ES2215406T3 - Sintesis del acido ciclohexilfenilglicolico opticamente activo y sus esteres. - Google Patents

Sintesis del acido ciclohexilfenilglicolico opticamente activo y sus esteres.

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Abstract

Método para obtener un enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico de estructura (I) comprendiendo dicho método las etapas siguientes: (a) proporcionar una solución que contiene ácido ciclohexilfenilglicólico racémico y un enantiómero aislado del metiléster de tirosina; (b) crear una sal principalmente de uno de los diastereoisómeros y extraerla de la solución; (c) separación de la sal diastomérica de dicha solución; y (d) liberación de dicho enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico de la sal diastomérica.

Description

Síntesis del ácido ciclohexilfenilglicólico ópticamente activo y sus ésteres.
La presente invención se refiere a un método de resolución de ácido ciclohexilfenilglicólico y a la preparación de ésteres fenilciclohexilglicolato ópticamente activos.
El ácido ciclohexilfenilglicólico (también denominado en lo sucesivo "CHPGA") se usa como materia prima en la fabricación de compuestos que tienen actividades biológicas y terapéuticas importantes. A este tipo de compuestos pertenecen, por ejemplo, oxfenciclimina, bromuro de oxifenonio, bromuro de oxipirronio, yoduro de oxisonio, oxibutinina (fenilciclohexilglicolato de 4-dietilamino-2-butinilo) y sus metabolitos, como desetiloxibutinina (fenilciclohexilglicolato de 4-etilamino-2-butinil). La importante relación que existe entre la esteroquímica y la actividad biológica es bien conocida. Por ejemplo, se ha demostrado que los enantiómeros (S) de oxibutinina y desetiloxibutinina proporcionan un tratamiento superior para la incontinencia urinaria, según se revela en las patentes US nº 5.532.278 y nº 5.677.346. También se ha sugerido que el enantiómero (R) de oxibutinina es un candidato a fármaco útil [Noronha-Blob et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 256, 562-567 (1991)].
En general, el CHPGA se prepara mediante uno de dos métodos: (1) hidrogenación selectiva del ácido fenilmandélico o de ésteres fenilmandelato, como se muestra en el Esquema 1; o (2) adición de un haluro de ciclohexil magnesio a fenilglioxilato como se muestra en el Esquema 2.
Esquema 1
1
R es hidrógeno o alquilo inferior
Esquema 2
2
La síntesis asimétrica de los enantiómeros individuales de CHPGA se ha abordado siguiendo las líneas del Esquema 2, por adición de reactivos de Grignard a un éster quiral auxiliar del ácido glioxílico para dar una mezcla de ésteres diastereoisómeros. Además, se ha publicado una síntesis asimétrica en etapas múltiples de (R)-CHPGA a partir de (D)-arabinosa usando reactivos de Grignard. En general, para la adición se usan reactivos primarios simples alquilo o fenilo de Grignard (o alquilolitio) y parece que la adición de sales inorgánicas (por ejemplo, ZnCl_{2}) aumenta la diastereoselectividad de los productos.
Tal como se expone en el Esquema 3 siguiente, el éster quiral simple en el que R* es el residuo de un alcohol quiral, puede convertirse directamente a fármacos o candidatos a fármacos quirales mediante la esterificación trans (R'= acetato), o hidrolizado para obtener el CHPGA quiral (R'= H).
Esquema 3
3
Si bien los métodos de síntesis asimétricos mencionados anteriormente son adecuados para muchos propósitos, los rendimientos químicos son malos en algunos casos y la estereoselectividad no es siempre alta. Además, los reactivos quirales auxiliares que dan buenos rendimientos y una estereoselectividad más alta son a menudo bastante caros. Por lo tanto, estos procedimientos tienen a menudo un coste prohibitivo para usarse en la producción a escala comercial de los compuestos quirales farmacéuticos.
