SK281060B6

SK281060B6 - Farmakologicky účinné enantioméry, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto postupu

Info

Publication number: SK281060B6
Application number: SK1664-95A
Authority: SK
Inventors: Leandro Baiocchi; Valerio Cioli
Original assignee: Angelini Ricerche S. P. A. Societ� Consortile
Priority date: 1993-07-01
Filing date: 1994-06-21
Publication date: 2000-11-07
Also published as: HU221631B1; CZ289526B6; ES2111309T3; LV11546A; UA53607C2; SK166495A3; NO305957B1; US5973150A; HU9503876D0; CN1215052A; PL181831B1; DE69405999T2; AU689478B2; HUT73230A; NO955345D0; DE69405999D1; ITMI931418A1; CA2166470A1; KR100306018B1; IT1268414B1

Abstract

Je opísaný (S) alebo (R) enantiomér zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), v ktorom Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, a adičná soľ s kyselinou tejto zlúčeniny odvodená od fyziologicky prijateľnej kyseliny. Pri postupe prípravy enantiomérov všeobecného vzorca (IA) sa racemická zmes všeobecného vzorca (IA) prevedie na soľ s (R,R alebo S,S) vínnou kyselinou, pár takto získaných diasteromérnych solí sa oddelí frakčnou kryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla, a v prípade potreby sa takto získaný enantiomér prevedie na soľ s fyziologicky prijateľnou kyselinou. Tieto (S) a (R) enantioméry majú lepšiu analgetickú účinnosť v porovnaní s ich racemátmi.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmakologicky účinných enantiomérov, ich solí s fyziologicky prijateľnými kyselinami, spôsobu prípravy týchto zlúčenín, medziproduktov tohto postupu a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto uvedené látky.

Doterajší stav techniky

V medzinárodnej patentovej prihláške PCT/EP93/00080 sa opisuje skupina nových zlúčenín všeobecného vzorca (I):

R¹ R^! v ktorom iba jeden zo substituentov R, R¹, R², R³ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu l až 3 atómy uhlíka, zatiaľ čo ostatné predstavujú atóm vodíka.

Farmakologické hodnoty uvádzané v citovanej patentovej prihláške ukazujú, že táto zlúčenina všeobecného vzorca (I) má farmakologický profil podobný farmakologickému profilu trazodónu (čo je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R = R¹ = R² = R³ = atóm vodíka), ale súčasne prejavuje určité výhody, ako je napríklad znížená afinita na adrenergné receptory.

Podstata vynálezu

Podľa predmetného vynálezu bolo celkom neočakávane zistené, že oba enantioméry odvodené od zlúčenín všeobecného vzorca (I), to znamená tak (S), ako aj (R) enantiomér všeobecného vzorca (I), v ktorých R, R¹ a R³ predstavujú atóm vodíka a R² predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, prejavujú lepšiu analgetickú účinnosť ako ich zodpovedajúce racemáty.

Táto zistená skutočnosť podľa uvedeného vynálezu je ešte prekvapujúcejšia z toho dôvodu, že obidva uvedené enantioméry majú nižšiu alfalytickú účinnosť, a z toho vyplývajúce menej nežiaduce účinky v porovnaní s ich zodpovedajúcimi racemátmi.

Podstatu predmetného vynálezu podľa prvého aspektu predstavujú (S) a (R) enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca (IA):

v ktorom Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, a ich adičné soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami.

Ako príklad vhodných uvedených kyselín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu sírovú, kyselinu mliečnu, kyselinu jantárovú, kyselinu vínnu, kyselinu octovú, kyselinu jablčnú, kyselinu citrónovú, kyselinu benzoovú, kyselinu 2-naftalénsulfónovú, kyselinu adipovú a kyselinu pimelovú.

V porovnaní so zodpovedajúcimi racemátmi sú síce obidva (R) a (S) enantioméry účinnejšie, ale treba uviesť, že (S) enantioméry sú účinnejšie ako (R) enantioméry. Z tohto dôvodu predstavujú (S) enantioméry výhodné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu.

