CN103772188B - R-(+)-α-环己基扁桃酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备方法，属于有机化学领域，具体包括：S1.反应：反应釜中加入乙腈、水、α-环己基扁桃酸、L-酪氨酸甲酯，反应后降温过滤，固体用于回收L-酪氨酸甲酯及S-（＋）-α-环己基扁桃酸，滤液备用；S2.分离：滤液减压浓缩得油状物，向油状物中加入甲苯和水，静置分层，有机相用于下步操作；S3.析晶：包括一次析晶和二次析晶；S4.干燥：将一次析晶和二次析晶所得R-（＋）-α-环己基扁桃酸在温度≤50℃的条件下干燥，制得干品R-（＋）-α-环己基扁桃酸。本发明提供的R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备方法具有操作简单、生产成本低，收率高、能耗小、所得产品光学纯度高的优点。

Description

R-(+)-α-环己基扁桃酸的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备方法。
背景技术
R-（＋）-α-环己基扁桃酸，CAS：611-71-2，分子式：C8H8O3，分子量：152.15，结构式：外观为白色鳞片状固体，熔点：131-133℃，比旋光度：-150°（C=2.5，H2O）。手性α-环己基扁桃酸不仅可以用来合成奥昔布宁和脱乙基奥昔布宁等解痉药，还可以用来合成奥芬溴铵和羟苄利明等抗胆碱药；相比较它们的消旋结构，光学活性的药物更有高效的药理作用。因此，单一对映体α-环己基扁桃酸的市场前景非常巨大。α-环己基扁桃酸是一种重要的有机合成中间体，广泛地用于农药和医药等合成。随着其市场的不断扩展，对α-环己基扁桃酸的需求不断增加，应用范围也逐渐拓宽。
目前R-（＋）-α-环己基扁桃酸的合成方法主要有不对称合成及拆分两种方式。现有方法虽取得了较好的结果，但同时也有一些不足之处，如产物中都含有杂质，并且通常存在产品收率低、成本高和环境污染严重等缺点，如国际申请公布号为WO01/51453公开了以手性扁桃酸为起始原料合成R-（＋）-α-环己基扁桃酸，得到了较好的结果，但其它起始原料特戊醛、异丁醛市场价格昂贵，且反应步骤长、反应条件苛刻（无水、无氧、超低温及高压加氢等），因此，加大了原材料成本，且收率为29.4%，所得产品光学纯度仅为81.1%。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备方法，该方法具有操作简单、生产成本低，收率高、能耗小、所得产品光学纯度高的优点。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备方法，它包括以下步骤：
S1.反应：向反应釜中加入乙腈、水及α-环己基扁桃酸，搅拌并缓慢升温至35～45℃，至α-环己基扁桃酸全部溶解，再加入L-酪氨酸甲酯，缓慢加热回流反应1.8～2.4h，降温至≤0℃，保温1.5～2.5h，过滤，所得固体用滤饼滤干用于回收L-酪氨酸甲酯及S-（＋）-α-环己基扁桃酸，收集滤液，备用；
S2.分离：将上述滤液减压浓缩，浓缩温度≤60℃，得油状物，立即向油状物中加入甲苯和水，加热至45～55℃搅拌溶解完全，静置分层，所得水相备用，所得有机相用于下步操作；
S3.析晶：包括一次析晶和二次析晶
S31.一次析晶：将步骤S2所得有机相用0.5N的盐酸洗涤2～3次，再用水洗涤2～3次，加入干燥剂无水硫酸钠干燥1.8～2.4h，过滤去除干燥剂，滤液降温至0℃搅拌结晶1.8～2.4h，析出大量固体，过滤收集滤液，备用；所得固体为R-（＋）-α-环己基扁桃酸；
