ES2621940T3 - Purificación de compuesto precursor por cristalización - Google Patents

Purificación de compuesto precursor por cristalización Download PDF

Info

Publication number
ES2621940T3
ES2621940T3 ES11802373.8T ES11802373T ES2621940T3 ES 2621940 T3 ES2621940 T3 ES 2621940T3 ES 11802373 T ES11802373 T ES 11802373T ES 2621940 T3 ES2621940 T3 ES 2621940T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
group
method defined
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11802373.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Anne Nilsen
Sondre NILSEN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GE Healthcare Ltd
Original Assignee
GE Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GE Healthcare Ltd filed Critical GE Healthcare Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2621940T3 publication Critical patent/ES2621940T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Un método para obtener un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** en donde: R1 representa un grupo alquilo C1-5 de cadena lineal o ramificada; R2 representa un grupo protector de amino; v es un número entero de 0 a 4; y, X representa un grupo saliente seleccionado de un halógeno o el grupo -O-SO2-R3, en donde R3 es un halógeno, un alquilo C1-10 de cadena lineal o de cadena ramificada, un haloalquilo C1-10 de cadena lineal o de cadena ramificada, y un arilo C6-10 en donde dicho método comprende: (a) desbencilación de un compuesto de Fórmula Ia:**Fórmula** en donde R11, R12 y w son como se definieron para R1, R2 y w de la Fórmula I, respectivamente; (b) cristalización de la mezcla de reacción de la etapa (a) para obtener el compuesto purificado de Fórmula Ib: en donde R21, R22 y x son como se definió para R1, R2 y w de la Fórmula I, respectivamente (c) conversión del compuesto purificado de Fórmula I obtenido en la etapa (b) en un compuesto de Fórmula I por reacción con una forma adecuada de X, en donde X es como se definió para la Fórmula I y está en una forma que puede desplazar a la función hidroxilo en una reacción de sustitución.

Description

DESCRIPCION
Purificacion de compuesto precursor por cristalizacion Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a un metodo para obtener precursores radiofarmaceuticos, y en particular a 5 derivados de aminoacidos protegidos que se usan como precursores para la produccion de aminoacidos
radiomarcados para uso en tomograffa de emision de positrones (PET). La invencion incluye ademas un metodo para obtener dichos aminoacidos radiomarcados.
Descripcion de la tecnica relacionada
En los ultimos anos, se han disenado una serie de compuestos de aminoacidos marcados con halogenos radiactivos 10 que incluyen el acido [ F]1-amino-3-fluorociclobutanocarbox^lico ([ F]-FACBC) como nuevos productos
radiofarmaceuticos. Se considera que el [18F]-FACBC es eficaz como agente de diagnostico para tumores altamente proliferativos, porque tiene la propiedad de ser absorbido espedficamente por transportadores de aminoacidos.
El documento EP1978015(A1) proporciona precursores para el compuesto [18F]-FACBC y metodos para obtener dichos precursores. El documento EP19780l5(A1) describe espedficamente un metodo para obtener el precursor 15 ester etflico del acido syn-1-(N-(f-butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)oxi]-ciclobutano-1-carboxflico, en donde dicho metodo comprende las siguientes etapas:
imagen1
El documento EP1978015(A1) describe que la etapa 1 del esquema de reaccion anterior comprende la hidrolisis de 20 la syn-5-(3-benciloxiciclobutano)hidantoma 1 por adicion de hidroxido de bario Ba(OH)2 a la disolucion y llevar a reflujo la mezcla a 114°C durante 24 horas o mas. En la etapa de esterificacion etflica 2, el acido syn-1-amino-3- benciloxiciclobutano-1-carboxflico 2 se disuelve en etanol (EtOH) y se hace reaccionar con cloruro de tionilo (SOCh) para dar ester etflico del acido syn-1-amino-3-benciloxiciclobutano-1-carboxflico 3. La etapa 3 comprende la adicion de ferc-butoxicarbonilo (Boc) a la funcion amina por reaccion de 3 con dicarbonato de ferc-butilo (Boc)2O, y el 25 material resultante se purifica por cromatograffa para obtener ester etflico del acido syn-1-(N-(f- butoxicarbonil)amino)-3-benciloxi-ciclobutano-1-carboxflico 4. El intermedio protegido con bencilo 4 se desprotege despues en la etapa 4 disolviendo el compuesto 4 en etanol (EtOH), anadiendo paladio sobre carbon activado (Pd/C) y aplicando una pequena presion positiva de H2 sobre la mezcla de reaccion. el material resultante se purifica por cromatograffa para dar ester etflico del acido syn-1-(N-(f-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-ciclobutano-1- 30 carboxflico 5 para uso en la etapa 5, que comprende la reaccion de 5 con anhfdrido trifluorometanosulfonico (Tf2O), seguido de purificacion cromatografica con recristalizacion posterior del material a fin de obtener ester etflico del acido syn-1-(N-(f-butoxicarbonil)amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil)oxi]-ciclobutano-1-carboxflico 6. El procedimiento conocido descrito anteriormente es relativamente complejo, costoso y requiere mucho tiempo, particularmente si se aplica para la produccion a gran escala del compuesto precursor. Sena deseable tener un procedimiento que fuera 35 mas directo de llevar a cabo, mas rentable y mas susceptible para la produccion comercial a gran escala.
