RU2309145C1 - Разделение 3-аминоалкилнитрилов - Google Patents
Разделение 3-аминоалкилнитрилов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2309145C1 RU2309145C1 RU2006114441/04A RU2006114441A RU2309145C1 RU 2309145 C1 RU2309145 C1 RU 2309145C1 RU 2006114441/04 A RU2006114441/04 A RU 2006114441/04A RU 2006114441 A RU2006114441 A RU 2006114441A RU 2309145 C1 RU2309145 C1 RU 2309145C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetyl
- amino
- valine
- formula
- isoleucine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C253/34—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к хиральным солям N-ацетил-альфа-аминокислот и оптически активных (β-аминоалкилнитрилов, а именно соединению формулы IIa
где R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил, и Q означает N-ацетил-альфа-аминокислоту. Изобретение также относится к способу превращения рацемического 3-амино(С3-С7)алкилнитрила формулы I
где R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил, в соответствующий (R) изомер формулы IIa, который заключается во взаимодействии рацемического 3-амино-(С3-С7)алкилнитрила формулы I с N-ацетил-L-аминокислотой формулы Q в растворителе; к способу превращения R или S 3-амино-(С3-С7)алкилнитрила в рацемический 3-амино-(С3-С7)алкилнитрил, включающему взаимодействие R или S 3-амино-(С3-С7)алкилнитрила с водным аммиаком при температуре от около 30 до около 200°С. Изобретение также относится к составу для применения в качестве компоновочных блоков в синтезе оптически активных β-аминокислот, обогащенный соединением формулы IIa, и к соединению формулы I
где R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил, и Q означает N-ацетил-альфа-аминокислоту. 4 н. и 10 з.п. ф-лы.
Description
Область изобретения
Данное изобретение относится к способу получения оптически активных β-аминоалкилнитрилов, которые применяют в качестве компоновочных блоков в синтезе оптически активных β-аминокислот и фармацевтических лекарств, разделением рацемических β-аминоалкилнитрилов с использованием в качестве разделяющих агентов оптически активных N-ацетил-альфа-аминокислоты.
Более конкретно данное изобретение относится к хиральным солям N-ацетил-альфа-аминокислот оптически активных β-аминоалкилнитрилов и также к способу получения оптически активных β-аминоалкилнитрилов разделением рацемических β-аминоалкилнитрилов с использованием хиральных солей N-ацетил-альфа-аминокислот в качестве разделяющих агентов.
Уровень техники
β-аминокислоты изолированы в свободной форме, и они обнаруживают полезные фармакологические свойства. Например, β-аминокислоты могут быть циклизованы до β-лактамов, хорошо известного класса потенциальных биологически активных веществ. Эти типы соединений являются также превосходными компоновочными блоками для получения множества натуральных продуктов и, как показано, являются полезными инструментами в синтезе модифицированных пептидов с повышенной активностью и стабильностью in vivo.
Steer и др. в публикации "Применение β-аминокислот в создании ингибиторов протеазы и пептидазы" сообщают, что в последние годы появился пептидомиметический подход со значительным потенциалом с использованием β-аминокислот. Сообщается, что одной из важных особенностей β-аминокислот является их биологическая стабильность. Эта биологическая стабильность является следствием того факта, что, хотя β-аминокислоты подобны α-аминокислотам в том, что они содержат концевую аминогруппу и концевую карбоксильную группу, они также имеют два атома углерода, которые разделяют указанные функциональные концевые группы. Как таковые, β-аминокислоты с конкретной боковой цепью могут существовать в виде R или S изомеров либо при α (С2) атоме углерода, либо при β (С3) атоме углерода, результатом чего является четыре возможных изомера для каждой данной боковой цепи. Это демонстрирует, что в β-аминокислотах значительно больше изомеров доступно, чем это возможно для соответствующих α-аминокислот. Steer, David L.; Lew, Rebecca A.; Perlmutter, Patrick; Smith, A. Ian; Aguilar, Marie-Isabel; Letters in Peptide Science (2002), Volume Date 2001, 8(3-5), 241-246.
В публикации "β-аминокислоты: многоцелевые пептидомиметики" Steer и др. дают обзор применения β-аминокислот для создания и синтеза биологически активных аналогов пептидов. Они раскрывают, что применение β-аминокислот в создании биологически активных аналогов пептидов быстро расширяется. Участие β-аминокислот, как отмечается, является успешным в создании пептидомиметиков, которые не только имеют сильную биологическую активность, но также являются стойкими к протеолизу. Steer, David L.; Lew, Rebecca A.; Perlmutter, Patrick; Smith, A. Ian; Aguilar, Marie-Isabel; Current Medicinal Chemistry (2002), 9(8), 811-822.
Различные способы получения энантиочистых β-аминокислот и их производных уже существуют. Из этих способов конъюгированное присоединение аминов к ненасыщенным нитрилам или сложным эфирам с последующим гидролизом является применимым благодаря доступности исходного материала. Хотя реакция присоединения протекает с высоким выходом с образованием рацемических β-аминокислот, большинство попыток контролировать стереохимию хирального центра имеют результатом низкие выходы и ничтожный энантиомерный избыток.
