levocetirizina, en el que se usa
un nuevo intermedio esencialmente enantioméricamente puro.
Por compuesto "esencialmente
enantioméricamente puro", se debería entender un compuesto que
tiene un exceso enantiomérico de al menos 96%.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la
resolución mediante la formación de la sal diastereomérica y la
cristalización de estas sales es una alternativa potencial que es
más fácil de aplicar industrialmente, para obtener la mezcla
parcialmente enriquecida y, al final, la
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
esencialmente enantioméricamente pura y la
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
esencialmente enantioméricamente pura.
Esta técnica puede transponerse a escala
industrial para dar, de forma eficiente y con una excelente eficacia
de producción, un producto que tiene la pureza óptica necesaria
para una aplicación farmacéutica.
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a un compuesto seleccionado de la sal de ácido
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico;
sal de ácido
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico;
sal de ácido
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(R)-pirrolidona-5-carboxílico;
o sal de ácido
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-eto-
xiacetamida-(R)-pirrolidona-5-carboxílico. Estos compuestos pueden ser compuestos parcialmente diastereoisoméricamente enriquecidos o compuestos esencialmente diastereoisoméricamente puros. Por compuesto "esencialmente diastereoméricamente puro", se debería entender un compuesto que tiene un exceso diastereomérico de al menos
96%.
xiacetamida-(R)-pirrolidona-5-carboxílico. Estos compuestos pueden ser compuestos parcialmente diastereoisoméricamente enriquecidos o compuestos esencialmente diastereoisoméricamente puros. Por compuesto "esencialmente diastereoméricamente puro", se debería entender un compuesto que tiene un exceso diastereomérico de al menos
96%.
En una realización preferida según la invención,
las sales son compuestos esencialmente diastereoisoméricamente
puros.
Los compuestos de la invención pueden obtenerse
por reacción de una mezcla de (R)- y
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
con ácido
(S)-pirrolidona-5-carboxílico
(también denominado ácido L-piroglutámico) o ácido
(R)-pirrolidona-5-carboxílico
(también denominado ácido D-piroglutámico).
La mezcla de enantiómeros, por ejemplo (R)- y
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)-piperazin-1-il]-etoxiacetamida,
puede ser una mezcla racémica de enantiómeros o una mezcla
parcialmente enriquecida de enantiómeros.
Por "mezcla racémica" de enantiómeros se
entendería una mezcla en que la relación molar de enantiómeros es
igual a 1.
Por "mezcla parcialmente enriquecida" de
estereoisómeros, se entendería una mezcla en que la relación molar
de estereoisómeros es mayor que 1.
Los estereoisómeros dentro del significado de la
presente definición pueden ser, por ejemplo, diastereoisómeros o
enantiómeros.
La sal de ácido
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico;
sal de ácido
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico;
sal de ácido
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(R)-pirrolidona-5-carboxílico;
o sal de ácido
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(R)-pirrolidona-5-carboxílico,
puede usarse para la síntesis de derivados de cetirizina
esencialmente enantioméricamente puros, respectivamente síntesis de
dextrocetirizina y levocetirizina.
En un segundo aspecto, la presente invención se
refiere al uso de la sal de ácido
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico;
sal de ácido
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico;
sal de ácido
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(R)-pirrolidona-5-carboxílico;
o sal de ácido
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(R)-pirrolidona-5-carboxílico
como intermedios de síntesis, especialmente para la preparación de
compuestos farmacéuticamente activos.
Según otra realización, la presente invención se
refiere a un procedimiento para preparar
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
y
(R)-2-[4-(4-cloro-bencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida,
por resolución química de una mezcla racémica o parcialmente
enriquecida de (R)- y
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
en presencia de ácido
(S)-pirrolidona-5-carboxílico
o ácido
(R)-pirrolidona-5-carboxílico.
Normalmente se alcanza la resolución química de
una mezcla racémica (R)- y
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida.
Preferiblemente, la presente invención se
refiere a un procedimiento para preparar
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
esencialmente enantioméricamente pura y
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
esencialmente enantioméricamente pura. En el procedimiento de la
invención se emplea preferiblemente ácido
(S)-pirrolidona-5-carboxílico.
Normalmente se emplea en una cantidad suficiente para permitir que
se de la reacción.
Normalmente se alcanza la resolución de una
mezcla racémica. Generalmente, la cantidad de ácido
(S)-pirrolidona-5-carboxílico
es de 0,1 a 4 moles por mol de la mezcla racémica de (R)- y
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida.
