CZ289526B6 - (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy - Google Patents

(S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ289526B6
CZ289526B6 CZ19953485A CZ348595A CZ289526B6 CZ 289526 B6 CZ289526 B6 CZ 289526B6 CZ 19953485 A CZ19953485 A CZ 19953485A CZ 348595 A CZ348595 A CZ 348595A CZ 289526 B6 CZ289526 B6 CZ 289526B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
enantiomer
piperazinyl
salt
Prior art date
Application number
CZ19953485A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ348595A3 (en
Inventor
Leonardo Baiocchi
Valerio Cioli
Original Assignee
Angelini Ricerche S. P. A. Societá Consortile
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angelini Ricerche S. P. A. Societá Consortile filed Critical Angelini Ricerche S. P. A. Societá Consortile
Publication of CZ348595A3 publication Critical patent/CZ348595A3/cs
Priority to CZ20004132A priority Critical patent/CZ292867B6/cs
Publication of CZ289526B6 publication Critical patent/CZ289526B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

(S) nebo (R) Enantiomer slou eniny obecn ho vzorce IA, ve kter m Alk znamen alkylovou skupinu obsahuj c 1 a 3 atomy uhl ku, a adi n s l s kyselinou t to slou eniny odvozen od fyziologicky p°ijateln kyseliny. Do rozsahu rovn n le i postupy p° pravy t chto slou enin. Tyto (S) a (R) enantiomery maj lep analgetickou · innost v porovn n s jejich racem ty.\

Description

(S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká farmakologicky účinných enantiomerů, (S) nebo (R) enantiomerů piperazinylové sloučeniny a jejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami a způsobu přípravy těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce PCT/EP93/00080 se popisuje skupina nových sloučenin obecného vzorce I:
a (i) ve kterém pouze jeden ze substituentů, R, R1, R2, R3 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, zatímco ostatní představují atom vodíku.
Farmakologické hodnoty, uváděné ve výše citované patentové přihlášce, ukazují, že tato sloučenina obecného vzorce I vykazuje farmakologický profil podobný farmakologickému profilu trazodinu (což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R = R1 = R2 - R3 = atom vodíku), ovšem současně projevuje určité výhody, jako je například snížená afinita na adrenergní receptory.
Podstata vynálezu
Podstatu předmětného vynálezu představují (S) a (R) enantiomery sloučenin obecného vzorce IA:
(IA) ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich adiční soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
-1 CZ 289526 B6
Jako příklad vhodných výše uvedených kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu vinnou, kyselinu octovou, kyselinu jablečnou, kyselinu citrónovou, kyselinu benzoovou, kyselinu 2-naftalensulfonovou, kyselinu adipovou a kyselinu pimelovou.
Výhodným (R) enantiomerem podle vynálezu je (R)-2-[3-[4-(3-chlorfenyl)-l-(2-methyl)piperazinyl]-propyl]-l,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on a adiční sůl s kyselinou této sloučeniny odvozená od fyziologicky přijatelné kyseliny.
Výhodným (S) enantiomerem podle vynálezu je (S)-2-[3-[4-(3-chlorfenyl)-l-(2-methyl)piperazinyl]-propyl]-l,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3-(2H)-on a adiční sůl s kyselinou této sloučeniny odvozená od fyziologicky přijatelné kyseliny.
Rovněž výhodnou je (S,S)-vinanová sůl (R)-enantiomeru, kterou je (R)-2-]3-[4-(3-chlorfenyl)-l-(2-methyl)-piperazinyl]-l,2,4-triazol[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on.
Rovněž výhodnou je (R,R)-vínanová sůl (S)-enantiomeru, kterou je (S)-2-[3-[4-(3-chlorfenyl)-l-(2-methyl)-piperazinyl]propyl]-l,2,4-triazol[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy enantiomeru piperazinylové sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce IA nebo adičních solí s kyselinami těchto sloučenin, odvozených od fyziologicky přijatelných kyselin, jehož podstata spočívá v tom, že:
(a) se racemická směs obecného vzorce IA převede na sůl s (R,R nebo S,S) vinnou kyselinou, (b) pár takto získaných diastereomemích solí se oddělí frakční krystalizací z vhodného rozpouštědla, (c) a v případě potřeby se takto získaný enantiomer převede na sůl s fyziologicky přijatelnou kyselinou.