Учитывая низкую стоимость получения рацемических смесей β-аминоалкилнитрилов, их разделение представляет превосходную возможность для разработки дешевого способа синтеза оптически активных β-аминоалкилнитрилов и их соответствующих β-аминокислот в качестве компоновочных блоков для создания полезных фармацевтических соединений. Однако вряд ли такие попытки освещались в научной литературе. Таким образом, существует потребность в эффективном дешевом процессе разделения рацемических смесей β-аминоалкилнитрилов.
Сущность изобретения
Согласно одному аспекту данное изобретение относится к соединению формулы IIa или IIb
где R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил, и Q означает N-ацетил-L-аланин, N-ацетил-L-аргинин, N-ацетил-L-аспарагин, N-ацетил-L-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-L-цистеин, N-ацетил-L-глутамин, N-ацетил-L-глутаминовую кислоту, N-ацетил-L-гистидин, N-ацетил-L-изолейцин, N-ацетил-L-лейцин, N-ацетил-L-лизин, N-ацетил-L-метионин, N-ацетил-L-фенилаланин, N-ацетил-L-пролин, N-ацетил-L-серин, N-ацетил-L-треонин, N-ацетил-L-триптофан, N-ацетил-L-тирозин, N-ацетил-L-валин, N-ацетил-D-аланин, N-ацетил-D-аргинин, N-ацетил-D-аспарагин, N-ацетил-D-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-D-цистеин, N-ацетил-D-глутамин, N-ацетил-D-глутаминовую кислоту, N-ацетил-D-гистидин, N-ацетил-D-изолейцин, N-ацетил-D-лейцин, N-ацетил-D-лизин, N-ацетил-D-метионин, N-ацетил-D-фенилаламин, N-ацетил-D-пролин, N-ацетил-D-серин, N-ацетил-D-треонин, N-ацетил-D-триптофан, N-ацетил-D-тирозин, N-ацетил-D-валин.
В предпочтительном воплощении Q выбран из группы, состоящей из N-ацетил-L-аланина, N-ацетил-L-цистеина, N-ацетил-L-изолейцина, N-ацетил-L-лейцина, N-ацетил-L-лизина и N-ацетил-L-валина.
В другом предпочтительном воплощении Q означает N-ацетил-L-изолейцин.
В еще одном предпочтительном воплощении Q означает N-ацетил-L-валин.
Согласно другому предпочтительному воплощению R означает этил.
Согласно другому аспекту данного изобретения предложен способ превращения рацемического 3-амино-(С3-С7)алкилнитрила формулы I
где R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил, в соответствующий (R) или (S) изомер формулы IIa или IIb,
содержащий сочетание в растворителе рацемического 3-амино-(С3-С7)алкилнитрила формулы I с N-ацетил-L-аминокислотой формулы Q, где Q означает N-ацетил-L-аланин, N-ацетил-L-аргинин, N-ацетил-L-аспарагин, N-ацетил-L-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-L-цистеин, N-ацетил-L-глутамин, N-ацетил-L-глутаминовую кислоту, N-ацетил-L-гистидин, N-ацетил-L-изолейцин, N-ацетил-L-лейцин, N-ацетил-L-лизин, N-ацетил-L-метионин, N-ацетил-L-фенилаланин, N-ацетил-L-пролин, N-ацетил-L-серин, N-ацетил-L-треонин, N-ацетил-L-триптофан, N-ацетил-L-тирозин, N-ацетил-L-валин, N-ацетил-D-аланин, N-ацетил-D-аргинин, N-ацетил-D-аспарагин, N-ацетил-D-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-D-цистеин, N-ацетил-D-глутамин, N-ацетил-D-глутаминовую кислоту, N-ацетил-D-гистидин, N-ацетил-D-изолейцин, N-ацетил-D-лейцин, N-ацетил-D-лизин, N-ацетил-D-метионин, N-ацетил-D-фенилаламин, N-ацетил-D-пролин, N-ацетил-D-серин, N-ацетил-D-треонин, N-ацетил-D-триптофан, N-ацетил-D-тирозин или N-ацетил-D-валин, в растворителе, который выбран из группы, состоящей из этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, метанола и воды или их смеси.
В предпочтительном воплощении способа Q выбран из группы, состоящей из N-ацетил-L-аланина, N-ацетил-L-цистеина, N-ацетил-L-изолейцина, N-ацетил-L-лейцина, N-ацетил-L-лизина и N-ацетил-L-валина.
В другом предпочтительном воплощении способа Q означает N-ацетил-L-изолейцин.
В другом предпочтительном воплощении способа Q означает N-ацетил-L-валин.
В другом предпочтительном воплощении R означает этил.
Согласно другому аспекту изобретения предложен способ превращения R или S 3-амино-(С3-С7)алкилнитрила в рацемический 3-амино-(С3-С7)алкилнитрил, содержащий сочетание R или S 3-аминопентаннитрила с водным аммиаком при температуре от 30 до 200°С.
Согласно другому аспекту изобретения рацемический амино-(С3-С7)алкилнитрил является R-3-аминопентаннитрилом.
Согласно другому аспекту изобретения предложен состав, обогащенный соединением формулы IIa или IIb, как описано выше.
Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение формулы I
где R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил, и Q означает N-ацетил-L-аланин, N-ацетил-L-аргинин, N-ацетил-L-аспарагин, N-ацетил-L-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-L-цистеин, N-ацетил-L-глутамин, N-ацетил-L-глутаминовую кислоту, N-ацетил-L-гистидин, N-ацетил-L-изолейцин, N-ацетил-L-лейцин, N-ацетил-L-лизин, N-ацетил-L-метионин, N-ацетил-L-фенилаламин, N-ацетил-L-пролин, N-ацетил-L-серин, N-ацетил-L-треонин, N-ацетил-L-триптофан, N-ацетил-L-тирозин, N-ацетил-L-валин, N-ацетил-D-аланин, N-ацетил-D-аргинин, N-ацетил-D-аспарагин, N-ацетил-D-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-D-цистеин, N-ацетил-D-глутамин, N-ацетил-D-глутаминовую кислоту, N-ацетил-D-гистидин, N-ацетил-D-изолейцин, N-ацетил-D-лейцин, N-ацетил-D-лизин, N-ацетил-D-метионин, N-ацетил-D-фенилаламин, N-ацетил-D-пролин, N-ацетил-D-серин, N-ацетил-D-треонин, N-ацетил-D-триптофан, N-ацетил-D-тирозин или N-ацетил-D-валин.
Используемый здесь термин "разделение" имеет свое обычное значение, т.е. превращение рацемического 3-аминоалкилнитрила формулы I в продукт (т.е. состав), обогащенный соответствующим (R) или (S) изомером. Обогащенный состав - это состав, который содержит больший избыток или более высокую относительную долю одного стереоизомера по отношению к другому. Так, обогащенный состав обычно содержит более высокую относительную долю желаемого стереоизомера (например, энантиомера) по отношению к рацемату.
В формулах здесь, если иначе не указано, связи амино-углерод имеют известные в технике стереохимические значения. Например, в формуле I связь амино-углерод, обозначенная прямой линией, представляет рацемат. Связь амино-углерод, обозначенная утолщенной линией, как в формуле IIa (смотри ниже), находится над плоскостью страницы. Связь амино-углерод, обозначенная прерывистой или пунктирной линией, как в формуле IIb (смотри ниже), находится за плоскостью страницы.
Специалисты в этой области легко поймут, что символ · в формулах I, IIa и IIb означает солевую пару.
Соль, образованная между оптически активной N-ацетил-альфа-аминокислотой, Q, и (R)-стереоизомером или (S)-стереоизомером субстрата β-аминоалкилнитрила, имеет формулу IIa или IIb
где Q, R и связи амино-углерод имеют указанные выше значения. Конкретная образованная соль зависит, конечно, от стереохимии конкретной N-ацетил-альфа-аминокислоты, используемой для разделения β-аминоалкилнитрила. Если желаемый стереоизомер содержится в соли, соль обычно осаждается и может быть изолирована, например, фильтрованием. Q затем может быть вытеснена, чтобы получить желаемый оптически активный β-аминоалкилнитрил. С другой стороны, если желаемый изомер содержится в маточной жидкости, маточная жидкость может быть сконцентрирована, чтобы получить желаемый оптически активный β-аминоалкилнитрил.
Установлено, что оптически активные N-ацетил-альфа-аминокислоты, обозначенные здесь как Q, могут быть использованы для разделения рацемических β-аминоалкилнитрилов формулы I. Рацемический β-аминоалкилнитрил подвергают реакции со (что также упоминается здесь как "обрабатывают") стереоизомером N-ацетил-альфа-аминокислоты для образования одной из соответствующих оптически активных солей формулы IIa или IIb с превосходными энантиомерной чистотой и общим выходом. Как правило, соль формулы IIa или IIb, которая образуется, осаждается, и остающийся стереоизомер β-аминоалкилнитрила оказывается растворенным в маточной жидкости. Если желаемый стереоизомер содержится в соли, соль может быть отделена, например, фильтрованием, и Q затем может быть замещена, чтобы получить желаемый оптически активный β-аминоалкилнитрил. С другой стороны, если желаемый изомер содержится в маточной жидкости, она может быть сконцентрирована, чтобы получить желаемый оптически активный β-аминоалкилнитрил. Необязательно маточная жидкость вначале может быть экстрагирована подходящим (несмешивающимся) растворителем, например растворителем, имеющим низкую температуру кипения, и затем сконцентрирована выпариванием низкокипящего растворителя.
Конкретный пример воплощения данного изобретения относится к способу, который описан выше, где L-N-ацетилвалин используют в качестве разделяющего агента и спирт, например этанол, используют в качестве растворителя для кристаллизации соли β-аминоалкилнитрила с L-N-ацетилвалином. В другом конкретном воплощении установлено, что указанный способ может быть использован для получения (R)-3-аминопентаннитрила из рацемической смеси с использованием N-ацетиламинокислот. Более конкретно L-N-ацетилвалин используют в качестве разделяющего агента с последующим превращением соли валината в свободное основание с использованием известных в технике процедур.
Подробное описание изобретения
Обнаружено, что разделение рацемического 3-аминоалкилнитрила обработкой L-N-ацетил-аминокислотами может обеспечить высокопроизводительную реакцию разделения с очень высокой селективностью. В дополнение обнаружено, что этот подход обеспечивает дешевый/высокоэффективный способ синтеза представляющего интерес соединения, такого как R-3-аминопентаннитрил. Конкретные способы получения оптически активных β-аминоалкилнитрилов предоставлены в качестве дополнительных характерных особенностей изобретения и описаны ниже и в экспериментальной части.
