RO116899B1 - DERIVATI DE 1,2,4-TRIAZOL[4,3-a]-PIRIDINONA SI PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTORA - Google Patents

DERIVATI DE 1,2,4-TRIAZOL[4,3-a]-PIRIDINONA SI PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTORA Download PDF

Info

Publication number
RO116899B1
RO116899B1 RO95-02315A RO9502315A RO116899B1 RO 116899 B1 RO116899 B1 RO 116899B1 RO 9502315 A RO9502315 A RO 9502315A RO 116899 B1 RO116899 B1 RO 116899B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
methyl
process according
triazole
acid
enantiomer
Prior art date
Application number
RO95-02315A
Other languages
English (en)
Inventor
Leandro Baiocchi
Valerio Cioli
Original Assignee
Angelini Francesco Ist Ricerca
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angelini Francesco Ist Ricerca filed Critical Angelini Francesco Ist Ricerca
Publication of RO116899B1 publication Critical patent/RO116899B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Inventia se refera la derivati de 1,2,4-triazol[4,3-a]-piridinona sub forma de enantiomeri (R) sau (S), ca si la procedeul de obtinere a acestora.

Description

Invenția se referă la derivați de 1,2,4-triazol[4,3-a]-piridinonă și la procedeu de preparare a acestora, cu aplicabilitate în industria produselor farmaceutice și terapia medicală.
Se cunoaște o clasă de compuși noi, cu formula structurală generală:
în care: numai unul dintre R, R’, R” și R’” este o grupare alchil având 1 ...3 atomi de carbon, în timp ce ceilalți sunt hidrogen(WO 93/14091).
De asemenea, din datele farmacologice publicate în documentul menționat se poate constata că, compușii cu formula de mai sus, prezintă proprietăți farmacologice similare tradozonei (I, R=R’=R”=R”’=H), dar au și câteva avantaje ca, de exemplu, o afinitate redusă pentru receptorii adrenergici.
în mod surprinzător, s-a descoperit că, atât enantiomerul (S), cât și cel (R) al compușilor cu formula structurală generală (I), în care R, R’, R”’ reprezintă hidrogen, iar R” este o grupare alchil având 1...3 atomi de carbon, au o activitate analgezică mărită în comparație cu racemații lor.
Această descoperire este, cu atât mai surprinzătoare, cu cit, ambii enantiomeri au o activitate alfalitică scăzută și, în consecință, prezintă mai puține efecte nedorite comparativ cu racemații corespunzători.
Problema, pe care o rezolvă invenția, este de a propune forme optic active ale derivaților de 1,2,4-triazol[4,3-a]-piridinonă, cu formula structurală generală I:
în care: Alk este o grupare alchil având 1 ...3 atomi de carbon și sărurilor lor de adiție cu un acid fiziologic acceptabil, ca și de a realiza un procedeu de preparare a acestora.
Derivații de 1,2,4-triazol[4,3-a]-piridinonă, conform invenției, sunt un enantiomer (S) sau (R).
Procedeul de preparare a derivaților de 1,2,4-triazol[4,3-a]-piridinonă, conform invenției, constă în aceea că, un amestec racemic al derivaților, cu formula structurală generală I, se supune salifierii cu acid tartric (R,R sau S,S) pentru obținerea sărurilor diastereoizomere corespunzătoare, care se separă prin cristalizare fracționată dintrun solvent și, opțional, enantiomerul astfel obținut, se supune salifierii cu un acid fiziologic acceptabil.
RO 116899 Bl
Procedeul de preparare a derivaților de 1,2,4-triazol[4,3-a]-piridinonă, conform invenției .constă în aceea că, un compus cu formula structurală generală II:
sau o sare a sa cu un metal alcalin se pune în reacție cu un derivat de piperazină, având formula structurală generală III:
și configurația absolută (R) sau (S), în care Alk are semnificația de mai sus, iar X” este o grupare care poate fi substituită, aleasă din grupul constând din clor, brom și -O- 65
S02-Z, unde Z este alchil sau arii, în prezența unui solvent organic sau a unui amestec de solvenți organici, la o temperatură cuprinsă, între 40PC și temperatura de fierbere a amestecului de reacție, după care, opțional, enantiomerul astfel obținut este salifiat cu un acid fiziologic acceptabil.
Prin aplicarea invenției se obțin următoarele avantaje: 7 o