Ve výhodném provedení tohoto postupu je rozpouštědlem použitým ve stupni (b) nižší alkohol nebo voda.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží druhý postup přípravy enantiomeru piperazinylové sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce IA nebo adičních solí s kyselinami této sloučeniny odvozených od fyziologicky přijatelných kyselin, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se sloučenina vzorce ΠΙ:
O nebo sůl s alkalickým kovem této sloučeniny uvede do reakce s piperazinovou sloučeninou obecného vzorce II:
Alk a
ve kterém:
Alk má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a
X2 znamená odštěpitelnou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího chlor, brom a skupinu -O-SOz-Z, kde
Z představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, přičemž sloučenina obecného vzorce II má absolutní (R) nebo (S) konfiguraci, v přítomnosti vhodného organického ředidla nebo směsi organických ředidel při teplotě pohybující se v rozmezí od 40 °C do teploty varu reakční směsi, přičemž popřípadě se takto získaný enantiomer převede na sůl s fyziologicky přijatelnou kyselinou.
Ve výhodném provedení tohoto postupu v použité sloučenině obecného vzorce II představuje Z methylovou skupinu, fenylovou skupinu, tolylovou skupinu a p-bromfenylovou skupinu.
Podle dalšího výhodného provedení tohoto postupuje vhodným organickým ředidlem aromatický uhlovodík, alifatický alkohol nebo amid, přičemž tímto aromatickým uhlovodíkem je výhodně benzen, toluen nebo xylen, alifatickým alkoholem je výhodně butanol, t-butanol, s-butanol, isobutanol, pentanol a t-pentanol, a použitým amidem je výhodně dimethylamid.
Podle předmětného vynálezu bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že oba enantiomery odvozené od sloučenin obecného vzorce I, to znamená jak (S), tak (R) enantiomer obecného vzorce I, ve kterých R, R1 a R3 představují atom vodíku a R2 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, projevují lepší analgetickou účinnost než jejich odpovídající racemáty.
Tato zjištěná skutečnost podle uvedeného vynálezu je ještě překvapivější z toho důvodu, že oba uvedené enantiomery mají nižší alfalytickou účinnost, a z toho vyplývající méně nežádoucí účinky v porovnání s jejich odpovídajícími racemáty.
V porovnání s odpovídajícími racemáty jsou sice oba (R) a (S) enantiomery účinnější, ovšem je třeba uvést, že (S) enantiomery jsou účinnější než (R) enantiomery. Z tohoto důvodu představují (S) enantiomery výhodné sloučeniny podle uvedeného vynálezu.
Pokud se týče významu zbytku Alk, potom je třeba uvést, že jak již bylo naznačeno, ve výhodném provedení podle vynálezu je tímto substituentem methylová skupina.
Ze shora uvedeného je tedy patrné, že výhodnou sloučeninou podle uvedeného vynálezu je (S)-enantiomer obecného vzorce IA, ve kterém Alk znamená methylovou skupinu.
Analgetická účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu byla prokázána na myších, které byly použity k provedení fenylchinonového testu, při kterém bylo použito subkutánního podávání (viz Pharmacol. Exp. Ther., 125, str. 237-240, 1959). Při provádění tohoto testu bylo použito třicet myší, kterým byly podávány jednotlivé produkty podle vynálezu. Získané experimentální výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 1.
-3CZ 289526 B6
Tabulka 1
Sloučenina IA Analgetická účinnost (fenylchinon), ED50 (mg/kg)
Forma Alk
racemát ch3 > 12,50
(R) ch3 9,02
(S) ch3 7,80
Z výsledků uvedených v tabulce 1 je zřejmé, že k dosažení stejného analgetického účinku je zapotřebí použít vyšší dávky racemické sloučeniny. Tato skutečnost znamená, že racemická sloučenina má menší analgetickou účinnost v porovnání s účinností jednotlivých enantiomerů. Z výsledků uvedených v tabulce č. 1 je zřejmé, že (S)-enantiomer je účinnější než (R)-enantiomer.
Ukazatelem nežádoucích účinků je interference s adrenergním systémem a z tohoto důvodu bylo podle předmětného vynálezu provedeno vyhodnocení stejných výše uvedených sloučenin jak pokud se týče schopnosti vázat se na alfa-1 adrenergní receptory; hodnoty IC50 (viz následující tabulka 2), tak i pokud se týče alfalytické účinnosti (viz výsledky v následující tabulce č. 3).