Preferiblemente la cantidad es de 0,4 a 1,5 en moles por mol. Más
preferiblemente la cantidad es de 0,75 a 1,25 en moles por mol. Los
mejores resultados se han obtenido con una cantidad de ácido
(S)-pirrolidona-5-carboxílico
que oscila de 0,9 a 1,1 en moles por mol de la mezcla racémica de
(R)- y
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida.
Normalmente el procedimiento según la invención
se lleva a cabo en presencia de un disolvente o una mezcla de
disolventes. El disolvente o mezcla de disolventes puede ser
cualquier disolvente o mezcla de disolventes con tal que dicho
disolvente o mezcla de disolventes no tomen parte en la
reacción.
Generalmente, el disolvente de la invención es
un disolvente orgánico. Normalmente el disolvente de la invención
se selecciona de agua; alcoholes, tales como etanol, metanol,
isopropanol; cetonas tales como acetona,
butan-2-ona,
metil-isobutil-cetona; éteres, tales
como, MTBE (metil-terc-butil-éter),
THF (tetrahidrofurano); ésteres, tales como AcOMe (acetato de
metilo), AcOEt (acetato de etilo), AcOiPr (acetato de isopropilo); o
una mezcla de dos o más de estos disolventes. Preferiblemente, el
disolvente de la invención se selecciona de acetato de etilo; THF;
una mezcla de acetato de etilo y metanol; una mezcla de agua y THF;
una mezcla de THF y metanol; o una mezcla de los mismos. Más
preferiblemente, el disolvente de la invención se selecciona de
acetato de etilo; THF; una mezcla de acetato de etilo y metanol
(4:1); una mezcla de THF y metanol (4:1). Los disolventes más
preferidos de la invención son una mezcla de acetato de etilo y
metanol (4:1); y una mezcla de THF y metanol (4:1). Los mejores
resultados se han obtenido con una mezcla de acetato de etilo y
metanol (4:1) como disolvente.
Generalmente, la cantidad del disolvente es 0,4
L a 8 L por mol de la
2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida.
Preferiblemente, la cantidad del disolvente es 1,0 L a 4 L por mol.
Más preferiblemente, la cantidad del disolvente es 1,6 L a 2,8 L
por mol. Los mejores resultados se han obtenido con una cantidad del
disolvente de 1,2 L a 2,8 L por mol de la mezcla racémica de (R)- y
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)-piperazin-1-il]-etoxiacetamida.
En el procedimiento según la invención, la
temperatura de contacto es de temperatura ambiente al punto de
ebullición del disolvente usado.
La cristalización puede ser espontánea o
iniciada sembrando el medio de reacción con cristales esencialmente
diastereoméricamente puros de sal de ácido
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico;
sal de ácido
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico;
sal de ácido
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(R)-pirrolidona-5-carboxílico;
o sal de ácido
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(R)-pirrolidona-5-carboxílico.
La sal esencialmente diastereoisoméricamente
pura o la sal parcialmente diastereoisoméricamente enriquecida
obtenida por cristalización puede recristalizarse opcionalmente o
tratarse por un método similar para aumentar adicionalmente el
exceso enantiomérico de la amida activa.
Después de obtenerse la sal esencialmente
diastereoisoméricamente pura, puede descomponerse por un método
adecuado para aislar la
2-[4-(4-clorobencidril)-piperazin-1-il]-etoxiacetamida
esencialmente enantioméricamente pura y el agente de resolución o
puede transformarse directamente en hidrocloruro de cetirizina
esencialmente enantioméricamente puro.
Puede usarse cualquier método para descomponer
la sal esencialmente diastereoisoméricamente pura. Por ejemplo, una
disolución acuosa que contiene la sal esencialmente
diastereoisoméricamente pura puede hacerse alcalina y la (R) o
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
esencialmente enantioméricamente pura puede extraerse con un
disolvente orgánico adecuado que la separa de la fase acuosa,
seguido de la destilación del disolvente orgánico, permitiendo así
el aislamiento de la (R) o
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
esencialmente enantioméricamente pura.
El disolvente adecuado usado para la extracción
de la (R) o
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
esencialmente enantioméricamente pura puede ser cualquier
disolvente orgánico no miscible con agua tal como tolueno, acetato
de etilo, diclorometano.
Según una realización, la invención afecta a un
método para obtener una sal de ácido
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico
parcialmente enriquecido diastereoisoméricamente o una sal de ácido
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico
parcialmente diastereoisoméricamente enriquecido, que comprende:
- -
- mezclar una mezcla racémica o parcialmente enriquecida de (R)- y (S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida con ácido (S)-pirrolidona-5-carboxílico en un disolvente;
- -
- calentar opcionalmente el medio de reacción a reflujo;
- -
- permitir enfriarse a dicho medio de reacción;
- -
- separar un sólido de la disolución.
