KR20140028070A - 벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 제조 방법 및 이 제조 방법에서의 중간체 - Google Patents

벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 제조 방법 및 이 제조 방법에서의 중간체 Download PDF

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KR20140028070A
KR20140028070A KR1020137032916A KR20137032916A KR20140028070A KR 20140028070 A KR20140028070 A KR 20140028070A KR 1020137032916 A KR1020137032916 A KR 1020137032916A KR 20137032916 A KR20137032916 A KR 20137032916A KR 20140028070 A KR20140028070 A KR 20140028070A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(VI)의 벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 제조 방법, 이 제조 방법의 생성물 및 이 생성물의 용도에 관한 것이다:

Description

벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 제조 방법 및 이 제조 방법에서의 중간체{A PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZYL [(3aS,4R,6S,6aR)-6-HYDROXY-2,2-DIMETHYLTETRAHYDRO-3aH-CYCLOPENTA[d][1,3]DIOXOL-4-YL]CARBAMATE AND INTERMEDIATES IN THE PROCESS}
본 발명은 제약, 예를 들면 티카그렐러(Ticagrelor)의 합성에서 유용한 중간체인 하기 화학식(VI)의 벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 제조 방법, 이 제조 방법의 생성물, 및 이 생성물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00001
하기 화학식(II) 및 화학식(III)의 화합물의 합성은 문헌[Tetrahedron 1997, 53, 3347]에 기술되어 있다.
Figure pct00002
Figure pct00003
하기 화학식(IV)의 화합물의 유리 아민 또는 염산염 중 어느 하나의 합성은 제WO 99/05142호, 문헌[Tetrahedron Lett ., 2000, 41, 9537] 및 문헌[Synth . Commun. 2001, 31, 2849]에 기술되어 있다. 하기 화학식(IV)의 화합물의 부분입체 이성질체적으로(diastereomerically) 순수한 디벤조일-L-타르타르산염의 합성은 제WO 2009/064249호에 기술되어 있다.
Figure pct00004
화학식(VI)의 벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 합성은 제WO 00/34283호 및 제WO 01/92263호에 기술되어 있다.
본 발명은 하기 화학식(VI)의 벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 제조 방법으로서,
Figure pct00005
(a) 하기 화학식(III)의 화합물을 거울상 이성질체적으로(enantiomerically) 순수한 보호된 아미노산과 반응시켜 부분입체 이성질체 염을 형성시키는 단계,
Figure pct00006
(b) 상기 염을 결정화하여 하기 화학식(IV)의 화합물의 보호된 아미노산 염을 생성하는 단계,
Figure pct00007
(c) 상기 화학식(IV)의 화합물의 보호된 아미노산 염을 산으로 처리하는 단계, 및
(d) 단계 (c)의 생성물을 탄산칼륨과 같은 적당한 염기의 존재 하에 벤질 클로로포르메이트와 반응시키는 단계
를 포함하는 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방법은, 예를 들어 보다 높은 수율, 그 방법에 사용된(또는 배제된) 화학물질의 보다 적은 양, 보다 우수한 부피 용량, 보다 짧은 제조 시간, 키랄성 보호된 아미노산 뿐만 아니라 분할에서 사용된 용매의 회수 가능성을 지닌 보다 강건한 방법(robust process)을 제공함으로써, 화학식(VI)의 벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 대규모 제조에 특히 유용하다.
화학식(VI)의 벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 제조 방법은 화학식(III)의 화합물을 출발 물질로 할 수 있고, 그 화학식(III)의 화합물은 해당 기술 분야에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 이어서, 그 화학식(III)의 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산을 사용하는 부분입체 이성질체적으로 순수한 염이 결정화에 의해 분할되어 화학식(VI)의 화합물의 상응하는 부분입체 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산 염을 생성하게 된다. 화학식(VI)의 화합물의 아미노산 염은 우선 산에 의해 처리되고, 후속적으로 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에 벤질 클로로포르메이트와 반응되어 화학식(VI)의 화합물을 생성하게 된다.