Una alternativa potencial a la síntesis asimétrica es la resolución del CHPGA racémico. Dicha resolución puede realizarse a escala analítica usando agentes para resolución como efedrina, quinina y (+) y (-)-anfetamina. Sin embargo, estos agentes de resolución son caros y hacen que los procedimientos conocidos de resolución sean tan poco prácticos como la síntesis asimétrica conocida. Además, los procedimientos de resolución que usan estos agentes proporcionan una mala estereoselectividad. La mala estereoselectividad necesita de etapas de recristalización múltiples para aislar cada enantiómero de CHPGA por separado, lo que se suma a los costes de producción de los productos farmacéuticos quirales elaborados a partir de estos precursores. Por lo tanto, es necesario disponer de un método más eficiente y económico para preparar los enantiómeros aislados de CHPGA a escala comercial.
Como se muestra anteriormente en el Esquema 3, los enantiómeros separados de CHPGA se pueden esterificar para producir (S) y (R)-oxibutinina. Este procedimiento fue publicado por Kachur et al. en J. Pharmacol. Exper. Ther. 247, 867-872 (1988) usando el método de Mitsunobu. Brevemente, los enantiómeros (R) y (S) de oxibutinina se prepararon acoplando directamente los enantiómeros de CHPGA por separado con 1-N,N-dietilaminobutinol usando dietil azodicarboxilato y trifenil fosfina como reactivos de acoplamiento. Sin embargo, la reacción de Mitsunobu tiene varias desventajas. Por ejemplo, los reactivos de acoplamiento mencionados anteriormente son bastante caros y la reacción da lugar a la formación de óxido de trifenilfosfina, un subproducto que es muy difícil de eliminar. Por lo tanto, el rendimiento suele ser bajo y se necesita una purificación extensa para aislar el enantiómero oxibutinina. Por tales motivos, el acoplamiento directo que se usa en este procedimiento anterior no resulta atractivo para trabajar a escala comercial.
Por lo tanto, es deseable disponer de un método más eficiente y económico para producir oxibutinina quiral y sus compuestos relacionados a escala industrial. Un método preparativo a escala para la producción de los enantiómeros de CHPGA para su uso como precursores, así como un método más cómodo y económico para la posterior esterificación, cubriría esta necesidad. Estos métodos deberían proporcionar compuestos de alta pureza con rendimientos químicos altos con pocas etapas en el procedimiento, lo que hace que sean prácticos para su uso en la producción comercial de oxibutinina ópticamente activa y compuestos relacionados.
Sumario de la invención
La necesidad anterior se satisface, se superan las limitaciones de los métodos anteriores y se alcanzan otros beneficios de acuerdo a los principios de la presente invención, que en un aspecto se refiere a un procedimiento para la resolución del ácido ciclohexilfenilglicólico (CHPGA) racémico en sus enantiómeros individuales que tienen las fórmulas I_{r} y I_{s}.
4
El procedimiento de la invención para la preparación de un enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico comprende:
(a)
proporcionar una solución que contiene ácido ciclohexilfenilglicólico racémico y un enantiómero aislado del metiléster de tirosina;
(b)
crear una sal principalmente de uno de los diastereoisómeros y extraerla de la solución;
(c)
separación de la sal diastomérica de dicha solución; y
(d)
liberación del enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico de la sal diastomérica.
En otro aspecto, la invención se refiere a las sales diastereisoméricas, sal metiléster de L-tirosina del ácido (S)-ciclohexilfenilglicólico y sal metiléster de D-tirosina del ácido (R)-ciclohexilfenilglicólico, que cristalizan cuando el metiléster de L-tirosina o el metiléster de D-tirosina, respectivamente, se combinan con el ácido ciclohexilfenilglicólico racémico en el procedimiento anterior.
En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un enantiómero aislado de estructura (II)
5
en el cual R^{1} se selecciona de entre un grupo formado por hidrógeno o -CH_{2}R^{2}, en el cual R^{2} se selecciona entre un grupo formado por azida, hidroxi, halo o -NR^{3}R^{4}, en el cual R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un alquilo inferior, un bencilo o un metoxibencilo. El método comprende las etapas siguientes:
(a)
Reacción entre el enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico obtenido usando el procedimiento de resolución que se esboza anteriormente con un cloroformato de alquilo en disolvente orgánico; y
(b)
Adición al producto activado de la etapa (a) de un derivado alcohol propargilo con una cadena lateral de estructura (III)
6
en la cual R^{1} es tal como se ha definido anteriormente, para producir el enantiómero aislado de estructura (II).
