JP2014524885A - ベンジル［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］カルバメートの調製方法および該方法における中間体 - Google Patents

ベンジル［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］カルバメートの調製方法および該方法における中間体 Download PDF

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Abstract

本発明は、ベンジル［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］カルバメート（ＶＩ）の調製方法、（ＶＩ）、前記方法の生成物、およびそれらの使用を対象とする。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品、例えばチカグレロルの合成に有用な中間体であるベンジル［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］カルバメート（ＶＩ）
Figure 2014524885
の調製方法、前記方法の生成物およびその使用に関する。
化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の合成は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９７，５３，３３４７に記載されている。
Figure 2014524885
化合物（ＩＶ）の遊離アミンまたは塩酸塩のいずれかの合成は、国際公開ＷＯ９９／０５１４２号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０００，４１，９５３７およびＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００１，３１，２８４９に記載されている。化合物（ＩＶ）のジアステレオマー的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の合成は、国際公開ＷＯ２００９／０６４２４９号に記載されている。
Figure 2014524885
ベンジル［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］カルバメート（ＶＩ）の合成は、国際公開ＷＯ００／３４２８３号およびＷＯ０１／９２２６３号に記載されている。
国際公開ＷＯ９９／０５１４２号 国際公開ＷＯ２００９／０６４２４９号 国際公開ＷＯ００／３４２８３号 国際公開ＷＯ０１／９２２６３号
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９７，５３，３３４７ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０００，４１，９５３７ Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００１，３１，２８４９
本発明は、ベンジル［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］カルバメート（ＶＩ）
Figure 2014524885
の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2014524885
をエナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸と混合して、ジアステレオ異性体塩を形成する段階、
（ｂ）前記塩を結晶化して、式（ＩＶ）の化合物の保護アミノ酸塩を生じさせる段階、
Figure 2014524885
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物の保護アミノ酸塩を酸で処理する段階、および
（ｄ）ｃ）からの生成物を、炭酸カリウムなどの適した塩基の存在下でクロロギ酸ベンジルと反応させる段階、
を含む、前記方法を対象とする。
本発明に従った方法は、例えば、収率がより高く、プロセスで用いられる化学物質の量がより少なく（または除外され）、容積容量がより良好であり、製造時間がより短く、プロセスがより着実でキラル保護アミノ酸および分割に用いられる溶媒の回収が可能であることにより、ベンジル［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］カルバメート（ＶＩ）の大規模生産にとりわけ有用である。
ベンジル［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］カルバメート（ＶＩ）の調製プロセスは、当分野で公知の手順により調製することができる式（ＩＩＩ）の化合物から開始することができる。その後、エナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸を用いてジアステレオマー的に純粋な塩を結晶化することにより式（ＩＩＩ）の化合物を分割して、対応する式（ＩＶ）の化合物のジアステレオマー的に純粋な保護アミノ酸塩を生じさせる。式（ＩＶ）の化合物のアミノ酸塩を、最初に酸で処理し、続いて炭酸カリウムなどの適した塩基の存在下でクロロギ酸ベンジルと反応させて、（ＶＩ）を生じさせる。
あるいは、ベンジル［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］カルバメート（ＶＩ）の調製プロセスは、当分野で公知の手順によるか実施例に記載するように調製することができる式（Ｉ）の化合物から開始することができる。化合物（Ｉ）を、当分野で公知のように、または実施例に記載するように、化合物（ＩＩＩ）に転化する。つぎに、エナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸を用いてジアステレオマー的に純粋な保護アミノ酸塩を結晶化することにより式（ＩＩＩ）の化合物を分割して、対応する式（ＩＶ）の化合物のジアステレオマー的に純粋な塩を生じさせる。その後、式（ＩＶ）の化合物のアミノ酸塩を酸で処理し、続いて炭酸カリウムなどの適した塩基の存在下でクロロギ酸ベンジルと反応させて、（ＶＩ）を生じさせる。
以下のスキームは、（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート（Ｖａ）を経るか、（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノエート（Ｖｂ）を経て、ベンジル［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］カルバメート（ＶＩ）を調製するためのプロセスを例示している。
Figure 2014524885
