JP4406483B2

JP4406483B2 - 光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP4406483B2
Application number: JP32620999A
Authority: JP
Inventors: 宏竹崎; 治代佐藤
Original assignee: D. WESTERN THERAPEUTICS INSTITUTE, INC.
Current assignee: D. WESTERN THERAPEUTICS INSTITUTE, INC.
Priority date: 1999-11-17
Filing date: 1999-11-17
Publication date: 2010-01-27
Anticipated expiration: 2019-11-17
Also published as: JP2001139528A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性カルボン酸とラセミ体２−アミノシクロヘキサノール誘導体とを塩交換反応を利用して、ジアステレオマー塩へと誘導した後に光学分割することにより、高い光学純度の光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体を製造する方法である。
【０００２】
【従来の技術】
これまで高い光学純度の２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法としては、無水有機溶媒中に於いて光学活性な酸と反応させて光学分割を行っていた。（特開平９−１５７２５８号公報）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
前記の方法は、２−アミノシクロヘキサノール誘導体を光学分割する点において効率の良い方法であるが、工業的に２−アミノシクロヘキサノール誘導体を製造する上で、これらの光学活性な酸を利用するとき、分割剤の再利用法が明確ではなかった。一般的に分割剤の再利用法としては、光学活性カルボン酸の水中での酸析法が挙げられるが、この方法で再生した光学活性カルボン酸には若干の水分が含まれる。そのため２回目以降の製造においてこの再生した光学活性カルボン酸をそのまま無水溶媒系に適用するのは、無水溶媒系を破壊するため好ましくない。
【０００４】
【本発明が解決する課題】
分割剤として使用する光学活性カルボン酸は、光学分割を行う前においては水をほとんど含まない場合が多い。光学活性カルボン酸は、製造対象となるアミン類と反応させ光学分割を行ったあとは、再生し元の光学活性カルボン酸に戻る。工業的に行う場合、この再生した光学活性カルボン酸の再利用が考えられる。その再生方法としては、一般的に酸析法が用いられる。この酸析法は、一般に水中で行われることが多く、再生した光学活性カルボン酸は水を含むことが多い。この、再生した光学活性カルボン酸に含まれる水を除くには、高温下に於いて水を除去するか、減圧下での除去が必要となってくる。このような条件で水の除去を行うと光学活性なカルボン酸の化学純度、光学純度の低下が起こる可能性がある。しかし、含水溶媒中での光学分割が可能であれば光学活性カルボン酸の水の除去過程は必要なくなり、そのまま分割剤としての再利用が可能となる。
【０００５】
そこで本発明が解決する課題は、光学活性カルボン酸の再利用を考慮した、水または含水有機溶媒での、高い光学純度の２−アミノシクロヘキサノール誘導体を製造する方法を提供する点にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、光学活性カルボン酸と２−アミノシクロヘキサノール誘導体を水あるいは含水溶媒中で反応させ光学分割をすることを目的に含水有機溶媒中の含水率、有機溶媒の種類、光学活性カルボン酸の種類およびその添加量を鋭意検討した結果、本発明に到達した。
【０００７】
すなわち本発明は、
「一般式（１）
【０００８】
【化３】

【０００９】
（式中Ｒ¹、Ｒ²は水素、アルキル基、アリール基あるいはアラルキル基を示し、同一でも異なっていても良い。但しＲ¹、Ｒ²の両者が同時に水素の場合はのぞく。）で表される、２−アミノシクロヘキサノール誘導体を光学活性カルボン酸を分割剤として光学分割するに際し、水あるいは水を５％以上含む有機溶媒を使用して、光学分割することを特徴とする光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。」
である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
分割剤として使用する光学活性カルボン酸は、光学活性カルボン酸であればいずれでも良いが、光学活性酒石酸誘導体あるいは光学活性アミノ酸誘導体などが好ましく、より好ましくは（＋）または（−）−ジベンゾイル酒石酸、（＋）または（−）ジパラトルオイル酒石酸、（＋）または（−）Ｎ−アセチルメチオニン、（＋）または（−）Ｎ−アセチルメチオニン、（＋）または（−）ベンゾイルフェニルグリシン、（＋）または（−）酒石酸モノオルトクロロアニリド、（＋）または（−）酒石酸オルトメトキシアニリド等があげられる。
【００１１】
さらに好ましくは、光学活性α−Ｎ−アシルアミノ酸誘導体または一般式（２）
【００１２】
【化４】

