CN103261153A - 通过结晶纯化前体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备放射性药物前体的方法,特别是受保护的氨基酸衍生物,其用作用于生产放射性标记的氨基酸的前体,用于体内成像程序,例如正电子发射断层显像(PET)。特别是,本发明涉及一种制备可用于制备[18F]-1-氨基-3-氟环丁烷甲酸([18F]FACBC)PET示踪剂的前体的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种得到放射性药物前体的方法,特别是受保护的氨基酸衍生物,其用作用于生产放射性标记的氨基酸的前体,用于正电子发射断层显像(PET)。本发明还包括一种得到所述放射性标记的氨基酸的方法。
相关技术的描述
近年来,已设计一系列放射性卤素-标记的氨基酸化合物,包括[18F]1-氨基-3-氟环丁烷甲酸([18F]-FACBC)作为新的放射性药物。认为[18F]-FACBC有效作为诊断试剂用于高度增殖的肿瘤,由于其具有被氨基酸转运蛋白特异性吸收的性质。
EP 1978015(A1)提供了[18F]-FACBC化合物的前体和得到所述前体的方法。EP 1978015(A1)具体公开了一种得到前体顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-甲酸乙酯的方法,其中所述方法包括以下步骤:
EP 1978015(A1)描述以上反应流程的步骤1包括通过向溶液中加入氢氧化钡Ba(OH)2,并在114℃下将混合物回流24小时或更长时间,水解顺式-5-(3-苄氧基环丁烷)乙内酰脲1。在乙酯化步骤2中,将顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸2溶解于乙醇(EtOH)中,并与亚硫酰氯(SOCl2)反应,得到顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸乙酯3。步骤3包括通过使3与二碳酸二叔丁酯(Boc)2O反应,向胺官能团中加入叔丁氧基羰基(Boc),并且通过层析法纯化所得到的物质,以得到顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-甲酸乙酯4。苄基-保护的中间体4随后在步骤4中脱保护,做法是在乙醇(EtOH)中溶解化合物4,加入钯/活性炭(Pd/C),并且对反应混合物施用少量正H2-压。通过层析法纯化所得到的物质,得到顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-甲酸乙酯5,用于步骤5,其包括使5与三氟甲磺酸酐(Tf2O)反应,接着层析法纯化,随后将物质重结晶,以得到顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-甲酸乙酯6。
上述已知的方法相对复杂、昂贵并且耗时,特别是如果应用于前体化合物的大规模生产。期望具有一种这样的方法:该方法更直接地实施、更加成本高效,并且更适用于大规模的工业生产。
发明概述
本发明为一种可用于制备[18F]-FACBC的前体化合物和类似化合物的方法,比起先前-已知的方法,其更加适用于大规模工业生产。与已知的方法相比,本发明的方法允许以工业规模生产这样的化合物,而不必处理大量的溶剂,并且还导致提高的收率。
发明详述
在一方面,本发明涉及一种得到式I的化合物的方法:
其中:
R1表示C1-5直链或支链烷基;
R2表示氨基保护基团;
v为0-4的整数;和
X表示选自卤素或基团-O-SO2-R3的离去基团,其中R3为卤素、直链或支链C1-10烷基、直链或支链C1-10卤代烷基和C6-10芳基,
其中所述方法包括:
(a) 使式Ia的化合物脱苄基:
其中R11、R12和w分别如式I的R1、R2和v所定义;
(b) 使得自步骤(a)的反应混合物结晶,以得到式Ib的纯化的化合物:
其中R21、R22和x分别如式I的R1、R2和v所定义;
(c) 通过与合适形式的X反应,将在步骤(b)中得到的式I的纯化的化合物转化为式I的化合物,其中X如式I所定义。
单独或组合使用的术语“烷基”是指具有通式CnH2n+1的直链或支链基团。在该通式中n的值在具体的情况下具体规定。一些优选的烷基的实例包括甲基、乙基、1-丙基或异丙基。
术语“保护基团”是指抑制或阻止不期望的化学反应的基团,但是其设计具有足够的反应性,使其可从讨论的官能团解离,以在不改变分子的其余部分的足够温和的条件下得到期望的产物。保护基团为本领域技术人员众所周知的,并且描述于‘Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)’,Theorodora W. Greene和Peter G. M. Wuts (第4版,John Wiley & Sons,2007)。合适的氨基保护基团为本领域众所周知的。合适的氨基保护基团R2为氨基甲酸酯。优选R2选自氨基甲酸叔丁酯(BOC)、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸2-氯-3-茚基甲酯(Climoc)、氨基甲酸苯并[f]茚-3-基甲酯(Bimoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2-氯乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、氨基甲酸苄基酯(Cbz)和氨基甲酸二苯基甲酯。最优选R2为氨基甲酸叔丁酯,以提供N-叔丁氧基羰基。
术语“离去基团””是指这样的部分:该部分适于亲核取代,并且为在异键裂解(heterolytic bond cleavage)中与一对电子一起脱离的分子片段。
单独或组合使用的术语“卤素”或“卤代-”是指选自氟、氯、溴或碘的取代基。
术语“C1-10卤代烷基”是指包含1-10个碳原子的如上定义的烷基,其中至少一个氢被卤素置换,其中卤素如上定义。
术语“C6-10芳基”是指具有单环(即,苯基)或稠环(即,萘)的单价芳族烃。除非另外定义,否则这样的芳基通常含有6-10个碳环原子。
术语“脱苄基”是指从化合物裂解苄基取代基。术语“苄基”是指具有化学结构C6H5CH2-的基团。脱苄基为本领域众所周知的方法并且通常通过“催化氢化”进行,其为碳-碳键解离或通过氢进行“裂解”的反应。氢解通常催化进行,例如,使用钯/碳(Pd/C)作为催化剂。当在脱苄基步骤中使用催化剂(例如Pd/C)时,在下一步骤之前,通过过滤,将催化剂从反应混合物中除去。术语“过滤”是指固体与流体的机械分离。除了过滤漏斗以外,用于本发明的合适过滤装置的非限制性实例包括玻璃烧结漏斗或玻璃纤维过滤器,虽然其它更专业化的过滤方法也是合适的。通常,在脱苄基步骤(a)之后和在结晶步骤(b)之前,通过干燥除去反应溶剂。干燥可通过本领域技术人员众所周知的方法进行,例如,通过在氮气流下蒸发和/或真空干燥。
术语“结晶”通常是指从溶液沉淀形成固体晶体的方法。由于以下的事实,结晶可用作纯化方法:因为每一个分子或离子当其离开溶液时必须完美地适合晶格,因此形成很好的晶体预期是纯的。为了从溶液中发生结晶,其必须是过饱和的。这意味着比起在平衡(饱和溶液)下所含有的,溶液必须含有更多溶解的溶质实体。这可通过各种方法实现,包括溶剂蒸发、溶液冷却、加入第二溶剂以降低溶质的溶解度(称为抗溶剂或赶出的技术)、化学反应和改变pH。在本发明的方法中,在步骤(a)之后,制备反应物的溶液。该溶液使用其中反应物容易溶解的第一溶剂制备。
术语“合适形式的X”是指本文定义的X为在取代反应中可置换羟基官能团的形式。
式Ia的化合物可按照EP 1978015(A1)中描述的方法或其修改方法得到。例如,在EP1978015(A1)中具体描述的化合物4为适用于本发明的方法的式Ia的化合物。得到所述化合物4的在EP1978015(A1)中描述的方法在以下流程1中说明:
McConathy等人(Appl Rad Isotop 2003;58:657-666)还描述了得到式Ia的化合物的方法。在McConathy等人的图2中,化合物6为式Ia的化合物。得到所述化合物6的McConathy等人描述的方法在以下流程2中说明:
在180℃下,乙内酰脲1用3N氢氧化钠水溶液处理,接着用二碳酸二叔丁酯处理,以提供N-Boc酸5。通过使5与三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应,以高收率得到甲基酯6。
在本领域一般技能的范围内修改上述现有技术方法以得到落入本发明定义内的其它式Ia的化合物。适宜地,起始乙内酰脲化合物包括顺式-和反式-对映异构体的混合物。在所述方法的任何阶段,不需要主动分离对映异构体。实际上,已经获得了在结晶产物中顺式-异构体的稍微富集,如在本文的实施例2中描述的。在介绍性实验期间,在结晶的较早期阶段,更加显著地观察到这种富集。在一些较低的总收率,记录的顺式/(顺式+反式)比率超过90%。因此,本发明的方法的其它优点在于其可分离异构体。
优选,R1为甲基或乙基,最优选乙基。R1的该优选的定义同样适用于R11和R21。
R2优选为碳酸酯保护基团,其中术语“碳酸酯”是指具有通用结构RxO(C=O)ORy的官能团,该官能团由侧面连接两个烷氧基的羰基组成。R1最优选为叔丁氧基羰基。R2的该优选的定义同样适用于R12和R22。
优选,v为0或1,最优选0。v的该优选的定义同样适用于w和x。
一种特别优选的式I的化合物为:
一种特别优选的式Ia的化合物为:
一种特别优选的式Ib的化合物为:
对于上述化合物1、1a和1b,Et代表乙基,OTf代表三氟甲磺酸,Boc代表叔丁氧基羰基。
与现有技术方法相比,本发明的方法缩短过程时间,并且降低产品成本。特别是为了生产工业-规模批次的式I化合物,使用快速层析法步骤来纯化式Ib的化合物的现有技术方法将需要大的硅胶柱和大量的溶剂。通过使用结晶代替快速层析法,避免使用大量的溶剂,其在成本和操作者安全性方面均提供了益处。
在一个优选的实施方案中,X为基团-O-SO2-R3。最优选当X为-O-SO2-R3时,X选自甲苯磺酸、硝基苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、氟磺酸和全氟烷基磺酸。在一个特别优选的实施方案中,-O-SO2-R3为三氟甲磺酸。通过使式I的化合物与期望的-O-SO2-R3基团(其为“合适形式的X”的一个实例)的亲电衍生物反应,基团-O-SO2-R3可在本发明的方法的步骤(c)中加入。例如,当期望加入三氟甲磺酸时,式Ib的化合物可与三氟甲磺酸酐反应。
在一个备选的优选的实施方案中,X为卤素。当X为卤素时,最优选溴或氯。其中X为卤素的步骤(c)可通过本领域技术人员众所周知的方法进行。例如,其中X为氯的式Ib的化合物可通过使式I的化合物与含氯离子的试剂例如亚硫酰氯、五氯化磷(PCl5)、三氯化磷(PCl3)反应而得到,各自为“合适形式的X”的实例。其中X为溴的式Ib的化合物可通过使式I的化合物与含溴的试剂例如氢溴酸(HBr)或三溴化磷(PBr3)反应而得到,同样各自为“合适形式的X”的实例。
式I的化合物为在放射性合成某些18F-标记的化合物中有用的前体化合物。因此,本发明还提供了一种得到式II的化合物的放射性合成的方法:
其中y如式I的v所定义,其中所述方法包括:
(i) 根据本文定义的方法提供式I的化合物;
(ii) 使所述式I的化合物与18F-氟化物的合适的来源反应,以得到式IIa的化合物:
其中R31、R32和z分别如式I的R1、R2和v所定义;和
(iii) 使在步骤(ii)中得到的式IIa的化合物脱保护,以除去R31和R32。
[18F]-氟离子通常作为水溶液得到,其为照射[18O]-水靶标的产物。通常,在其用于亲核放射性标记反应之前,进行某些步骤,以将[18F]-氟化物转化为反应性亲核试剂。与非放射性氟化一样,这些步骤包括从[18F]-氟离子消除水和提供合适的反荷离子(Handbook of Radiopharmaceuticals (放射性药物手册) 2003 Welch & Redvanly eds.,第6章,第195-227页)。随后使用无水溶剂进行放射性氟化反应(Aigbirhio等人1995 J Fluor Chem;70: 第279-87页)。
为了改善用于氟化反应的[18F]-氟离子的反应性,在除去水之前,加入阳离子反荷离子。反荷离子应在无水反应溶剂中具有足够的溶解度,以保持[18F]-氟离子的溶解度。因此,所用的反荷离子包括大但是软的金属离子,例如与穴状配体络合的铷或铯、钾例如KryptofixTM或四烷基铵盐。用于氟化反应的优选的反荷离子为与穴状配体络合的钾例如KryptofixTM,由于其在无水溶剂中良好的溶解度和增强的氟化物反应性。
脱保护步骤(iii)通过本领域技术人员众所周知的方法进行。宽范围的保护基团以及它们的去除方法描述于‘Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)’,Theorodora W. Greene和Peter G. M. Wuts (第4版,John Wiley & Sons,2007)。在一个优选的实施方案中,在氨基保护基团R32之前除去羧基保护基团R31。例如,当R31为Et时,其可通过碱性水解除去,当R32为Boc时,其可随后通过酸性水解除去。
以上为式I提供的v的合适的范围和优选的定义同样分别适用于式II和IIa的y和z。
以上为式I提供的R1和R2的合适的范围和优选的定义同样分别适用于式II和IIa的R31和R32。
在一个优选的实施方案中,所述式II的化合物为:
化合物2
和所述式IIa的化合物为:
其中Et为乙基,Boc为叔丁氧基羰基。
在一个优选的实施方案中,步骤(ii)和(iii)在自动化合成仪上进行。[18F]-放射性示踪剂现在通常方便地在自动化的放射性合成设备上制备。存在若干这样的设备的市售可得的实例,包括TracerlabTM和FastlabTM (均得自GE Healthcare Ltd)。这样的设备通常包括“暗盒”,通常为一次性的,在其中实施放射性化学,其装配到设备,以便实施放射性合成。暗盒通常包括流体路径、反应容器和用于接受试剂小瓶的孔以及用于放射性合成后的清洁步骤的任何固相萃取柱。
用于自动化合成式II的化合物的典型的暗盒包括:
(i) 含有本文定义的式I的化合物的容器;和
(ii) 使用本文定义的[18F]-氟化物的合适的来源洗脱容器的装置。
(iii) 用于除去过量的[18F]-氟化物的离子交换柱;和
(iv) 用于使式IIa的化合物脱保护以形成式II的化合物的柱。
现在借助以下实验实施例来描述本发明:
实施例简要描述
实施例1为描述得到式I的化合物的现有技术方法的对比实施例。
实施例2描述借助本发明得到式I的化合物的方法。
用于实施例的缩写的列举
实施例
实施例1:得到化合物1的现有技术方法
1(a) 合成和纯化化合物1a
根据McConathy等人描述的方法(Appl Radiat Isotop 2003;58:657-666)制备3-苄氧基环丁-1-酮。使3-苄氧基环丁-1-酮与氰化钾、碳酸铵和氯化铵反应。通过由反应混合物结晶,并且在回流的Ba(OH)2(饱和)中开环,分离5-(3-苄氧基环丁烷)乙内酰脲。反应混合物用H2SO4中和,滤除沉淀的BaSO4,通过蒸发滤液,分离氨基酸。在乙醇中,通过SOCl2和Et3N,1-氨基-3-苄氧基-环丁烷甲酸转化为1-氨基-3-苄氧基-环丁烷甲酸乙酯。真空浓缩反应混合物,得到1-氨基-3-苄氧基-环丁烷甲酸乙酯,作为盐混合物分离。使用boc酸酐在Et3N和乙醇中,将氨基Boc-保护。通过萃取后处理,接着快速层析,分离3-苄氧基-1-叔丁氧基羰基氨基-环丁烷甲酸乙酯(化合物1a)。
1(b) 合成和纯化化合物1b