5
10
15
20
25
30
35
Compendio de la invencion
La presente invencion es un metodo util en la preparacion de compuestos precursores para [18F]-FACBC y compuestos similares que es mas susceptible para la produccion comercial a gran escala que los metodos conocidos previamente. En comparacion con el metodo conocido, el metodo de la presente invencion permite la produccion de tales compuestos a escala comercial sin tener que manejar grandes cantidades de disolventes, y tambien da como resultado rendimientos mejorados.
Descripcion detallada de la invencion
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un metodo para obtener un compuesto de Formula I:
imagen2
R1 representa un grupo alquilo C1-5 de cadena lineal o ramificada;
R2 representa un grupo protector de amino; v es un numero entero de 0 a 4; y,
X representa un grupo saliente seleccionado de un halogeno, o el grupo -O-SO2-R3, en donde R3 es un halogeno, un alquilo C1-10 de cadena lineal o de cadena ramificada, un haloalquilo C1-10 de cadena lineal o de cadena ramificada, y un arilo C6-10
en donde dicho metodo comprende:
(a) desbencilacion de un compuesto de Formula la:
imagen3
11 12 1 2
en donde R , R y w son como se definieron para R , R y v de la Formula I, respectivamente;
(b) cristalizacion de la mezcla de reaccion de la etapa (a) para obtener el compuesto purificado de Formula lb:
imagen4
21 22 1 2
en donde R , R y x son como se definieron para R,R y vde la Formula I, respectivamente
(c) conversion del compuesto purificado de Formula I obtenido en la etapa (b) en un compuesto de Formula I por reaccion con una forma adecuada de X, en donde X es como se definio para la Formula I y esta en una forma que puede desplazar a la funcion hidroxilo en una reaccion de sustitucion.
El termino “alquilo”, usado solo o en combinacion, significa un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene la formula general CnH2n+1. El valor de n es esta formula general se especifica en casos particulares. Los ejemplos de algunos grupos alquilo preferidos incluyen grupos metilo, etilo, 1-propilo o isopropilo.
El termino “grupo protector” significa un grupo que inhibe o suprime reacciones qmmicas indeseables, pero que esta disenado para ser lo suficientemente reactivo para que pueda ser escindido del grupo funcional en cuestion para obtener el producto deseado bajo condiciones lo bastante suaves para que no modifiquen el resto de la molecula. Los grupos protectores son bien conocidos por los expertos en la tecnica, y se describen en 'Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, (Cuarta Edicion, John Wiley & Sons, 2007). Los grupos protectores de amino adecuados son bien conocidos en la tecnica. Un grupo protector de amino adecuado R2 es un carbamato. Preferiblemente R2 se selecciona de: carbamato de ferc-butilo (BOC), carbamato de 9- fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 2-cloro-3-indenilmetilo (Climoc), carbamato de benc[f]inden-3-ilmetilo (Bimoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-cloroetilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-f-BOC), carbamate de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de bencilo (Cbz), y carbamato de difenilmetilo. Lo mas preferiblemente R2 es carbamato de ferc-butilo, para proporcionar un N-ferc-butoxicarbonilo.
El termino “grupo saliente” se refiere a un resto adecuado para sustitucion nucleofila, y es un fragmento molecular que sale con un par de electrones en una escision heterolttica del enlace.
El termino “halogeno” o “halo-”, usado solo o en combinacion, se refiere a un sustituyente seleccionado de fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino “haloalquilo C1-10” se refiere a un grupo alquilo como se definio anteriormente que comprende entre 1-10 atomos de carbono, en donde al menos un hidrogeno esta reemplazado por un halogeno, en donde halogeno es como se definio anteriormente.
El termino “arilo C6-10” se refiere a un hidrocarburo aromatico monovalente que tiene un unico anillo (es decir, fenilo) o anillos condensados (es decir, naftaleno). A menos que se defina de otro modo, tales grupos arilo contienen tipicamente de 6 a 10 atomos de carbono en el anillo.
El termino “desbencilacion” se refiere a la escision de un sustituyente bencilo de un compuesto. El termino “bencilo” se refiere a un grupo con la estructura qmmica C6H5CH2-. La desbencilacion es un metodo bien conocido en la tecnica, y se lleva a cabo generalmente por “hidrogenacion catalttica”, que es una reaccion por la cual un enlace carbono-carbono es escindido o sufre “lisis” por hidrogeno. La hidrogenolisis se lleva a cabo habitualmente de manera catalftica, p.ej. usando paladio sobre carbon (Pd/C) como catalizador. Cuando se usa un catalizador tal como Pd/C en la etapa de desbencilacion, el catalizador se retira de la mezcla de reaccion por filtracion antes de la siguiente etapa. El termino “filtracion” se refiere a la separacion mecanica de solidos de fluidos. Ejemplos no limitantes de medios de filtracion adecuados para uso en la presente invencion incluyen embudos de vidrio sinterizado o filtros de fibra de vidrio ademas de un embudo de filtracion, aunque tambien son adecuados otros metodos de filtracion mas especializados. De manera general, despues de la etapa (a) de desbencilacion y antes de la etapa (b) de cristalizacion, el disolvente de reaccion se retira por secado. El secado se puede llevar a cabo por metodos bien conocidos por el experto en la tecnica, p.ej., por evaporacion en corriente de nitrogeno y/o secado a vacte.