【００１３】
（Ｒ³、Ｒ⁴はアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基であり、同じであっても異なっていても良い。）で表されるものである。
【００１４】
また、原料である２−アミノシクロヘキサノール誘導体は、シクロヘキセンオキサイドに対し、対応するアミンを求核付加反応させて合成しすることができる。これらのうち一つの光学活性カルボン酸を分割剤として、２−アミノシクロヘキサノール誘導体を光学分割する際に、水あるいは水を５％以上含む有機溶媒を使用して光学分割することが重要である。有機溶媒を使用する場合の含水率は５％から９０％が好ましく、さらに好ましくは２０％から８０％、より好ましくは２０％から４０％である。
【００１５】
光学活性カルボン酸と、２−アミノシクロヘキサノール誘導体を有機溶媒中で混合させジアステレオマー塩を形成させる。この際、光学活性カルボン酸の量は、２−アミノシクロヘキサノールと等しい化学量論量以下であればよいが、好ましくは２−アミノシクロヘキサノールに対し１００％から５０％、より好ましくは７０％から５０％用いる。不足分の代替酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸を用いることが好ましい。
【００１６】
またこの時の反応温度は、０℃から２００℃、好ましくは１０℃から１００℃、更に好ましくは２０℃から７０℃で行う。生成したジアステレオマー塩は、−２０℃から８０℃、好ましくは０℃から５０℃、更に好ましくは１０℃から４０℃の範囲で晶出させ、結晶を濾別する。この段階でＨＰＬＣ等の一般的光学純度分析法により光学純度を確認し、十分な光学純度が得られなければ、濾別した結晶を更に１回から１０回、好ましくは１回から３回行うことにより光学純度の高いジアステレオマー塩を得る。得られたジアステレオマー塩を、酸あるいは塩基を用いることにより解塩させ、光学活性カルボン酸と２−アミノシクロヘキサノール誘導体とに分離する。
【００１７】
この際用いる酸は、その酸性度が光学活性カルボン酸より強いものであればいずれでも良く、また同様に塩基は、２−アミノシクロヘキサノール誘導体より塩基性度が強いものであればいずれでも良い。好ましくは、酸として塩酸、硫酸等の鉱酸を用い、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を用いる。
【００１８】
分離された２−アミノシクロヘキサノールは適切な精製を行い、高い光学純度、高い化学純度の２−アミノシクロヘキサノール誘導体を得ることができる。また、別に分離された光学活性カルボン酸は水中に於いて、一度ｐＨ８からｐＨ１４、好ましくは、ｐＨ１０から１４程度の塩基性条件下で溶解させ、前記の鉱酸用いてｐＨ０．５から５、好ましくはｐＨ１からｐＨ４程度に調製するだけで高い光学純度を保った光学活性カルボン酸を得ることができる。ここで得られた光学活性カルボン酸は０から３０％程度の水を含んでいる。しかし、この含水状態の光学活性カルボン酸をそのまま２−アミノシクロヘキサノール誘導体の分割剤として再利用しても問題ない。
【００１９】
【実施例】
以下、詳細は実施例で説明する。
【００２０】
実施例１
温度計、攪拌機、還流冷却管を備えた４口５００ｍｌフラスコに、Ｄ−ジパラトルオイル酒石酸（９７ｗｔ％）８９．８ｇ、メタノール１３８．６ｇ、水５９．４ｇ、２−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキサノール５０．０ｇ、３５％塩酸１０．１ｇを加え、攪拌しながら３０分間８０℃で加熱還流した。塩が完全に溶解した後に、徐々に冷却し、２０℃で２０ｈｒ攪拌した。２０ｇのメタノール／水（ｖ／ｖ）＝７／３で洗浄し、遠心分離を行って、Ｗｅｔケーキ８３．１ｇを得た。これを１０時間６０℃で加熱真空乾燥（１０ｍｍＨｇ）し、７４．７ｇのＤｒｙケーキ即ち粗Ｄ−ジパラトルオイル酒石酸・２−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキサノール塩を得た。塩収率４２％、Ｒ／Ｓ＝６．５、Ｒ収率７３％であった。
【００２１】
この塩結晶２３．０ｇを、温度計、攪拌機、還流冷却管を備えた４口１００ｍｌフラスコに入れ、メタノール１８．２ｇ、水８．６ｇを加え攪拌しながら１時間８０℃で加熱還流した。塩が完全に溶解した後に４時間かけて冷却し、２０℃で２３ｈｒ攪拌した。２ｇのメタノール／水（ｖ／ｖ）＝７／３でリンスし、遠心分離を行って、Ｗｅｔケーキ２２．１ｇを得た。これを終夜加熱真空乾燥し、１９．８ｇのＤｒｙケーキ即ち精Ｄ−ジパラトルオイル酒石酸・２−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキサノール塩を得た。塩収率８６％、Ｒ／Ｓ＝３３．４、Ｒ収率９６．５％であった。