대안으로, 화학식(VI)의 벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 제조 방법은 화학식(I)의 화합물을 출발 물질로 할 수 있고, 그 화학식(I)의 화합물은 해당 기술 분야에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있거나, 또는 실시예에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 후속적으로, 화학식(III)의 화합물은 거울상 이성질체적으로 순순한 보호된 아미노산을 사용하는 부분입체 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산 염의 결정화에 의해 분할되어 화학식(IV)의 화합물의 상응하는 부분입체 이성질체적으로 순수한 염을 생성하게 된다. 이어서, 화학식(IV)의 화합물의 아미노산 염은 임의의 산에 의해 처리되고, 후속적으로 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에 벤질 클로로포르메이트와 반응되어 화학식(VI)의 화합물을 생성하게 된다.
다음의 반응식은 화학식(Va)의 (3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일] (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-페닐프로파노에이트를 경유하거나, 또는 화학식(Vb)의 (3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아미늄 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 경유한 화학식(VI)의 벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 제조 방법을 예시한 것이다.
Figure pct00008
본 발명의 하나의 실시양태는 화학식(IV)의 화합물의 보호된 아미노산의 제조 방법이다. 본 발명의 추가 실시양태는 보호된 아미노산 대 화학식(VI)의 화합물 간의 1:1 염이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태는 BOC-페닐알라닌과 화학식(IV)의 화합물 간의 1:1 염이다. 상기 염은 또한 화학식(Va)의 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌-(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(1:1) 또는 (3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아미늄 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-페닐프로파노에이트라고 칭할 수도 한다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태는 L-Boc-루신과 화학식(IV)의 화합물 간의 1:1 염이다. 상기 염은 또한 화학식(Vb)의 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-루신-(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(1:1) 또는 (3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-이미늄 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸펜타노에이트라고 칭할 수도 한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 거울상 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산을 위한 보호기는 Boc, Chz 또는 Bz로부터 선택된다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 분할 단계에서 사용하기에 적합한 거울상 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산은 L-Boc-페닐알라닌, L-Boc-루신, Cbz-L-알라닌, Bz-L-알라닌, Cbz-L-페닐알라닌, Boc-L-알라닌, Cbz-L-티로신 또는 Boc-L-티로신으로부터 선택된다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 거울상 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산은 정반대 (D) 거울상 이성질체들로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 거울상 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산은 L-Boc-페닐알라닌이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 거울상 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산은 L-Boc-루신이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식(IV)의 화합물의 부분입체 이성질체적으로 순수한 염을 생성하는 분할 단계에 유용한 용매는 지방족 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, iso-프로판올, n-부탄올, iso-부탄올 또는 tert-부탄올), 지방족 에스테르(예컨대, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 iso-프로필 아세테이트), 지방족 케톤(예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤(MEK) 또는 메틸 iso-부틸 케톤(MIBK), 방향족 용매(예컨대, 톨루엔 또는 크실렌) 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 단계(a)에서 용매는 지방족 알콜, 방향족 용매 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 단계(a)에서 용매는 iso-프로판올과 방향족 용매의 혼합물이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 단계(a)에서 용매는 iso-프로판올과 톨루엔의 혼합물이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 단계(a)에서 용매는 iso-프로판올이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 단계(a)에서 용매는 지방족 케톤과 방향족 용매의 혼합물이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 단계(a)에서 용매는 MIBK와 방향족 용매의 혼합물이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 단계(a)에서 용매는 MIBK이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 단계(a)에서 용매는 메틸 에틸 케톤과 방향족 용매의 혼합물이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서 단계 (a)에서의 용매는 MEK이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 거울상 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산에 의한 분할(resolution)은 화학식(III)의 화합물에 대한 거울상 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산 0.55 내지 1.4 당량에 의해 수행된다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 거울상 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산에 의한 분할은 화학식(III)의 화합물에 대한 거울상 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산 0.5 내지 0.8 당량에 의해 수행된다. 본 발명의 또 다른 추가 실시양태에서, 거울상 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산에 의한 분할은 화학식(III)의 화합물에 대한 거울상 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산 0.55 당량에 의해 수행된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 단계 c)에서의 산은 황산, 염산, 브롬화수소, 인산, 황산수소나트륨, 인산이수소나트륨 또는 유기산, 예컨대 옥살산, 말산, 말레산 또는 시트르산으로부터 선택된다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 단계 c)에서 산은 염산 또는 옥살산이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식(IV)의 화합물의 보호된 아미노산 염을 제공한다:
Figure pct00009
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식(Va)의 화합물 (3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아미늄 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-페닐프로파노에이트를 제공한다:
Figure pct00010
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식(Vb)의 화합물 (3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아미늄 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 제공한다:
Figure pct00011
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식(IV)의 화합물의 거울상 이성질체적으로 순수한 염을 생성하는 분할 단계는 초기에 0℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 수행되어 성분들 또는 형성된 부분입체 이성질체 염들을 완전 용해하게 된다. 성분들이 용해될 때, 본 발명의 한 실시양태에서, 용액의 온도는 화학식(IV)의 화합물의 결정질의 염을 얻기 위해서 -50℃ 내지 +50℃의 온도로 조정된다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 성분들이 용해될 때, 그 용액의 온도는 화학식(IV)의 화합물의 결정질 염을 얻기 위해서 -20℃ 내지 +20℃의 온도로 조정된다. 이후에 그 염은 광학적 및 화학적 순도를 개선하기 위해서 상기 사용된 것과 동일하거나 상이한 용매로부터 재결정화될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태는 티카그렐러, {1S-[1α, 2α, 3β(1S * ,2R * ),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올의 제조에서 화학식(IV)의 화합물의 보호된 아미노산 염의 용도이다.
용어 "부분입체 이성질체적으로 순수한 염"이란 거울상 이성질체적으로 순수한 양이온(예컨대, 본 발명에서 화학식(IV)의 아민의 단일 양이온)과 거울상 이성질체적으로 순수한 음이온(예컨대, 본 발명에서 보호된 아미노산 단일 음이온) 간의 염으로서 정의된다.
약어
Boc: tert-부톡시카르보닐
Bz: 벤조일
Cbz: 카르복실벤질
MEK: 메틸 에틸 케톤
MIBK: 메틸 iso-부틸 케톤
실시예
실시예 1. 벤질 2-옥사-3- 아자바이시클로[2.2.1]헵트 -5-엔-3- 카르복실레이 트(I)
시클로헥산온 옥심(20.04 g, 171.8 mmol) 및 메틸 t-부틸 에테르(110 mL)를 25℃에서 반응기에 첨가하고, N2(g) 하에 교반하였다. 이 용액을 -10℃로 냉각하고, Cl2(g)을 진한 청색의 투명 용액이 얻어질 때까지 15 분 동안 첨가하였다. 진공을 가하여 잔류 Cl2 및 가능한 HCl를 그 반응 혼합물로부터 제거하였다. 그 온도를 -2℃로 설정하고, 수(90 mL) 중의 Na2CO3(11.03 g, 103 mmol)의 용액을 30 분 동안 서서히 첨가하였다. 상들을 분리하고, 유기 상을 15℃에서 수(126 mL) 중의 Na2CO3 (19.3 g, 180.3 mmol)의 용액 내로 옮겼다. 벤질 클로로포르메이트(32.3 g, 179.87 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후에 시클로펜탄디엔(25.2 g, 362.16 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 3 h 동안 교반하였다. 진공을 가하여 잔류하는 시클로펜타디엔을 제거하였다. 상들을 분리하고, 표제 화합물을 함유하는 유기 상을 추가로 하기와 같이 실시예 2에 직접 사용하였다.
실시예 2. 벤질 5,6-디히드록시-2-옥사-3- 아자바이시클로[2.2.1]헵탄 -3-카르복실레이트( II )
실시예 1의 유기 상을 iso-프로판올(24 mL) 및 물(62 mL)에 첨가하였다. 과망간산나트륨((10%(aq), 215.8 mL)을 주사기를 통해 25℃에서 4 h 동안 서서히 첨가하였다. SO2(36.13 g)을 25분 동안 첨가하였다. 베이지색 슬러리를 여과하고, 필터를 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고, 그 후에 상들을 분리하고, 수성 상을 메틸 t-부틸 에테르로 추출하였다. 염화나트륨을 그 수성 상에 첨가하고, 이것을 톨루엔으로 더 추출하였다. 합한 유기 상들을 증발시켜서 표제 화합물을 생성하였다.