S32.二次析晶：将步骤S31收集到的滤液继续降温至≤0℃，结晶1.8～2.4h，再次过滤，所得固体用甲苯重结晶，得R-（＋）-α-环己基扁桃酸，滤液用于回收甲苯；
S4.干燥：将步骤S31和S32所得R-（＋）-α-环己基扁桃酸在温度≤50℃的条件下干燥，制得干品R-（＋）-α-环己基扁桃酸。
进一步地，步骤S1中所述乙腈:水:α-环己基扁桃酸:L-酪氨酸甲酯的质量比为5～7:0.5～0.8:0.8～1.2:0.5～0.7。
进一步地，步骤S2中所述甲苯:水的质量比为2～3:1。
进一步地，步骤S32中所述固体:甲苯的质量比为1:4～6。
进一步地，所述L-酪氨酸甲酯及S-（＋）-α-环己基扁桃酸的回收方法为：于反应釜中加入步骤S2所得水相，边搅拌边加入步骤S1所得固体，冷却至0～5℃，用氢氧化钠调pH值为9，过滤，所得固体用去离子水洗涤并干燥的滤饼收集，即为L-酪氨酸甲酯，滤液经酸化、减压浓缩、重结晶、抽滤、干燥得S-（＋）-α-环己基扁桃酸。
本发明具有以下优点：
1.本发明中使用的原料乙腈、α-环己基扁桃酸、L-酪氨酸甲酯等价格便宜，市场上容易采购；同时，本发明中对L-酪氨酸甲酯及甲苯进行了回收利用，因此，显著降低了生产成本，且本发明在制备R-（＋）-α-环己基扁桃酸的同时也以低成本方法得到S-（＋）-α-环己基扁桃酸，增加了附加值，有效地降低了产品成本。
2.传统的不对称手性合成即其它化学拆分方法所得R-（＋）-α-环己基扁桃酸的EE值一般为97%左右，本发明方法制得的R-（＋）-α-环己基扁桃酸的EE值可达99.5%以上，产品光学纯度更高，大大提升了产品质量。
3.传统拆分方法在精制时一般采用水作为重结晶溶剂，由于R-（＋）-α-环己基扁桃酸及S-（＋）-α-环己基扁桃酸在水中的溶解性非常好，致使析出固体含有大量的另一种对映体，因此需要进行多次重结晶才能得到合格产物，相应的产品收率比较低。本发明采用甲苯作为溶剂，只需进行一次重结晶即可得到EE值大于99.5%的产物，产品收率可达65.6%。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1：R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备方法，它包括以下步骤：
S1.反应：向反应釜中加入乙腈、水及α-环己基扁桃酸，搅拌并缓慢升温至35℃，至α-环己基扁桃酸全部溶解，再加入L-酪氨酸甲酯，缓慢加热回流反应1.8h，降温至0℃，保温1.5h，过滤，所得固体用滤饼滤干用于回收L-酪氨酸甲酯及S-（＋）-α-环己基扁桃酸，收集滤液，备用；其中，乙腈:水:α-环己基扁桃酸:L-酪氨酸甲酯的质量比为5:0.5:0.8:0.5；
S2.分离：将上述滤液减压浓缩，浓缩温度60℃，得油状物，立即向油状物中加入甲苯和水，加热至45℃搅拌溶解完全，静置分层，所得水相备用，所得有机相用于下步操作；其中，甲苯:水的质量比为2:1。
S3.析晶：包括一次析晶和二次析晶
S31.一次析晶：将步骤S2所得有机相用0.5N的盐酸洗涤2次，再用水洗涤2次，加入干燥剂无水硫酸钠干燥1.8h，过滤去除干燥剂，滤液降温至0℃搅拌结晶1.8h，析出大量固体，过滤收集滤液，备用；所得固体为R-（＋）-α-环己基扁桃酸；
S32.二次析晶：将步骤S31收集到的滤液继续降温至0℃，结晶1.8h，再次过滤，所得固体用甲苯重结晶，得R-（＋）-α-环己基扁桃酸，滤液用于回收甲苯；其中，所述固体:甲苯的质量比为1:4；
S4.干燥：将步骤S31和S32所得R-（＋）-α-环己基扁桃酸在温度为50℃的条件下干燥，制得干品R-（＋）-α-环己基扁桃酸；