Pokiaľ sa týka významu zvyšku Alk, potom je potrebné uviesť, že vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu je týmto substituentom metylová skupina.

Z uvedeného je teda zrejmé, že výhodnou zlúčeninou podľa uvedeného vynálezu je (S)-enantiomér všeobecného vzorca (IA), v ktorom Alk znamená metylovú skupinu.

Analgetická účinnosť zlúčenín podľa uvedeného vynálezu bola preukázaná na myšiach, ktoré boli použité na vykonanie fenylchinónového testu, pri ktorom bolo použité subkutánne podávanie (pozri Pharmacol. Exp. Ther., 125, str. 237 - 240, 1959). Pri vykonávaní tohto testu bolo použitých tridsať myší, ktorým boli podávané jednotlivé produkty podľa vynálezu. Získané experimentálne výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke č. 1.

Tabuľka 1

Zlúčenina IA	Analgetická účinnosť (fenylchinón), ED50 (mg/kg)
Forma	Alk
racemát	ch₃	>12,50
(R)	ch₃	9,02
- (SJ	ch₃	7,80

Z výsledkov uvedených v tabuľke 1 je zrejmé, že na dosiahnutie rovnakého analgetického účinku je potrebné použiť vyššie dávky racemickej zlúčeniny. Táto skutočnosť znamená, že racemická zlúčenina má menšiu analgetickú účinnosť v porovnaní s účinnosťou jednotlivých enantiomérov. Z výsledkov uvedených v tabuľke č. 1 je zrejmé, že (S)-enantiomér je účinnejší ako (R)-enantiomér.

Ukazovateľom nežiaducich účinkov je interferencia s adrenergným systémom a z tohto dôvodu bolo podľa predmetného vynálezu vykonané vyhodnotenie rovnakých uvedených zlúčenín, tak čo sa týka schopnosti viazať sa na alfa-1 adrenergné receptory; hodnoty IC₅₀ (pozri nasledujúcu tabuľku 2), ako aj čo sa týka alfalytickej účinnosti (pozri výsledky v nasledujúcej tabuľke č. 3).

Čo sa týka testu väzby na receptory, potom je možné odkázať na publikáciu: „Molecular Pharmacology“, 20,295 až 301 (1981).

Pokiaľ sa týka vyhodnotenia alfalytickej účinnosti, potom je možné uviesť, že tento test bol vykonaný s izolovaným orgánom (chámovod krýs) podľa metódy opísanej v publikácii: „Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology“, 6, 252 - 279 (1979).

Získané výsledky uvedených testov sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách č. 2 a 3.

Tabuľka 2

Zlúčenina IA	Afinita pre alfa-1 adrenergné receptory (IC₅₀)
Forma	Alk
racemát	CHj	471
(R)	ch₃	533
	ch₃	981

Tabuľka 3

Zlúčenina IA	Alfalytická účinnosť pA₂
Forma	Alk
racemát	ch₃	7,70 ±0,7
(R)	ch₃	6,75 ±0,2
(S)	ch₃	5,40 ±0,7

Čo sa týka výsledkov uvedených v tabuľke 2, potom treba dodať, že afinita na alfa-1 adrenergné receptory je tým vyššia, čím je nižšia hodnota IC₅₀, pričom podľa vý2

SK 281060 Β6 sledkov uvedených v tabuľke 3 je alfalytická účinnosť tým vyššia, čim vyššia je hodnota pA₂. Rovnako i v tomto prípade, t. j. v prípade výsledkov uvedených v tabuľkách 2 a 3, treba uviesť, že uvedené hodnoty sú celkom neočakávané, lebo je z nich zrejmé, že tak interferencia s adrenergnými receptormi, ako i alfalytická účinnosť, a tým nežiaduce účinky tak (S)-enantiomérov, ako aj (R)enantiomérov, sú nižšie ako bolo zistené pri racemáte, i keď je alfalytická účinnosť (S)-enantioméru nižšia, ako je alfalytická účinnosť (R)-enantioméru.