Preferiblemente, las sales parcialmente
diastereoisoméricamente enriquecidas según la invención tienen una
relación molar de diastereoisómeros mayor que
\hbox{2, más
preferiblemente mayor que 3, lo más preferiblemente mayor que
4.}
Según otra realización, la invención afecta a un
método para obtener una sal de ácido
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico
esencialmente diastereoisoméricamente puro o una sal de ácido
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico
parcialmente diastereoisoméricamente enriquecida, que comprende:
- -
- mezclar una mezcla racémica o parcialmente enriquecida de 2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida con ácido (S)-pirrolidona-5-carboxílico en un disolvente;
- -
- calentar opcionalmente el medio de reacción a reflujo;
- -
- permitir enfriarse a dicho medio de reacción;
- -
- separar un sólido de la disolución;
recristalizando opcionalmente:
- -
- mezclando opcionalmente el sólido y un disolvente;
- -
- calentando opcionalmente el medio de reacción a reflujo;
- -
- permitiendo enfriarse a dicho medio de reacción;
- -
- separando un sólido de la disolución;
- -
- secando el sólido.
La etapa de recristalización puede alcanzarse
tantas veces como el experto en la técnica lo estime necesario para
obtener la relación deseada de diastereoisómeros. Preferiblemente,
las sales esencialmente diastereoisoméricamente puras según la
invención tienen un exceso diastereoisomérico mayor que 96%, más
preferiblemente mayor que 97%, lo más preferiblemente mayor que
98%.
Preferiblemente, la (R)- o
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
esencialmente enantioméricamente pura obtenida según la presente
invención, tiene un exceso enantiomérico mayor que 96%, más
preferiblemente mayor que 97%, lo más preferiblemente mayor que
98%.
Según otra realización, la invención proporciona
un procedimiento para preparar una (R) o
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
esencialmente enantioméricamente pura.
Se ha notado, sorprendentemente, que el
procedimiento según la presente invención hace posible obtener, en
una planta industrial, (S) o
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)-piperazin-1-il]-etoxiacetamida
con una eficacia de producción muy alta, y permite la separación de
hasta 270 g de
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
esencialmente enantioméricamente pura por kg de una mezcla racémica
de (R) y
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida.
La cantidad de un enantiómero con respecto al
otro se expresa de forma conveniente como el porcentaje de exceso
enantiomérico, que se abrevia como "% ee". El porcentaje de
exceso enantiomérico puede calcularse como sigue:
%\ ee = [([A]
- [B]) : ([A] + [B])]\ x\
100.
donde [A] es la concentración de
uno de los enantiómeros, y [B] es la concentración del otro
enantiómero. En un material completamente resuelto, el exceso
enantiomérico es igual en peso al material total, por lo que el %
ee es 100%. En este caso, la pureza óptica del compuesto será de
100%. La concentración de cada uno de los enantiómeros se expresa,
por supuesto, en la misma base, y puede expresarse en cualquier peso
de base molar porque los enantiómeros tienen el mismo peso
molecular.
El método de HPLC quiral usado para determinar
la pureza óptica es como sigue: Acerca de la muestra, se disolvió
en la fase móvil y la concentración se ajustó para ser
aproximadamente 1 mg/mL.
- Detector: fotómetro de absorción de luz UV (210 nm)
- Columna: Daicel Chiralpak AD de 10 \mum de 250 x 4,6 mm
- Temperatura de la columna: Temperatura ambiente
- Fase móvil: n-Hexano/Isopropanol (50:50)
- Caudal: 1 mL/min
Intervalo de la medida del pico: oscila dentro
de los 20 minutos posteriores a la inyección de la muestra.
Tiempo de retención:
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida,
aproximadamente 6 a 8 minutos.
Tiempo de retención:
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida,
aproximadamente 11 a 15 minutos.
La cantidad del isómero (R) (%) se calculó
mediante la siguiente ecuación
Cantidad\ de\
isómero\ (R)\ (%) = \frac{P^{R}}{P^{R} + P^{s}} \times
100
P^{R}: porcentaje de área del pico del isómero
(R)
P^{S}: porcentaje de área del pico del isómero
(S).