El termino “cristalizacion” se refiere generalmente al proceso de formacion de cristales solidos que precipitan de una disolucion. La cristalizacion puede usarse como metodo de purificacion debido al hecho de que se espera que los cristales bien formados sean puros porque cada molecula o ion debe encajar perfectamente en el retteulo segun abandona la disolucion. Para que ocurra la cristalizacion de una disolucion esta debe estar sobresaturada. Esto significa que la disolucion tiene que contener mas entidades de soluto disueltas que las que contendna en el equilibrio (disolucion saturada). Esto puede conseguirse por diversos metodos, que incluyen evaporacion del disolvente, enfriamiento de la disolucion, adicion de un segundo disolvente para reducir la solubilidad del soluto (tecnica conocida como antidisolvente o ahogamiento), reaccion qmmica y cambio en el pH. En el metodo de la invencion, se prepara una disolucion de los reaccionantes despues de la etapa (a). Esta disolucion se prepara usando un primer disolvente en el que los reaccionantes se disuelven facilmente.
El termino “una forma adecuada de X” significa X como se definio en la presente memoria en una forma que puede desplazar a la funcion hidroxilo en una reaccion de sustitucion.
Los compuestos de Formula la pueden obtenerse siguiendo o adaptando los metodos descritos en el documento EP1978015(A1). Por ejemplo, el compuesto 4 descrito espedficamente en el documento EP1978015(A1) es un compuesto de Formula la adecuado para el uso en un metodo de la presente invencion. El metodo descrito en el documento EP1978015(A1) para obtener dicho compuesto 4 se ilustra en el Esquema 1 a continuacion.
imagen5
McConathy et al (Appl Rad Isotop 2003; 58: 657-666) describen tambien metodos para obtener el compuesto de Formula la. En la Figura 2 de McConathy et al el compuesto 6 es un compuesto de Formula la. El metodo descrito
5
10
15
20
25
30
por McConathy et al para obtener dicho compuesto 6 se ilustra en el Esquema 2 a continuacion.
imagen6
La hidantoma 1 se trato con hidroxido de sodio acuoso 3N a 180°C seguido de dicarbonato de terc-butilo para proporcionar el acido N-boc 5. El ester metflico 6 se obtuvo en alto rendimiento haciendo reaccionar 5 con trimetilsilildiazometano.
Esta dentro de la experiencia habitual en la tecnica adaptar los metodos de la tecnica anterior descritos anteriormente para obtener otros compuestos de Formula la que caen dentro de la definicion de la presente invencion. Adecuadamente, el compuesto de hidantoma de partida incluye una mezcla de los enantiomeros syn y anti. No hay necesidad de separar activamente los enantiomeros, en ninguna etapa del procedimiento. De hecho, se ha conseguido un ligero enriquecimiento del isomero syn en el producto cristalino, como se describe en el Ejemplo 2 de la presente memoria. Tal enriquecimiento se observo mas pronunciado en las fases mas tempranas de la cristalizacion durante los experimentos introductorios. A un rendimiento total algo mas bajo, la relacion syn/(syn+anti) se registro por encima de 90%. El metodo de la invencion, por lo tanto, tiene la ventaja adicional de que puede separar los isomeros.
Preferiblemente, R1 es metilo o etilo, y lo mas preferiblemente es etilo. Esta definicion preferida de R1 se aplica igualmente a R11 y R21.
R2 es preferiblemente un grupo protector de ester de carbonato, en donde el termino “ester de carbonato” se refiere a un grupo funcional que consiste en un grupo carbonilo flanqueado por dos grupos alcoxi que tiene la estructura general RxO(C=O)ORy. R2 es lo mas preferiblemente un grupo t-butoxicarbonilo. Esta definicion preferida de R2 se aplica igualmente a R12 y R22.
Preferiblemente, v es 0 o 1, y lo mas preferiblemente es 0. Esta definicion preferida de v se aplica igualmente a w y x.
Un compuesto particularmente preferido de Formula I es:
TfO
COOEt
'NHBoc
Compuesto 1
Un compuesto particularmente preferido de Formula la es:
imagen7
Compuesto 1a
Un compuesto particularmente preferido de Formula lb es:
HO
COOEt
NHBoc
Compuesto 1b
Para los Compuestos 1, 1a y 1b anteriores, Et representa etilo, OTf trifluorometanosulfonato y Boc terc- Butiloxicarbonilo.
El metodo de la presente invencion acorta el tiempo de procedimiento y reduce el coste de bienes en comparacion con los metodos de la tecnica anterior. En particular, para la produccion de lotes a escala comercial de compuestos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
de Formula I, el metodo de la tecnica anterior que usa una etapa de cromatograffa de desarrollo rapido para purificar el compuesto de Formula Ib requerina una columna de s^lice grande y grandes cantidades de disolvente. Usando cristalizacion en lugar de cromatograffa de desarrollo rapido, se evita el uso de grandes cantidades de disolventes, lo que proporciona un beneficio tanto en terminos de coste como de seguridad del operador.
En una realizacion preferida, X es el grupo -O-SO2-R3 Lo mas preferiblemente, cuando X es -O-SO2-R3, X se selecciona del grupo que consiste en toluenosulfonato, nitrobencenosulfonato, bencenosulfonato, trifluorometanosulfonato, fluorosulfonato y perfluoroalquilsulfonato. En una realizacion especialmente preferida -O- SO2-R3 es trifluorometanosulfonato.
El grupo -O-SO2-R3 puede anadirse en la etapa (c) del metodo de la invencion por reaccion del compuesto de Formula I con un derivado electrofilo del grupo -O-SO2-R3 deseado, que es un ejemplo de una “forma adecuada de X”. Por ejemplo, donde se desea anadir trifluorometanosulfonato, el compuesto de Formula Ib puede hacerse reaccionar con antffdrido trifluorometanosulfonico.
En una realizacion preferida alternativa, X es halogeno. Cuando X es halogeno lo mas preferiblemente es bromo o cloro. La etapa (c) en donde X es un halogeno puede llevarse a cabo por metodos bien conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, un compuesto de Formula Ib en donde X es cloro puede obtenerse por reaccion del compuesto de Formula I con un reactivo que contiene cloruro, tal como cloruro de tionilo, pentacloruro de fosforo (PCls), tricloruro de fosforo (PCh), cada uno de los cuales son ejemplos de una “forma adecuada de X”. Un compuesto de Formula Ib en donde X es bromo puede obtenerse por reaccion del compuesto de Formula I con un reactivo que contiene bromo, tal como acido bromlffdrico (HBr) o tribromuro de fosforo (PBr3), de nuevo, cada uno de los cuales son ejemplos de una “forma adecuada de X”.
El compuesto de Formula I es un compuesto precursor util en la radiosmtesis de ciertos compuestos marcados con 18F. Por lo tanto, la presente invencion tambien proporciona un metodo radiosintetico para obtener un compuesto de Formula II:
imagen8
en donde y es como se definio para v de la Formula I, en donde dicho metodo comprende:
(i) proporcionar un compuesto de Formula I segun el metodo definido en la presente memoria;
(ii) reaccion de dicho compuesto de Formula I con una fuente adecuada de 18F-fluoruro para obtener un compuesto de Formula IIa:
imagen9
31 32 1 2
en donde R , R y z son como se definieron para R , R y v de la Formula I, respectivamente; y
(iii) desproteccion del compuesto de Formula IIa obtenido en la etapa (ii) para retirar R31 y R32.
El ion [18F]-fluoruro se obtiene ffpicamente como una disolucion acuosa que es un producto de la irradiacion de una diana de [18O]-agua. Habitualmente, se llevan a cabo ciertas etapas a fin de convertir el [18F]-fluoruro en un reactivo nucleofilo reactivo, antes de su uso en reacciones de radiomarcado nucleofilas. Como con fluoruraciones no radiactivas, estas etapas incluyen la eliminacion de agua del ion [18F]-fluoruro y la provision de un contraion adecuado (Handbook of Radiopharmaceuticals 2003 Welch & Redvanly eds. Capftulo 6 pags. 195-227). Despues la reaccion de radiofluoracion se lleva a cabo usando disolventes anhidros (Aigbirhio et al 1995 J Fluor Chem; 70: pags. 279-87).
Para mejorar la reactividad del ion [18F]-fluoruro para reacciones de fluoruracion se anade un contraion cationico antes de la retirada de agua. El contraion debe poseer suficiente solubilidad dentro del disolvente de reaccion anhidro para mantener la solubilidad del ion [18F]-fluoruro. Por lo tanto, los contraiones que se han usado incluyen iones metalicos grandes pero suaves tales como rubidio o cesio, potasio complejado con un criptando tal como Kryptofix™, o sales de tetraalquilamonio. Un contraion preferido para reacciones de fluoruracion es potasio complejado con un criptando tal como Kryptofix™ debido a su buena solubilidad en disolventes anhidros y reactividad al fluoruro potenciada.
La etapa de desproteccion (iii) se lleva a cabo por metodos que son bien conocidos por los expertos en la tecnica. Se describe una amplia gama de grupos protectores, asf como metodos para su retirada, en 'Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, (Cuarta Edicion, John Wiley & Sons, 2007). En una
5
10
15
20
25
30
35
realizacion preferida, el grupo protector de carboxi R31 se retira antes del grupo protector de amino R32 Por ejemplo, donde R31 es Et puede ser retirado por hidrolisis basica, y donde R32 es Boc puede ser retirado posteriormente por hidrolisis acida.
El intervalo de definiciones adecuadas y preferidas de v proporcionado anteriormente para la Formula I se aplica igualmente a y y z de las Formulas II y IIa, respectivamente.
El intervalo de definiciones adecuadas y preferidas de R1 y R2 proporcionado anteriormente para la Formula I se aplica igualmente a R31 y R32, respectivamente, de las Formulas II y IIa.
En una realizacion preferida dicho compuesto de Formula II es:
imagen10
y dicho compuesto de Formula IIa es:
imagen11
COOEt
NHBoc
Compuesto 2a
en donde Et es etilo y Boc es ferc-Butiloxicarbonilo.
En una realizacion preferida, las etapas (ii) y (iii) se llevan a cabo en un sintetizador automatizado. Ahora los [18F]- radiotrazadores se preparan convenientemente a menudo en un aparato de radiosmtesis automatizado. Hay varios ejemplos disponibles en el mercado de tal aparato, que incluyen Tracerlab™ y Fastlab™ (ambos de GE Healthcare Ltd). Tal aparato comprende habitualmente un “cassette”, a menudo desechable, en el que se realiza la radioqmmica, que se ajusta al aparato a fin de realizar una radiosmtesis. El cassette incluye normalmente pasos de fluidos, un recipiente de reaccion, y orificios para recibir viales de reactivos, asf como cualesquiera cartuchos de extraccion en fase solida usados en etapas de limpieza post-radiosinteticas.
Un cassette tfpico para la smtesis automatizada de un compuesto de Formula II incluye:
(i) un recipiente que contiene un compuesto de Formula I definido en la presente memoria; y
(ii) medios para eluir el recipiente con una fuente adecuada de [18F]-fluoruro definido en la presente memoria.
(iii) un cartucho de intercambio ionico para la retirada del [18F]-fluoruro en exceso; y,
(iv) un cartucho para la desproteccion del compuesto de Formula IIa para formar el compuesto de Formula II.
La invencion se describira ahora por medio de los siguientes ejemplos experimentales:
Breve descripcion de los ejemplos
El Ejemplo 1 es un ejemplo comparativo que describe un metodo de la tecnica anterior para obtener un compuesto de Formula I.
El Ejemplo 2 describe un metodo para obtener un compuesto de Formula I por medio de la presente invencion. Lista de abreviaturas usadas en los ejemplos
ac
acuoso
TLC
cromatograffa en capa fina
h
hora(s)
mmol
milimol(es)
ml
mililitro(s)
g
gramo(s)
p/p
en peso
Et2O
eter dietflico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
min minuto(s)
sat. saturado
Ejemplos
Ejemplo 1: Metodo de la tecnica anterior para obtener el Compuesto 1 1(a) Smtesis y purificacion del Compuesto 1a
Se prepara 3-benciloxiciclobutan-1-ona segun el metodo descrito por McConathy et al (Appl Rad Isotop 2003; 58: 657-666). Se hace reaccionar la 3-benciloxiciclobutan-1-ona con cianuro de potasio, carbonato de amonio y cloruro de amonio. Se afsla 5-(3-benciloxiciclobutano)hidantoma por cristalizacion de la mezcla de reaccion y se le abre el anillo en Ba(OH)2 (sat.) a reflujo. La mezcla de reaccion se neutraliza con H2SO4, el BaSO4 que precipita se retira por filtracion y el aminoacido se a^sla por evaporacion del filtrado. El acido 1-amino-3-benciloxi- ciclobutanocarbox^lico se convierte en ester etflico del acido 1-amino-3-benciloxi-ciclobutanocarbox^lico mediante SOCl2 y Et3N en etanol. La concentracion de la mezcla de reaccion a vacm da ester etflico del acido 1-amino-3- benciloxi-ciclobutanocarbox^lico aislado como una mezcla salina. El grupo amino se protege con Boc usando antudrido de boc en Et3N y etanol. El ester etflico del acido 3-benciloxi-1-terc-butoxicarbonilamino- ciclobutanocarboxflico (Compuesto 1a) se afsla por tratamiento extractivo, seguido de cromatograffa de desarrollo rapido.
1(b) Smtesis y purificacion del Compuesto 1b
Se disolvio el Compuesto 1a (preparado segun el Ejemplo 1(a); 31,83 g, 91 mmol) en etanol (600 ml) y acido acetico (8 ml, 139 mmol) en una atmosfera de N2 en un matraz de reaccion conectado a un suministro de H2. A la mezcla resultante se anadio Pd humedecido sobre carbon (6,28 g, 10% p/p). Se cerro el suministro de N2 y el matraz de reaccion se evacuo suavemente y se lleno con H2, el procedimiento se repitio dos veces. Se anadio H2 adicional a la mezcla de reaccion cuando fue necesario. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas, hasta completarse la conversion (progreso de la reaccion monitorizada por TLC). La mezcla de reaccion se filtro a traves de un filtro de fibra de vidrio y la pasta del filtro se lavo con etanol (160 ml) antes de evaporar el filtrado a vacm a <40°C para dar el Compuesto 1b bruto (24,64 g). El compuesto 1b bruto se redisolvio en diclorometano (500 ml), se anadio SO2 (65 g) y se evaporo a vacm a <40°C para dar un adsorbato para purificacion cromatografica.
Se cargo un sistema para cromatograffa de desarrollo rapido: SO2 (360 g) en una columna de vidrio 0=13 cm hasta una altura aproximada de 5 cm y se acondiciono con heptano seguido de heptano con 30% de acetato de etilo anadido. El compuesto bruto se cargo por la parte superior de la columna como adsorbato, se anadio cuidadosamente arena de playa (88 g) por la parte superior de la columna. Despues se eluyo la columna con: heptano con 30% de acetato de etilo anadido (3 fracciones, en total 2.000 ml), heptano con 50% de acetato de etilo anadido (8 fracciones, en total 2.750 ml) y heptano con 70% de acetato de etilo anadido (8 fracciones, en total 4.000 ml). El producto se aislo en las fracciones 8-19, estas fracciones se combinaron y evaporaron a vacm a 38°C para dar el Compuesto 1b, 20,1 g (86%). Pureza por GC 99,8%.
1(c) Smtesis y purificacion del Compuesto 1
Se disolvio el Compuesto 1b (20,1 g, 78 mmol) en diclorometano (500 ml) y se anadio piridina (19 ml, 235 mmol), la disolucion resultante se enfrio hasta <5°C y se anadio antudrido tnflico (19,5 ml, 115 mmol) en porciones a lo largo de 30 min. la temperatura de reaccion se mantuvo a <5°C durante la adicion, tras completarse la adicion la mezcla de reaccion se agito en un bano de hielo durante 1 h (progreso de la reaccion monitorizada por TLC), la reaccion se inactivo por adicion de agua (500 ml). La mezcla se extrajo con Et2O (950 ml), se descarto la fase acuosa, la fase organica se lavo con HCl (500 ml, 1M), salmuera (500 ml, sat. aq.) y se seco sobre Na2SO4 (56 g). La mezcla bruta se filtro a traves de un embudo de vidrio sinterizado, la pasta del filtro se lavo con Et2O (100 ml), el filtrado combinado se evaporo a vacm a <30°C para dar el Compuesto 1 bruto (28,11 g). El Compuesto 1 bruto se redisolvio en diclorometano (400 ml), se anadio SO2 (80 g) y se evaporo a vacm a <30°C para dar un adsorbato para purificacion cromatografica.
Se cargo un sistema para cromatograffa de desarrollo rapido: SiO2 (330 g) en una columna de vidrio 0=7 cm hasta una altura aproximada de 19 cm y se acondiciono con pentano: eter dietflico (3:1). El compuesto bruto se cargo por la parte superior de la columna como adsorbato, se anadio cuidadosamente arena de playa (50 g) por la parte superior de la columna. Despues se eluyo la columna con pentano: eter dietflico (3:1), tamano de fraccion 250 ml, el producto se aislo en las fracciones 5-12, que se combinaron y evaporaron a vacm a <30°C para dar el Compuesto 1, 21,94 g. A este material, en un matraz de evaporador, se anadio eter dietflico (50 ml) y se agito lentamente en un evaporador a <35°C hasta que todos los solidos se hubieron disuelto. Se apago el calentamiento y se enfrio lentamente la mezcla hasta 25°C a lo largo de 1 h 5 min, se agito lentamente la disolucion durante 1 h y 20 min a temperatura ambiente durante 1 h 20 min. Posteriormente se enfrio la mezcla hasta <5°C y se mantuvo a esta temperatura durante 20 min, antes de enfriar adicionalmente la mezcla hasta <-20°C durante 15 min, y se agito a esta temperatura durante 1 h 30 min. Se anadio heptano a la disolucion (110 ml) y se agito durante 1 h 20 min. Se recogieron los cristales por filtracion en un embudo de vidrio sinterizado preenfriado, y se lavaron con heptano
5
10
15
20
25
30
enfriado en hielo (110 ml, <-5°C). La reaccion dio el compuesto 1, 19,47 g (64 %), pureza por NMR + 99%.
Ejemplo 2: Metodo de la invencion para obtener el Compuesto 1b
Se disolvieron 0,5300 g de Compuesto 1b bruto preparado segun el metodo descrito en el Ejemplo 1(b) (es decir, incluyendo hidrogenacion, filtracion y evaporacion pero no cromatograffa de desarrollo rapido) en 5 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. La disolucion se concentro lentamente soplando nitrogeno. Los cristales se nuclearon y crecieron durante el procedimiento. Despues de aproximadamente una hora se detuvo la evaporacion. La cantidad de etanol remanente fue 0,3500 g (0,43 ml), y la mezcla contema una cantidad significativa de cristales. Se anadio 1 ml de n-heptano y la evaporacion por soplado continuo. Cuando la mezcla del disolvente estuvo casi evaporada (quedaban aproximadamente 0,2 ml de disolvente), se detuvo la evaporacion y se anadio 1 ml de n- heptano. Despues de 15 min se retiraron por filtracion los cristales y se lavaron con ~3 ml de n-heptano. Los cristales se secaron a vacfo, el filtrado se evaporo soplando nitrogeno y despues se seco a vado. El rendimiento aislado fue 0,4873 g de cristales (91,9%), la recuperacion entera 92,9%:
Cantidad g Rendimiento/bruto % Rendimiento/Recup. Pureza % % de syn en el Compuesto 1b
Bruto
0,5300 99,3 84,1
Aguas madres
0,0051 1,0 45,4 44,4
Cristales
0,4873 91,9 99,0 99,8 84,6
Recuperado
0,4924 92,9
Los cristales son bien filtrables, el tamano puede ser controlado por la velocidad de evaporacion y tambien por la velocidad de adicion de n-heptano.
Ejemplo 3: Metodo para obtener el Compuesto 1b purificado a gran escala
Bruto: Mezcla de reaccion bruta a partir de la hidrogenacion del compuesto 1a al Compuesto 1b como disolucion en etanol despues de una filtracion del catalizador y un lavado. Etanol = 2,5-3,8 litros.
Equipo: Evaporador de vacfo, matraz de evaporacion, equipo de filtracion. La operacion puede ser realizada en un matraz de evaporador grande inicialmente, y transferencia a un matraz pequeno despues de la reduccion de volumen. Alternativamente, en un matraz pequeno de 500 o 1.000 ml de tamano, rellenando el contenido continuamente o en pequenas porciones.
1. La disolucion transparente se concentra por evaporacion en matraz a vacfo hasta un volumen total de 100-200 ml. La disolucion se nuclea y el producto cristaliza, formando una suspension espesa.
2. Se anaden 200 ml de n-hexano y despues de 10 min de agitacion (rodado), la suspension se concentra hasta aproximadamente 150 ml de volumen.
3. Se anade una nueva porcion de 200 ml de n-heptano y se repite la Etapa 2.
4. Despues de 30 min de rodado (temperatura ambiente o inferior) se filtra la suspension y los cristales se lavan mediante n-heptano.
5. Los cristales se secan a vacfo.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para obtener un compuesto de Formula I:
    imagen1
    5 R1 representa un grupo alquilo C1-5 de cadena lineal o ramificada;
    R2 representa un grupo protector de amino; v es un numero entero de 0 a 4; y,
    X representa un grupo saliente seleccionado de un halogeno o el grupo -O-SO2-R3, en donde R3 es un halogeno, un alquilo C1.10 de cadena lineal o de cadena ramificada, un haloalquilo C1-10 de cadena lineal o de cadena ramificada, y 10 un arilo C6-10
    en donde dicho metodo comprende:
    (a) desbencilacion de un compuesto de Formula la:
    imagen2
    11 12 1 2
    en donde R , R y w son como se definieron para R, R y w de la Formula I, respectivamente;
    15 (b) cristalizacion de la mezcla de reaccion de la etapa (a) para obtener el compuesto purificado de Formula lb:
    imagen3
    21 22 1 2
    en donde R , R y x son como se definio para R , R y w de la Formula I, respectivamente
    (c) conversion del compuesto purificado de Formula I obtenido en la etapa (b) en un compuesto de Formula I por reaccion con una forma adecuada de X, en donde X es como se definio para la Formula I y esta en una forma 20 que puede desplazar a la funcion hidroxilo en una reaccion de sustitucion.
  2. 2. El metodo definido en la reivindicacion 1, en donde R1, R11 y R21 son etilo.
  3. 3. El metodo definido en la reivindicacion 1 o bien la reivindicacion 2, en donde R2, R12 y R22 se seleccionan del grupo que consiste en un grupo f-butoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo ftalimida y un sustituyente N- bencilidenamina.
    25 4. El metodo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde v, w y x son 0 o 1.
  4. 5. El metodo definido en la reivindicacion 1, en donde X es un grupo representado por el grupo -O-SO2-R3.
  5. 6. El metodo definido en la reivindicacion 5, en donde X se selecciona del grupo que consiste en toluenosulfonato, nitrobencenosulfonato, bencenosulfonato, trifluorometanosulfonato, fluorosulfonato, perfluoroalquilsulfonato, trimetilestannilo y trietilestannilo.
    30 7. El metodo definido en la reivindicacion 6, en donde X es trifluorometanosulfonato.
  6. 8. El metodo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde dicho compuesto de Formula I es:
    TfO
    COOEt
    NHBoc
    5
    10
    15
    20
    25
    dicho compuesto de Formula Ib es: y dicho compuesto de Formula la es:
    imagen4
    imagen5
    en donde Et es etilo, OTf es trifluorometanosulfonato y Boc es ferc-Butiloxicarbonilo.
  7. 9. Un metodo radiosintetico para obtener un compuesto de Formula II:
    imagen6
    en donde y es como se definio para v en la reivindicacion 1, en donde dicho metodo comprende;
    (i) proporcionar un compuesto de Formula I segun el metodo definido en la reivindicacion 1;
    (ii) reaccion de dicho compuesto de Formula I con una fuente adecuada de 18F-fluoruro para obtener un compuesto de Formula IIa:
    imagen7
    31 32 1 2
    en donde R , R y z son como se definieron en la reivindicacion 1 para R , R y v, respectivamente; y
    (iii) desproteccion del compuesto de Formula IIa obtenido en la etapa (ii) para retirar R31 y R32
  8. 10. El metodo definido en la reivindicacion 9, en donde dicha desproteccion comprende la retirada de R31 seguido de la retirada de R32.
  9. 11. El metodo definido en la reivindicacion 9 o la reivindicacion 10, en donde R31 es etilo.
  10. 12. El metodo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en donde R32 es un grupo f-butoxicarbonilo.
  11. 13. El metodo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en donde dicho compuesto de Formula II es:
    imagen8
    y dicho compuesto de Formula IIa es:
    imagen9
    COOEt
    NHBoc
    en donde Et es etilo y Boc es ferc-Butiloxicarbonilo.
  12. 14. El metodo definido en la reivindicacion 13, en donde dicha etapa de desproteccion comprende la retirada de Et por hidrolisis basica y la retirada de Boc por hidrolisis acida.
  13. 15. El metodo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 9-14, en donde las etapas (ii) y (iii) se llevan a cabo en un sintetizador automatizado.
ES11802373.8T 2010-12-20 2011-12-19 Purificación de compuesto precursor por cristalización Active ES2621940T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061424695P 2010-12-20 2010-12-20
GB201021530 2010-12-20
US201061424695P 2010-12-20
GBGB1021530.9A GB201021530D0 (en) 2010-12-20 2010-12-20 Purification of precursor compound by crystallisation
PCT/EP2011/073247 WO2012084831A1 (en) 2010-12-20 2011-12-19 Purification of precursor compound by crystallisation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2621940T3 true ES2621940T3 (es) 2017-07-05

Family

ID=43598631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11802373.8T Active ES2621940T3 (es) 2010-12-20 2011-12-19 Purificación de compuesto precursor por cristalización

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP2655321B1 (es)
JP (1) JP6240507B2 (es)
KR (1) KR101925650B1 (es)
CN (2) CN103261153A (es)
AU (1) AU2011347530B2 (es)
BR (1) BR112013015003B1 (es)
CA (1) CA2821951C (es)
DK (1) DK2655321T3 (es)
ES (1) ES2621940T3 (es)
GB (1) GB201021530D0 (es)
RU (1) RU2586881C2 (es)
WO (1) WO2012084831A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201214220D0 (en) * 2012-08-09 2012-09-19 Ge Healthcare Ltd Radiosynthesis

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2559766B1 (fr) * 1984-02-16 1986-05-16 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de preparation de derives de l'acide carbamique
US5808146A (en) * 1995-11-09 1998-09-15 Emory University Amino acid analogs for tumor imaging
JP3705657B2 (ja) * 1996-09-05 2005-10-12 信越化学工業株式会社 Ｎ，ｎ−ジアルキルカルバミン酸２−ニトロベンジルエステル類の製造方法
US6824760B2 (en) * 2001-06-04 2004-11-30 The University Of Texas System Imaging agents, precursors thereof and methods of manufacture
GB0229695D0 (en) * 2002-12-20 2003-01-29 Amersham Plc Solid-phase preparation of 18F-labelled amino acids
US20060292073A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Emory University Stereoselective Synthesis of Amino Acid Analogs for Tumor Imaging
ES2663496T3 (es) * 2005-11-29 2018-04-13 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Compuesto precursor de compuesto orgánico marcado con halógeno radiactivo
ATE549312T1 (de) * 2006-05-11 2012-03-15 Nihon Mediphysics Co Ltd Verfahren zur herstellung einer radioaktiven, mit fluor markierten organischen verbindung
AU2007337481B2 (en) * 2006-12-27 2012-02-09 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Process for production of precursor compound for radioactive halogen-labeled organic compound
SI2230229T1 (sl) * 2007-12-19 2017-03-31 Nihon Medi-Physics,Ltd. Postopek za proizvodnjo z radioaktivnim fluorom markirane organske spojine
WO2010013666A1 (ja) * 2008-07-28 2010-02-04 宇部興産株式会社 カルバメート化合物の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2655321A1 (en) 2013-10-30
CN103261153A (zh) 2013-08-21
BR112013015003B1 (pt) 2019-07-02
BR112013015003A2 (pt) 2016-08-09
KR20140003490A (ko) 2014-01-09
JP6240507B2 (ja) 2017-11-29
JP2014509303A (ja) 2014-04-17
DK2655321T3 (en) 2017-04-18
RU2013127011A (ru) 2015-01-27
KR101925650B1 (ko) 2018-12-05
CA2821951C (en) 2019-11-26
CN107266339A (zh) 2017-10-20
AU2011347530B2 (en) 2016-09-15
EP2655321B1 (en) 2017-02-15
RU2586881C2 (ru) 2016-06-10
WO2012084831A1 (en) 2012-06-28
AU2011347530A1 (en) 2013-07-25
GB201021530D0 (en) 2011-02-02
CA2821951A1 (en) 2012-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4370162B2 (ja) 固相求核フッ素化
TWI458494B (zh) Radioactive fluorine labeling organic compounds manufacturing methods (a)
JP2006510706A (ja) １８ｆ−標識アミノ酸の固相製造
KR20130101158A (ko) 방사성 할로겐 표식 유기 화합물의 전구체 화합물
ES2621940T3 (es) Purificación de compuesto precursor por cristalización
AU2012322748A1 (en) Method for the synthesis of 18F-labelled biomolecules
US9238596B2 (en) Process simplification for precursor compound
JP6450808B2 (ja) 結晶化による前駆体化合物の精製
AU2011335084B2 (en) Preparation of pet precursor
BR112013028936B1 (pt) Processo para a preparação de benzil [(3as,4r,6s,6ar)-6-hidróxi-2,2-dimetiltetra-hidro- 3ahciclopenta[d]dioxol]-4-il]carbamato e compostos intermediários no processo
NZ617331A (en) Novel precursors of glutamate derivatives
JP2007106722A (ja) 無支持体の１８Ｆ標識アミノ酸Ｏ−（２−［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−Ｌ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅの前駆体の製造方法。