在与H2-供应连接的反应烧瓶中,在氮气气氛下,将化合物1a (根据实施例1(a)制备;31.83 g,91 mmol)溶解于乙醇(600 ml)和乙酸(8 ml,139 mmol)中。向所得到的混合物中加入湿的Pd/碳(6.28
g,10%w/w)。关闭N2供应,将反应烧瓶温和抽空,并填充H2,将该程序重复两次。如果需要,将另外的H2加入到反应混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌2天,直至完全转化(通过TLC监测反应进程)。将反应混合物通过玻璃纤维过滤器过滤,滤饼用乙醇(160
ml)洗涤,随后将滤液在<40℃下真空蒸发,得到粗化合物1b (24.64 g)。将粗化合物1b再次溶解于二氯甲烷(500 ml)中,加入SiO2 (65 g),并且在<40℃下真空蒸发,得到用于层析法纯化的被吸附物。
用于快速层析法的系统:将SiO2 (360 g)负载于Ø=13 cm的玻璃柱中,至约5 cm高度,用庚烷接着庚烷+30%乙酸乙酯调节。将粗化合物负载于柱的顶部作为被吸附物,在柱的顶部小心地加入海沙(88 g)。柱随后用以下溶剂洗脱:庚烷+30%乙酸乙酯(3个级分,共2000 ml),庚烷+50%乙酸乙酯(8个级分,共2750 ml)和庚烷+70%乙酸乙酯(8个级分,共4000 ml)。在级分8-19中分离产物,将这些级分合并,在38℃下真空蒸发,得到化合物1b 20.1 g (86%)。GC纯度为99.8%。
1(c) 合成和纯化化合物1
将化合物1b (20.1 g,78 mmol)溶解于二氯甲烷(500 ml)中并加入吡啶(19 ml,235 mmol),将所得到的溶液冷却至<5℃,并经30分钟,分批加入三氟甲磺酸酐(19.5 ml,115 mmol)。在加入期间反应温度保持在<5℃,加入完成后,将反应混合物在冰浴上搅拌1小时(通过TLC监测反应进程),通过加入水(500 ml)淬灭反应。混合物用Et2O (950 ml)萃取,将水相丢弃,有机相用HCl (500 ml,1M)、盐水(500 ml,饱和水溶液)洗涤,经Na2SO4
(56 g)干燥。将粗混合物通过玻璃烧结漏斗过滤,滤饼用Et2O (100 ml)洗涤,将合并的滤液在<30℃下真空蒸发,得到粗化合物1 (28.11 g)。将粗化合物1再次溶解于二氯甲烷(400 ml)中,加入SiO2 (80 g),在<30℃下真空蒸发,得到用于层析法纯化的被吸附物。
用于快速层析法的系统:将SiO2 (330 g)负载于Ø=7 cm的玻璃柱中,至约19 cm高度,并且用戊烷:乙醚(3:1)调节。将粗化合物负载于柱的顶部作为被吸附物,在柱的顶部小心地加入海沙(50
g)。柱随后用戊烷:乙醚(3:1)洗脱,级分大小250 ml,在级分5-12中分离产物,将其合并,在<30℃下真空蒸发,得到化合物1 21.94 g。在蒸发器烧瓶中向该物质中加入乙醚(50 ml),在<35℃下,在蒸发器上缓慢搅拌,直至所有固体已溶解。将加热关闭,经1小时5分钟将混合物缓慢冷却至25℃,在环境温度下将溶液缓慢搅拌1小时20分钟。随后将混合物冷却至<5℃,并在该温度下保持20分钟,随后在15分钟期间,将混合物进一步冷却至<-20℃,并在该温度下搅拌1小时30分钟。向溶液中加入庚烷(110 ml),并搅拌1小时20分钟。通过在预先冷却的玻璃烧结漏斗上过滤,收集晶体,并且用冰冷的庚烷(110
ml,<-5℃)洗涤。反应得到化合物1 19.47 g (64 %),NMR纯度+ 99%。
实施例2:得到化合物1的本发明的方法
在环境温度下,将0.5300 g根据在实施例1(b) (即,包括氢化、过滤和蒸发,但是不快速层析)中描述的方法制备的粗化合物1b溶解于5
ml无水乙醇中。通过吹氮气,将溶液缓慢浓缩。晶体成核并且在该程序期间生长。约1小时后,停止蒸发。剩余的乙醇的量为0.3500 g (0.43 ml),并且混合物含有显著量的晶体。加入1 ml正庚烷,并且通过继续吹氮气,进行蒸发。当溶剂混合物几乎蒸发(剩余约0.2