Los ejemplos que siguen ilustran el
procedimiento según la presente invención y muestran detalles de
operación con referencia a realizaciones preferidas de la
invención, entendiéndose claramente que la invención no está
limitada a estas condiciones específicas de operación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
En un reactor de vidrio de doble camisa de 3 L,
se introdujo ácido
(S)-pirrolidona-5-carboxílico
(100 g - 0,775 moles), una mezcla racémica de
2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
(300 g - 0,775 moles) y 1200 mL de una mezcla de
AcOEt-MeOH (acetato de etilo 4 : metanol 1). El
medio de reacción se puso a reflujo hasta que se observó la
completa disolución del sólido. El medio de reacción se enfrió
entonces a 20ºC en 11 horas, después se agitó a 20ºC durante 24
horas. Después de la filtración, el sólido se lavó con 2x250 mL de
una mezcla de AcOEt-MeOH (9:1). El peso del sólido
húmedo, es decir, la sal de ácido
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico
parcialmente diastereoisoméricamente enriquecido, fue 165,6 g.
150 g de sal de ácido
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico
parcialmente diastereoisoméricamente enriquecido se reintrodujeron
en un reactor de vidrio de doble camisa de 3 L con 600 mL de
AcOEt-MeOH (4:1). La mezcla se puso a reflujo
durante 2 horas y se dejó enfriar a 20ºC en 12 horas. Después de 5
horas a 20ºC, los cristales se filtraron, se lavaron con
AcOEt-MeOH (9:1) (250 mL). El peso de los cristales
secos fue 102 g.
El rendimiento de la sal de ácido
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico
esencialmente diastereoisoméricamente pura es de 27% (respecto a un
rendimiento máximo de 50%).
Exceso diastereomérico: 96%
Punto de fusión: 159,5ºC.
1H RMN (dmso d6) \delta (ppm) 7,85 (s ancho,
1H), 7,52 (s ancho, 1H), 7,40-7,14 (m, 9H), 4,29 (s,
1H), 4,02 (1H, m), 3,78 (s, 2H), 3,54 (t, 2H),
2,60-2,57 (m, 4H), 2,40-2,20 (m,
4H), 2,07-2,16 (m, 2H), 1,96 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
25 g de los cristales mencionados anteriormente
se dispersaron en una suspensión de agua-tolueno
seguido de la adición de 10 g de NaOH al 50%. La mezcla se agitó de
forma magnética a temperatura ambiente hasta que se observó la
homogeneización de las dos capas. La mezcla de reacción se
transfirió en un embudo de separación de 1 L y las fases orgánica y
acuosa se dejaron decantar. La fase acuosa se extrajo después tres
veces por 100 mL de tolueno, las fases orgánicas se recogieron y se
lavaron dos veces con agua. El disolvente se destiló a presión
reducida para dar
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
esencialmente enantioméricamente pura como un compuesto oleoso que
cristalizó dejándole estar. Rendimiento: 20 g (rendimiento:
100%).
Exceso enantiomérico = 96%
1H RMN (dmso d6) \delta (ppm) 7,80 (s ancho,
1H), 7,36-7,14 (m, 9H), 6,43 (s ancho, 1H), 4,20 (s,
1H), 3,92 (s, 2H), 3,57 (t, 2H), 2,54-2,51 (m, 4H),
2,37-2,30 (m, 4H)
Se obtuvo un producto esencialmente
enantioméricamente/diastereoméricamente puro que tenía la pureza
óptica necesaria para una aplicación farmacéutica, que es de 96%
para la presente aplicación.
Claims (7)
1. Un compuesto seleccionado de
sal de ácido
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico;
sal de ácido
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(S)-pirrolidona-5-carboxílico;
sal de ácido
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(R)-pirrolidona-5-carboxílico;
o
sal de ácido
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida-(R)-pirrolidona-5-carboxílico.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, cuyo
compuesto tiene un exceso diastereoisomérico mayor que 96%.
3. Un procedimiento para preparar
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
o
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida,
que comprende la resolución química de una mezcla de (R)- y
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
en presencia de ácido
(S)-pirrolidona-5-carboxílico
o ácido
(R)-pirrolidona-5-carboxílico.
4. El procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque la resolución química se lleva a cabo
en presencia de un disolvente o una mezcla de disolventes.
5. El procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque el disolvente es una mezcla de acetato
de etilo y metanol.
6. Un procedimiento para preparar
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
con un exceso enantiomérico mayor que 96%, o
(R)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
con un exceso enantiomérico mayor que 96%, según la reivindicación
3, caracterizado porque comprende la resolución química de
una mezcla de (R) y
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
en presencia de ácido
(S)-pirrolidona-5-carboxílico
o ácido
(R)-pirrolidona-5-carboxílico.
7. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque la mezcla de (R)
y
(S)-2-[4-(4-clorobencidril)piperazin-1-il]-etoxiacetamida
es una mezcla racémica.
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