Pokud se týče testu vazby na receptory, potom je možno odkázat na publikaci: „Molecular Pharmacology“, 20, 295-301, (1981).
Pokud se týče vyhodnocení alfalytické účinnosti, potom je možno uvést, že tento test byl proveden s izolovaným orgánem (chámovod krys) podle metody popsané v publikaci: „Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology, 6, 252-279, (1979).
Získané výsledky výše uvedených testů jsou uvedeny v následujících tabulkách č. 2 a 3.
Tabulka 2
Sloučenina IA Afinita pro alfa-1 adrenergní receptory (IC50)
Forma Alk
racemát ch3 471
(R) ch3 533
IS) ch3 981
Tabulka 3
Sloučenina IA Alfalytická účinnost pA2
Forma Alk
racemát ch3 7,70 ±0,7
(R) ch3 6,75 ± 0,2
(S) ch3 5,40 ± 0,7
Pokud se týče výsledků uvedených v tabulce 2, potom je třeba dodat, že afinita na alfa-1 adrenergní receptory je tím vyšší, čím je nižší hodnota IC50, přičemž podle výsledků uvedených v tabulce 3 je alfalytická účinnost tím vyšší, čím vyšší je hodnota pA2. Rovněž i v tomto případě, tzn. v případě výsledků uvedených v tabulkách 2 a 3, je třeba uvést, že uvedené hodnoty jsou zcela neočekávatelné, neboť je z nich patrné, že jak interference s adrenergními receptory, tak i alfalytická účinnost, a tím nežádoucí účinky jak (S)-enantiomerů tak (R) enantiomerů, jsou
-4CZ 289526 B6 nižší než jak bylo zjištěno u racemátu, i když je alfalytická účinnost (S)-enantiomeru nižší než je alfalytická účinnost (R)-enantiomeru.
Takže pro enantiomery a racemát obecného vzorce IA platí, že čím je vyšší analgetická účinnost, 5 tím je nižší nežádoucí alfalytická účinnost.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit fřakční krystalizaci solí těchto sloučenin s opticky aktivní kyselinou a stereospecifíckou syntézou.
Při provádění první výše uvedené metody se ukázalo jako zejména vhodné použití solí s kyselinou vinnou.
Výše uvedené soli enantiomerů podle uvedeného vynálezu s (R,R nebo S,S) vinnou kyselinou představují rovněž nové sloučeniny, které spadají do rozsahu předmětného vynálezu.
Dalším cílem předmětného vynálezu je vyvinout metodu stereospecifícké syntézy enantiomerů obecného vzorce IA a jejich adičních solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, přičemž podstata tohoto postupu jak podle vynálezu, jak již bylo uvedeno spočívá v tom, že se sloučenina výše uvedeného vzorce III nebo sůl s alkalickým kovem této sloučeniny uvede do reakce 20 s piperazinovou sloučeninou výše uvedeného obecného vzorce Π, přičemž tato sloučenina obecného vzorce II má absolutní (R) nebo (S) konfiguraci, v přítomnosti vhodného organického ředidla nebo směsi organických ředidel při teplotě pohybující se v rozmezí od 40 °C do teploty varu reakční směsi, přičemž popřípadě se takto získaný enantiomer převede na sůl s fyziologicky přijatelnou kyselinou.
Výše uvedená reakce v podstatě zahrnuje alkalizaci sekundární aminové skupiny, přičemž je možno ji provést běžně známým postupem podle dosavadního stavu techniky, viz například publikace J. March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydání, J. Wiley & Sons, N.Y., str. 364-365.
Ve výhodném provedení se do této reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III ve formě své alkalické soli, jako je například sodná sůl, jak je to například zmiňováno v patentu Spojených států amerických 3 381 009.
Tato výše uvedená reakce se ve výhodném provedení provádí reakcí sodné soli uvedené sloučeniny obecného vzorce ΙΠ se sloučeninou obecného vzorce II v přítomnosti vhodného organického ředidla nebo směsi organických ředidel a při teplotě pohybující se v rozmezí od 40 °C do teploty varu reakční směsi. Jako příklad vhodných organických ředidel je možno uvést aromatické uhlovodíky, alifatické alkoholy, amidy a směsi těchto látek.