ml溶剂)时,停止蒸发,加入1 ml正庚烷。15分钟后,将晶体滤出,并用约3ml正庚烷洗涤。将晶体真空干燥,通过吹氮气,蒸发滤液,随后真空干燥。分离的产量为0.4873 g晶体(91.9%),回收率为92.9%:
量,g | 收率/粗,% | 收率/回收 | 纯度% | 在化合物1b中,%顺式 | |
粗产物 | 0.5300 | 99.3 | 84.1 | ||
母液 | 0.0051 | 1.0 | 45.4 | 44.4 | |
晶体 | 0.4873 | 91.9 | 99.0 | 99.8 | 84.6 |
回收的 | 0.4924 | 92.9 |
晶体可很好的过滤,通过蒸发速率以及通过正庚烷的加入速率可控制大小。
实施例2:大规模得到纯化的化合物1b的方法
粗品:在过滤催化剂和洗涤后,得自化合物1a氢化为化合物1b的粗反应混合物作为乙醇溶液。乙醇=2.5-3.8升。
设备:真空蒸发器、蒸发烧瓶、过滤设备。开始时,操作可在大的蒸发器烧瓶中实施,在体积降低后,转移至小烧瓶。或者,在500或1000
ml大小的小烧瓶中,连续或分小份再次填充内含物。
1. 在真空烧瓶中通过蒸发将澄清的溶液浓缩至100-200 ml总体积。溶液成核,并且产物结晶,形成稠厚的悬浮液。
2. 加入200 ml正己烷,搅拌(滚动)10分钟后,将悬浮液浓缩至至多约150 ml体积。
3. 加入一份新的200 ml正庚烷,重复步骤2。
4. 滚动(环境温度或以下)30分钟后,将悬浮液过滤,晶体用正庚烷洗涤。
5. 将晶体真空干燥。
Claims (19)
1. 一种得到式I的化合物的方法:
其中:
R1表示C1-5直链或支链烷基;
R2表示氨基保护基团;
v为0-4的整数;和
X表示选自卤素或基团-O-SO2-R3的离去基团,其中R3为卤素、直链或支链C1-10烷基、直链或支链C1-10卤代烷基和C6-10芳基,
其中所述方法包括:
(a) 使式Ia的化合物脱苄基:
其中R11、R12和w分别如式I的R1、R2和v所定义;
(b) 使得自步骤(a)的反应混合物结晶,以得到式Ib的纯化的化合物:
其中R21、R22和x分别如式I的R1、R2和v所定义;
(c) 通过与合适形式的X反应,将在步骤(b)中得到的式I的纯化的化合物转化为式I的化合物,其中X如式I所定义。
2. 权利要求1的方法,其中R1、R11和R21为乙基。
3. 权利要求1或权利要求2的方法,其中R2、R12和R22选自叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、邻苯二甲酰亚胺基和N-亚苄基胺取代基。
4. 权利要求1-3中任一项的方法,其中v、w和x为0或1。
5. 权利要求1的方法,其中X为基团-O-SO2-R3表示的基团。
6. 权利要求5的方法,其中R3选自甲苯磺酸、硝基苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、氟磺酸、全氟烷基磺酸、三甲基甲锡烷基和三乙基甲锡烷基。
7. 权利要求6的方法,其中R3为三氟甲磺酸。
9. 权利要求1的方法,其中X为卤素。
10. 权利要求10的方法,其中所述卤素为溴或氯。
12. 权利要求11的方法,其中所述18F-氟化物的来源为在反荷离子存在下的18F-氟化物,其中所述反荷离子选自与穴状配体络合的铷、铯、钾,或四烷基铵盐。
13. 权利要求11或权利要求12的方法,其中所述脱保护包括除去R31接着除去R32。
14. 权利要求11-13中任一项的方法,其中y和z相同,并且为0或1。
15. 权利要求11-14中任一项的方法,其中R31为乙基。
16. 权利要求11-15中任一项的方法,其中R32为叔丁氧基羰基。
18. 权利要求17的方法,其中所述脱保护步骤包括通过碱性水解除去Et和通过酸性水解除去Boc。
19. 权利要求11-18中任一项的方法,其中步骤(ii)和(iii)在自动化合成仪上进行。
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