En este otro aspecto la invención se refiere a la preparación de un enantiómero aislado de estructura (II) usando el procedimiento de acoplamiento mencionado anteriormente en el cual el enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico de estructura (I) se obtiene usando el procedimiento de resolución que se esboza anteriormente.
Las ventajas del presente procedimiento de resolución con respecto al método anterior son las siguientes: una mayor eficiencia, menos etapas de procesado y un agente para la resolución de más fácil acceso. Los procedimientos previos de resolución utilizan epinefrina como agente de resolución, por ejemplo, lo que requiere un procedimiento de cristalización en múltiples etapas para obtener (S)-CHPGA (por ejemplo, 98-99% ee). El rendimiento global de estas etapas es aproximadamente del 30%. El procedimiento que se describe en este documento, que utiliza un enantiómero de metiléster de tirosina, da un rendimiento del 42% de un diastereoisómero con un 99% ee en una sola etapa de resolución. (Obsérvese que el rendimiento máximo teórico para una resolución de un racemato es del 50%). Además, el uso y transporte de efedrina y sus derivados ha sido objeto de un mayor análisis por parte de la DEA y otras agencias mundiales de vigilancia del consumo de drogas en los últimos años, lo que eleva el precio y hace que la disponibilidad de las materias primas sea poco fiable. No hay ninguna restricción legal de este tipo que se aplique a L-tirosina o sus derivados. Ventajas similares se aplican a las sales de D-glucamina, D-treo-2-amino-1-(4-nitrofenil)-1,3-propanediol, 1,2-diaminociclohexano y 2-fenilglicinol, pero se prefiere usar las sales de metiléster de tirosina.
Descripción detallada
Las representaciones gráficas de los compuestos racémicos, tanto ambirracémicos como monorracémicos o los compuestos enantiómeros puros que se usan en este documento proceden de Maehr, J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985): para indicar la configuración absoluta de un elemento quiral se utilizan cuñas continuas y discontinuas; las líneas onduladas indican la negación de cualquier implicación estereoquímica que el enlace que representa pudiera generar, habitualmente una mezcla racémica; y las cuñas exteriores y las líneas de puntos o discontinuas indican los compuestos enantiómeros puros de configuración absoluta indeterminada. Así, por ejemplo, la fórmula (I) pretende incluir ambos enantiómeros puros del ácido ciclohexilfenilglicólico:
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El término "exceso de enantiómeros" es bien conocido en este campo y se define como la resolución de ab - a + b como se muestra en la fórmula:
ee_{a}=\left(\frac{conc. \ de \ a - conc. \ de \ b}{conc. \ de \ a + conc. \ de \ b}\right)x 100
El término "exceso de enantiómeros" está relacionado con el término más antiguo "pureza óptica" porque ambos miden el mismo fenómeno. El valor de ee será un número entre 0 y 100, siendo el cero una mezcla racémica y 100 una mezcla pura de un solo enantiómero. Un compuesto que en la etapa pudiera denominarse con una pureza óptica del 98% ahora se describe con mayor precisión con un 96% ee; en otras palabras, un 90% ee refleja la presencia de un 95% de uno de los enantiómeros y de un 5% del otro en el material en cuestión.
"Alquilo", tal como se usa en este documento, se refiere a los residuos de hidrocarbonos saturados que contienen veinte o menos carbonos en cadenas lineales o ramificadas, así como estructuras cíclicas que tienen al menos un grado de insaturación. Un "alquilo inferior" es el que tiene 6 o menos átomos de carbono.
"Alquenilo", tal como se usa en este documento, se refiere a los residuos de hidrocarbonos que contienen veinte o menos carbonos en cadenas lineales o ramificadas, así como estructuras cíclicas que tienen al menos un grado de insaturación. Un "alquenilo inferior" es el que tiene 6 o menos átomos de carbono. El término "% en peso" es intercambiable con el de "peso%" y tiene el mismo significado. El término "equiv.", tal como se usa en este documento, se refiere a los equivalentes molares.
A menos que se indique lo contrario, los reactantes y reactivos que se usan en los procedimientos de la presente invención que se describe en este documento son los materiales disponibles habitualmente. Este tipo de materiales puede prepararse de la forma más adecuada con los procedimientos preparatorios convencionales o puede adquirirse de los proveedores comerciales.