Stereospecifíckou syntézou sloučenin obecného vzorce II je možno provést tak, že se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce VIII:
Alk
I
X1—CH—COOY (VIII) ve kterém:
Alk má stejný význam jako bylo uvedeno shora,
-5CZ 289526 B6
X1 znamená skupinu CH3-O-SO2-O- nebo atom halogenu, a
Y znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která má absolutní (S) nebo (R) konfiguraci, se sloučeninou vzorce VII:
a
(VII) (VI) ve kterém maj í Y a Alk stejný význam jako bylo uvedeno shora, která má (R) absolutní konfiguraci, jestliže sloučenina obecného vzorce VIII má (S) konfiguraci a naopak.
Tato reakce sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou vzorce VII k získání sloučeniny obecného vzorce VI se ve výhodném provedení provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny a za použití vhodného rozpouštědla.
Jako příklad vhodných akceptorů kyseliny je možno uvést triethylamin a pyridin.
Jako příklad vhodných rozpouštědel je možno uvést aromatické uhlovodíky, jako je například toluen a xylen.
Sloučenina obecného vzorce VI se potom cyklizuje, čímž se získá sloučenina obecného vzorce V:
která má stejnou absolutní konfiguraci jako sloučenina obecného vzorce VI.
-6CZ 289526 B6
Cyklizaci sloučeniny obecného vzorce VI na sloučeninu obecného vzorce V není možno provést metodou uvedenou v mezinárodní patentové přihlášce PCT/EP93/00080, zmiňovanou v souvislosti s odpovídajícími racemickými sloučeninami, neboť tato metoda způsobuje úplnou racemizaci. Po celé řadě neúspěšných pokusů, které vedly buďto k racemizaci, nebo ke zpětnému získání nezměněné sloučeniny obecného vzorce VI, bylo podle předmětného vynálezu zcela neočekávatelně zjištěno, že požadovanou cyklizaci je možno velice snadno provést rozpuštěním sloučeniny obecného vzorce VI ve vodném roztoku silné kyseliny a po krátkém ohřívání oddělením požadované sloučeniny obecného vzorce V alkalizací výsledného roztoku.
Jako typický příklad výhodné silné kyseliny používané ve výše uvedené souvislosti je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce V se potom redukuje, což je možno provést obdobným způsobem jako je to uvedeno v souvislosti s reakčním schématem 3 ve výše citované mezinárodní patentové přihlášce PCT/EP93/00080.
Uvedená příprava potom probíhá podobným způsobem jako je popsáno ve výše uvedené mezinárodní patentové přihlášce v souvislosti s reakčním schématem 2.
Jak během provádění cyklizačního stupně (VI—>V), tak i během všech následně prováděných stupňů nenastává žádná inverze výše uvedené konfigurace, čímž je možno získat konečnou sloučeninu obecného vzorce IA, která má stejnou absolutní konfiguraci jako je konfigurace sloučeniny obecného vzorce V. Případná racemizace, jestli k ní vůbec dojde, probíhá ve velkém malém rozsahu.
Z praktických důvodů je možno sloučeniny podle uvedeného vynálezu podávat ve formě v jaké jsou připraveny, ovšem výhodné je podávat tyto látky ve formě farmaceutických prostředků.
Tyto farmaceutické prostředky obsahují terapeutické množství přinejmenším jednoho enantiomeru obecného vzorce LA nebo adiční soli této sloučeniny s fyziologicky přijatelnou kyselinou společně s kapalným nebo pevným farmaceutickým nosičovým materiálem.
Tyto farmaceutické prostředky mohou být v pevné formě, jako jsou například tablety, pilulky potažené cukrem, kapsle, prášky a pomalu se uvolňující formy, nebo se mohou vyskytovat v polokapalné formě, jako jsou například krémy a masti, nebo mohou být v kapalné formě, jako jsou například roztoky, suspenze a emulze.
Kromě uvedených běžných nosičových materiálů mohou tyto prostředky obsahovat rovněž vhodné farmaceutické pomocné látky, jako jsou konzervační přísady, stabilizátory, emulgační přísady, soli k regulování osmotického tlaku, pufry, vonné přísady a barviva.
V případě potřeby dané konkrétní terapeutické aplikace mohou tyto prostředky obsahovat rovněž i další kompatibilní účinné složky, jejichž současné podávání je terapeuticky vhodné.