本発明の一態様は、式（ＩＶ）の化合物の保護アミノ酸の調製プロセスである。本発明の他の態様は、保護アミノ酸と式（ＩＶ）の化合物間の１：１−塩である。本発明のさらに他の態様は、Ｌ−Ｂｏｃ−フェニルアラニンと式（ＩＶ）の化合物間の１：１−塩である。前記塩は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−オール（１：１）または（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート（Ｖａ）と命名することもできる。本発明のさらに他の態様は、Ｌ−Ｂｏｃ−ロイシンと式（ＩＶ）の化合物間の１：１塩である。前記塩は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン−（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−オール（１：１）または（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノエート（Ｖｂ）と命名することもできる。
本発明の一態様において、エナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸に関する保護基は、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＢｚから選択される。本発明の他の態様において、分割段階で用いるのに適したエナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸は、Ｌ−Ｂｏｃ−フェニルアラニン、Ｌ−Ｂｏｃ−ロイシン、Ｃｂｚ−Ｌ−アラニン、Ｂｚ−Ｌ−アラニン、Ｃｂｚ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン、Ｃｂｚ−Ｌ−チロシンまたはＢｏｃ−Ｌ−チロシンから選択される。本発明の他の態様において、エナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸は、逆の（Ｄ）エナンチオマーから選択される。本発明のさらに他の対応において、エナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸は、Ｌ−Ｂｏｃ−フェニルアラニンである。本発明のさらに他の態様において、エナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸は、Ｌ−Ｂｏｃ−ロイシンである。
本発明の一態様において、式（ＩＶ）の化合物のジアステレオマー的に純粋な塩を生じさせる分割段階に有用な溶媒は、脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール）、脂肪族エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルまたは酢酸イソプロピル）、脂肪族ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）またはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ））、芳香族溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）、およびそれらの混合物から選択することができる。本発明の他の態様において、段階（ａ）における溶媒は、脂肪族アルコール、芳香族溶媒、およびそれらの混合物から選択される。本発明のさらに他の態様において、段階（ａ）における溶媒は、イソプロパノールと芳香族溶媒の混合物である。本発明のさらに他の態様において、段階（ａ）における溶媒は、イソプロパノールとトルエンの混合物である。本発明のさらに他の態様において、段階（ａ）における溶媒はイソプロパノールである。本発明のさらに他の態様において、段階（ａ）における溶媒は、脂肪族ケトンと芳香族溶媒の混合物である。本発明のさらに他の態様において、段階（ａ）における溶媒は、ＭＩＢＫと芳香族溶媒の混合物である。本発明のさらに他の態様において、段階（ａ）における溶媒はＭＩＢＫである。本発明のさらに他の態様において、段階（ａ）における溶媒は、メチルエチルケトンと芳香族溶媒の混合物である。本発明のさらに他の態様において、段階（ａ）における溶媒はＭＥＫである。
本発明の一態様において、エナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸での分割は、化合物（ＩＩＩ）に対し０．５５〜１．４当量のエナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸で実施する。本発明の他の態様において、エナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸での分割は、化合物（ＩＩＩ）に対し０．５〜０．８当量のエナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸で実施する。本発明のさらに他の態様において、エナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸での分割は、化合物（ＩＩＩ）に対し０．５５当量のエナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸で実施する。
本発明の一態様において、段階ｃ）における酸は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、または有機酸、例えば、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸もしくはクエン酸から選択される。本発明の他の態様において、段階ｃ）における酸は、塩酸またはシュウ酸である。
本発明の一態様において、式（ＩＶ）の化合物の保護アミノ酸塩
Figure 2014524885
を提供する。
本発明の一態様において、化合物（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート（Ｖａ）
Figure 2014524885
を提供する。
本発明の他の態様において、化合物（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノエート（Ｖｂ）
Figure 2014524885
を提供する。
本発明の一態様において、式（ＩＶ）の化合物のジアステレオマー的に純粋な塩を生じさせる分割段階は、最初に０℃から溶媒の沸点までの温度で実施して、諸成分または形成したジアステレオ異性体塩を完全に溶解する。諸成分が溶解したら、本発明の一態様では、溶液の温度を−５０℃〜＋５０℃の温度に調整して、化合物（ＩＶ）の結晶質塩を得る。本発明の他の態様では、諸成分が溶解したら、溶液の温度を−２０℃〜＋２０℃の温度に調整して、化合物（ＩＶ）の結晶質塩を得る。その後、該塩を、先に用いたものと同様または異なる溶媒から再結晶化すると、光学的および化学的純度を改善することができる。