Tal como se ha expuesto anteriormente, el presente procedimiento de preparación de un enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico comprende:
(a)
proporcionar una solución que contiene ácido ciclohexilfenilglicólico racémico y un enantiómero aislado del metiléster de tirosina;
(b)
crear una sal principalmente de uno de los diastereoisómeros y extraerla de la solución;
(c)
separación de la sal diastomérica de dicha solución; y
(d)
liberación del enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico de la sal diastomérica.
En una realización, la solución de la etapa (a) se realiza disolviendo una mezcla de ácido ciclohexilfenilglicólico racémico y un enantiómero aislado de metiléster de tirosina en acetonitrilo y agua con calentamiento para formar una solución y la etapa (b) se realiza dejando enfriar la solución, con lo cual cristaliza una sal principalmente de uno de los diastereómeros. La liberación del enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico a partir de la sal diastereoisómera puede realizarse por la adición de la sal diastereoisómera a una mezcla de tolueno y un ácido mineral acuoso. La solución resultante de tolueno se puede reducir a continuación en volumen y enfriar. El producto enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico puede separarse a continuación mediante filtración. Además, si se desea, el metiléster de tirosina puede recuperarse.
En otra realización preferida adicional, el enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico obtenido con el uso del procedimiento de resolución esbozado anteriormente se hace reaccionar con cloroformato de alquilo en un disolvente orgánico para formar un anhídrido mixto; y a ese anhídrido mixto se añade un alcohol propargilo con cadena lateral de estructura (III). En una realización preferida, el cloroformato de alquilo es isobutilcloroformato.
Resolución del ácido (S) ó (R)-ciclohexilglicólico
El procedimiento de resolución de la presente invención proporciona un método económico y eficiente para la preparación de un enantiómero aislado a partir de un CHPGA racémico mediante la formación de la sal diastereoisómera con (L) o (D)-metiléster de tirosina, a la que también se hace referencia en este documento como "(L) o (D)-TME". El procedimiento consiste en tres partes, que se ilustran y describen a continuación: Parte 1: Preparación de la sal diastereoisómera (S)-CHPGA-(L)-TME o de la sal diastereoisómera (R)-CHPGA-(D)-TME; Parte 2: Preparación de (S) o (R) CHPGA; y Parte 3: Recuperación de (L) o (D)-metiléster de tirosina. La capacidad de recuperar el agente de resolución con un rendimiento alto es una característica ventajosa del procedimiento de la invención, ya que reduce mucho los costes al permitir reciclar el agente de resolución.
Para facilitar la comprensión, en las siguientes reacciones se representan la sal diastereoisómera (S)-CHPGA-(L)-TME, y el enantiómero puro (S)-CHPGA. Sin embargo, podría representarse la serie de enantiómeros (R) y producirse de forma similar utilizando el enantiómero contrario TME.
Parte 1
Preparación de la sal diastereómera del éster metilo de (S)-CHPGA-(L)-tirosina
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Para su uso en el procedimiento de la Parte 1, la materia prima racémica inicial (S,R)-ácido ciclohexilfenilglicólico (CHPGA) puede prepararse mediante el procedimiento descrito anteriormente, es decir, (1) hidrogenación selectiva de ácido fenilmandélico o de ésteres fenilmandelato o (2) adición de un haluro de ciclohexil magnesio al fenilglioxilato. El ácido mandélico y el ácido fenilglioxílico, también conocido como ácido benzoilfórmico, pueden adquirirse comercialmente. El ácido fenilmandélico puede prepararse por adición de un reactivo de Grignard de bromurofenil magnésico a oxalato dietilo seguida por hidrólisis. El enantiómero (L) de metiléster de tirosina también puede obtenerse fácilmente de proveedores comerciales, al igual que (D)-tirosina, que puede esterificarse a continuación para producir (D)-metiléster de tirosina usando técnicas convencionales como la esterificación catalizada por ácido con metanol.