벤질 5,6-디히드록시-2-옥사-3-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실레이트는 문헌[Tetrahedron, 1997, 53, 3347]에 기술되어 있는 바와 같은 공정을 이용하여 화학식(III)의 (3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올로 전환하였다.
실시예 3. (3 a S ,4 R ,6 S ,6 a R )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 a H - 시클로 펜타[ d ][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2 S )-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-페닐프로파노에이트( Va )
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌(4.1 g, 99%, 15.2 mmol), (3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(2.6 g, 96%, 14.5 mmol), 톨루엔(1.5 mL) 및 iso-프로판올(19.5 mL)을 교반기가 구비된 플라스크에 넣었다. 이 혼합물은, 투명 용액이 얻어질 때, 교반 하에 63℃로 가열하였다. 이 용액을 냉각하고, 결정화를 53℃에서 개시하였다. 슬러리를 추가로 0℃로 냉각하고, 그 온도에서 60 분 동안 교반하였다. 결정을 유리 필터 상에서 단리하고, 냉각된 iso-프로판올(17.5 mL)으로 세척하며, 40℃에서 진공 중에서 건조시켜 2.73 g의 양을 생성시켰다. 적정에 의한 분석은 99.7%이었고, LC에 의한 ee는 98.8%이었다. 수율은 42.7%이었다.
실시예 4. (3 a S ,4 R ,6 S ,6 a R )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 a H - 시클로 펜타[ d ][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2 S )-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-페닐프로파노에이트( Va ), 대안적인 절차
(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(80.0 g, 96%, 443.4 mmol), 톨루엔(46.9 mL) 및 iso-프로판올(500 mL)을 교반기가 구비된 플라스크에 넣었다. 이 혼합물은, N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌(124.8 g, 99%, 465.5 mmol)이 iso-프로판올(99 mL)과 함께 첨가될 때, 교반하에 31℃로 가열하였다. 이 혼합물은 투명 용액이 얻어질 때 66℃로 추가로 가열하였다. 용액을 냉각하고, 재결정화를 55℃에서 개시하였다. 그 슬러리를 주위 온도로 더 냉각하고, 밤새 교반하였다. 다음날, 슬러리를 0℃로 냉각하고, 그 온도에서 120 분 동안 교반하였다. 결정을 유리 필터 상에 분리하고, 냉각된 iso-프로판올(500 mL)로 세척하며, 40℃에서 진공 중에 건조시켜서 85.8 g의 양을 생성하였다. 적정에 의한 분석은 99.0%이었고, LC에 의한 ee는 99.2%이었다. 수율은 43.3%이었다.
실시예 5. (3 a S ,4 R ,6 S ,6 a R )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 a H - 시클로 펜타[ d ][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2 S )-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-페닐프로파노에이트( Va ), 대안적인 절차
9:1의 비율인 (3aR,4S,6R,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아미늄 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-페닐프로파노에이트 및 (3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아미늄 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-페닐프로파노에이트의 혼합물 약 14% v/v 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌 약 1% v/v를 함유하는 iso-프로판올 용액으로부터 재생된 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌 iso-프로판올 용액(10.0 g, 23%, 8.7 mmol), (3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(1.5 g, 96%, 8.3 mmol), 톨루엔(0.9 mL, 8.3 mmol) 및 iso-프로판올(1.6 mL)을 작은 플라스크 내에 혼합하고, 교반 하에 가열하였다. 67℃에서 투명 용액이 얻어졌다. 이 용액을 결정화가 일어날 때 50℃로 냉각하였다. 슬러리를 주위 온도로 추가 냉각하고, 밤새 교반하였다. 다음날, 슬러리를 0℃로 냉각하고, 120 분 동안 교반하였다. 결정을 유리 필터상에서 단리하고, 냉각된 iso-프로판올(12 mL)로 세척하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켜서 1.59 g의 양을 생성하였다. 적정에 의한 분석은 99.1%이었고, LC에 의한 ee는 99.0%이었다. 수율은 43.3%이었다.