Все исходные вещества коммерчески доступны, более того, их синтез будет очевиден для специалиста. Смотри, например, "Синтез N-ацетил-аминокислот", Marshall, J.J. AM. Chem. Soc. 1956, 78, 4636.
СХЕМА 1
На схеме R и Q имеют указанные ранее значения.
Схема 1, приведенная выше, обеспечивает получение хиральной соли N-ацетил-аминокислоты и (R) или (S) 3-аминоалкилнитрила формулы IIa или IIb, начиная с соответствующего алкил-2-ен-нитрила формулы III. Алкил-2-ен-нитрил формулы III подвергают реакции с водным гидроксидом аммония, предпочтительно под давлением приблизительно 12 бар и при температуре приблизительно 150°С, чтобы получить рацемический 3-аминоалкил формулы I. Хиральную соль N-ацетил-альфа-аминокислоты и 3-аминоалкилнитрила формулы IIa или IIb затем получают взаимодействием рацемического 3-аминоалкилнитрила формулы I с подходящей хиральной N-ацетил-альфа-аминокислотой Q, предпочтительно в спиртовом или водном/спиртовом растворителе, при температуре от -20 до 120°С.
Образование соли наиболее предпочтительно проводят, используя смесь этанол/вода в качестве растворителя и в пределах от 0,5 до 1,1 моль формулы Q на моль β-аминоалкилнитрила формулы I. Реакция может быть проведена при температурах в пределах от комнатной температуры до 80°С. Реакцию предпочтительно проводят при температуре от 65 до 80°С. Реакцию продолжают, пока не получат раствор. Смесь затем охлаждают, фильтруют и желаемый изомер изолируют, например, фильтрованием, если он отделяется от маточной жидкости в виде соли, или выпариванием, если он остается в ней как неосажденный остающийся стереоизомер β-аминоалкилнитрила.
Предпочтительный способ получения хиральной соли N-ацетил-альфа-аминокислоты и 3-аминоалкилнитрила формулы IIa или IIb предусматривает взаимодействие 0,9 эквивалентов соответствующей хиральной N-ацетил-альфа-аминокислоты формулы Q с 1,0 эквивалентом рацемического 3-аминоалкилнитрила в водном этаноле. Более конкретно, рацемический 3-аминоалкилнитрил формулы I добавляют к хиральной N-ацетил-альфа-аминокислоте Q в водном этаноле при приблизительно 65 до 70°С. Реакционную смесь затем нагревают до кипения с возвращением флегмы, пока не получат гомогенный раствор. Реакционную смесь затем охлаждают до приблизительно 60°С и выдерживают при этой температуре в течение минимум 30 минут. Реакционную смесь затем охлаждают до 0°С и хиральную соль N-ацетил-альфа-аминокислоты и 3-аминоалкилнитрила формулы I, которая осаждается, отделяют и собирают фильтрованием. Фильтрат обогащен остающимся стереоизомером. Если фильтрат обогащен нежелаемым изомером, он может быть обработан, как описано выше, чтобы рацемизировать стереоизомер, и затем возвращен в цикл через процедуру разделения. Если он содержит желаемый стереоизомер, он может быть сконцентрирован выпариванием, чтобы извлечь его, необязательно с промежуточной экстракцией.
Специалисту в этой области легко понятно, что указанная процедура обычно применима к любым β-аминоалкилнитрилам, применимым в данном изобретении, с реализацией таких корректировок растворителя (или системы растворителей, если используют их смесь), температуры и конкретной хиральной N-ацетил-аминокислоты, которые могут потребоваться для оптимизации выхода.
Как предварительно отмечалось, для доведения до максимума атомной утилизации изобретение обеспечивает способ рацемизации нежелаемого изомера, как показано на схеме 2. Хиральный 3-амино-(С3-С7)алкилнитрил подвергают реакции с водным гидроксидом аммония при около 12 бар приблизительно при 120 до 150°С от 2 до 24 часов. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме, и полученный сырой рацемический 3-амино-(С3-С7)алкилнитрил может быть дополнительно отделен вакуумной перегонкой.
СХЕМА 2
Полученная рацемическая смесь может быть затем разделена согласно известным процедурам, раскрытым здесь, то есть рацемическая смесь может быть подвергнута реакции с N-ацетил-аминокислотой, обозначенной здесь как Q, чтобы получить энантиомерно обогащенную соль формулы IIa или IIb в соответствии с условиями, описанными выше на схеме 1.