S5.回收L-酪氨酸甲酯及S-（＋）-α-环己基扁桃酸：于反应釜中加入步骤S2所得水相，边搅拌边加入步骤S1所得固体，冷却至0℃，用氢氧化钠调pH值为9，过滤，所得固体用去离子水洗涤并干燥的滤饼收集，即为L-酪氨酸甲酯，滤液经酸化、减压浓缩、重结晶、抽滤、干燥得S-（＋）-α-环己基扁桃酸。
实施例2：R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备方法，它包括以下步骤：
S1.反应：向反应釜中加入乙腈、水及α-环己基扁桃酸，搅拌并缓慢升温至45℃，至α-环己基扁桃酸全部溶解，再加入L-酪氨酸甲酯，缓慢加热回流反应2.4h，降温至-2℃，保温2.5h，过滤，所得固体用滤饼滤干用于回收L-酪氨酸甲酯及S-（＋）-α-环己基扁桃酸，收集滤液，备用；其中，乙腈:水:α-环己基扁桃酸:L-酪氨酸甲酯的质量比为7:0.8:1.2:0.7；
S2.分离：将上述滤液减压浓缩，浓缩温度40℃，得油状物，立即向油状物中加入甲苯和水，加热至55℃搅拌溶解完全，静置分层，所得水相备用，所得有机相用于下步操作；其中，甲苯:水的质量比为3:1；
S3.析晶：包括一次析晶和二次析晶
S31.一次析晶：将步骤S2所得有机相用0.5N的盐酸洗涤3次，再用水洗涤3次，加入干燥剂无水硫酸钠干燥2.4h，过滤去除干燥剂，滤液降温至0℃搅拌结晶2.4h，析出大量固体，过滤收集滤液，备用；所得固体为R-（＋）-α-环己基扁桃酸；
S32.二次析晶：将步骤S31收集到的滤液继续降温至-4℃，结晶2.4h，再次过滤，所得固体用甲苯重结晶，得R-（＋）-α-环己基扁桃酸，滤液用于回收甲苯；其中，所述固体:甲苯的质量比为1:6；
S4.干燥：将步骤S31和S32所得R-（＋）-α-环己基扁桃酸在温度40℃的条件下干燥，制得干品R-（＋）-α-环己基扁桃酸；
S5.回收L-酪氨酸甲酯及S-（＋）-α-环己基扁桃酸：于反应釜中加入步骤S2所得水相，边搅拌边加入步骤S1所得固体，冷却至5℃，用氢氧化钠调pH值为9，过滤，所得固体用去离子水洗涤并干燥的滤饼收集，即为L-酪氨酸甲酯，滤液经酸化、减压浓缩、重结晶、抽滤、干燥得S-（＋）-α-环己基扁桃酸。
实施例3：R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备方法，它包括以下步骤：
S1.反应：向反应釜中加入乙腈、水及α-环己基扁桃酸，搅拌并缓慢升温至38℃，至α-环己基扁桃酸全部溶解，再加入L-酪氨酸甲酯，缓慢加热回流反应2h，降温至-5℃，保温2h，过滤，所得固体用滤饼滤干用于回收L-酪氨酸甲酯及S-（＋）-α-环己基扁桃酸，收集滤液，备用；其中，乙腈:水:α-环己基扁桃酸:L-酪氨酸甲酯的质量比为6:0.6:1:0.6；
S2.分离：将上述滤液减压浓缩，浓缩温度30℃，得油状物，立即向油状物中加入甲苯和水，加热至50℃搅拌溶解完全，静置分层，所得水相备用，所得有机相用于下步操作；其中，甲苯:水的质量比为2.5:1；
S3.析晶：包括一次析晶和二次析晶
S31.一次析晶：将步骤S2所得有机相用0.5N的盐酸洗涤2次，再用水洗涤3次，加入干燥剂无水硫酸钠干燥2h，过滤去除干燥剂，滤液降温至0℃搅拌结晶2h，析出大量固体，过滤收集滤液，备用；所得固体为R-（＋）-α-环己基扁桃酸；
S32.二次析晶：将步骤S31收集到的滤液继续降温至-10℃，结晶2h，再次过滤，所得固体用甲苯重结晶，得R-（＋）-α-环己基扁桃酸，滤液用于回收甲苯；其中，固体:甲苯的质量比为1:5；
S4.干燥：将步骤S31和S32所得R-（＋）-α-环己基扁桃酸在温度30℃的条件下干燥，制得干品R-（＋）-α-环己基扁桃酸；
S5.回收L-酪氨酸甲酯及S-（＋）-α-环己基扁桃酸：于反应釜中加入步骤S2所得水相，边搅拌边加入步骤S1所得固体，冷却至3℃，用氢氧化钠调pH值为9，过滤，所得固体用去离子水洗涤并干燥的滤饼收集，即为L-酪氨酸甲酯，滤液经酸化、减压浓缩、重结晶、抽滤、干燥得S-（＋）-α-环己基扁桃酸。
实施例4：R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备方法，它包括以下步骤：
S1.反应：向反应釜中加入乙腈、水及α-环己基扁桃酸，搅拌并缓慢升温至42℃，至α-环己基扁桃酸全部溶解，再加入L-酪氨酸甲酯，缓慢加热回流反应2.2h，降温至-8℃，保温2.3h，过滤，所得固体用滤饼滤干用于回收L-酪氨酸甲酯及S-（＋）-α-环己基扁桃酸，收集滤液，备用；其中，乙腈:水:α-环己基扁桃酸:L-酪氨酸甲酯的质量比为7:0.7:0.8:0.6；
S2.分离：将上述滤液减压浓缩，浓缩温度45℃，得油状物，立即向油状物中加入甲苯和水，加热至52℃搅拌溶解完全，静置分层，所得水相备用，所得有机相用于下步操作；其中，甲苯:水的质量比为2.8:1；
S3.析晶：包括一次析晶和二次析晶
S31.一次析晶：将步骤S2所得有机相用0.5N的盐酸洗涤3次，再用水洗涤2次，加入干燥剂无水硫酸钠干燥2.2h，过滤去除干燥剂，滤液降温至0℃搅拌结晶2h，析出大量固体，过滤收集滤液，备用；所得固体为R-（＋）-α-环己基扁桃酸；
S32.二次析晶：将步骤S31收集到的滤液继续降温至-80℃，结晶2.2h，再次过滤，所得固体用甲苯重结晶，得R-（＋）-α-环己基扁桃酸，滤液用于回收甲苯；其中，固体:甲苯的质量比为1:4；
S4.干燥：将步骤S31和S32所得R-（＋）-α-环己基扁桃酸在温度25℃的条件下干燥，制得干品R-（＋）-α-环己基扁桃酸；
S5.回收L-酪氨酸甲酯及S-（＋）-α-环己基扁桃酸：于反应釜中加入步骤S2所得水相，边搅拌边加入步骤S1所得固体，冷却至4℃，用氢氧化钠调pH值为9，过滤，所得固体用去离子水洗涤并干燥的滤饼收集，即为L-酪氨酸甲酯，滤液经酸化、减压浓缩、重结晶、抽滤、干燥得S-（＋）-α-环己基扁桃酸。
实施例5：传统方法制备R-（＋）-α-环己基扁桃酸
S1.顺式-（2R，5R）-2-异丙基-5-苯基-1，3-二氧杂环戊-4-酮的制备：
氮气保护下向配有搅拌器、温度计、分水器及回流冷凝管的四口烧瓶中加入R-扁桃酸12.2g、240ml正己烷及60ml无水乙醚，搅拌下加入8.7ml异丁醛和0.23ml甲烷磺酸，恒温60℃反应4小时。反应完全后加入10%碳酸氢钠溶液100ml洗涤，分层后的有机相用蒸馏水三次洗涤，每次用量为100ml，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩、结晶、过滤、干燥得到26.4g产物；
S2.顺式-（2R，5R）-2-异丙基-5-苯基-5-（环己烯基）-1，3-二氧杂环戊-4-酮的制备：
氮气保护下向配有搅拌器、温度计、恒压滴加漏斗的四口烧瓶中加入双-三甲基硅化锂6.7g、60ml无水正己烷和30ml无水四氢呋喃，体系降温至-78℃，维持该温度缓慢滴加上步产物5.16g和10ml四氢呋喃及40ml正己烷的混合溶液，滴加完毕后反应2小时。滴加6.4ml氯化亚砜，反应10分钟，再滴加9.1ml吡啶。滴加完毕缓慢升温至0℃反应2小时，加入20ml饱和氯化铵水溶液终止反应，将反应液倒入150ml饱和氯化铵水溶液中，静置分层，有机相一次用100ml水、100ml20%碳酸氢钠水溶液及100ml水三次洗涤后备用；
S3.R-(-)-环己烯基苯乙醇酸的制备：
称取5.5g氢氧化钠溶于50ml水中，所得溶液搅拌下加入S2的有机相中，减压蒸出有机溶剂，加入甲醇30ml后升温至体系回流2小时，浓缩蒸出甲醇，正己烷30ml三次萃杂质，水相用6N盐酸酸化至PH=1～2，结晶2小时，过滤、干燥的淡黄色固体2.4g；
S4.R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备：
将4.65g上步产物溶于100ml无水甲醇中，然后加入高压釜，加入10%Pd/C催化剂1g，密封后充入氢气反应18小时。过滤、浓缩、重结晶（正己烷）后即得产品2.1g。
测定并计算实施例1-5所得产品R-（＋）-α-环己基扁桃酸的熔点、比旋光度、总收率（R-（＋）-α-环己基扁桃酸占α-环己基扁桃酸的质量百分比）、含量（晶体粉末中R-（＋）-α-环己基扁桃酸和S-（＋）-α-环己基扁桃酸的总含量百分比）、EE值（用HPLC手性柱对比检测两种构型的百分比含量，然后减去另一对映体的含量，然后计算得EE值），结果如表1所示：
表1：实施例1-5各实验参数结果
由表1可知：采用本发明方法制备R-（＋）-α-环己基扁桃酸的总收率和EE值都较现有方法有了很大的提高。在手性化合物的生产中，EE值达到97%后再提高是相当困难的，而采用本发明方法制备R-（＋）-α-环己基扁桃酸时，EE值从传统的81.1%可提高至99.7%，提高了18.6%，手性纯度得到了极大的提高。因此，说明本发明方法具有广阔的应用前景。

Claims (1)

1.R-（＋）-α-环己基扁桃酸的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
S1. 反应：向反应釜中加入乙腈、水及α-环己基扁桃酸，搅拌并缓慢升温至35～45℃，至α-环己基扁桃酸全部溶解，再加入L-酪氨酸甲酯，缓慢加热回流反应1.8～2.4h，降温至≤0℃，保温1.5～2.5h，过滤，所得固体用滤饼滤干用于回收L-酪氨酸甲酯及S-（＋）-α-环己基扁桃酸，收集滤液，备用；
S2. 分离：将上述滤液减压浓缩，浓缩温度≤60℃，得油状物，立即向油状物中加入甲苯和水，加热至45～55℃搅拌溶解完全，静置分层，所得水相备用，所得有机相用于下步操作；
S3. 析晶：包括一次析晶和二次析晶
S31. 一次析晶：将步骤S2所得有机相用0.5N的盐酸洗涤2～3次，再用水洗涤2～3次，加入干燥剂无水硫酸钠干燥1.8～2.4h，过滤去除干燥剂，滤液降温至0℃搅拌结晶1.8～2.4h，析出大量固体，过滤收集滤液，备用；所得固体为R-（＋）-α-环己基扁桃酸；
S32. 二次析晶：将步骤S31收集到的滤液继续降温至≤0℃，结晶1.8～2.4h，再次过滤，所得固体用甲苯重结晶，得R-（＋）-α-环己基扁桃酸，滤液用于回收甲苯；
S4. 干燥：将步骤S31和S32所得R-（＋）-α-环己基扁桃酸在温度≤50℃的条件下干燥，制得干品R-（＋）-α-环己基扁桃酸；
其中，步骤S1中所述乙腈:水:α-环己基扁桃酸:L-酪氨酸甲酯的质量比为5～7:0.5～0.8:0.8～1.2:0.5～0.7；
其中，步骤S2中所述甲苯:水的质量比为2～3:1；
其中，步骤S32中所述固体:甲苯的质量比为1:4～6；
其中，所述L-酪氨酸甲酯及S-（＋）-α-环己基扁桃酸的回收方法为：于反应釜中加入步骤S2所得水相，边搅拌边加入步骤S1所得固体，冷却至0～5℃，用氢氧化钠调pH值为9，过滤，所得固体用去离子水洗涤并干燥的滤饼收集，即为L-酪氨酸甲酯，滤液经酸化、减压浓缩、重结晶、抽滤、干燥得S-（＋）-α-环己基扁桃酸。
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