실시예 6. (3 a S ,4 R ,6 S ,6 a R )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 a H - 시클로 펜타[ d ][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2 S )-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-페닐프로파노에이트( Va ), N -( tert - 부톡시카르보닐 )-L-페닐알라닌 0.85 당량을 사용한 대안적인 절차
(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(5,21 g, 96%, 28.9 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌(6.58 g, 24.54 mmol), 톨루엔(1 mL) 및 iso-프로판올(27.5 mL)을 교반기가 구비된 플라스크에 넣었다. 이 혼합물은 투명 용액이 얻어질 때까지 교반하면서 68℃로 가열하였다. 그 용액을 냉각하고 53℃에서 재결정화를 개시하였다. 슬러리를 주위 온도로 추가 냉각하고, 밤새 교반하였다. 다음날 그 슬러리를 0℃로 냉각하고, 이 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 결정을 유리 필터 상에서 단리하고, iso-프로판올(3x5 mL)로 세척하고, 40℃에서 진공 중에 건조시켜서 5.8 g의 양(45.5%, 98.8% ee)을 생성하였다.
실시예 7. (3 a S ,4 R ,6 S ,6 a R )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 a H - 시클로 펜타[ d ][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2 S )-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-페닐프로파노에이트( Va ), N -( tert - 부톡시카르보닐 )-L-페닐알라닌 0.7 당량을 사용한 대안적인 절차
(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(5,21 g, 96%, 28.9 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌(5.42 g, 20.21 mmol), 톨루엔(1 mL) 및 iso-프로판올(25 mL)을 교반기가 구비된 플라스크에 첨가하였다. 이 혼합물은 투명 용액이 얻어질 때 교반하면서 70℃로 가열하였다. 그 용액을 냉각하고 56℃에서 재결정화를 개시하였다. 이 슬러리를 주위 온도로 추가 냉각하고, 50 분 교반하였다. 슬러리를 0℃로 냉각하고, 이 온도에서 80 분 동안 교반하였다. 결정을 유리 필터 상에서 단리하고, i-이소프로판올(4x5 mL)로 세척하고, 40℃에서 진공 중에 건조시켜서 5.48 g(44.6%, 99.6% ee)의 양을 생성하였다.
실시예 8. (3 a S ,4 R ,6 S ,6 a R )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 a H - 시클로 펜타[ d ][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2 S )-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-페닐프로파노에이트( Va ), N -( tert - 부톡시카르보닐 )-L-페닐알라닌 0.6 당량을 사용한 대안적인 절차
(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(5.00 g, 27.71 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라민(4.46 g, 16.63 mmol), 톨루엔(2.93 mL) 및 MIBK(37.44 mL)를 교반기가 구비된 플라스크에 넣었다. 이 혼합물은 투명 용액이 얻어질 때까지 교반 하에 89℃로 가열하였다. 그 용액을 냉각하고, 75℃에서 재결정화를 개시하였다. 슬러리를 72℃에서 1 h 동안 교반한 후, 그 슬러리를 3 h 동안 서서히 주위 온도로 냉각하였다. 그 슬러리를 0℃로 냉각하여 그 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 결정을 유리 필터 상에서 단리하고, MIBK(2x10 mL)로 세척하고, 40℃에서 진공 중에 건조시켜서 5.55 g(45.3%, 98.4% ee)의 양을 생성하였다.
실시예 9. (3 a S ,4 R ,6 S ,6 a R )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 a H - 시클로 펜타[ d ][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2 S )-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-페닐프로파노에이트( Va ), N -( tert - 부톡시카르보닐 )-L-페닐알라닌 0.85 당량을 사용한 대안적인 절차
(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(5.00 g, 27.71 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌(6.31 g, 23.55 mmol), 톨루엔(2.93 mL) 및 MIBK(37.44 mL)를 교반기가 구비된 플라스크에 넣었다. 이 혼합물은 투명 용액이 얻어질 때 교반하면서 89℃로 가열하였다. 이 용액을 냉각하고, 75℃에서 재결정화를 개시하였다. 슬러리를 72℃에서 1 h 동안 교반한 후에 그 슬러리를 3.5 h 동안 주위 온도로 서서히 교반하였다. 슬러리를 0℃로 냉각하고, 이 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 결정을 유리 필터 상에서 단리하고, MIBK(2x10 mL)로 세척하고, 40℃에서 진공 중에 건조시켜서 5.79 g(47.3%, 98.6% ee)의 양을 생성하였다.
실시예 10. (3 a S ,4 R ,6 S ,6 a R )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 a H - 시클로 펜타[ d ][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2 S )-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-3-페닐프로파노에이트( Va ), N -( tert - 부톡시카르보닐 )-L-페닐알라닌 1.05 당량을 사용한 대안적인 절차
(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(2.50 g, 13.86 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌(3.91 g, 14.59 mmol), 톨루엔(1.47 mL) 및 MIBK(18.7 mL)을 교반기가 구비된 플라스크에 넣었다. 이 혼합물은 교반하면서 84℃로 가열하였다. 슬러리를 75℃로 냉각하였다. 슬러리를 30 분 동안 교반한 후에 그 슬러리를 75℃에서 주위 온도로 밤새 서서히 냉각하였다. 슬러리를 0℃로 냉각하고, 이 온도에서 130 분 동안 교반하였다. 결정을 유리 필터 상에 단리하고, MIBK(2x5 mL)로 세척하고, 40℃에서 진공 중에 건조시켜서 2.91 g(47.1%, 97.2% ee)의 양을 생성하였다.
실시예 11. (3 a S ,4 R ,6 S ,6 a R )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 a H - 시클로 펜타[ d ][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2 S )-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-4-메틸페타노에이트( Vb ), N -( tert - 부톡시카르보닐 )-L-루신 0.6 당량을 사용한 절차
(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(5.00 g, 27.71 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-L-루신(3.88 g, 16.63 mmol), 톨루엔(2.93 mL) 및 iso-프로판올(37.44 mL)을 교반기가 구비된 플라스크에 넣었다. 이 혼합물은 교반하면서 79℃로 가열하였다. 이 용액을 냉각하고 73℃에서 재결정화하였다. 슬러리를 3.5 h 동안 주위 온도로 추가 냉각하였다. 슬러리를 0℃로 냉각하고 이 온도에서 120 분 동안 교반하였다. 결정을 유리 필터 상에서 단리하고, iso-프로판올(2x10 mL)로 세척하고, 40℃에서 진공 중에 건조시켜서 5.09 g(45.4%, 99.2% ee)의 양을 생성하였다.
실시예 12. (3 a S ,4 R ,6 S ,6 a R )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 a H - 시클로 펜타[ d ][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2 S )-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-4-메틸펜타노에이트( Vb ), N -( tert - 부톡시카르보닐 )-L-루신 0.85 g을 사용한 절차
(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(5.00 g, 27.71 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-L-루신(5.50 g, 23.55 mmol), 톨루엔(2.93 mL) 및 iso-프로판올(37.44 mL)을 교반기가 구비된 플라스크에 넣었다. 이 혼합물은 교반하면서 79℃로 가열하였다. 이 탁한 용액을 4.5 h 동안 주위 온도로 냉각하였다. 그 슬러리를 0℃로 냉각하고, 이 온도에서 120 분 동안 교반하였다. 결정을 유리 필터 상에서 단리하고, iso-프로판올(2x10 mL)로 세척하고, 40℃에서 진공 중에 건조시켜서 5.24 g(46.7%, 99.4% ee)의 양을 생성하였다.
실시예 13. (3 a S ,4 R ,6 S ,6 a R )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 a H - 시클로 펜타[ d ][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2 S )-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-4-메틸펜타노에이트( Vb ), N -( tert - 부톡시카르보닐 )-L-루신 0.60 당량을 사용한 대안적인 절차
(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(5.00 g, 27.71 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-L-루신(3.88 g, 16.61 mmol), 톨루엔(2.93 mL) 및 MIBK(37.4 mL)를 교반기가 구비된 플라스크에 넣었다. 이 혼합물은 교반하면서 93℃로 가열하였다. 이 탁한 용액을 3.5 h 동안 주위 온도로 냉각하고 밤새 교반하였다. 그 슬러리를 0℃로 냉각하고, 이 온도에서 75 분 동안 교반하였다. 결정을 유리 필터 상에서 단리하고, MIBK(2x10 mL)로 세척하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켜서 5.39 g(47.2%, 96.2% ee)의 양을 생성하였다.
실시예 14. (3 a S ,4 R ,6 S ,6 a R )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 a H - 시클로 펜타[ d ][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2 S )-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-4-메틸펜타노에이트( Vb ), N -( tert - 부톡시카르보닐 )-L-루신 0.85 당량을 사용한 대안적인 절차
(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(5.00 g, 27.71 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-L-루신(5.50 g, 23.54 mmol), 톨루엔(2.93 mL) 및 MIBK(37.4 mL)를 교반기가 구비된 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 교반하면서 93℃로 가열하였다. 이 탁한 용액을 3.5 h 동안 주위 온도로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 그 슬러리를 0℃로 냉각하고, 이 온도에서 85 분 동안 교반하였다. 결정을 유리 필터 상에서 단리하고, MIBK(2x10 mL)로 세척하고, 40℃에서 진공 중에 건조시켜서 5.61 g(48.8%, 94.8% ee)의 양을 생성하였다.
실시예 15. (3 a S ,4 R ,6 S ,6 a R )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 a H - 시클로 펜타[ d ][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2 S )-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-4-메틸펜타노에이트( Vb ), N -( tert - 부톡시카르보닐 )-L-루신 1.05 당량을 사용한 대안적인 절차
(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(2.50 g, 13.86 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-L-루신(3.40 g, 14.55 mmol), 톨루엔(1.47 mL) 및 MIBK(18.72 mL)를 교반기가 구비된 플라스크에 넣었다. 이 혼합물은 교반하면서 91℃로 가열하였다. 슬러리를 2 h 동안 주위 온도로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 슬러리를 0℃로 냉각하고, 이 온도에서 120 분 동안 교반하였다. 결정을 유리 필터 상에서 단리하고, MIBK(2x5 mL)로 세척하며, 40℃에서 진공 중에 건조시켜서 2.77 g(48.5%, 96.4% ee)의 양을 생성하였다.
16. (3 a S ,4 R ,6 S ,6 a R )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 a H - 시클로펜 타[ d ][1,3]디옥솔 -4- 아미늄 (2 S )-2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-4-메틸펜타노에이트( Vb ), MEK 중의 N -( tert - 부톡시카르보닐 )-L-루신 0.85 당량을 사용한 대안적인 절차
(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(3.00 g, 16.63 mmol), 톨루엔(1.76 mL) 및 MEK(22.46 mL)를 교반기가 구비된 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 교반하면서 40℃로 가열하고, N-(tert-부톡시카르보닐)-L-루신(3.30 g, 14.13 mmol)을 첨가하였다. 이 탁한 용액을 78℃로 가열한 후에, 그 용액을 2.5 h 동안 주위 온도로 냉각하였다. 이 슬러리를 0℃로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 결정을 유리 필터 상에서 단리하고, MEK(2x10 + 1x5 mL)로 세척하고, 40℃에서 진공 중에 건조시켜서 3.32 g(48.1%, 96.2% ee)의 양을 생성하였다.