El diastereoisómero del procedimiento presente se produce disolviendo CHPGA racémico y una cantidad apropiada de un enantiómero de metiléster de tirosina en a un disolvente adecuado y provocando después la insolubilización de un diastereoisómero. Por ejemplo, se pueden disolver CHPGA racémico y aproximadamente 0,5 equivalentes molares de (L)-metiléster de tirosina o (D)-metiléster de tirosina en una mezcla de acetonitrilo y agua. Cuando el disolvente consiste en aproximadamente un 10% en peso de agua en acetonitrilo, la solución puede conseguirse por calentamiento, preferiblemente por calentamiento hasta reflujo (aproximadamente 78ºC). Después de calentar la solución durante un tiempo suficiente para conseguir la disolución completa, habitualmente aproximadamente 5 minutos bajo reflujo, seguido por enfriamiento, preferiblemente hasta aproximadamente 0-5ºC, la sal diastereoisómera (S)-CHPGA-(L)-TME o (R)-CHPGA-(D)-TME, dependiendo del enantiómero de TME utilizado, cristaliza en la solución. Los mejores rendimientos se obtienen cuando la temperatura de enfriamiento se mantiene hasta que la cristalización de la sal del diastereoisómero es completa, habitualmente en un periodo que dura cuatro horas aproximadamente. Los cristales de la sal se separan a continuación de la solución, por ejemplo por filtración. El producto cristalino se puede lavar con el disolvente y secarse. Cuando el disolvente es agua/acetonitrilo, es eficaz un secado bajo vacío aproximadamente a 40-50ºC. El chorro del destilado puede guardarse para su posterior racemización y recuperación del CHPGA residual. La racemización puede efectuarse con ácidos minerales acuosos, en particular ácido sulfúrico acuoso en etanol.
Parte 2
Preparación de (S)-CHPGA
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En la Parte 2, el enantiómero CHPGA producido, (S) o (R)-CHPGA, se libera de la sal diastomérica. Para la preparación de (S)-CHPGA, la sal (S)-CHPGA-(L)-TME obtenida en la Parte 1 se añade y se disuelve para formar una solución que contiene aproximadamente un 15% en peso del sustrato en tolueno. La solución se trata con un exceso de ácido mineral diluido, como 1,1 equivalentes de HCl o H_{2}SO_{4} 0,5 M. Tras la disolución de la sal diastereoisómera, esencialmente todo el enantiómero TME se ha convertido en sal clorhidrato. La mezcla de sal diastereoisómera puede calentarse aproximadamente hasta 40-50ºC durante aproximadamente 10 minutos para facilitar la disolución de los sólidos. Una separación de fases da lugar a una solución acuosa que contiene (L)-TME-HCl y una solución orgánica de (S)-CHPGA en tolueno. La fase acuosa se separa de la solución orgánica y se guarda para la recuperación del metiléster de tirosina en la etapa 3 siguiente. Un método habitual de separación que puede usarse en todos los procedimientos que se describen en este documento es la sedimentación gravitacional seguida por el drenaje de la fase acuosa a través de una espita en la parte inferior del vaso de reacción.
La fase orgánica de tolueno que contiene el (S)-CHPGA puede lavarse una segunda vez con ácido mineral, como se ha especificado anteriormente, y se calienta. La fase orgánica y la fase acuosa se separan a continuación y la fase acuosa se desecha junto a la capa de residuos, es decir, la capa que separa ambas fases. Preferiblemente, la fase orgánica de tolueno que se conserva se concentra a continuación, habitualmente por destilación con vacío, hasta un peso que es aproximadamente 2,1 a 2,3 veces el peso de la sal diastereoisómera presente originalmente, seguido por un enfriamiento gradual hasta 0-5ºC para iniciar la cristalización del enantiómero (S) aislado de CHPGA, como se indica por la formación de un lodo espeso. Este lodo se enfría al menos durante una hora para garantizar que la cristalización es completa y a continuación se filtra para aislar el (S)-CHPGA. La pasta de (S)-CHPGA se seca a continuación bajo vacío a la vez que se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 40-45ºC.
Parte 3
Recuperación del (L)-metiléster de tirosina
La fase acuosa que contiene el (L)-TME-HCl o (D)-TME-HCl guardado en la Parte 2 se enfría, preferiblemente hasta aproximadamente 0-5ºC. Mientras se mantiene el enfriamiento de la temperatura se valora la solución acuosa con NaOH 0,5 M hasta un pH de aproximadamente 9,0. Habitualmente se formará un lodo fino a medida que precipite el enantiómero de TME. El enantiómero de TME se aísla por filtración, se lava con agua desionizada y se seca bajo vacío a una temperatura de aproximadamente 40-50ºC.