【００２２】
ｐＨセンサー、攪拌機を備えた１ｌビーカー中に、得られた精Ｄ−ジパラトルオイル酒石酸・２−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキサノール塩１９．８ｇ、水２１０ｇを加えた。白色スラリー状になったところに、ビーカーを水浴で冷却しながら、４８％水酸化ナトリウム水溶液２１．９ｇを徐々に加えた。（このときｐＨ値は１３．０７であった。）１時間攪拌した後、トルエン２３０ｇで３回抽出し合わせた有機層を３４ｇの水で３回洗った。得られた有機層を濃縮し、減圧蒸留して、９８℃／４ｍｍＨｇの留分即ち２−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキサノールを１３．９ｇ得た。収率７８％。また、この工程による光学純度の低下は見られなかった。
【００２３】
一方、塩晶析で得られた晶析母液６３．６ｇをｐＨメーター、攪拌機を備えた２００ｍｌ４口フラスコにいれ、室温で４８％水酸化ナトリウム水溶液１．９ｇをゆっくり滴下し、ｐＨ６．４７にした。次に、溶媒中のメタノールを常圧下で留去し、メタノールを３２．５ｇ回収し（含水率１２％）。さらに、留去しきれなかった分のメタノールを除去するために４５℃／９０ｍｍＨｇで３０分間減圧留去した。残査に水２７．５ｇを加えた後に、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．２ｇを加え、ｐＨ１２．１５とした。次に、２−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキサノールをトルエン５５ｇで３回抽出し、残った水層を攪拌機と温度計を備えた２００ｍｌ３口ナスフラスコに入れ、３５％塩酸４．１ｇを加え、ｐＨ１．０２とした。この際、析出してきたＤ−ジパラトルオイル酒石酸は、攪拌棒に固まり付く。そこで、溶液を５５℃まで加熱し、Ｄ−ジパラトルオイル酒石酸をオイル状にした後、５２℃まで温度を下げて、種晶１．２ｇを加えそのまま１時間攪拌した。Ｄ−ジパラトルオイル酒石酸が分散状態になったら、温度を４８℃まで下げ３時間攪拌し、室温下でさらに３時間攪拌した。得られた結晶を吸引ろ過で濾別し、１０時間６０℃で加熱真空乾燥（１０ｍｍＨｇ）することによって７．２ｇのＤ−ジパラトルオイル酒石酸結晶を得た。収率６５％、この結晶の化学純度は９９％、光学純度９９％ｅ．ｅ．であった。
【００２４】
【発明の効果】
本発明によれば、含水有機溶媒中で高い光学純度の光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体を製造でき、またその際使用した光学活性カルボン酸を水中で再生させ特に乾燥させることなく含水状態でも再利用できる。

Claims

一般式（１）

（式中Ｒ^１、Ｒ^２は水素、アルキル基、アリール基あるいはアラルキル基を示し、同一でも異なっていても良い。但しＲ^１、Ｒ^２の両者が同時に水素の場合はのぞく。）で表される、２−アミノシクロヘキサノール誘導体を、一般式（２）

（Ｒ ^３、Ｒ ^４はアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基であり、同じであっても異なっていても良い。）で表される光学活性酒石酸誘導体を分割剤として光学分割するに際し、水あるいは水を５％以上含む有機溶媒を使用して、光学分割することを特徴とする光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。
一般式（１）で示される２−アミノシクロヘキサノール誘導体のＲ^１が炭素数３から炭素数６の鎖状あるいは環状アルキル基であり、Ｒ^２が水素であることを特徴とする請求項１記載の光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。
光学活性カルボン酸誘導体と共に無機酸を２−アミノシクロヘキサノール誘導体の化学量論量に対し、０％を超えて５０％以下の量用い、光学活性カルボン酸を１００％より少ない量から５０％までの量に減らして光学分割することを特徴とする請求項１又は２記載の光学活性２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造法。