Takže pre enantioméry a racemát všeobecného vzorca (LA) platí, že čím je vyššia analgetická účinnosť, tým je nižšia nežiaduca alfalytická účinnosť.

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné pripraviť frakčnou kryštalizáciou solí týchto zlúčenín s opticky aktívnou kyselinou a stereošpecifickou syntézou.

Pri vykonávaní prvej uvedenej metódy sa ukázalo ako obzvlášť vhodné použitie solí s kyselinou vínnou.

Podľa druhého aspektu sa teda vynález týka postupu prípravy enantiomérov všeobecného vzorca (IA), ktorého podstata spočíva v tom, že sa racemická zmes všeobecného vzorca (IA) prevedie na soľ s (R,R alebo S,S) vínnou kyselinou, pár takto získaných diastereomémych solí sa oddelí frakčnou kryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla, a v prípade potreby sa takto získaný enantiomér prevedie na soľ s fyziologicky prijateľnou kyselinou.

Ako príklad vhodných rozpúšťadiel je možné uviesť nižšie alkoholy a vodu.

Uvedené soli enantiomérov podľa uvedeného vynálezu s (R,R alebo S,S) vínnou kyselinou predstavujú rovnako nové zlúčeniny, ktoré patria podľa tretieho aspektu do rozsahu predmetného vynálezu.

Ďalším cieľom predmetného vynálezu je vyvinúť metódu stereošpecifickej syntézy enantiomérov všeobecného vzorca (IA) a ich adičných solí s fyziologicky prijateľnými kyselinami, pričom podstata tohto postupu podľa vynálezu spočíva v tom, že sa zlúčenina vzorca (III):

I

NH alebo soľ s alkalickým kovom tejto zlúčeniny uvedie do reakcie s piperazínovou zlúčeninou všeobecného vzorca (II):

Alk a

v ktorom

Alk má rovnaký význam ako bolo uvedené hore,

X² znamená odštiepiteľnú skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho chlór, bróm a skupiny -O-SQ2-Z, kde

Z predstavuje alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, pričom zlúčenina všeobecného vzorca (II) má absolútnu (R) alebo (S) konfiguráciu, v prítomnosti vhodného organického riedidla alebo zmesi organických riedidiel pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 40 °C do teploty varu reakčnej zmesi, pričom prípadne sa takto získaný enantiomér prevedie na soľ s fyziologicky prijateľnou kyselinou.

Uvedená reakcia v podstate zahrnuje alkalizáciu sekundárnej aminovej skupiny, pričom je možné ju vykonať bežne známym postupom podľa doterajšieho stavu techniky, pozri napríklad publikáciu J. March, Advanced Organic Chemistry, tretie vydanie, J. Wiley and Sons, N. Y., str. 364-365.

Vo výhodnom vyhotovení sa do tejto reakcie uvádza zlúčenina všeobecného vzorca (III) vo forme svojej alkalickej soli, ako je napríklad sodná soľ, ako je to napríklad uvedené v patente Spojených štátov amerických č. 3 381 009.

Vo zvyčajnom prípade znamená Z metylovú skupinu, fenylovú skupinu, tolylovú skupinu a p-brómfenylovú skupinu.

Táto uvedená reakcia sa vo výhodnom vyhotovení vykonáva reakciou sodnej soli uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (II) v prítomnosti vhodného organického riedidla alebo zmesi organických riedidiel a pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 40 °C do teploty varu reakčnej zmesi. Ako príklad vhodných organických riedidiel je možné uviesť aromatické uhľovodíky, alifatické alkoholy, amidy a zmesi týchto látok.

Ako príklad výhodných aromatických uhľovodíkov je možné uviesť nasledujúce látky: benzén, toluén a xylén. Ako príklad výhodných alifatických alkoholov je možné uviesť butanol, t-butanol, s-butanol, izobutanol, pentanol a t-pentanol. Príkladom výhodnej amidovej zlúčeniny je dimetylamid.

Stereošpecifickú syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (II) je možné vykonať tak, že sa do reakcie uvedie zlúčenina všeobecného vzorca (VIII):

Alk

X¹—CH—COOY (VIII), v ktorom:

Alk má rovnaký význam ako bolo uvedené,

X¹ znamená skupinu CH₃-0-S0₂-0- alebo atóm halogénu, n _- *«.. ·

Y znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy«u- > >5 hlíka, -k »?.>.· ktorá má absolútnu (S) alebo (R) konfiguráciu, so zlúčenínou vzorca (VII):

za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI):

v ktorom majú Y a Alk rovnaký význam ako bolo uvedené, ktorá má (R) absolútnu konfiguráciu, ak zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) má (S)konfiguráciu a naopak.

Táto reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) so zlúčeninou vzorca (VII) na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu vykonáva v prítomnosti akceptora kyseliny a s použitím vhodného rozpúšťadla.

Ako príklad vhodných akceptorov kyseliny je možné uviesť trietylamín a pyridín.

Ako príklad vhodných rozpúšťadiel je možné uviesť aromatické uhľovodíky, ako je napríklad toluén a xylén.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa potom cyklizuje, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (V):

ktorá má rovnakú absolútnu konfiguráciu ako zlúčenina všeobecného vzorca (VI).

SK 281060 Β6

Cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) na zlúčeninu všeobecného vzorca (V) nie je možné vykonať metódou uvedenou v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/EP93/00080, zmienenú v súvislosti so zodpovedajúcimi racemickými zlúčeninami, lebo táto metóda spôsobuje úplnú raccmizáciu. Po celom rade neúspešných pokusov, ktoré viedli buď k racemizácii alebo k spätnému získaniu nezmenenej zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), bolo podľa predmetného vynálezu úplne neočakávane zistené, že požadovanú cyklizáciu je možné veľmi ľahko vykonať rozpustením zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) vo vodnom roztoku silnej kyseliny a po krátkom ohrievaní oddelením požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (V) alkalizáciou výsledného roztoku.

Ako typický príklad výhodnej silnej kyseliny používanej vo vyššie uvedenej súvislosti je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú.

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa potom redukuje, čo je možné vykonať podobným spôsobom ako je to uvedené v súvislosti s reakčnou schémou 3 v citovanej medzinárodnej patentovej prihláške PCT/EP93/00080.

Uvedená príprava potom prebieha podobným spôsobom, ako je opísané v uvedenej medzinárodnej patentovej prihláške v súvislosti s reakčnou schémou 2.

Tak počas vykonávania cyklizačného stupňa (VI —> V), ako i počas všetkých následne vykonaných stupňov nenastáva žiadna inverzia uvedenej konfigurácie, čím je možné získať konečnú zlúčeninu všeobecného vzorca (IA), ktorá má rovnakú absolútnu konfiguráciu ako je konfigurácia zlúčeniny všeobecného vzorca (V). Prípadná racemizácia, ak k nej vôbec dôjde, prebieha vo veľmi malom rozsahu.

Z praktických dôvodov je možné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu podávať vo forme, v akej sú pripravené, ale výhodné je podávať tieto látky vo forme farmaceutických prostriedkov.

Tieto farmaceutické prostriedky tvoria ďalší aspekt predmetného vynálezu, pričom ich podstata spočíva v tom, že obsahujú terapeutické množstvo prinajmenšom jedného enantioméru všeobecného vzorca (IA) alebo adičnej soli tejto zlúčeniny s fyziologicky prijateľnou kyselinou spoločne s kvapalným alebo pevným farmaceutickým nosičovým materiálom.

Tieto farmaceutické prostriedky podľa uvedeného vynálezu môžu byť v pevnej forme, ako sú napríklad tabletky, pilulky potiahnuté cukrom, kapsuly, prášky a pomaly sa uvoľňujúce formy, alebo sa môžu vyskytovať v polokvapalnej forme, ako sú napríklad krémy a masti, alebo môžu byť v kvapalnej forme, ako sú napríklad roztoky, suspenzie a emulzie.

Okrem uvedených bežných nosičových materiálov môžu tieto prostriedky podľa vynálezu obsahovať rovnako vhodné farmaceutické pomocné látky, ako sú konzervačné prísady, stabilizátory, emulgačné prísady, soli na regulovanie osmotického tlaku, pufre, vonné prísady a farbivá.

V prípade potreby danej konkrétnej terapeutickej aplikácie môžu tieto prostriedky podľa vynálezu obsahovať rovnako i ďalšie kompatibilné účinné zložky, ktorých súčasné podávanie je terapeuticky vhodné.

Pri praktickom terapeutickom použití sa môže účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), určené na podávanie s cieľom liečiť, meniť v širokom rozmedzí v závislosti od rôznych známych faktorov, ako je napríklad špecifické terapeutické použitie, forma farmaceutického prostriedku, spôsob podávania a účinnosť špecifického enantioméru podľa vynálezu, ktorý je použitý. Ale potrebné optimálne účinné množstvo je možné ľahko určiť jednoduchými rutinnými postupmi.

Všeobecne je možné uviesť, že denná dávka enantiomérov podľa uvedeného vynálezu všeobecného vzorca (IA) sa vo výhodnom vyhotovení pohybuje v rozmedzí od 0,1 do 10 miligramov/kilogram telesnej hmotnosti.

Farmaceutické prostriedky podľa uvedeného vynálezu je možné pripraviť podľa bežných metód známych z farmaceutickej praxe a dostatočne známych z doterajšieho stavu techniky, ktoré zahrnujú miešanie, granuláciu a v prípade potreby stláčanie, alebo rôzne metódy premiešavania a rozpúšťania zložiek, vykonávané podľa potreby na získanie konečných vhodných foriem.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ďalej budú farmakologicky účinné enantioméry podľa vynálezu a ich postup prípravy a medziprodukty opísané pomocou konkrétnych príkladov vyhotovenia, ktorých cieľom je vynález bližšie ilustrovať bez toho, aby ho akýmkoľvek spôsobom obmedzovali.

Príklad 1

Podľa tohto príkladu bola použitá zmes 12,5 gramov (čo predstavuje 0,032 mólu) racemátu (t. j. zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R = R¹ = R³ = CH₃, predstavujúcu bázu) a 4,8 gramov (čo predstavuje 0,032 mólu) v prírode vyskytujúcej sa (R, R) kyseliny vínnej v 125 mililitroch absolútneho etylalkoholu, pričom táto zmes bola krátko zahriata na takmer teplotu varu a toto zahrievanie bolo vykonávané tak dlho, kým nedošlo k úplnému rozpusteniu.

Pevná látka, ktorá bola oddelená po ochladení, bola odfiltrovaná a rekryštalizovaná z absolútneho etylalkoholu, čo bolo vykonávané tak dlho, kým nebola dosiahnutá konštantná teplota topenia.

Teplota topenia: 151 -152 °C. [a]_D ²⁰ = + 13,2 ±0,3 (1 % vo vode).

Zodpovedajúca báza bola získaná suspendovaním tejto soli vo vode a zalkalizovaním tejto suspenzie práškovitým uhličitanom draselným.

Zvyšok po extrahovaní dichlórmetánom mal nasledujúce hodnoty:

Teplota topenia: 63 - 65 °C (hexán).

[a]_D ²⁰ = + 32,0 ±0,3 (1 % v absolútnom etylalkohole). Hydrochlorid:

teplota topenia: 122 - 124 °C (z etylalkoholu, hygroskopická látka).

Sulfát: teplota topenia: 204 - 205 °C. Maleát:

teplota topenia: 142- 143 °C.

(R)-Báza bola potom získaná zo sfiltrovaného roztoku, z ktorého bola predtým oddelená (S), (R,R) soľ. (R) (S,S) soľ bola oddelená ochladením. Táto soľ mala rovnakú teplotu topenia (151-152 °C) ako (S) (R,R) soľ.