El procedimiento de resolución de la presente invención establecido anteriormente se ilustra a través de los siguientes ejemplos, que no son limitativos:
Ejemplo 1
Parte 1
Preparación de la sal diastereoisómera de (S)-CHPGA-(L)-metiléster de tirosina
Se cargó una cubeta de reacción de 2 litros con 100,0 g de CHPGA racémico, 41,7 g de (L)-TME (equivalente a 0,5), 549,2 g de CH_{3}CN y 54,8 g de agua desionizada. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo aproximadamente hasta 78ºC durante aproximadamente 5 minutos. La solución se dejó enfriar a continuación a una temperatura entre 0-5ºC durante un periodo de 2 horas y se mantuvo con enfriamiento (0-5ºC) aproximadamente durante 2 horas. La solución se filtró para aislar la sal diastereoisómera de (S)-CHPGA-(L)-TME y la pasta de la sal se lavó con 130 g de CH_{3}CN enfriado (0-5ºC). La pasta de sal se secó en vacío a 40-50ºC y el disolvente residual que quedaba en la pasta fue 0,5%. Rendimiento = 77,1 g (42,1% molar); el >99,0% (S).
Parte 2
Preparación de (S)-CHPGA
Una cubeta de reacción de 1000 ml se cargó con 77,1 g (S)-CHPGA-(L)-TME procedente de la Parte 1, 447,0 g de tolueno, 339,2 g de HCl 0,5 M (equivalente a 1,1) y se calentó hasta 40-50ºC con agitación hasta que los sólidos se disolvieron (aproximadamente 10 minutos). Mientras se mantenía la temperatura en 40-50ºC se separaron las fases orgánicas y acuosas después de aproximadamente 10 minutos. Las fases se dividieron y la fase acuosa (parte inferior) que contenía el (L)-TME-HCl se guardó para la recuperación en la Parte 3 a continuación. Se recuperaron aproximadamente 370 g de fase acuosa.
A la fase orgánica de tolueno se añadieron otros 169,6 g de HCl 0,5 M (equivalente a 0,6) y la solución se calentó hasta una temperatura entre 40-50ºC mientras se agitaba durante aproximadamente 10 minutos. Las fases de tolueno y acuosa se dejaron separar (aproximadamente 10 minutos) mientras se mantenía la temperatura entre 40-50ºC. Las fases se dividieron y se desecharon la fase acuosa (inferior) y la capa de residuos.
La fase orgánica se concentró mediante destilación al vacío hasta un peso final de 168,0 g y después se enfrió hasta 0-5ºC durante un periodo de aproximadamente una hora, durante el cual se formó espontáneamente un lodo espeso. La agitación se ajustó según fuera necesario. El lodo se enfrió a 0-5ºC durante una hora más. El lodo se filtró para recuperar el (S)-CHPGA. La pasta del filtro de (S)-CHPGA se secó al vacío a 40-45ºC y el disolvente residual que quedaba en la pasta fue 0,2%. Rendimiento = 33,8 g (85% molar); el 99,0%; pureza química (% del área en HPLC) >99,0%.
Parte 3
Recuperación de (L)-metiléster de tirosina
Un vaso de 2 litros se cargó con la fase acuosa guardada en la Parte 2 (370 g). La solución se enfrió a 0-5ºC y la temperatura de enfriamiento se mantuvo a la vez que se ajustaba con NaOH 0,5 M hasta un pH de 9,0 \pm 0,5 aproximadamente durante 30 minutos. Precipitó un lodo fino formado con (L)-TME. El lodo se filtró y la pasta de (L)-TME se lavó con 154 g de agua desionizada. La pasta se secó al vacío a 40-50ºC y el disolvente residual que quedaba en la pasta fue <1,0%, rendimiento: 30,5 g (L)-TME (87% molar).

Claims (9)

1. Método para obtener un enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico de estructura (I)
10
comprendiendo dicho método las etapas siguientes:
(a)
proporcionar una solución que contiene ácido ciclohexilfenilglicólico racémico y un enantiómero aislado del metiléster de tirosina;
(b)
crear una sal principalmente de uno de los diastereoisómeros y extraerla de la solución;
(c)
separación de la sal diastomérica de dicha solución; y
(d)
liberación de dicho enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico de la sal diastomérica.