Při praktickém terapeutickém použití se může účinné množství sloučeniny obecného vzorce IA, určené k podávání za účelem léčení, měnit v širokém rozmezí v závislosti na různých známých faktorech, jako je například specifické terapeutické použití, forma farmaceutického prostředku, způsob podávání a účinnost specifického enantiomeru podle vynálezu, který je použit. Nicméně potřebné optimální účinné množství je možno snadno určit jednoduchými rutinními postupy.
Všeobecně je možno uvést, že denní dávka enantiomerů podle uvedeného vynálezu obecného vzorce LA se ve výhodném provedení pohybuje v rozmezí od 0,1 do 10 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti.
-7CZ 289526 B6
Tyto farmaceutické prostředky je možno připravit podle běžných metod známých z farmaceutické praxe a dostatečně známých z dosavadního stavu techniky, které zahrnují míchání, granulaci a v případě potřeby stlačování, nebo různé metody promíchávání a rozpouštění složek, prováděné podle potřeby k získání konečných vhodných forem.
Příklady provedení vynálezu
V následujícím budou farmakologicky účinné enantiomery podle vynálezu a jejich postup přípravy a meziprodukty popsány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které mají za účel vynález blíže ilustrovat, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly.
Příklad 1
Podle tohoto příkladu bylo použito směsi 12,5 gramu (což představuje 0,032 mol) racemátu (tzn. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R = R1 = R3 = CH3), představující bázi), a 4,8 gramu (což představuje 0,032 mol) v přírodě se vyskytující (R,R) kyseliny vinné ve 125 mililitrech absolutního ethylalkoholu, přičemž tato směs byla krátce zahřáta na téměř teplotu varu a toto zahřívání bylo prováděno tak dlouho, dokud nedošlo k úplnému rozpuštění.
Pevná látka, která byla oddělena po ochlazení, byla odfiltrována a rekrystalována z absolutního ethylalkoholu, což bylo prováděno tak dlouho, dokud nebylo dosaženo konstantní teploty tavení.
Teplota tání: 151 až 152 °C [«]d20 = + 13,2 ± 0,3 (1 % ve vodě).
Odpovídající báze byla získána suspendováním této soli ve vodě a zalkalizováním této suspenze práškovitým uhličitanem draselným.
Zbytek po extrahování dichlormethanem vykazoval následující hodnoty:
Teplota tání: 63 až 65 °C (hexan), [a]D 20 = + 32,0 ± 0,3 (1 % v absolutním ethylalkoholu).
Hydrochlorid:
teplota tání: 122 až 124 °C (z ethylalkoholu, hygroskopická látka),
Sulfát:
teplota tání: 204 až 205 °C,
Maleát:
teplota tání: 142 až 143 °C.
(R) -báze byla potom získána ze zfiltrovaného roztoku, ze kterého byla předtím oddělena (S) (R,R) sůl. (R)(S,S) sůl byla oddělena ochlazením. Tato sůl měla stejnou teplotu tání (151 až 152 °C) jako (S)(R,R) sůl;
[α]ο20 = +13,2 ± 0,3.
Odpovídající báze měly teplotu tání 63 až 65 °C;
[a]D 20 = + 32,0 ± 0,3 (1 % v ethylalkoholu).
Hydrochlorid:
teplota tání: 122 až 124 °C (hygroskopická látka).
-8CZ 289526 B6
Příklad 2 (a) Postup přípravy (R)-l-(3-chlorfenyl)-3-methylpiperazin-2-omi.
(Sloučenina obecného vzorce V: Alk = CH3).
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 18,4 gramu (což představuje 0,108 mol) N-(3chlorfenyl)-ethandiaminu [viz J. Med. Chem., 9, 858-860, 1960], dále 19,3 mililitru (což představuje 0,119 mol) ethylesteru kyseliny (S)-methansulfonylmléčné a 22,8 mililitru (což je 0,163 mol) triethylaminu ve 200 mililitrech toluenu zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem přes noc.
Takto připravená reakční směs byla promyta vodou a extrahována roztokem 1 N kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze byla potom zalkalizována pomocí přídavku práškového uhličitanu draselného a potom byla provedena extrakce této reakční směsi methylenchloridem.
Tímto způsobem byla získána bazická látka, která byla vyčištěna mžikovou chromatografíckou metodou (na silikagelu; jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 1:1).
Olejový zbytek, získaný po odpaření použitého rozpouštědla, byl rozpuštěn v 10 dílech hmotnostních 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok byl zahříván při varu tak dlouho, dokud nezmizela výchozí látka (analýza metodou TLC).