[a]_D ²⁰ = -13,2 ±0,3.

Zodpovedajúce bázy mali teplotu topenia 63 - 65 °C. [a]_D ^{20 =} - 32,0 ±0,3 (1 % v etylalkohole).

Hydrochlorid: teplota topenia: 122 - 124 °C (hygroskopická látka).

Príklad 2

a) Postup prípravy (R)-l-(3-chlórfenyl)-3-metylpiperazin-2-ónu (Zlúčenina všeobecného vzorca (V): Alk = CH₃)

Podľa tohto vyhotovenia bol roztok obsahujúci 18,4 gramov (čo predstavuje 0,108 mólov) N-(3-chlórfenyl)4

-etándiamínu (pozri J. Med. Chem., 9, 858 - 860, (1960)), ďalej 19,3 mililitra (čo predstavuje 0,119 mólu) etylesteru kyseliny (S)-metánsulfonylmliečnej a 22,8 mililitra (čo je 0,163 mólu) trietylamínu v 200 mililitroch toluénu zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom cez noc.

Takto pripravená reakčná zmes bola premytá vodou a extrahovaná roztokom 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza bola potom zalkalizovaná pomocou prídavku práškového uhličitanu draselného a potom bola vykonaná extrakcia tejto reakčnej zmesi metylénchloridom.

Týmto spôsobom bola získaná bázická látka, ktorá bola vyčistená okamihovou chromatografickou metódou (na silikagéli, ako eluačné činidlo bola použitá zmes hexánu a etylesteru kyseliny octovej v pomere 1:1).

Olejový zvyšok, získaný po odparení použitého rozpúšťadla, bol rozpustený v 10 dieloch hmotnostných 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a výsledný roztok bol zahrievaný pri vare tak dlho, kým nezmizla východisková látka (analýza metódou TLC).

Požadovaný produkt bol potom oddelený zalkalizovaním tohto podielu alkalickým uhličitanom (sodným alebo draselným): [α]ο^Μ = + 50,0.

b) Postup prípravy (R)-2-[3-[4-(3-chlórfenyl)-l,-(2-metyl)piperazmyl]propyl]-l,2,4-triazol[4,3-a]-pyridin-3(2H)-ónu (Zlúčenina všeobecného vzorca (IA): Alk = CH₃)

Požadovaná titulná zlúčenina bola pripravená tak, že ako východisková látka bola použitá zlúčenina podľa predchádzajúceho stupňa (a), pričom bol použitý podobný postup, ako je postup opísaný v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/EP93/00080.

Báza:

[<x]d^M = -31,8 (1 % v etylalkohole), hydrochlorid:

teplota topenia: 122 - 124 °C (rovnako v zmesi so vzorkou pripravenou podľa príkladu 1).

(R)-l-(3-Chlórfenyl)-3-metylpiperazín, to znamená medziprodukt postupu (zlúčenina všeobecného vzorca (IV), v ktorom Alk = CH₃) mal hodnotu špecifickej otáčavosti: 1«1d^{20 =} + 15,0 (1 % v etylalkohole).

Príklad 3

Postup prípravy (S)-2-[3-[4-(3-chlórfenyi)-l-(2-metyl)piperazinyl]propyl]-l,2,4-triazol[4,3-a]-pyridin-3(2H)-ónu (Zlúčenina všeobecného vzorca (IA): Alk = CH₃)

Požadovaná titulná zlúčenina bola pripravená podobným spôsobom, ako je uvedené v príklade 2, s tým rozdielom, že bol etylester kyseliny (S)-metánsulfonylmliečnej nahradený ekvimolámym množstvom etylesterom (R)-2-brómpropiónovej kyseliny.

Báza:

teplota topenia: 63 - 65 °C.

[ct]_D ²⁰ = + 32,0 (1 % v etylalkohole).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. (S) Enantiomér alebo (R) enantiomér zlúčeniny všeobecného vzorca (IA):

v ktorom Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, a adičná soľ s kyselinou tejto zlúčeniny odvodená od fyziologicky prijateľnej kyseliny.
2. R-Enantiomér podľa nároku 1, ktorým je (R)-2-[3-[4-(3-chlórfenyl)-l-(2-metyl)piperazinyl]propyl]-l,2,4-triazol[4,3-a]-pyridin-3(2H)-ón a adičná soľ s kyselinou tejto zlúčeniny odvodená od fyziologicky prijateľnej kyseliny.
3. S-Enantiomér podľa nároku 1, ktorým je (S)-2-[3-[4-(3-chlórfenyl)-l-(2-metyl)piperazinyl]propylJ-1,2,4-triazol[4,3-a]-pyridin-3(2H)-ón a adičná soľ s kyselinou tejto zlúčeniny odvodená od fyziologicky prijateľnej kyseliny.
4. Spôsob prípravy enantioméru všeobecného vzorca (IA):

v ktorom Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alebo adičné soli s kyselinou tejto zlúčeniny odvodené od fyziologicky prijateľnej kyseliny, vyznačujúci sa tým, že

a) sa racemická zmes všeobecného vzorca (IA) prevedie na soľ s (R,R alebo S,S) vinnou kyselinou,

b) pár takto získaných diastereomémych soli sa oddelí frakčnou kryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla,

c) a v prípade potreby sa takto získaný enantiomér prevedie na soľ s fyziologicky prijateľnou kyselinou.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom použitým v stupni (b) je nižší alkohol alebo voda.
6. (S,S)-Vínan (R)-2-[3-[4-(3-chlórfenyl)-l-(2-metyl)-piperazinyljpropyl]-1,2,4-triazol[4,3-a]-pyridin-3(2H)-ónu ako medziprodukt spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 4.
7. (R,R)-Vinan (S)-2-[3-[4-(3-chlórfenyl)-l-(2-metyl)-piperazinyl]propyl]-l,2,4-triazol[4,3-a]-pyridin-3(2H)-ónu ako medziprodukt spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 4.
8. Spôsob prípravy enantioméru všeobecného vzorca (IA):

v ktorom Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alebo adičné soli s kyselinou tejto zlúčeniny odvodené od fyziologicky prijateľnej kyseliny, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina vzorca (III):

alebo soľ s alkalickým kovom tejto zlúčeniny uvedie do reakcie s piperazínovou zlúčeninou všeobecného vzorca (II):

v ktorom:

Alk má rovnaký význam ako bolo uvedené, a

X² znamená odštiepiteľná skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho chlór, bróm a skupinu -O-SO₂-Z, kde

SK 281060 Β6

Z predstavuje alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, pričom zlúčenina všeobecného vzorca (II) má absolútnu (R) alebo (S) konfiguráciu, v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla alebo zmesi organických rozpúšťadiel pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 40 °C do teploty varu reakčnej zmesi, pričom pripadne sa takto získaný enantiomér prevedie na soľ s fyziologicky prijateľnou kyselinou.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že Z predstavuje metylovú skupinu, fenylovú skupinu, tolylovú skupinu a p-brómfenylovú skupinu.
10. Spôsob podľa nároku 8 alebo 9, vyznačujúci sa tým, že vhodným organickým rozpúšťadlom je aromatický uhľovodík, alifatický alkohol alebo amid.
11. Spôsob podľa jedného alebo viacerých nárokov 8 až 10, vyznačujúci sa tým, že aromatickým uhľovodíkom je benzén, toluén alebo xylén.
12. Spôsob podľa jedného alebo viacerých predchádzajúcich nárokov 8 až 11, vyznačujúci sa tým, že alifatickým alkoholom je butanol, t-butanol, s-butanol, izobutanol, pentanol a t-pentanol.
13. Spôsob podľa jedného alebo viacerých nárokov 8 až 10, vyznačujúci sa tým, že použitým amidom je dimetylamid.