本発明の他の態様は、チカグレロル、すなわち｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］｝−３−（７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールの調製において、式（ＩＶ）の化合物の保護アミノ酸塩を使用することである。
“ジアステレオマー的に純粋な塩”という用語は、エナンチオマー的に純粋なカチオン（例えば、本発明におけるアミン（ＩＶ）のモノカチオン）とエナンチオマー的に純粋なアニオン（本発明における保護アミノ酸モノアニオン）の間の塩と定義される。
略語
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｚ ベンゾイル
Ｃｂｚ カルボキシベンジル
ＭＥＫ メチルエチルケトン
ＭＩＢＫ メチルイソブチルケトン
実施例１．ベンジル２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−カルボキシレート（Ｉ）
シクロヘキサノンオキシム（２０．０４ｇ、１７１．８ｍｍｏｌ）およびメチルｔ−ブチルエーテル（１１０ｍＬ）を２５℃で反応器に加え、Ｎ２（ｇ）下で攪拌した。該溶液を−１０℃に冷却し、濃青色の透明溶液が得られるまでＣｌ２（ｇ）を１５分間加えた。真空を施用して、残存するＣｌ２および生じうるＨＣｌを反応混合物から除去した。温度を−２℃に設定し、水（９０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１１．０３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に３０分かけて加えた。相を分離し、有機相を、１５℃の水（１２６ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１９．３ｇ、１８０．３ｍｍｏｌ）の溶液に移した。クロロギ酸ベンジル（３２．３ｇ、１７９．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した後、シクロペンタジエン（２５．２ｇ、３６２．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間攪拌した。真空を施用し、残存するシクロペンタジエンを除去した。相を分離し、表題生成物を含有する有機相を、さらに以下の実施例２で直接使用した。
実施例２．ベンジル５，６−ジヒドロキシ−２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシレート（ＩＩ）
実施例１からの有機相を、イソプロパノール（２４ｍＬ）および水（６２ｍＬ）に加えた。２５℃において、過マンガン酸ナトリウム（１０％（水性）、２１５．８ｍＬ）を、シリンジを介して徐々に４時間かけて加えた。ＳＯ２（３６．１３ｇ）を２５分かけて加えた。ベージュ色のスラリーを濾過し、フィルターをメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した後、相を分離し、水相をメチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。塩化ナトリウムを水相に加え、これをさらにトルエンで抽出した。有機相を組み合わせたものを蒸発させて、表題化合物を生じさせた。
ベンジル５，６−ジヒドロキシ−２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシレートを、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，３３４７に記載されている方法を利用して、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−オール（ＩＩＩ）に変換した。
実施例３．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート（Ｖａ）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．１ｇ、９９％、１５．２ｍｍｏｌ）、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−オール（２．６ｇ、９６％、１４．５ｍｍｏｌ）、トルエン（１．５ｍＬ）およびイソプロパノール（１９．５ｍＬ）を、スターラーが入っているフラスコに入れた。該混合物を攪拌下で６３℃に加熱した。ここで、透明溶液が得られた。該溶液を冷却すると、５３℃で結晶化し始めた。スラリーをさらに０℃に冷却し、この温度で６０分間攪拌した。結晶をガラスフィルター上で単離し、冷却したイソプロパノール（１７．５ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、２．７３ｇの量になった。滴定による検定は９９．７％、ＬＣによるｅｅは９８．８％であった。収率は４２．７％であった。
実施例４．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート（Ｖａ）、他の手順
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−オール（８０．０ｇ、９６％、４４３．４ｍｍｏｌ）、トルエン（４６．９ｍＬ）およびイソプロパノール（５００ｍＬ）を、スターラーが入っているフラスコに入れた。該混合物を攪拌しながら３１℃に加熱し、ここで、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（１２４．８ｇ、９９％、４６５．５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（９９ｍＬ）と一緒に加えた。混合物をさらに６６℃に加熱した。ここで、透明溶液が得られた。該溶液を冷却すると、５５℃で結晶化し始めた。スラリーをさらに周囲温度に冷却し、一晩攪拌した。翌日、該スラリーを０℃に冷却し、この温度で１２０分間攪拌した。結晶をガラスフィルター上で単離し、冷却したイソプロパノール（５００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、８５．８ｇの量になった。滴定による検定は９９．０％、ＬＣによるｅｅは９９．２％であった。収率は４３．３％であった。
実施例５．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート（Ｖａ）、他の手順
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエートおよび（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエートの９：１の比での混合物を約１４％ｗ／ｗと約１％ｗ／ｗのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンとを含有するイソプロパノール溶液から再循環させたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロパノール溶液（１０．０ｇ、２３％、８．７ｍｍｏｌ）、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−オール（１．５ｇ、９６％、８．３ｍｍｏｌ）、トルエン（０．９ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（１．６ｍＬ）を、小さなフラスコで混合し、攪拌下で加熱した。６７℃で透明溶液が得られた。該溶液を５０℃に冷却すると、ここで結晶化が起こった。スラリーをさらに周囲温度に冷却し、一晩攪拌した。翌日、該スラリーを０℃に冷却し、１２０分間攪拌した。結晶をガラスフィルター上で単離し、冷却したイソプロパノール（１２ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、１．５９ｇの量になった。滴定による検定は９９．１％、ＬＣによるｅｅは９９．０％であった。収率は４３．３％であった。
実施例６．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート（Ｖａ）、０．８５当量のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを用いての他の手順
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−オール（５．２１ｇ、９６％、２８．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（６．５８ｇ、２４．５４ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）およびイソプロパノール（２７．５ｍＬ）を、スターラーが入っているフラスコに入れた。該混合物を攪拌しながら６８℃に加熱した。ここで、透明溶液が得られた。該溶液を冷却すると、５３℃で結晶化し始めた。スラリーをさらに周囲温度に冷却し、一晩攪拌した。翌日、該スラリーを０℃に冷却し、この温度で９０分間攪拌した。結晶をガラスフィルター上で単離し、イソプロパノール（３×５ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、５．８ｇの量になった（４５．５％、９８．８％ｅｅ）。
実施例７．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート（Ｖａ）、０．７当量のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを用いての他の手順
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−オール（５．２１ｇ、９６％、２８．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（５．４２ｇ、２０．２１ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）およびイソプロパノール（２５ｍＬ）を、スターラーが入っているフラスコに入れた。該混合物を攪拌しながら７０℃に加熱した。ここで、透明溶液が得られた。該溶液を冷却すると、５６℃で結晶化し始めた。スラリーをさらに周囲温度に冷却し、５０分間攪拌した。該スラリーを０℃に冷却し、この温度で８０分間攪拌した。結晶をガラスフィルター上で単離し、イソプロパノール（４×５ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、５．４８ｇの量になった（４４．６％、９９．６％ｅｅ）。
実施例８．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート（Ｖａ）、０．６当量のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを用いての他の手順
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−オール（５．００ｇ、２７．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．４６ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ）、トルエン（２．９３ｍＬ）およびＭＩＢＫ（３７．４４ｍＬ）を、スターラーが入っているフラスコに入れた。該混合物を攪拌しながら８９℃に加熱した。ここで、透明溶液が得られた。該溶液を冷却すると、７５℃で結晶化し始めた。スラリーを７２℃で１時間攪拌した後、これを３時間かけて周囲温度まで徐々に冷却した。該スラリーを０℃に冷却し、この温度で９０分間攪拌した。結晶をガラスフィルター上で単離し、ＭＩＢＫ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、５．５５ｇの量になった（４５．３％、９８．４％ｅｅ）。
実施例９．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート（Ｖａ）、０．８５当量のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを用いての他の手順
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−オール（５．００ｇ、２７．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（６．３１ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）、トルエン（２．９３ｍＬ）およびＭＩＢＫ（３７．４４ｍＬ）を、スターラーが入っているフラスコに入れた。該混合物を攪拌しながら８９℃に加熱した。ここで、透明溶液が得られた。該溶液を冷却すると、７５℃で結晶化し始めた。スラリーを７２℃で１時間攪拌した後、これを３．５時間かけて周囲温度まで徐々に冷却した。該スラリーを０℃に冷却し、この温度で９０分間攪拌した。結晶をガラスフィルター上で単離し、ＭＩＢＫ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、５．７９ｇの量になった（４７．３％、９８．６％ｅｅ）。
実施例１０．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート（Ｖａ）、１．０５当量のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを用いての他の手順
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−オール（２．５０ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（３．９１ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）、トルエン（１．４７ｍＬ）およびＭＩＢＫ（１８．７ｍＬ）を、スターラーが入っているフラスコに入れた。該混合物を攪拌しながら８４℃に加熱した。スラリーを７５℃に冷却した。該スラリーを７５℃で３０分間攪拌した後、これを一晩かけて周囲温度まで徐々に冷却した。該スラリーを０℃に冷却し、この温度で１３０分間攪拌した。結晶をガラスフィルター上で単離し、ＭＩＢＫ（２×５ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、２．９１ｇの量になった（４７．１％、９７．２％ｅｅ）。
実施例１１．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノエート（Ｖｂ）、０．６当量のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシンを用いての手順
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−オール（５．００ｇ、２７．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン（３．８８ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ）、トルエン（２．９３ｍＬ）およびイソプロパノール（３７．４４ｍＬ）を、スターラーが入っているフラスコに入れた。該混合物を攪拌しながら７９℃に加熱した。該溶液を冷却すると、７３℃で結晶化し始めた。スラリーをさらに３．５時間かけて周囲温度まで冷却した。該スラリーを０℃に冷却し、この温度で１２０分間攪拌した。結晶をガラスフィルター上で単離し、イソプロパノール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、５．０９ｇの量になった（４５．４％、９９．２％ｅｅ）。
実施例１２．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノエート（Ｖｂ）、０．８５当量のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシンを用いての手順
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−オール（５．００ｇ、２７．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン（５．５０ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）、トルエン（２．９３ｍＬ）およびイソプロパノール（３７．４４ｍＬ）を、スターラーが入っているフラスコに入れた。該混合物を攪拌しながら７９℃に加熱した。濁った溶液を４．５時間かけて周囲温度まで冷却した。該スラリーを０℃に冷却し、この温度で１２０分間攪拌した。結晶をガラスフィルター上で単離し、イソプロパノール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、５．２４ｇの量になった（４６．７％、９９．４％ｅｅ）。
実施例１３．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノエート（Ｖｂ）、０．６０当量のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシンを用いての他の手順
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−オール（５．００ｇ、２７．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン（３．８８ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）、トルエン（２．９３ｍＬ）およびＭＩＢＫ（３７．４ｍＬ）を、スターラーが入っているフラスコに入れた。該混合物を攪拌しながら９３℃に加熱した。濁った溶液を３．５時間かけて周囲温度まで冷却し、一晩攪拌した。該スラリーを０℃に冷却し、この温度で７５分間攪拌した。結晶をガラスフィルター上で単離し、ＭＩＢＫ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、５．３９ｇの量になった（４７．２％、９６．２％ｅｅ）。
実施例１４．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノエート（Ｖｂ）、０．８５当量のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシンを用いての他の手順
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−オール（５．００ｇ、２７．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン（５．５０ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）、トルエン（２．９３ｍＬ）およびＭＩＢＫ（３７．４ｍＬ）を、スターラーが入っているフラスコに入れた。該混合物を攪拌しながら９３℃に加熱した。濁った溶液を３．５時間かけて周囲温度まで冷却し、一晩攪拌した。該スラリーを０℃に冷却し、この温度で８５分間攪拌した。結晶をガラスフィルター上で単離し、ＭＩＢＫ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、５．６１ｇの量になった（４８．８％、９４．８％ｅｅ）。
実施例１５．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノエート（Ｖｂ）、１．０５当量のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシンを用いての他の手順
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−オール（２．５０ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン（３．４０ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）、トルエン（１．４７ｍＬ）およびＭＩＢＫ（１８．７２ｍＬ）を、スターラーが入っているフラスコに入れた。該混合物を攪拌しながら９１℃に加熱した。スラリーを２時間かけて周囲温度まで冷却し、一晩攪拌した。該スラリーを０℃に冷却し、この温度で１２０分間攪拌した。結晶をガラスフィルター上で単離し、ＭＩＢＫ（２×５ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、２．７７ｇの量になった（４８．５％、９６．４％ｅｅ）。
実施例１６．（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノエート（Ｖｂ）、ＭＥＫ中の０．８５当量のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシンを用いての他の手順
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−オール（３．００ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ）、トルエン（１．７６ｍＬ）およびＭＥＫ（２２．４６ｍＬ）を、スターラーが入っているフラスコに入れた。該混合物を攪拌しながら４０℃に加熱し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン（３．３０ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。濁った溶液を７８℃に加熱した後、これを２．５時間かけて周囲温度まで冷却した。該スラリーを０℃に冷却し、一晩攪拌した。結晶をガラスフィルター上で単離し、ＭＥＫ（２×１０＋１×５ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥すると、３．３２ｇの量になった（４８．１％、９６．２％ｅｅ）。
実施例１７．ベンジル［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］カルバメート（ＶＩ）
（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート（１０．０６ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）に、３０ｍＬの酢酸エチルを加えた。得られた濃厚なスラリーを氷浴上に置き、８０分間撹拌した。温度を５℃未満に維持しつつ、ＨＣｌ（１Ｍ、２４．５ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を２５分かけて徐々に加えた（水相のｐＨ：１〜２）。相を分離し、有機相を１０ｍＬの水で洗浄した後、水相を組み合わせた。炭酸カリウム（１０．３ｇ、７３．７８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの水に溶解した。ＭＩＢＫ（３０ｍＬ）およびクロロギ酸ベンジル（４．１７ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。水相を組み合わせたものを１５分かけて徐々に加え、該混合物を、攪拌せずに３０℃で２５分間加温した。相を分離し、有機相を１０ｍＬの水で洗浄した。該有機相を、約１１ｇが残るまで蒸発させた。水（４０ｍＬ）を加え、約２５ｇが残るまで蒸発処理を続けた。混合物を濾過し、単離した生成物をイソオクタンで洗浄した後、４０℃の真空オーブンで一晩乾燥した。乾燥後、表題生成物を単離した（６．５４ｇ）。ＨＰＬＣ純度：９７．７％（面積）、１Ｈ−ＮＭＲ検定：１００％。
最初の有機相から、４．５４ｇのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを回収した。

Claims (13)

  1. ベンジル［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］カルバメート（ＶＩ）
    Figure 2014524885
     の調製方法であって、
    （ａ）式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2014524885
     をエナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸と混合して、ジアステレオ異性体塩を形成する段階；
    （ｂ）前記塩を結晶化して、式（ＩＶ）の化合物の保護アミノ酸塩を生じさせる段階、
    Figure 2014524885
     （ｃ）式（ＩＶ）の化合物の保護アミノ酸塩を酸で処理する段階；および
    （ｄ）ｃ）からの生成物を、炭酸カリウムなどの適した塩基の存在下でクロロギ酸ベンジルと反応させる段階、
    を含む、前記方法。
  2. 段階（ａ）における溶媒が、脂肪族アルコール、脂肪族エステル、脂肪族ケトン、芳香族溶媒、およびそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 段階（ａ）における溶媒がイソプロパノールとトルエンの混合物である、請求項２に記載の方法。
  4. 段階（ａ）における溶媒がイソプロパノールである、請求項２に記載の方法。
  5. 段階（ａ）における溶媒がメチルイソブチルケトンとトルエンの混合物である、請求項２に記載の方法。
  6. 段階（ａ）における溶媒がメチルイソブチルケトンである、請求項２に記載の方法。
  7. エナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸に関する保護基が、Ｂｏｃ、ＣｂｚまたはＢｚから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. エナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸が、Ｌ−Ｂｏｃ−フェニルアラニン、Ｌ−Ｂｏｃ−ロイシン、Ｃｂｚ−Ｌ−アラニン、Ｂｚ−Ｌ−アラニン、Ｃｂｚ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン、Ｃｂｚ−Ｌ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｌ−チロシン、Ｄ−Ｂｏｃ−フェニルアラニン、Ｃｂｚ−Ｄ−アラニン、Ｂｚ−Ｄ−アラニン、Ｃｂｚ−Ｄ−フェニルアラニン、Ｂｏｃ−Ｄ−アラニン、Ｃｂｚ−Ｄ−チロシンまたはＢｏｃ−Ｄ−チロシンから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. エナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸がＬ−Ｂｏｃ−フェニルアラニンである、請求項８に記載の方法。
  10. エナンチオマー的に純粋な保護アミノ酸がＬ−Ｂｏｃ−ロイシンである、請求項８に記載の方法。
  11. 式（ＩＶ）
    Figure 2014524885
     の化合物の保護アミノ酸塩。
  12. 中間体化合物（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート（Ｖａ）
    Figure 2014524885
  13. 中間体化合物（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−アミニウム（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノエート（Ｖｂ）
    Figure 2014524885
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