- obținerea de compuși optic activi cu activitate analgezică mărită față de compușii racemici corespunzători;
- efectele secundare nedorite înregistrate la administrarea enantiomerilor sunt în număr redus comparativ cu cele obținute la utilizarea în terapie a racemaților.
Deși, atât enantiomerul (R) sau (S) sunt mai activi decât racemații corespun- 75 zători, enantiomerii (S) sunt mai activi decât cei (R). De aceea, enantiomerii (S) sunt preferați.
în ceea ce privește semnificațiile grupării Alk este preferată gruparea metil.
Astfel, compusul preferat al invenției este enantiomerul (S) cu formula structurală generală (I), în care Alk este metil. so
Activitatea analgezică a compușilor din această invenție a fost testată pe șoareci cu ajutorul testului cu fenilchinonă pe cale subcutanată (Pharmacol. Exp. Ther.,125, pp. 237-240, 1959). A fost tratat un lot de 30 de animale cu fiecare dintre produse. Rezultatele experimentale sunt prezentate în tabelul 1:
Tabelul 1
Compusul I Activitate analgezică Fenilchinonă, EDS0(mg/kg)
Forma Alk
Racemat ch3 >12,50
(R) ch3 9,02
[Ș] ch3 7,80
RO 116899 Bl
Tabelul 1 arată că este nevoie de o doză mai mare de compus racemic pentru a obține aceeași acțiune analgezică. Aceasta înseamnă că, compusul racemic are o activitate analgezică mai mică în comparație cu enantiomerii ca atare.
Tabelul 1 arată, de asemenea, că enantiomerul (S) este mai activ decât enantiomerul (R).
Deoarece, interferența cu sistemul adrenergic este un indicator al efectelor nedorite, au fost evaluate, atât capacitatea de a se lega la receptorii alfa 1 adrenergici, ca IC^ (tabelul 2), cât și activitatea alfalitică (tabelul 3), a acelorași compuși.
Tabelul 2
Compusul IIIA Afinitatea pentru receptorii alfa 1 adrenergici (IC50)
Forma Alk
Racemat ch3 471
(R) ch3 533
(S) ch3 981
Tabelul 3
Compusul IIIA Activitate alfalitică pA2
Forma Alk
Racemat ch3 7,70+0,7
(R) ch3 6,75±O,2
(S) ch3 5,4O±O,7
Datele din tabelele 2 și 3 sunt total neașteptate și pentru că arată, atât interferența cu receptorul adrenergic, cât și activitatea alfalitică și că efectele nedorite ale ambilor enantiomeri (R) și (S) sunt mai mici decât ale racemaților, în timp ce activitatea alafalitică a enantiomerului (S) este mai scăzută, decât cea a enantiomerului (R).
Compușii care reprezintă unul dintre obiectele invenției pot fi preparați prin cristalizarea fracționată a sărurilor lor cu acizi optic activi și prin sinteză stereospecifică.
Pentru primul procedeu sunt preferate sărurile acidului tartric.
Exemple de acizi potriviți sunt acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul fosforic, acidul sulfuric, acidul lactic, acidul succinic, acidul acetic, acidul tartric, acidul malic, acidul citric, acidul benzoic, acidul 2-naftalinsulfonic, acidul adipic și acidul pimelic.
Procedeul pentru prepararea enantiomerilor, având formula structurală generală (I], constă în salifierea compusului racemic corespunzător cu acid tartric (R,R sau S,S), urmată de separarea perechii sărurilor diastereoizomere astfel obținute prin cristalizare fracționată dintr-un solvent adecvat, după care, opțional, enantiomerul astfel obținut se salifiază cu un acid fiziologic acceptabil.
RO 116899 Bl
Solvenții adecvați sunt aleși dintre alcooli inferiori și apă.
Sărurile enantiomerilor din invenție cu acid tartric (R,R sau S,S) sunt, de asemenea, noi.
în cazul procedeului de sinteză stereospecifică a enantiomerilor, cu formula structurală generală (I), reacția menționată mai sus implică în mod esențial alcalinizarea unei grupe secundare amino și poate fi condusă după tehnici convenționale (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., J.Wiley & Sons, N.Y., pp.364-365).
Este de preferat, ca derivatul cu formula structurală generală (II), să fie utilizat în reacție sub forma sării alcaline, de exemplu, sub forma sării de sodiu descrisă, în US 3381009 A.
Semnificațiile tipice pentru Z sunt metil, tolil și p-bromfenil.
Reacția este realizabilă, de preferință, între sarea de sodiu a compusului, cu formula structurală generală (II) și compusul cu formula structurală generală (III), în prezența unui solvent organic adecvat sau a unui amestec de solvenți organici, la o temperatură cuprinsă în intervalul, de la 40¾ până la temperatura de fierbere a amestecului de reacție. Solvenții adecvați sunt aleși dintre hidrocarburi aromatice, alcooli alifatici, amide sau amestecuri ale acestora.
Dintre hidrocarburile aromatice, preferate sunt benzenul, toluenul și xilenul.
Dintre alcoolii alifatici sunt preferați butanolul, t-butanolul, izobutanolul, pentanolul și t-pentanolul.
Un exemplu tipic de amidă preferată este dimetilamida.
Din motive practice, compușii din prezenta invenție, pot fi administrați ca atare, dar se preferă administrarea lor, sub formă de compoziții farmaceutice.
Compozițiile farmaceutice pot fi solide (tablete, drajeuri, capsule, pudre și forme emisie controlat) sau semilichide (creme sau unguente) sau lichide (soluții, suspensii și emulsii).
Pe lângă purtătorii convenționali, compozițiile pot conține și alți aditivi adecvați, ca prezervanți, stabilizatori, emulsifianți, săruri pentru reglarea presiunii osmotice, amestecuri tampon, agenți de colorare sau parfumare.
Din motive terapeutice, cantitatea eficientă de enantiomer, cu formula structurală generală (I) care se administrează, poate varia în limite largi, în funcție de diferiți factori, precum metoda de tratament aplicată, compoziția farmaceutică, metoda de administrare și eficiența enantiomerului specific utilizat. Cu toate acestea, cantitatea optimă poate fi aleasă prin procedee obișnuite.
în general, posologia zilnică a enantiomerilor, cu formula structurală generală (I), variază, de preferință, între 0,1...10 mg/kg.
Compozițiile farmaceutice menționate pot fi preparate prin tehnici convenționale cunoscute specialistului în domeniu, care cuprind amestecarea, granularea și comprimarea, atunci când este necesar sau diferite moduri de amestecare și dizolvare a ingredientelor pentru obținerea rezultatului dorit.
Se dau, în continuare, 3 exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Un amestec de 12,5 g (0,032 mol) de racemat (I, R=R'=R’”=H; R”=CH3), sub formă de bază și 4,8 g (0,032 mol) de acid tartric natural (R,R), în 125 ml de alcool etilic absolut, se încălzește pentru o scurtă durată de timp, la o temperatură apropiată de cea de fierbere, până ce dizolvarea este completă.
135
140
145
150
155
160
165
170
175
RO 116899 Bl
Solidul separat la răcire se colectează prin filtrare și se recristalizează din alcool etilic absolut până ce se obține un punct de topire constant.
p.t. 151 - 152°C, [a^ +13,2+0,3 (1%, în apă).
Baza corespunzătoare se obține prin suspendarea sării în apă și alcalinizare, sub agitare, cu pulbere de carbonat de potasiu.
Reziduul extracției cu diclormetan se topește, la 63-65°C (hexan), [a)D 20= +32,0+0,3 (1%, în alcool etilic absolut).
Clorhidrat, p.t. 122-124°C (din alcool etilic; higroscopic);
Sulfat, p.t. 204-205°C;
maleat, p.t. 142-143°C.
Baza(R) se obține din soluția filtrată, din care sarea (S) (R,R) este, mai întâi separată și dizolvată în alcool etilic absolut.
□ cantitate echimolară de acid tartric (S,S) se adaugă apoi acestei soluții. Sarea (R) (S,S) se separă la răcire. Această sare are același punct de topire (151152°C) cu sarea (S) (R,R), [a]^ -13,2+0,3.
Baza corespunzătoare se topește, la 63-65°C; [0()^= -32,O±O,3 (1%, în alcool etilic).
Clohidrat, p.t. 122-124°C.
Exemplul 2. Obținerea [R]-2-[3-[4-[clorfenil}-1-(2-metil)-piperanizil]-propil]-1,2,4triazol[4,3-a]-piridin-3[2H)-onei [formula [I], Alk=CH3)
Produsul din titlu se obține pornind de la compusul (RJ-1 -(3-clorfenil)-3-metilpiperazin-2-onă, într-un mod asemănător celui descris, în WO 93/14091.
Bază, [a]D 20= -31,8 (1%, în alcool etilic).
Clorhidrat, p.t. 122-124°C.
Exemplul 3. Obținerea (S)-2-[3-[4-{clorfenil}-1-[2-metil}-piperanizil]-propil]-1,2,4triazol[4,3-a]-piridin-3[2H)-onei
Produsul din titlu se prepară într-un mod similar celui descris în exemplul 2, cu excepția înlocuirii esterului etilic al acidului (S)-metansulfonil-lactic cu o cantitate echimolară de ester etilic al acidului (R)-brom-propionic.
Bază, p.t. 63-65°C, [a)D 2Q= +32,O±O,3 (1%, în alcool etilic).
Revendicări

Claims (13)

1. Derivați de 1,2,4-triazol[4,3-a]-piridinonă, cu formula generală I;
CI (l) în care: Alk este o grupare alchil având 1...3 atomi de carbon și sărurile de adiție ale lor cu un acid fiziologic acceptabil, caracterizați prin aceea că sunt sub formă de enantiomer (R) sau (S).
RO 116899 Bl
2. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (R)-2-[3[4-3-(clorfenil)-1-(2-metil]-piperazinil]-propil]-1,2,4-triazol[4,3-a]-piridin-3(2H]-onă și 225 sărurile de adiție ale acestuia cu acizi fiziologic acceptabili.
3. Derivat, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că este (R)-2-[3[4-3-(clorfenil)-1-(2-metil)-piperazinil]-propil]-1,2,4-triazol[4,3-a]-piridin-3(2H)onă(S,S)tartrat.
4. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (S)-2-[3-230 [4-3-(clorfenil]-1 -(2-metil)-piperazinil]-propil]-1,2,4-triazol[4,3-a]-piridin-3(2H)-onăși sărurile de adiție ale acestuia cu acizi fiziologic acceptabili.
5. Derivat, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că este (S)-2-[3- [4-3-(clorfenil)-1 -(2-metil]-piperazinil]-propil]-1,2,4-triazol[4,3-a]-piridin-3(2H)onă(R,R)tartrat.235
6. Procedeu pentru prepararea derivaților, definiți în revendicarea 1, caracterizat prin aceea ca, un amestec racemic al derivaților, cu formula generală I, se supune salifierii cu acid tartric (R.R sau S,S) pentru obținerea sărurilor diastereoizomere corespunzătoare, care se separă prin cristalizare fracționată dintr- un solvent și, opțional, enantiomerul astfel obținut se supune salifierii cu un acid 240 fiziologic acceptabil.
7. Procedeu, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că solventul utilizat pentru cristalizare este ales dintre un alcool inferior și apă.
8. Procedeu pentru prepararea derivaților definiți în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, un compus, cu formula II:245 sau o sare a sa cu un metal alcalin, se pune în reacție cu un derivat de piperazină, având formula generală III:255 și configurația absolută (R) sau (S), în care Alk are semnificația de mai sus, iar X” este o grupare care poate fi substituită, aleasă din grupul constând din clor, brom și -0-2 65
S02-Z, unde Z este alchil sau arii, în prezența unui solvent organic sau a unui amestec de solvenți organici, la o temperatură cuprinsă, între 4O°C și temperatura de fierbere a amestecului de reacție, după care, opțional, enantiomerul astfel obținut este salefiat cu un acid fiziologic acceptabil.
RO 116899 Bl
270
275
280
9. Procedeu, conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că, Z este ales dintre metil, fenil, tolil și p-brom-fenil.
10. Procedeu, conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că solventul organic este ales dintre o hidrocarbură aromatică, un alcool alifatic sau o amidă.
11. Procedeu, conform revendicărilor 8...10, caracterizat prin aceea că, hidrocarbura aromatică este aleasă dintre benzen, toluen și xilen.
12. Procedeu, conform revendicărilor 8...11, caracterizat prin aceea că alcoolul alifatic este ales dintre />butanol, t-butanol, s-butanol, i-butanol, /?-pentanol și t-pentanol.
13. Procedeu, conform revendicărilor 8...10, caracterizat prin aceea că amida este dimetilamida.
RO95-02315A 1993-07-01 1994-06-21 DERIVATI DE 1,2,4-TRIAZOL[4,3-a]-PIRIDINONA SI PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTORA RO116899B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT93MI001418A IT1268414B1 (it) 1993-07-01 1993-07-01 Enantiomeri farmacologicamente attivi
PCT/EP1994/002061 WO1995001354A1 (en) 1993-07-01 1994-06-21 Pharmacologically active enantiomers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO116899B1 true RO116899B1 (ro) 2001-07-30