Požadovaný produkt byl potom oddělen zalkalizováním tohoto podílu alkalickým uhličitanem (sodným nebo draselným):
[a] D 20 = + 50,0.
(b) Postup přípravy (R)-2-[3-[4-(3-chlorfenyl)-l-(2-methyl)piperazinyl]propyl]-l,2,4triazol[4,3-a]-pyridin-3(2H)-onu.
(Sloučenina obecného vzorce IA: Alk = CH3).
Požadovaná titulní sloučenina byla připravena tak, že jako výchozí látky bylo použito sloučeniny podle předchozího stupně (a), přičemž bylo použito podobného postupu jako je postup popsaný v mezinárodní patentové přihlášce PCT/EP93/00080.
Báze:
[a]D 20 = - 31,8 (1 % v ethylalkoholu),
Hydrochlorid:
teplota tání: 122 až 124 °C (rovněž ve směsi se vzorkem připraveným podle příkladu 1).
(R)-l-(3-chlorfenyl)-3-methylpiperazin, to znamená meziprodukt postupu (sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém Alk = CH3) měl hodnotu specifické otáčivosti:
[a]D 20 = + 15,0 (1 % v ethylalkoholu).
-9CZ 289526 B6
Příklad 3
Postup přípravy (S)-2-[3-[4~(3-chlorfenyl)-l-(2-methyl)-piperazinyl]propyl]-l ,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3 (2H)-onu.
(Sloučenina obecného vzorce IA: Alk = CH3).
Požadovaná titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako je uvedeno v příkladu 2, viz výše, stím rozdílem, že byl ethylester kyseliny (S)-methansulfonylmléčné nahrazen ekvimolámím množstvím ethylesterem (R)-2-brompropionové kyseliny.
Báze:
teplota tání: 63 až 65 °C, [a]D 20 = + 32,0 (1 % v ethylalkoholu).

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny obecného vzorce IA:
    (IA) ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a adiční sůl s kyselinou této sloučeniny odvozená od fyziologicky přijatelné kyseliny.
  2. 2. (R) Enantiomer podle nároku 1, kterým je (R)-2-[3-[4-(3-chlorfenyl)-l-(2-methyl)piperazinyl]-propyl]-l,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on a adiční sůl s kyselinou této sloučeniny odvozená od fyziologicky přijatelné kyseliny.
  3. 3. (S) Enantiomer podle nároku 1, kterým je (S)-2-[3-[4-(3-chlorfenyl}-l-(2-methyl)piperazinyl]-propyl]-l,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on a adiční sůl s kyselinou této sloučeniny odvozená od fyziologicky přijatelné kyseliny.
  4. 4. Způsob přípravy enantiomeru piperazinylové sloučeniny obecného vzorce IA: (IA) ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo adiční soli s kyselinou této sloučeniny odvozené od fyziologicky přijatelné kyseliny, vyznačující se tím, že (a) se racemická směs obecného vzorce IA převede na sůl s (R,R nebo S,S) vinnou kyselinou, (b) pár takto získaných diastereomemích solí se oddělí fřakční krystalizací z vhodného rozpouštědla, (c) a v případě potřeby se takto získaný enantiomer převede na sůl s fyziologicky přijatelnou kyselinou.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že rozpouštědlem použitým ve stupni (b) je nižší alkohol nebo voda.
  6. 6. (S,S)-Vínanová sůl (R)-enantiomeru podle nároku 1, kterou je (R)-2-[3-[4-(3-chlorfenyl)-
    1 -(2-methy l)-piperazinyl]propyl]-1,2,4-triazol [4,3-a]pyridin-3 (2H)-on.
  7. 7. (R,R)-Vínanová sůl (S)-enantiomeru podle nároku 1, kterou je (S)-2-[3-[4-(3-chlorfenyl)l-(2-methyl}-piperazinyl]propyl]-l,2,4-triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)-on.