ПРИМЕРЫ
Пример I
Синтез N-ацетил-L-валина
L-Валин (200 г, 1,7 мол.экв.) растворяют в воде (500 мл), сопровождая добавлением NaOH (30%, 170 мл). Смесь охлаждают до 0-5°С, сопровождая добавлением уксусного ангидрида (32 мл, 1,4 экв.). Гидроксид натрия (30%, 34 мл) добавляют, поддерживая температуру 0-5°С. Чередующиеся добавления уксусного ангидрида и 30% NaOH повторяют шесть раз, поддерживая температуру (уксусный ангидрид, 6×32 мл; 30% NaOH 6×34 мл). После завершения всех добавлений смесь перемешивают в течение дополнительных двух часов при 0°С. Соляную кислоту (32%, 380 мл) добавляют, чтобы снизить рН ниже 3, поддерживая температуру 0°С. Полученную суспензию гранулируют в течение 12 часов, фильтруют и осадок на фильтре промывают HCl (0,1н., 100 мл). Влажный N-ацетил-L-валин сушат, получая 233 г (выход 86%).
Пример II
Разделение 3-аминопентаннитрила N-ацетил-L-валином
N-ацетил-L-валин (145,4 г, 0,91 мол.экв.) объединяют с этанолом (1425 мл) и водой (75 мл) в колбе, снабженной мешалкой и конденсирующим устройством. Смесь нагревают до 65-70°С, сопровождая добавлением (шприцем) рацемического 3-аминопентаннитрила. Смесь выдерживают при кипении с возвращением флегмы до полного растворения. Смесь охлаждают до 60°С и выдерживают при этой температуре минимум 30 минут. Смесь охлаждают до 0°С и соль отделяют фильтрованием.
Пример III
Разделение 3-аминопентаннитрила N-ацетил-L-изолейцином.
N-ацетил-L-изолейцин (157 г, 0,91 мол.экв.) объединяют с этанолом (250 мл) и водой (75 мл) в колбе, снабженной мешалкой и конденсирующим устройством. Смесь нагревают до 65-70°С, сопровождая добавлением рацемического 3-аминопентаннитрила. Смесь выдерживают при кипении с возвращением флегмы до полного растворения. Смесь охлаждают до 60°С и выдерживают при этой температуре минимум 30 минут. Смесь охлаждают до 0°С и соль отделяют фильтрованием (выход 70%, с максимум возможного выхода от 50% до 99,8%).
Пример IV
Рацемизация R-3-аминопентаннитрила
R-3-аминопентаннитрил (197 г, 2,1 мол.экв.) объединяют с 30% водным раствором аммиака (930 мл, 14,7 моль.экв.) в подходящем работающим под давлением сосуде и смесь нагревают до 130°С. Через 6 часов смесь охлаждают и анализируют на завершение рацемизации. Смесь концентрируют в вакууме (15 мм рт. ст., 88°С) до 300 мл. Сырой продукт перегоняют в вакууме для дополнительной очистки, получая 160 г рацемической смеси (выход 77%, 95% GC чистота, 50/50% R/S).
Пример V
Превращение в свободное основание соли N-ацетил-L-валина с 3-аминопентаннитрилом
Соль N-ацетил-L-валина с 3-аминопентаннитрилом (230 г) объединяют с дихлорметаном (713 мл). К смеси добавляют водный раствор гидроксида натрия (98 мл, 30% мас./мас.) и смесь перемешивают при 20-25°С в течение 1 часа. Нижнюю органическую фазу отделяют и верхнюю водную фазу промывают дополнительным дихлорметаном (2×180 мл). Органические слои объединяют, концентрируют и оптически активный 3-аминопентаннитрил отделяют перегонкой (выход 80%, 99,8%)
Пример VI
Получение соли L-ацетил-L-валина с 3-аминопентаннитрилом
В 3-литровую колбу, снабженную мешалкой, термометром, капельной воронкой, масляной баней, загружают N-ацетил-L-валин (145,4 г), денатурированный этанол (денатурированный около 5% метанола и 3% циклогексана) (1425 мл) и воду (75 мл). Смесь нагревают при перемешивании до 65-70°С и добавляют 150 г 3-аминопентаннитрила. Раствор нагревают до кипения с возвращением флегмы (около 75°С) до получения полностью прозрачного раствора, который затем медленно охлаждают до 65°С. При постоянном перемешивании в смесь вносят в качестве затравки немного диастереомерно чистой соли L-ацетил-L-валина с 3-аминопентаннитрилом и перемешивают при 60°С в течение 1 часа. Густую суспензию затем охлаждают до 0°С в течение 3 часов и перемешивают при 0°С в течение 2 часов. Полученную соль отфильтровывают и промывают этанолом 2×75 мл. Оптическая чистота влажного продукта 89,8% (А%). Влажную соль загружают в 2-литровую колбу со стандартным оборудованием и добавляют 900 мл денатурированного этанола. Суспензию нагревают до кипения с возвращением флегмы, перемешивают в течение 1 часа при температуре кипения с возвращением флегмы и затем охлаждают до комнатной температуры в течение 2 часов. После более 2 часов перемешивания при комнатной температуре полученную соль отфильтровывают и промывают денатурированным этанолом 2×150 мл. Продукт сушат при 40°С, получая 118,3 г соли L-ацетил-L-валина с 3-аминопентаннитрилом, кристаллического твердого вещества белого цвета (оптическая чистота: 99,8%, выход: 60% от теоретического).
Пример VII
Получение соли L-ацетил-L-валина с 3-аминопентаннитрилом
В 3-литровую колбу, снабженную мешалкой, термометром, капельной воронкой, масляной баней, загружают N-ацетил-L-валин (200,0 г), денатурированный этанол (денатурированный около 5% метанола и 3% циклогексана) (2000 мл) и воду (100 мл). Смесь нагревают при перемешивании до 65-70°С и добавляют 3-аминопентаннитрил (206,4 г) в течение 30 мин. Раствор нагревают до кипения с возвращением флегмы (около 75°С) до получения полностью прозрачного раствора, который затем медленно охлаждают до 65°С. При постоянном перемешивании в смесь вносят в качестве затравки немного диастереомерно чистой соли L-ацетил-L-валина с 3-аминопентаннитрилом и перемешивают при 60°С в течение 1 часа. Густую суспензию затем медленно охлаждают до 20°С в течение 3 часов и перемешивают при 20°С в течение 18 часов (в течение ночи). Суспензию с этого времени охлаждают до 5°С и перемешивают в течение 3 часов. Осажденную соль отфильтровывают и промывают денатурированным этанолом (3×100 мл) и сушат в вакуумной сушилке при 40°С С/10 мбар до достижения постоянной массы, получая соль L-ацетил-L-валина с 3-аминопентаннитрилом (228,7 г), кристаллическое твердое вещество белого цвета (выход 84,8%), имеющее оптическую чистоту 97,7%.
Пример VIII
Получение соли L-ацетил-L-изолейцина с 3-аминопентаннитрилом
В колбу емкостью 250 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой, масляной баней, загружают 3-аминопентаннитрил (5 г), N-ацетил-L-изолейцин (8,8 г) и денатурированный этанол (денатурированный около 5% метанола и 3% циклогексана) (97 мл). Раствор нагревают до кипения с возвращением флегмы до получения полностью прозрачного раствора, который затем медленно охлаждают до 68°С. При постоянном перемешивании в смесь вносят в качестве затравки немного диастереомерно обогащенной соли L-ацетил-L-изолейцина с 3-аминопентаннитрилом и перемешивают при 65-70°С в течение 2 часов. Густую суспензию затем медленно охлаждают до комнатной температуры. Полученную соль отфильтровывают и промывают этанолом. Продукт сушат при 50°С, получая соль L-ацетил-L-изолейцина с 3-аминопентаннитрилом (7,3 г), кристаллическое твердое вещество белого цвета (оптическая чистота: 76% R; выход 112% от теоретического).
Полученную соль загружают в колбу емкостью 250 мл со стандартным оборудованием и добавляют метил-этил-кетон (73 мл). Суспензию нагревают до кипения с возвращением флегмы, перемешивают в течение 1 часа при температуре кипения с возвращением флегмы и затем медленно охлаждают до 60°С. Полученную соль отфильтровывают и промывают метил-этил-кетоном. Продукт сушат при 50°С, получая соль L-ацетил-изолейцина с 3-аминопентаннитрилом (5,2 г), кристаллическое твердое вещество белого цвета (оптическая чистота: 98,2% R; выход 71,9% от теоретического).
В данной заявке есть ссылки на различные публикации. Раскрытия указанных публикаций во всей их полноте приобщены тем самым к данной заявке для всех целей.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что различные модификации и изменения могут быть сделаны в данном изобретении, не выходя из сферы действия и сущности изобретения. Другие воплощения изобретения будут очевидны специалистам в этой области из рассмотрения описания и осуществления на практике изобретения, раскрытого здесь. Подразумевается, что описание и примеры следует рассматривать только в качестве примеров, истинный объем и суть изобретения указаны следующей формулой изобретения.
Claims (14)
1. Соединение формулы IIa
где R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил; Q означает N-ацетил-L-аланин, N-ацетил-L-аргинин, N-ацетил-L-аспарагин, N-ацетил-L-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-L-цистеин, N-ацетил-L-глутамин, N-ацетил-L-глутаминовую кислоту, N-ацетил-L-гистидин, N-ацетил-L-изолейцин, N-ацетил-L-лейцин, N-ацетил-L-лизин, N-ацетил-L-метионин, N-ацетил-L-фенилаланин, N-ацетил-L-пролин, N-ацетил-L-серин, N-ацетил-L-треонин, N-ацетил-L-триптофан, N-ацетил-L-тирозин, N-ацетил-L-валин, N-ацетил-D-аланин, N-ацетил-D-аргинин, N-ацетил-D-аспарагин, N-ацетил-D-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-D-цистеин, N-ацетил-D-глутамин, N-ацетил-D-глутаминовую кислоту, N-ацетил-D-гистидин, N-ацетил-D-изолейцин, N-ацетил-D-лейцин, N-ацетил-D-лизин, N-ацетил-D-метионин, N-ацетил-D-фенилаламин, N-ацетил-D-пролин, N-ацетил-D-серин, N-ацетил-D-треонин, N-ацетил-D-триптофан, N-ацетил-D-тирозин, N-ацетил-D-валин.
2. Соединение по п.1, где Q выбран из группы, состоящей из N-ацетил-L-аланина, N-ацетил-L-цистеина, N-ацетил-L-изолейцина, N-ацетил-L-лейцина, N-ацетил-L-лизина и N-ацетил-L-валина.
3. Соединение по п.2, где Q означает N-ацетил-L-изолейцин.
4. Соединение по п.2, где Q означает N-ацетил-L-валин.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R означает этил.
6. Способ превращения рацемического 3-амино-(С3-С7)алкилнитрила формулы I
где R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил, в соответствующий (R) изомер формулы IIa,
который заключается во взаимодействии рацемического 3-амино-(С3-С7)алкилнитрила формулы I с N-ацетил-L-аминокислотой формулы Q в растворителе, где Q означает N-ацетил-L-аланин, N-ацетил-L-аргинин, N-ацетил-L-аспарагин, N-ацетил-L-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-L-цистеин, N-ацетил-L-глутамин, N-ацетил-L-глутаминовую кислоту, N-ацетил-L-гистидин, N-ацетил-L-изолейцин, N-ацетил-L-лейцин, N-ацетил-L-лизин, N-ацетил-L-метионин, N-ацетил-L-фенилаламин, N-ацетил-L-пролин, N-ацетил-L-серин, N-ацетил-L-триптофан, N-ацетил-L-триптофан, N-ацетил-L-тирозин, N-ацетил-L-валин, N-ацетил-D-аланин, N-ацетил-D-аргинин, N-ацетил-D-аспарагин, N-ацетил-D-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-D-цистеин, N-ацетил-D-глутамин, N-ацетил-D-глутаминовую кислоту, N-ацетил-D-гистидин, N-ацетил-D-изолейцин, N-ацетил-D-лейцин, N-ацетил-D-лизин, N-ацетил-D-метионин, N-ацетил-D-фенилаламин, N-ацетил-D-пролин, N-ацетил-D-серин, N-ацетил-D-треонин, N-ацетил-D-триптофан, N-ацетил-D-тирозин или N-ацетил-D-валин, где растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, метанола и воды или их смеси.
7. Способ по п.6, где Q выбран из группы, состоящей из N-ацетил-L-аланина, N-ацетил-L-цистеина, N-ацетил-L-изолейцина, N-ацетил-L-лейцина, N-ацетил-L-лизина и N-ацетил-L-валина.
8. Способ по п.7, где Q означает N-ацетил-L-изолейцин.
9. Способ по п.7, где Q означает N-ацетил-L-валин.
10. Способ по любому из пп.6-9, где R означает этил.
11. Способ превращения R или S 3-амино-(С3-С7)алкилнитрила в рацемический 3-амино-(С3-С7)алкилнитрил, включающий взаимодействие R или S 3-амино-(С3-С7)алкилнитрила с водным аммиаком при температуре от около 30°С до около 200°С.
12. Способ по п.11, где рацемический амино-(С3-С7)алкилнитрил является R-3-аминопентаннитрилом.
13. Состав для применения в качестве компоновочных блоков в синтезе оптически активных β-аминокислот, обогащенный соединением по любому из пп.1-4.
14. Соединение формулы I
где
R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил; Q означает N-ацетил-L-аланин, N-ацетил-L-аргинин, N-ацетил-L-аспарагин, N-ацетил-L-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-L-цистеин, N-ацетил-L-глутамин, N-ацетил-L-глутаминовую кислоту, N-ацетил-L-гистидин, N-ацетил-L-изолейцин, N-ацетил-L-лейцин, N-ацетил-L-лизин, N-ацетил-L-метионин, N-ацетил-L-фенилаланин, N-ацетил-L-пролин, N-ацетил-L-серин, N-ацетил-L-треонин, N-ацетил-L-триптофан, N-ацетил-L-тирозин, N-ацетил-L-валин, N-ацетил-D-аланин, N-ацетил-D-аргинин, N-ацетил-D-аспарагин, N-ацетил-D-аспарагиновую кислоту, N-ацетил-D-цистеин, N-ацетил-D-глутамин, N-ацетил-D-глутаминовую кислоту, N-ацетил-D-гистидин, N-ацетил-D-изолейцин, N-ацетил-D-лейцин, N-ацетил-D-лизин, N-ацетил-D-метионин, N-ацетил-D-фенилаламин, N-ацетил-D-пролин, N-ацетил-D-серин, N-ацетил-D-треонин, N-ацетил-D-триптофан, N-ацетил-D-тирозин или N-ацетил-D-валин.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US51516003P | 2003-10-28 | 2003-10-28 | |
US60/515,160 | 2003-10-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2309145C1 true RU2309145C1 (ru) | 2007-10-27 |
Family
ID=34520245
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006114441/04A RU2309145C1 (ru) | 2003-10-28 | 2004-10-18 | Разделение 3-аминоалкилнитрилов |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7026345B2 (ru) |
EP (1) | EP1689703A1 (ru) |
JP (1) | JP2007509922A (ru) |
KR (1) | KR20060079252A (ru) |
CN (1) | CN1874992A (ru) |
AR (1) | AR046207A1 (ru) |
AU (1) | AU2004283151A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0415962A (ru) |
CA (1) | CA2543606A1 (ru) |
CO (1) | CO5690565A2 (ru) |
IL (1) | IL174840A0 (ru) |
MX (1) | MXPA06004720A (ru) |
NO (1) | NO20062372L (ru) |
NZ (1) | NZ546586A (ru) |
RU (1) | RU2309145C1 (ru) |
WO (1) | WO2005040097A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200603356B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2919200B1 (fr) * | 2007-07-27 | 2009-10-30 | Novasep | Procede de cristallisation en continu |
CN106905100B (zh) * | 2017-04-06 | 2022-07-15 | 联化科技(台州)有限公司 | 手性胺类化合物的拆分方法及其中间体 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4683324A (en) * | 1982-05-25 | 1987-07-28 | American Cyanamid Company | Process for the resolution of certain racemic amino nitriles |
US6610874B2 (en) * | 2001-09-28 | 2003-08-26 | Pcbu Services, Inc. | Processes and compositions for the production of chiral amino-nitriles |
US20040002615A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Allen David Robert | Preparation of chiral amino-nitriles |
DE10249339A1 (de) * | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Bayer Ag | Verfahren zur Racematspaltung von 3-Aminopentannitril |
JP2004238322A (ja) | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | (r)−3−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の製造方法 |
-
2004
- 2004-09-17 US US10/942,985 patent/US7026345B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-18 CA CA002543606A patent/CA2543606A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-18 EP EP04769657A patent/EP1689703A1/en not_active Withdrawn
- 2004-10-18 JP JP2006537456A patent/JP2007509922A/ja not_active Withdrawn
- 2004-10-18 RU RU2006114441/04A patent/RU2309145C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-10-18 BR BRPI0415962-4A patent/BRPI0415962A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-10-18 WO PCT/IB2004/003395 patent/WO2005040097A1/en active Application Filing
- 2004-10-18 CN CNA2004800318574A patent/CN1874992A/zh active Pending
- 2004-10-18 AU AU2004283151A patent/AU2004283151A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-18 MX MXPA06004720A patent/MXPA06004720A/es unknown
- 2004-10-18 KR KR1020067008176A patent/KR20060079252A/ko active IP Right Grant
- 2004-10-18 NZ NZ546586A patent/NZ546586A/en unknown
- 2004-10-27 AR ARP040103913A patent/AR046207A1/es unknown
-
2006
- 2006-04-06 IL IL174840A patent/IL174840A0/en unknown
- 2006-04-24 ZA ZA200603356A patent/ZA200603356B/en unknown
- 2006-04-28 CO CO06040384A patent/CO5690565A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-24 NO NO20062372A patent/NO20062372L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2007509922A (ja) | 2007-04-19 |
ZA200603356B (en) | 2007-07-25 |
CN1874992A (zh) | 2006-12-06 |
CA2543606A1 (en) | 2005-05-06 |
MXPA06004720A (es) | 2006-07-05 |
AR046207A1 (es) | 2005-11-30 |
KR20060079252A (ko) | 2006-07-05 |
IL174840A0 (en) | 2006-08-20 |
BRPI0415962A (pt) | 2007-01-23 |
CO5690565A2 (es) | 2006-10-31 |
EP1689703A1 (en) | 2006-08-16 |
NO20062372L (no) | 2006-05-24 |
AU2004283151A1 (en) | 2005-05-06 |
NZ546586A (en) | 2008-10-31 |
US7026345B2 (en) | 2006-04-11 |
WO2005040097A1 (en) | 2005-05-06 |
US20050107453A1 (en) | 2005-05-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100572687B1 (ko) | 광학적으로 순수한 4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조방법 | |
US7763749B2 (en) | Method for the preparation of Pregabalin and salts thereof | |
US8273917B2 (en) | Method for preparing chiral baclofen | |
ZA200601262B (en) | Cycloakylaminoacid compounds, processes for making and uses thereof | |
RU2309145C1 (ru) | Разделение 3-аминоалкилнитрилов | |
JPH09208546A (ja) | 新規置換ベンジルアミンの付加塩及びその光学分割法 | |
CN1262535C (zh) | S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成方法 | |
KR20080016658A (ko) | 3-이소부틸글루타르산의 합성 방법 | |
JPH0720917B2 (ja) | 含窒素ペルフルオロカルボン酸の光学活性体及びその製造方法 | |
US10112973B2 (en) | Process for the preparation of ramipril | |
CA2165043C (en) | Process for the preparation of the enantiomers of 2-(2-fluoro-4-biphenyl)propionic acid | |
JP2002187873A (ja) | 光学活性1−(トリフルオロメチルモノ置換フェニル)エチルアミンの精製方法 | |
JP4126921B2 (ja) | 光学活性なβ−フェニルアラニン誘導体の製造方法 | |
EP0411074A1 (en) | Resolution process | |
JPS6142A (ja) | 光学活性なアルフア置換フエニル酢酸類の製法 | |
JP2022553028A (ja) | クロシホスの工業的分割方法 | |
KR100255040B1 (ko) | 아미노산실릴에스터를 이용한 d-(-)-펜토락톤의제조방법 | |
JPH10279564A (ja) | 光学活性なグアニジン誘導体 | |
JPH111453A (ja) | シス−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボン酸の光学活性体の製造方法 | |
JP2004051604A (ja) | 光学活性2−アミノ−2−(2−ナフチル)エタノール類の製造方法およびその中間体 | |
JPH0755932B2 (ja) | (r)−または(s)−5−イミダゾリルメチル−3−置換ヒダントイン | |
JPH1045686A (ja) | 光学活性1−フエニル−エチルアミン類の製造方法 | |
KR20050010203A (ko) | L-카르니틴의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081019 |