2. Método según la reivindicación 1, que comprende además la etapa de recuperación de dicho metiléster de tirosina.
3. Método según la reivindicación 1, que comprende las etapas siguientes:
(a)
disolución de una mezcla formada por el ácido ciclohexilfenilglicólico racémico y un enantiómero aislado de metiléster de tirosina en acetonitrilo y agua para formar una solución;
(b)
dejar enfriar dicha solución, con lo cual cristaliza una sal principalmente de uno de los diastereómeros.
(c)
separación de dicha sal diastereomérica a partir de dicha solución; y
(d)
liberación del enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico a partir de dicha sal diastereoisómera.
4. Método según la reivindicación 1, en el que dicha liberación del enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico a partir de la sal diastereoisómera se realiza por la adición de dicha sal diastereomérica a una mezcla de tolueno y un ácido mineral acuoso para formar una solución de tolueno que contiene dicho enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico, reducción de dicha solución de tolueno hasta aproximadamente 2,1 a 2,3 veces el peso de la sal diastereomérica presente inicialmente, enfriando hasta 0-5ºC y extracción por filtración dicho enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico.
5. Método según la reivindicación 1, en el que dicho enantiómero del metiléster de tirosina es L-metiléster de tirosina y dicho enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico es el enantiómero (S).
6. Sal del (S)-ácido ciclohexilfenilglicólico y L-metiléster de tirosina.
7. Sal del (R)-ácido ciclohexilfenilglicólico y D-metiléster de tirosina.
8. Método para la preparación de un enantiómero aislado de estructura (II)
11
en el cual R^{1} se selecciona de entre un grupo formado por hidrógeno o -CH_{2}R^{2}, en el cual R^{2} se selecciona entre un grupo formado por azida, hidroxi, halo o -NR^{3}R^{4}, en el cual R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un alquilo que tiene 6 o menos átomos de carbono, un bencilo o un metoxibencilo;
comprendiendo dicho método las etapas siguientes:
(a)
reacción del enantiómero aislado liberado del ácido ciclohexilfenilglicólico preparado según el método previsto en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con un cloroformato alquilo en un disolvente orgánico; y
(b)
adición del producto de la etapa (a) en un derivado alcohol propargilo con una cadena lateral de estructura (III)
12
en la cual R^{1} es tal como se ha definido anteriormente, para producir el enantiómero aislado de estructura (II).
9. Método según la reivindicación 5 u 8, en el que dicho cloroformato alquilo es isobutilcloroformato.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6180823B1 (en) * 1998-11-06 2001-01-30 Sepracor Inc. Stereoselective process for alkyl phenylglycolic acids
US6777576B2 (en) 2000-11-07 2004-08-17 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid intermediate therefor and production method thereof
US6825378B2 (en) * 2003-03-28 2004-11-30 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the synthesis of enantiomerically pure cyclohexylphenyl glycolic acid
CN103012231B (zh) * 2012-12-14 2015-08-05 沈阳药科大学 格隆溴铵手性对映体的制备方法和应用
CN103772188B (zh) * 2014-02-25 2015-09-23 成都百事兴科技实业有限公司 R-(+)-α-环己基扁桃酸的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB708370A (en) * 1950-12-27 1954-05-05 Albert Boehringer Process for the production of scopolamine-bromobutylate
GB750156A (en) * 1953-03-23 1956-06-13 Wellcome Found Improvements in cyclohexyl-phenyl-amino-propanols
US2837525A (en) * 1955-07-12 1958-06-03 Sterling Drug Inc 1-thienyl-1-cycloalkyl (or aryl)-3-(aliphatic-tertiary-amino)-1-hydroxy-lower-alkanes and preparation thereof
NL267508A (es) * 1960-07-26
JP2651411B2 (ja) * 1988-06-13 1997-09-10 日本ヘキスト・マリオン・ルセル株式会社 アルキルアミノアセチレングリコール酸エステルの製法
IL91377A (en) * 1988-09-14 1996-09-12 Nippon Shinyaku Co Ltd Derivatives of botinylamine glycolate
EP0915826A4 (en) * 1996-07-01 1999-12-29 Bridge Pharma Inc SPASMOLYTIC AGENT FOR SMOOTH MUSCLE, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE RELATING TO THIS AGENT

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