Family

ID=11366510

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200100015A RO121031B1 (ro) 1993-07-01 1994-06-21 Derivat de 3-clorfenil-piperazinonă şi procedeude preparare a acestuia
RO95-02315A RO116899B1 (ro) 1993-07-01 1994-06-21 DERIVATI DE 1,2,4-TRIAZOL[4,3-a]-PIRIDINONA SI PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTORA

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200100015A RO121031B1 (ro) 1993-07-01 1994-06-21 Derivat de 3-clorfenil-piperazinonă şi procedeude preparare a acestuia

Country Status (30)

Country Link
US (3) US5741907A (ro)
EP (1) EP0707587B1 (ro)
JP (1) JP3096065B2 (ro)
KR (1) KR100306018B1 (ro)
CN (3) CN1046281C (ro)
AT (1) ATE158796T1 (ro)
AU (1) AU689478B2 (ro)
BG (1) BG61815B1 (ro)
BR (1) BR9406996A (ro)
CA (1) CA2166470C (ro)
CZ (1) CZ289526B6 (ro)
DE (1) DE69405999T2 (ro)
DK (1) DK0707587T3 (ro)
ES (1) ES2111309T3 (ro)
FI (1) FI111943B (ro)
GE (1) GEP19991791B (ro)
GR (1) GR3025806T3 (ro)
HK (2) HK1018781A1 (ro)
HU (1) HU221631B1 (ro)
IT (1) IT1268414B1 (ro)
LV (1) LV11546B (ro)
NO (1) NO305957B1 (ro)
NZ (1) NZ268014A (ro)
PL (1) PL181831B1 (ro)
RO (2) RO121031B1 (ro)
RU (1) RU2128180C1 (ro)
SK (1) SK281060B6 (ro)
UA (1) UA53607C2 (ro)
WO (1) WO1995001354A1 (ro)
ZA (1) ZA944570B (ro)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1268414B1 (it) * 1993-07-01 1997-02-27 Angelini Francesco Ist Ricerca Enantiomeri farmacologicamente attivi
JP2009018992A (ja) * 2007-07-10 2009-01-29 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性ミルタザピンの製造方法
RU2706700C1 (ru) 2019-09-24 2019-11-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" Фармацевтическая композиция для коррекции поведения кошек и собак в стрессовых ситуациях

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3365453A (en) * 1963-10-28 1968-01-23 Sterling Drug Inc 1-phenyl-4-lower-alkyl-2-piperazinones
IT1066857B (it) * 1965-12-15 1985-03-12 Acraf Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione
US5303837A (en) * 1991-03-05 1994-04-19 Portola Packaging, Inc. One-piece fitment and plug with tamper-evident band
US5739334A (en) * 1992-01-17 1998-04-14 Istituto Ricerca Francesco Angelini S.P.A. Alkyl derivatives of trazodone with CNS activity
IT1258790B (it) * 1992-01-17 1996-02-29 Angelini Francesco Ist Ricerca Alchil derivati del trazodone
IT1268414B1 (it) * 1993-07-01 1997-02-27 Angelini Francesco Ist Ricerca Enantiomeri farmacologicamente attivi
US5399765A (en) * 1994-05-23 1995-03-21 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol

Also Published As

Publication number Publication date
EP0707587A1 (en) 1996-04-24
BG100331A (bg) 1996-09-30
UA53607C2 (uk) 2003-02-17
EP0707587B1 (en) 1997-10-01
FI111943B (fi) 2003-10-15
CZ289526B6 (cs) 2002-02-13
LV11546B (en) 1997-02-20
JP3096065B2 (ja) 2000-10-10
SK281060B6 (sk) 2000-11-07
PL181831B1 (pl) 2001-09-28
GEP19991791B (en) 1999-10-05
AU689478B2 (en) 1998-04-02
CN1129939A (zh) 1996-08-28
HUT73230A (en) 1996-07-29
GR3025806T3 (en) 1998-03-31
NO955345L (no) 1996-02-29
RO121031B1 (ro) 2006-11-30
CN1215052A (zh) 1999-04-28
CN1136201C (zh) 2004-01-28
DK0707587T3 (da) 1998-05-11
DE69405999D1 (de) 1997-11-06
SK166495A3 (en) 1996-09-04
IT1268414B1 (it) 1997-02-27
HK1018777A1 (en) 2000-01-07
HK1018781A1 (en) 2000-01-07
ATE158796T1 (de) 1997-10-15
FI956334A0 (fi) 1995-12-29
ITMI931418A0 (it) 1993-07-01
BG61815B1 (bg) 1998-06-30
PL312419A1 (en) 1996-04-15
WO1995001354A1 (en) 1995-01-12
ES2111309T3 (es) 1998-03-01
NO955345D0 (no) 1995-12-29
LV11546A (lv) 1996-10-20
FI956334A (fi) 1996-02-19
JPH08512036A (ja) 1996-12-17
CA2166470A1 (en) 1995-01-12
ITMI931418A1 (it) 1995-01-01
KR100306018B1 (ko) 2001-11-30
HU221631B1 (hu) 2002-12-28
NO305957B1 (no) 1999-08-23
US5817815A (en) 1998-10-06
US5973150A (en) 1999-10-26
RU2128180C1 (ru) 1999-03-27
US5741907A (en) 1998-04-21
NZ268014A (en) 1997-08-22
AU7072994A (en) 1995-01-24
CN1136200C (zh) 2004-01-28
CN1215053A (zh) 1999-04-28
BR9406996A (pt) 1996-09-10
HU9503876D0 (en) 1996-02-28
CZ348595A3 (en) 1996-04-17
ZA944570B (en) 1995-04-11
DE69405999T2 (de) 1998-04-16
CA2166470C (en) 2001-12-18
CN1046281C (zh) 1999-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0189612B1 (en) New pharmaceutical compositions having a psychotropic activity
AU768780B2 (en) Piperazine compounds
US6172229B1 (en) 1-phenyl-4-benzylpiperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
FR2501690A1 (fr) Derives heterocycliques du type 1,2,4-triazole, leur preparation et leur application pharmacologique
US4443464A (en) (+)-2-[1-(2,6-Dichlorophenoxy)-ethyl]-1,3-diazacyclopent-2-ene and the method for the treatment of human beings suffering from nervous disarrangements, in particular migraine
EA005013B1 (ru) Галогензамещённые производные 4-фенил-1-пиперазина, -пиперидина и -тетрагидропиридина
EP0183349A1 (en) Indane derivatives and methods of preparation and treatment
EP0351255A2 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
RO116899B1 (ro) DERIVATI DE 1,2,4-TRIAZOL[4,3-a]-PIRIDINONA SI PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTORA
KR100254690B1 (ko) 트라조돈의 알킬 유도체
EP0050072B1 (fr) Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
IE50228B1 (en) Nitrosourea derivatives,process for preparing them,and pharmaceutical compositions containing them
EP1362041A1 (fr) Derives d'arylcarbamates, preparation et utilisations
AU718075B2 (en) Intermediates for the preparation of pharmacologically active enantiomers of triazolone compounds
FR2634204A2 (fr) Derives de ((piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2634205A2 (fr) Derives de me thyl-4 ((piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique