BR112013028936B1 - Processo para a preparação de benzil [(3as,4r,6s,6ar)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro- 3ahciclopenta[d]dioxol]-4-il]carbamato e compostos intermediários no processo - Google Patents
Processo para a preparação de benzil [(3as,4r,6s,6ar)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro- 3ahciclopenta[d]dioxol]-4-il]carbamato e compostos intermediários no processo Download PDFInfo
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Abstract
processo para a preparação de benzil [(3as,4r,6s,6ar)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro3ah-ciclopenta[d]dioxol]-4-il]carbamato e compostos intermediários no processo. a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de benzil[(3a s,4r,6s,6a r)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro-3a h-ciclopenta [d][1,3]dioxol-4-il]carbamato (vi), a produtos do referido processo e ao uso dos mesmos.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de benzil[(3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro- 3aH-ciclopenta[-d] [1,3]dioxol-4-il]carbamato (VI), (VI),
um intermediário útil na síntese de fármacos, por exemplo Ticagrelor, a produtos do referido processo e ao uso dos mesmos.
[0002] A síntese dos compostos (II) e (III) está descrita em Tetrahedron 1997, 53, 3347.
[0003] A síntese seja da amina livre ou do sal de cloridrato do composto (IV) está descrita no documento WO99/05142, em Tetrahedron Lett. , 2000, 41, 9537 e em Synth. Commun. 2001, 31, 2849. A síntese de um sal de dibenzoil-L-tartarato diastereomericamente puro do composto (IV) está descrita no documento WO 2009/064249. (IV)
[0004] A síntese de benzil[(3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi- 2,2dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]carbamato (VI) está descrita nos documentos WO00/34283 e WO 01/92263.
[0005] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de benzil[(3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro- 3aH-ciclopenta[-d] [1,3]dioxol-4-il] carbamato (VI), (VI),
compreendendo as etapas de (a) misturar um composto de fórmula (III), (III),
com um aminoácido protegido enantiomericamente puro para formar um sal diastereoisomérico, (b) cristalizar o referido sal para dar um sal de aminoácido protegido de um composto de fórmula (IV), (IV),
(c) tratar o sal de aminoácido protegido do composto de fórmula (IV) com um ácido, e (d) reagir o produto de c) com benzil cloroformiato na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio.
[0006] O processo de acordo com a presente invenção é particularmente útil para a produção em grande escala de benzil[(3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta[-d][1,3]dioxol-4-il]carbamato (VI) resultando por exemplo em rendimentos mais altos, quantidades menores dos químicos usados no processo (ou excluídos), melhor capacidade volumétrica, tempo de produção mais curto, processo mais robusto com a possibilidade de recuperação do aminoácido protegido quiral assim como dos solventes usados na resolução.
[0007] O processo para preparação de benzil[(3aS,4R,6S,6aR)-6- hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[-d][1,3]dioxol-4- il]carbamato (VI) pode começar a partir de um composto de fórmula (III), que pode ser preparados por procedimentos conhecidos na literatura. A composição oftálmica (III) é então resolvida por cristalização de um sal diastereomericamente puro usando um aminoácido protegido enantiomericamente puro para dar o sal de aminoácido protegido enantiomericamente puro correspondente (IV). O sal de aminoácido do composto de fórmula (IV) é primeiro tratado com um ácido e subsequentemente reagido com benzil cloroformiato na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, para dar (VI).
[0008] Alternativamente, o processo para preparação de benzil[(3aS, 4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta[-d][1,3]dioxol-4-il]carbamato (VI) pode partir de um composto de fórmula (I), que pode ser preparados por procedimentos conhecidos na literatura ou da maneira descrita nos Exemplos. O composto (I) é convertido no composto (III) de maneira conhecida na literatura ou da maneira descrita nos Exemplos. Subsequentemente, o composto de fórmula (III) é resolvido por cristalização de um sal de aminoácido protegido diastereomericamente puro usando um aminoácido protegido enantiomericamente puro para dar o sal diastereomericamente puro correspondente do composto de fórmula (IV). O sal de aminoácido do composto de fórmula (IV) é então tratado com um ácido e subsequentemente reagido com benzil cloroformiato na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, para dar (VI).
[0009] O esquema a seguir ilustra o processo para preparação de benzil[(3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta[-d][1,3] dioxol-4-il]carbamato (VI) via (2,S)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropanoato de (3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi- 2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[-d][1,3]dioxol-4-amínio (Va) ou via (2,S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-metilpentanoato de (3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[- d][1,3]dioxol-4-amínio (Vb):
[00010] Uma modalidade da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um aminoácido protegido do composto de fórmula (IV). Uma outra modalidade da presente invenção refere-se ao sal 1:1 entre um aminoácido protegido e o composto de fórmula (IV). Ainda uma outra modalidade da presente invenção refere-se ao sal 1:1 entre L-Boc-fenil alanina e o composto de fórmula (IV). O referido sal também pode ser chamado N-{terc-butoxicarbonil)-L- fenilalanina-(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta[-d][1,3]dioxol-4-ol (1:1) ou (2,S)-2-[(terc-butoxicarbonil) amino]-3-fenilpropanoato de (3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2- dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[-d][1,3]dioxol-4-amínio (Va). Ainda uma outra modalidade da presente invenção refere-se ao sal 1:1 entre L-Boc-leucina e o composição oftálmica (IV). O referido sal também pode ser chamado N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina-(3aR,4S, 6R,6a,S)-6-amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[-d][1,3]dioxol- 4-ol (1:1) ou (2,S)-2-[(terc-butoxicarbonil) amino]-4-metilpentanoato de (3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[- d][1,3]dioxol-4-amínio (Vb).
[00011] Em uma modalidade da invenção, o grupo protetor para os aminoácidos protegidos enantiomericamente puros são selecionados dentre Boc, Cbz ou Bz. Em uma outra modalidade da invenção, os aminoácidos protegidos enantiomericamente puros adequados para uso na etapa de solução são selecionados dentre L-Boc-fenilalanina, L-Boc-leucina, Cbz-L-alanina, Bz-L-alanina, Cbz-L-fenilalanina, Boc-L- alanina, Cbz-L-tirosina ou Boc-L-tirosina. Em uma outra modalidade da invenção, o aminoácido protegido enantiomericamente puro é selecionado dentre os enantiômeros opostos (D). Em ainda outra modalidade da invenção, o aminoácido protegido enantiomericamente puro é L-Boc-fenilalanina. Em ainda outra modalidade da invenção, o aminoácido protegido enantiomericamente puro é L-Boc-leucina.
[00012] Em uma modalidade da invenção, solventes úteis para a etapa de resolução dando um sal diastereomericamente puro de um composto de fórmula (IV) podem ser selecionados dentre álcoois alifáticos (tais como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n- butanol, iso-butanol ou terc-butanol), ésteres alifáticos (tais como etil acetato, butil acetato ou iso-propol acetato), cetonas alifáticas (tais como acetona, metil etil cetona (MEK) ou metil iso-butil cetona (MIBK)), solventes aromáticos (tais como tolueno ou xileno) e misturas dos mesmos. Em uma outra modalidade da presente invenção, o solvente na etapa (a) é selecionado dentre álcoois alifáticos, solventes aromáticos e misturas dos mesmos. Em ainda outra modalidade da presente invenção, o solvente na etapa (a) é uma mistura de iso propanol e um solvente aromático. Em ainda outra modalidade da presente invenção, o solvente na etapa (a) é uma mistura de iso propanol e tolueno. Em ainda outra modalidade da presente invenção, o solvente na etapa (a) é iso-propanol. Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, o solvente na etapa (a) é uma mistura de uma cetona alifática e um solvente aromático. Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, o solvente na etapa (a) é uma mistura de MIBK e um solvente aromático. Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, o solvente na etapa (a) é MIBK. Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, o solvente na etapa (a) é uma mistura de metil etil cetona e um solvente aromático. Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, o solvente na etapa (a) é MEK.
[00013] Em uma modalidade da invenção, a resolução com o aminoácido protegido enantiomericamente puro é efetuada com 0,55 a 1,4 equivalentes de aminoácido protegido enantiomericamente puro para o composto (III). Em uma outra modalidade da presente invenção, a resolução com o aminoácido protegido enantiomericamente puro é efetuada com 0,5 a 0,8 equivalentes de aminoácido protegido enantiomericamente puro para o composto (III). Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, a resolução com o aminoácido protegido enantiomericamente puro é efetuada com 0,55 equivalentes de aminoácido protegido enantiomericamente puro para o composto (III).
[00014] Em uma modalidade da invenção, o ácido na etapa c) é selecionado dentre ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, sulfato ácido de sódio, fosfato diácido de sódio ou um ácido orgânico tal como ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico ou ácido cítrico. Em uma outra modalidade da presente invenção, o ácido na etapa c) é ácido clorídrico ou ácido oxálico.
[00015] Em uma modalidade da invenção, oferecemos um sal de aminoácido protegido de um composto de fórmula (IV),
[00016] Em uma modalidade da invenção, oferecemos o composto (2,S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropanoato de (3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta[-d][1,3]dioxol-4-amínio (Va),
[00017] Em uma outra modalidade da invenção, oferecemos o composto (2,S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-metilpentanoato de (3aS, 4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[- d][1,3]dioxol-4-amínio (Vb), (Vb).
[00018] Em uma modalidade da invenção, a etapa de resolução dando um sal diastereomericamente puro de um composto de fórmula (IV) é inicialmente realizada a temperaturas de 0°C ao ponto de ebulição do solvente para dissolver completamente os componentes ou os sais diastereoisoméricos formados. Depois que os componentes tiverem dissolvido, em uma modalidade da invenção, a temperatura da solução é ajustada em uma temperatura de -50°C a +50°C, para obter um sal cristalino do composto (IV). Em uma outra modalidade da invenção, depois que os componentes tiverem dissolvido, a temperatura da solução é ajustada em uma temperatura de -20°C a 20°C, para obter um sal cristalino do composto (IV). O sal pode ser em seguida recristalizado a partir de um solvente similar ou diferente daquele usado acima para aumentar a pureza ótica e química.
[00019] Uma outra modalidade da presente invenção refere-se ao uso do sal de aminoácido protegido do composto de fórmula (IV) na preparação de Ticagrelor, {1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2-(3,4- difluorfenil)ciclopropil] amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5- d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietóxi) ciclopentano-1,2-diol.
[00020] O termo "sal diastereomericamente puro" é definido como um sal entre um cátion enantiomericamente puro (tal como monocátion de amina (IV) na presente invenção) e um ânion enantiomericamente puro (monoânion de aminoácido protegido na presente invenção). ABREVIAÇÕES Boc terc-butoxicarbonila Bz benzoil Cbz carboxibenzil MEK metil etil cetona MIBK metil iso-butil cetona
[00021] Ciclo-hexanona oxima (20,04 g, 171,8 mmol) e metil t-butil éter (110 mL) foram adicionados a um reator a 25°C e agitados em uma atmosfera de N2 (g). A solução foi resfriada para -10°C e CI2 (g) foi adicionado durante 15 minutos até que uma solução transparente de cor azul escuro fosse obtida. Vácuo foi aplicado para remover o Cl2 e possível HCl remanescentes da mistura reacional. A temperatura foi ajustada em -2°C, e uma solução de Na2CO3 (11,03 g, 103 mmol) em água (90 mL) foi lentamente adicionada durante 30 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi transferida para uma solução de Na2CO3 (19,3 g, 180,3 mmol) em água (126 mL) a 15°C.
[00022] Benzil cloroformiato (32,3 g, 179,87 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por 10 minutos e depois disso ciclopentadieno (25,2 g, 362,16 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por 3 horas. Vácuo foi aplicado e o ciclopentadieno remanescente foi removido. As fases foram separadas e a fase orgânica contendo o produto título foi então levada diretamente para o Exemplo 2 abaixo.
[00023] A fase orgânica do Exemplo 1 foi adicionada a iso-propanol (24 mL) e (água 62 mL). Permanganato de sódio (10% (aq), 215,8 mL) foi lentamente adicionado via uma seringa durante 4 horas a 25°C. SO2 (36,13 g) foi adicionado durante 25 minutos. A lama bege foi filtrada, o filtrado foi lavado com metil t-butil éter, e depois disso as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com metil t-butil éter. Cloreto de sódio foi adicionado à fase aquosa que foi ainda extraída com tolueno. As fases orgânicas combinadas foram evaporadas para dar o composto título.
[00024] Benzil 5,6-dihidróxi-2-oxa-3-azabiciclo[2,2,1]heptano-3- carboxilato foi transformada em (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2- dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[-d][1,3]dioxol-4-ol (III) utilizando-se processos descritos em Tetrahedron, 1997, 53, 3347.
[00025] N-(terc-Butoxicarbonil)-L-fenilalanina (4,1 g, 99%, 15,2 mmol), (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta[-d][1,3] dioxol-4-ol (2,6 g, 96%, 14,5 mmol), tolueno (1,5 mL) e iso-propanol (19,5 mL) foram colocados em um balão com um agitador. A mistura foi aquecida com agitação até 63°C quando foi então obtida uma solução límpida. A solução foi resfriada e a cristalização começou a 53°C. A lama foi ainda resfriada para 0°C e agitada a esta temperatura por 60 minutos. Os cristais foram isolados em um filtro de vidro, lavados com iso-propanol frio (17,5 mL) e secados a vácuo a 40°C para dar uma quantidade de 2,73 g. O ensaio por titulação foi 99,7% e ee por LC foi 98,8%. O rendimento foi de 42,7%.
[00026] (3aR,4S, 6R,6a,S)-6-Amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta [-d][1,3]dioxol-4-ol (80,0 g, 96%, 443,4 mmol), tolueno (46,9 mL) e iso-propanol (500 mL) foram colocados em um balão com um agitador. A mistura foi aquecida, com agitação, até 31°C quando N- {terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina (124,8 g, 99%, 465,5 mmol) foi adicionada junto com iso-propanol (99 mL). A mistura foi ainda aquecida até 66°C quando uma solução límpida foi obtida. A solução foi resfriada e a cristalização começou a 55°C. A lama foi ainda resfriada para a temperatura ambiente e agitada por uma noite. No dia seguinte a lama foi resfriada para 0°C e agitada a esta temperatura por 120 minutos. Os cristais foram isolados em um filtro de vidro, lavados com iso-propanol frio (500 mL) e secados a vácuo a 40°C para dar uma quantidade de 85,8 g. O ensaio por titulação foi 99,0% e ee por LC foi 99,2%. O rendimento foi de 43,3%.
[00027] Uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina isopropanol (10,0 g, 23%, 8,7 mmol) reciclada a partir de uma solução de iso-propanol contendo cerca de 14% p/p de uma mistura de (2,S)-2- [(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropanoato de (3aR,4S, 6R,6a,S)-6- hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[-d][1,3]dioxol-4-amínio e (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil) amino]-3-fenilpropanoato de (3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta[ii][1,3]dioxol-4-amínio em uma proporção de 9: 1 e cerca de 1% p/p de N-{terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina, (3aR,4S, 6R,6a,S)-6- amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[-d][1,3]dioxol-4-ol (1,5 g, 96%, 8,3 mmol), tolueno (0,9 mL, 8,3 mmol) e iso-propanol (1,6 mL) foram misturados em um balão pequeno e aquecidos com agitação. A 67°C uma solução límpida foi obtida. A solução foi resfriada para 50°C quando então ocorreu cristalização. A lama foi ainda resfriada para a temperatura ambiente e agitada por uma noite. No dia seguinte a lama foi resfriada para 0°C e agitada por 120 minutos. Os cristais foram isolados em um filtro de vidro, lavados com iso-propanol frio (12 mL) e secados a vácuo a 40°C para dar uma quantidade de 1,59 g. O ensaio por titulação foi 99,1% e ee por LC foi 99,0%. O rendimento foi de 43,3%.
[00028] (3aR,4S, 6R,6a,S)-6-Amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta [-d][1,3]dioxol-4-ol (5,21 g, 96%, 28,9 mmol), N-(fert- butoxicarbonil)-L-fenilalanina (6,58 g, 24,54 mmol), tolueno (1 mL) e iso-propanol (27,5 mL) foram colocados em um balão com um agitador. A mistura foi aquecida, com agitação, até 68°C quando uma solução límpida foi obtida. A solução foi resfriada e a cristalização começou a 53°C. A lama foi ainda resfriada para a temperatura ambiente e agitada por uma noite. No dia seguinte a lama foi resfriada para 0°C e agitada a esta temperatura por 90 minutos. Os cristais foram isolados em um filtro de vidro, lavados com iso-propanol (3x5 mL) e secados a vácuo a 40°C para dar uma quantidade de 5,8 g (45,5%, 98,8% ee).
[00029] (3aR,4S, 6R,6a,S)-6-Amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta [-d][1,3]dioxol-4-ol (5,21 g, 96%, 28,9 mmol), N-(terc- butoxicarbonil)-L-fenilalanina (5,42 g, 20,21 mmol), tolueno (1 mL) e iso-propanol (25 mL) foram colocados em um balão com um agitador. A mistura foi aquecida, com agitação, até 70°C quando uma solução límpida foi obtida. A solução foi resfriada e a cristalização começou a 56°C. A lama foi ainda resfriada para a temperatura ambiente e agitada por 50 minutos. A lama foi resfriada para 0°C e agitada a esta temperatura por 80 minutos. Os cristais foram isolados em um filtro de vidro, lavados com iso-propanol (4x5 mL) e secados a vácuo a 40°C para dar uma quantidade de 5,48 g (44,6%, 99,6% ee).
[00030] (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (5,00 g, 27,71 mmol), N-(terc- butoxicarbonil)-L-fenilalanina (4,46 g, 16,63 mmol), tolueno (2,93 mL) e MIBK (37,44 mL) foram colocados em um balão com um agitador. A mistura foi aquecida, com agitação, até 89°C quando uma solução límpida foi obtida. A solução foi resfriada e a cristalização começou a 75°C. A lama foi agitada por 1 hora a 72°C e depois disso foi lentamente resfriada durante 3 horas para a temperatura ambiente. A lama foi resfriada para 0°C e agitada a esta temperatura por 90 minutos. Os cristais foram isolados em um filtro de vidro, lavados com MIBK (2x10 mL) e secados a vácuo a 40°C para dar uma quantidade de 5,55 g (45,3%, 98,4% ee).
[00031] (3aR,4S, 6R,6a,S)-6-Amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta [-d][1,3]dioxol-4-ol (5,00 g, 27,71 mmol), N-(terc- butoxicarbonil)-L-fenilalanina (6,31 g, 23,55 mmol), tolueno (2,93 mL) e MIBK (37,44 mL) foram colocados em um balão com um agitador. A mistura foi aquecida, com agitação, até 89°C quando uma solução límpida foi obtida. A solução foi resfriada e a cristalização começou a 75°C. A lama foi agitada por 1 hora a 72°C e depois disso foi lentamente resfriada durante 3,5 horas para a temperatura ambiente. A lama foi resfriada para 0°C e agitada a esta temperatura por 90 minutos. Os cristais foram isolados em um filtro de vidro, lavados com MIBK (2x10 mL) e secados a vácuo a 40°C para dar uma quantidade de 5,79 g (47,3%, 98,6% ee). Exemplo 10. (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3- fenilpropanoato de (3aS,4R,6S,6aR)-6-Hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro- 3aH-ciclopenta [d][1,3] dioxol-4-amínio (Va), procedimento alternativo com 1,05 equivalentes N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina
[00032] (3aR,4S, 6R, 6aS)-6-Amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3 aH- ciclopenta[-d][1,3] dioxol-4-ol (2,50 g, 13,86 mmol), N-(terc- butoxicarbonil)-L-fenilalanina (3,91 g, 14,59 mmol), tolueno (1,47 mL) e MIBK (18,7 mL) foram colocados em um balão com um agitador. A mistura foi aquecida, com agitação, até 84°C. A lama foi resfriada para 75°C. A lama foi agitada por 30 minutos a 75°C e depois disso foi lentamente resfriada por uma noite para a temperatura ambiente. A lama foi resfriada para 0°C e agitada a esta temperatura por 130 minutos. Os cristais foram isolados em um filtro de vidro, lavados com MIBK (2x5 mL) e secados a vácuo a 40°C para dar uma quantidade de 2,91 g (47,1%, 97,2% ee). Exemplo 11. (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4- metilpentanoato de (3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro- 3aH-ciclopenta [d][1,3] dioxol-4-amínio (Vb), procedimento com 0,6 equivalentes N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina
[00033] (3aR,4S, 6R,6a,S)-6-Amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta [-d][1,3]dioxol-4-ol (5,00 g, 27,71 mmol), N-(terc- butoxicarbonil)-L-leucina (3,88 g, 16,63 mmol), tolueno (2,93 mL) e iso-propanol (37,44 mL) foram colocados em um balão com um agitador. A mistura foi aquecida, com agitação, até 79°C. A solução foi resfriada e a cristalização começou a 73°C. A lama foi ainda resfriada durante 3,5 horas para a temperatura ambiente. A lama foi resfriada para 0°C e agitada a esta temperatura por 120 minutos. Os cristais foram isolados em um filtro de vidro, lavados com iso-propanol (2x10 mL) e secados a vácuo a 40°C para dar uma quantidade de 5,09 g (45,4%, 99,2% ee). Exemplo 12. (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4- metilpentanoato de (3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro- 3aH-ciclopenta [d][1,3] dioxol-4-amínio (Vb), procedimento com 0,85 equivalentes N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina
[00034] (3aR,4S, 6R,6a,S)-6-Amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta [-d][1,3]dioxol-4-ol (5,00 g, 27,71 mmol), N-(terc- butoxicarbonil)-L-leucina (5,50 g, 23,55 mmol), tolueno (2,93 mL) e iso-propanol (37,44 mL) foram colocados em um balão com um agitador. A mistura foi aquecida, com agitação, até 79°C. A solução nebulosa foi resfriada durante 4,5 horas para a temperatura ambiente. A lama foi resfriada para 0°C e agitada a esta temperatura por 120 minutos. Os cristais foram isolados em um filtro de vidro, lavados com iso-propanol (2x10 mL) e secados a vácuo a 40°C para dar uma quantidade de 5,24 g (46,7%, 99,4% ee). Exemplo 13. (2S)-2- [(terc-butoxicarbonil)amino] -4- metilpentanoato de (3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro- 3aH-ciclopenta [d][1,3] dioxol-4-amínio (Vb), procedimento alternativo com 0,60 equivalentes N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina
[00035] (3aR,4S, 6R,6a,S)-6-Amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta [-d][1,3]dioxol-4-ol (5,00 g, 27,71 mmol), N-(terc- butoxicarbonil)-L-leucina (3,88 g, 16,61 mmol), tolueno (2,93 mL) e MIBK (37,4 mL) foram colocados em um balão com um agitador. A mistura foi aquecida, com agitação, até 93°C. A solução nebulosa foi resfriada durante 3,5 horas para a temperatura ambiente e agitada por uma noite. A lama foi resfriada para 0°C e agitada a esta temperatura por 75 minutos. Os cristais foram isolados em um filtro de vidro, lavados com MIBK (2x10 mL) e secados a vácuo a 40°C para dar uma quantidade de 5,39 g (47,2%, 96,2% ee). Exemplo 14. (2S)-2- [(terc-butoxicarbonil)amino] -4- metilpentanoato de (3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro- 3aH-ciclopenta [d][1,3] dioxol-4-amínio (Vb), procedimento alternativo com 0,85 equivalentes N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina
[00036] (3aR,4S, 6R,6a,S)-6-Amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta [-d][1,3]dioxol-4-ol (5,00 g, 27,71 mmol), N-(terc- butoxicarbonil)-L-leucina (5,50 g, 23,54 mmol), tolueno (2,93 mL) e MIBK (37,4 mL) foram colocados em um balão com um agitador. A mistura foi aquecida, com agitação, até 93°C. A solução nebulosa foi resfriada durante 3,5 horas para a temperatura ambiente e agitada por uma noite. A lama foi resfriada para 0°C e agitada a esta temperatura por 85 minutos. Os cristais foram isolados em um filtro de vidro, lavados com MIBK (2x10 mL) e secados a vácuo a 40°C para dar uma quantidade de 5,61 g (48,8%, 94,8% ee). Exemplo 15. (2S)-2- [(terc-butoxicarbonil)amino] -4- metilpentanoato de (3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro- 3aH-ciclopenta [d][1,3] dioxol-4-amínio (Vb), procedimento alternativo com 1,05 equivalentes N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina
[00037] (3aS,4R,6S,6aR)-6-Amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3 aH- ciclopenta [-d][1,3] dioxol-4-ol (2,50 g, 13,86 mmol), N-(terc- butoxicarbonil)-L-leucina (3,40 g, 14,55 mmol), tolueno (1,47 mL) e MIBK (18,72 mL) foram colocados em um balão com um agitador. A mistura foi aquecida, com agitação, até 91°C. A lama foi resfriada durante 2 horas para a temperatura ambiente e agitada por uma noite. A lama foi resfriada para 0°C e agitada a esta temperatura por 120 minutos. Os cristais foram isolados em um filtro de vidro, lavados com MIBK (2x5 mL) e secados a vácuo a 40°C para dar uma quantidade de 2,77 g (48,5%, 96,4% ee). Exemplo 16. (2S)-2- [(terc-butoxicarbonil)amino] -4- metilpentanoato de (3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro- 3aH-ciclopenta [d][1,3] dioxol-4-amínio (Vb), procedimento alternativo com 0,85 equivalentes N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina em MEK
[00038] (3aR,4S, 6R,6a,S)-6-Amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta [-d][1,3]dioxol-4-ol (3,00 g, 16,63 mmol), tolueno (1,76 mL) e MEK (22,46 mL) foram colocados em um balão com um agitador. A mistura foi aquecida, com agitação, até 40°C e N-(terc-butoxicarbonil)- L-leucina (3,30 g, 14,13 mmol) foi adicionada. A solução nebulosa foi aquecida até 78°C e depois disso ela foi resfriada durante 2,5 horas para a temperatura ambiente. A lama foi resfriada para 0°C e agitada por uma noite. Os cristais foram isolados em um filtro de vidro, lavados com MEK (2x10 + 1x5 mL) e secados a vácuo a 40°C para dar uma quantidade de 3,32 g (48,1%>, 96,2%> ee). Exemplo 17. Benzil[(3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2- dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[-d][1,3] dioxol-4-il] carbamato (VI)