실시예 17. 벤질 [(3 a S ,4 R ,6 S ,6 a R )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로 -3 a H -시클로펜타[ d ][1,3]디옥솔 -4-일] 카르바메이트 ( VI )
(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아미늄 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-페닐프로파노에이트 (10.06 g, 22.32 mmol)에 에틸 아세테이트 30 mL를 첨가하였다. 결과로 생성된 점성 슬러리를 빙조 상에 장치하고 80 분 동안 교반하였다. HCl(1 M, 24.5 mL, 24.5 mmol)를 25 분 동안 서서히 첨가하고, 동시에 온도를 5℃ 하로 유지하였다(수성 상 pH: 1-2). 상들을 분리하고, 유기 상을 물 10 mL로 세척한 후에, 수성 상들을 합하였다. 탄산칼륨(10.3 g, 73.78 mmol)을 수 25 mL 중에 용해시켰다. MIBK(30 mL) 및 벤질 클로로포르메이트(4.17 g, 23.22 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 그 합한 수성 상들을 15 분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 30℃에서 25 분 동안 교반 없이 가온하였다. 상들을 분리하고, 유기 상을 물 10 mL로 세척하였다. 유기 상을 약 11 g이 잔류될 때까지 증발시켰다. 물(40 mL)을 첨가하고, 약 25 g이 잔류할 때까지 증발을 지속하였다. 혼합물을 여과하고, 단리된 생성물을 iso-옥탄으로 세척한 후에 40℃에서 진공 중에 밤새 건조시켰다. 건조 후에, 표제 화합물(6.54 g)을 단리하였다: HPLC-순도: 97.7% (면적), 1H-NMR 분석: 100%.
최초 유기 상으로부터, 4.54 g N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌 4.54 g을 회수하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식(VI)의 벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 제조 방법으로서,
    Figure pct00012

    (a) 하기 화학식(III)의 화합물을 거울상 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산과 혼합하여 부분입체 이성질체 염을 형성하는 단계;
    Figure pct00013

    (b) 상기 염을 결정화하여 하기 화학식(IV)의 화합물의 보호된 아미노산 염을 생성하는 단계;
    Figure pct00014

    (c) 화학식(IV)의 화합물의 보호된 아미노산 염을 산으로 처리하는 단계; 및
    (d) 단계(c)의 생성물을 탄산칼륨과 같은 적당한 염기의 존재 하에 벤질 클로로포르메이트와 반응시키는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계(a)에서 용매는 지방족 알콜, 지방족 에스테르, 지방족 케톤, 방향족 용매 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 단계(a)에서 용매는 iso-프로판올과 톨루엔의 혼합물인 것인 제조 방법.
  4. 제2항에 있어서, 단계(a)에서 용매는 iso-프로판올인 것인 제조 방법.
  5. 제2항에 있어서, 단계(a)에서 용매는 메틸 iso-부틸 케톤과 톨루엔의 혼합물인 것인 제조 방법.
  6. 제2항에 있어서, 단계(a)에서 용매는 메틸 iso-부틸 케톤인 것인 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 거울상 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산을 위한 보호기는 Boc, Cbz 또는 Bz로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 거울상 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산은 L-Boc-페닐알라닌, L-Boc-루신, Cbz-L-알라닌, Bz-L-알라닌, Cbz-L-페닐알라닌, Boc-L-알라닌, Cbz-L-티로신, Boc-L-티로신, D-Boc-페닐알라닌, Cbz-D-알라닌, Bz-D-알라닌, Cbz-D-페닐알라닌, Boc-D-알라닌, Cbz-D-티로신 또는 Boc-D-티로신으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 거울상 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산은 L-Boc-페닐알라닌인 것인 제조 방법.
  10. 제8항에 있어서, 거울상 이성질체적으로 순수한 보호된 아미노산은 L-Boc-루신인 것인 제조 방법.
  11. 하기 화학식(IV)의 화합물의 보호된 아미노산 염:
    Figure pct00015
  12. 하기 화학식(Va)의 중간체 화합물 (3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아미늄 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-페닐프로파노에이트:
    Figure pct00016
  13. 하기 화학식(Vb)의 중간체 화합물 (3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아미늄 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐아미노]-4-메틸펜타노에이트:
    Figure pct00017
KR1020137032916A 2011-05-13 2012-05-11 벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 제조 방법 및 이 제조 방법에서의 중간체 KR20140028070A (ko)

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US61/485,691 2011-05-13
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