  8. 8. Způsob přípravy enantiomeru piperazinylové sloučeniny obecného vzorce IA:
    (IA) ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo adiční soli s kyselinou této sloučeniny odvozené od fyziologicky přijatelné kyseliny, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce III:
    (ΙΠ)
    - 11 CZ 289526 B6 nebo sůl s alkalickým kovem této sloučeniny uvede do reakce s piperazinovou sloučeninou obecného vzorce II:
    Alk a ve kterém:
    Alk má stejný význam jak bylo uvedeno shora, a
    X2 znamená odštěpitelnou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího chlor, brom a skupinu -O-SOz-Z, kde
    Z představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, přičemž sloučenina obecného vzorce II má absolutní (R) nebo (S) konfiguraci, v přítomnosti vhodného organického ředidla nebo směsi organických ředidel při teplotě pohybující se v rozmezí od 40 °C do teploty varu reakční směsi, přičemž popřípadě se takto získaný enantiomer převede na sůl s fyziologicky přijatelnou kyselinou.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že Z představuje methylovou skupinu, fenylovou skupinu, tolylovou skupinu a p-bromfenylovou skupinu.
  10. 10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že vhodným organickým ředidlem je aromatický uhlovodík, alifatický alkohol nebo amid.
  11. 11. Způsob podle jednoho nebo více nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že aromatickým uhlovodíkem je benzen, toluen nebo xylen.
  12. 12. Způsob podle jednoho nebo více předchozích nároků 8ažll,vyznačující se tím, že alifatickým alkoholem je butanol, t-butanol, s-butanol, isobutanol, pentanol a t-pentanol.
  13. 13. Způsob podle jednoho nebo více nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že použitým amidem je dimethylamid.
CZ19953485A 1993-07-01 1994-06-21 (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy CZ289526B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20004132A CZ292867B6 (cs) 1993-07-01 2000-11-07 Způsob cyklizace anilinových derivátů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT93MI001418A IT1268414B1 (it) 1993-07-01 1993-07-01 Enantiomeri farmacologicamente attivi

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ348595A3 CZ348595A3 (en) 1996-04-17
CZ289526B6 true CZ289526B6 (cs) 2002-02-13

Family

ID=11366510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19953485A CZ289526B6 (cs) 1993-07-01 1994-06-21 (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy

Country Status (29)

Country Link
US (3) US5741907A (cs)
EP (1) EP0707587B1 (cs)
JP (1) JP3096065B2 (cs)
KR (1) KR100306018B1 (cs)
CN (3) CN1046281C (cs)
AT (1) ATE158796T1 (cs)
AU (1) AU689478B2 (cs)
BG (1) BG61815B1 (cs)
BR (1) BR9406996A (cs)
CA (1) CA2166470C (cs)
CZ (1) CZ289526B6 (cs)
DE (1) DE69405999T2 (cs)
DK (1) DK0707587T3 (cs)
ES (1) ES2111309T3 (cs)
FI (1) FI111943B (cs)
GE (1) GEP19991791B (cs)
GR (1) GR3025806T3 (cs)
HU (1) HU221631B1 (cs)
IT (1) IT1268414B1 (cs)
LV (1) LV11546B (cs)
NO (1) NO305957B1 (cs)
NZ (1) NZ268014A (cs)
PL (1) PL181831B1 (cs)
RO (2) RO121031B1 (cs)
RU (1) RU2128180C1 (cs)
SK (1) SK281060B6 (cs)
UA (1) UA53607C2 (cs)
WO (1) WO1995001354A1 (cs)
ZA (1) ZA944570B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1268414B1 (it) * 1993-07-01 1997-02-27 Angelini Francesco Ist Ricerca Enantiomeri farmacologicamente attivi
JP2009018992A (ja) * 2007-07-10 2009-01-29 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性ミルタザピンの製造方法
RU2706700C1 (ru) 2019-09-24 2019-11-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" Фармацевтическая композиция для коррекции поведения кошек и собак в стрессовых ситуациях
US20230391771A1 (en) * 2020-10-07 2023-12-07 Amgen Inc. Process for racemizing and isolating atropisomers of 7-chloro-6-fluoro-1-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3365453A (en) * 1963-10-28 1968-01-23 Sterling Drug Inc 1-phenyl-4-lower-alkyl-2-piperazinones
IT1066857B (it) * 1965-12-15 1985-03-12 Acraf Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione
SU368258A1 (ru) * 1970-01-27 1973-01-26 Днепчопетровский химико технологический институт Ф. Э. Дзержинского Способ получения 1,4-диарил-2-карбоксиметил- 3-оксопиперазинов
US5303837A (en) * 1991-03-05 1994-04-19 Portola Packaging, Inc. One-piece fitment and plug with tamper-evident band
US5739334A (en) * 1992-01-17 1998-04-14 Istituto Ricerca Francesco Angelini S.P.A. Alkyl derivatives of trazodone with CNS activity
GEP20001939B (en) 1992-01-17 2000-02-05 Angelini Ricerca S P A Soc Consortile Alkyl Derivatives of Trazodone with CNS Activity
IT1268414B1 (it) * 1993-07-01 1997-02-27 Angelini Francesco Ist Ricerca Enantiomeri farmacologicamente attivi
US5399765A (en) * 1994-05-23 1995-03-21 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol

Also Published As

Publication number Publication date
ES2111309T3 (es) 1998-03-01
FI111943B (fi) 2003-10-15
BG61815B1 (bg) 1998-06-30
BR9406996A (pt) 1996-09-10
ZA944570B (en) 1995-04-11
JP3096065B2 (ja) 2000-10-10
HUT73230A (en) 1996-07-29
US5973150A (en) 1999-10-26
LV11546A (lv) 1996-10-20
HU221631B1 (hu) 2002-12-28
KR100306018B1 (ko) 2001-11-30
BG100331A (bg) 1996-09-30
CN1129939A (zh) 1996-08-28
GR3025806T3 (en) 1998-03-31
ITMI931418A1 (it) 1995-01-01
NO305957B1 (no) 1999-08-23
CA2166470A1 (en) 1995-01-12
AU689478B2 (en) 1998-04-02
HU9503876D0 (en) 1996-02-28
CN1136200C (zh) 2004-01-28
CN1215053A (zh) 1999-04-28
RO121031B1 (ro) 2006-11-30
CN1136201C (zh) 2004-01-28
FI956334L (fi) 1996-02-19
AU7072994A (en) 1995-01-24
PL181831B1 (pl) 2001-09-28
NO955345D0 (no) 1995-12-29
SK281060B6 (sk) 2000-11-07
CN1046281C (zh) 1999-11-10
US5741907A (en) 1998-04-21
CZ348595A3 (en) 1996-04-17
NO955345L (no) 1996-02-29
UA53607C2 (uk) 2003-02-17
ITMI931418A0 (it) 1993-07-01
LV11546B (en) 1997-02-20
FI956334A0 (fi) 1995-12-29
RO116899B1 (ro) 2001-07-30
GEP19991791B (en) 1999-10-05
WO1995001354A1 (en) 1995-01-12
DK0707587T3 (da) 1998-05-11
ATE158796T1 (de) 1997-10-15
NZ268014A (en) 1997-08-22
RU2128180C1 (ru) 1999-03-27
EP0707587B1 (en) 1997-10-01
CA2166470C (en) 2001-12-18
JPH08512036A (ja) 1996-12-17
IT1268414B1 (it) 1997-02-27
DE69405999T2 (de) 1998-04-16
PL312419A1 (en) 1996-04-15
CN1215052A (zh) 1999-04-28
US5817815A (en) 1998-10-06
SK166495A3 (en) 1996-09-04
EP0707587A1 (en) 1996-04-24
DE69405999D1 (de) 1997-11-06
HK1018777A1 (en) 2000-01-07
HK1018781A1 (en) 2000-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW495511B (en) CRF antagonistic thiophenopyridines
FR2501690A1 (fr) Derives heterocycliques du type 1,2,4-triazole, leur preparation et leur application pharmacologique
SK40396A3 (en) Benzonitrile and benzofluoride derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its
US4980365A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
SE465928B (sv) 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
US5008264A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
US5030639A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
CZ289526B6 (cs) (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy
FR2549058A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
HU203345B (en) Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CZ282910B6 (cs) Alkylové deriváty trazodonu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití
US5472966A (en) Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines
FR2558835A1 (fr) Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
CA2007401A1 (fr) Derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH0395161A (ja) （１，２，３，４―テトラヒドロ‐９‐アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸および関連化合物
CZ292867B6 (cs) Způsob cyklizace anilinových derivátů
AU718075B2 (en) Intermediates for the preparation of pharmacologically active enantiomers of triazolone compounds
HU188342B (en) Process for preparing new dihydropyridine derivatives
US4626522A (en) Benzoxazocines intermediates
HU199139B (en) Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HK1018777B (en) Pharmacologically active enantiomers
GB2067555A (en) Benzoxazocines
JP2002522538A (ja) Ｎ−置換アザビシクロヘプタン誘導体、ならびにその製造および使用

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090621