[00039] A (2,S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropanoato de (3aS, 4R,6S,6aR)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[- d][1,3]dioxol-4-amínio (10,06 g, 22,32 mmol) foram adicionados 30 mL de etil acetato. A lama espessa resultante foi colocada sobre um banho de gelo e agitada por 80 minutos. HCl (1 M, 24,5 mL, 24,5 mmol) foi lentamente adicionado durante 25 minutos enquanto a temperatura era mantida abaixo de 5°C (pH da fase aquosa: 1-2). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 10 mL de água e em seguida as fases aquosas foram combinadas. Carbonato de potássio (10,3 g, 73,78 mmol) foi dissolvida em 25 mL de água. MIBK (30 mL) e benzil cloroformiato (4,17 g, 23,22 mmol) foram adicionados a 20°C. As fases aquosas combinadas foram lentamente adicionadas durante 15 minutos e a mistura foi aquecida a 30°C por 25 minutos com agitação. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 10 mL de água. A fase orgânica foi evaporada até restarem cerca de 11 g. Água (40 mL) foi adicionada e a evaporação continuou até restarem cerca de 25 g. A mistura foi filtrada e o produto isolado foi lavado com iso-octano e em seguida secado a 40°C em um forno a vácuo por uma noite. Depois de secar, o produto título foi isolado (6,54 g), pureza por HPLC: 97,7% (área), ensaio de 1H-RMN: 100%.
[00040] Da fase orgânica original foram recuperados 4,54 g de N- (terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina.
Claims (12)
1. Processo para preparar benzil[(3aS,4R,6S,6aR)-6- hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[-d][1,3] dioxol-4-il] carbamato (VI), (VI),
caracterizado pelo fato do processo compreender as etapas de (a) misturar um composto de fórmula (III), (III),
com um aminoácido protegido enantiomericamente puro para formar um sal diastereoisomérico; em que o aminoácido protegido enantiomericamente puro é selecionado dentre L-Boc- fenilalanina, L-Boc-leucina, Cbz-L-alanina, alanina, Boc-L-alanina, Cbz-L-tirosina, fenilalanina, Cbz-D-alanina, Bz-D-alanina, alanina, Cbz-D-tirosina ou Boc-D-tirosina. (b) cristalizar o referido sal para dar um sal de aminoácido protegido de um composto de fórmula (IV), (IV);
(c) tratar o sal de aminoácido protegido do composto de fórmula (IV) com um ácido; e (d) reagir o produto de c) com benzil cloroformiato na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente na etapa (a) é selecionado dentre álcoois alifáticos, ésteres alifáticos, cetonas alifáticas, solventes aromáticos e misturas dos mesmos.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente na etapa (a) é uma mistura de iso-propanol e tolueno.
4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente na etapa (a) é iso-propanol.
5. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente na etapa (a) é uma mistura de metil iso- butil cetona e tolueno.
6. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente na etapa (a) é metil iso-butil cetona.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6 caracterizado pelo fato de que o grupo protetor para os aminoácidos protegidos enantiomericamente puros é selecionado dentre Boc, Cbz ou Bz.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o aminoácido protegido enantiomericamente puro é L- Boc-fenilalanina.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queo aminoácido protegido enantiomericamente puro é L- Boc-leucina.
10. Composto obtido pelo processo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de ser um sal de aminoácido protegido de um composto de fórmula (IV),
11. Composto, caracterizado pelo fato de ser (2,S)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3-fenilpropanoato de (3aS,4R,6S,6aR)-6-hidróxi- 2,2-dimetiltetra-hidrociclopenta[-d][1,3]dioxol-4-amínio (Va),
12. Composto, caracterizado pelo fato de ser (2,S)-2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-4-metilpentanoato de (3aS,4R,6S,6aR)-6- hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidrociclopenta[-d][1,3]dioxol-4-amínio (Vb) (Vb).
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|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
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| B07G | Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 11/05/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |