BG61815B1 - Фармакологично активни енантиомери - Google Patents
Фармакологично активни енантиомери Download PDFInfo
- Publication number
- BG61815B1 BG61815B1 BG100331A BG10033196A BG61815B1 BG 61815 B1 BG61815 B1 BG 61815B1 BG 100331 A BG100331 A BG 100331A BG 10033196 A BG10033196 A BG 10033196A BG 61815 B1 BG61815 B1 BG 61815B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- alk
- physiologically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Изобретението се отнася до фармакологично активни енантиомери, до техни соли с физиологично приемливи киселини, както и до метод за получаването им и до фармацевтични
състави, съдържащи споменатите енантиомери и солите им.
В заявка за патент РСТ/ЕР93/00080 се описва клас нови съединения с обща формула
в която един от заместителите R, R , R” и Rе алкил с от 1 до 3 въглеродни атома, а останалите са водородни атоми.
Фармакологичните данни, посочени в споменатата по-горе заявкапоказват, че съединенията с формула I притежават фармакологични свойства, подобни на тези на тразодона (I, R = R’= R '= r’ = h), но имат и някои преимущества, като например по-слаб афинитет към адренергични рецептори.
Сега се установи изненадващо, че както (S), така и (R) енантиомери на съединенията с формула I , в които R, R’ и R'” са водород, a R ’ е алкил с от 1 до 3 въглеродни атома, имат повишена аналгетична активност в сравнение с техните раце мати.
Този факт е още по-изненадващ, като се има пред вид, че двата енантиомера имат по-слаба алфалитична активност и оттук дават по-малко нежелани ефекти в сравнение със съответните им рацемати.
Изобретението се отнася до (S) и (R) енантиомери на съединенията с формула
в която alk е алкил с от 1 до 3 въглеродни атома,както и до техни присъединителни соли с физиологично приемливи киселини.
Примери за подходящи киселини са: солна, бромоводородна, фосфорна, сярна, млечна, янтарна, оцетна, винена, пимелинова, лимонена, малеинова, бензоена, 2-нафталенсулфонова и адипинова.
Въпреки че (R) и (S) енантиомерите са по-активни от съответните рацемати, (S) енантиомерите са по-активни от (R) енантиомерите, поради което (S) енантиомерите се предпочитат.
Що се отнася до алкиловата група в съединението, предпочита се метиловата.
Предпочитаното съединение съгласно изобретението е (S) енантиомерът с формула (IA), в който alk е метилова група.
Аналгетичното действие на съединенията съгласно изобретението е доказано върху мишки с помощта на фенилхинонов тест, проведен подкожно (Pharmacol. Exp. Ther., 125.
стр. 237-240, 1959). Тридесет животни се третират с всеки продукт. Резултатите от опитите са представени в таблица 1.
ТАБЛИЦА 1
съединение IA | аналгетична активност фенилхинон, ЕД50 (mg/kg) | |
форма | al k | |
рацемат | СН3 | >12.50 |
(R) | СН3 | 9.02 |
(S) | СН3 | 7.80 |
От таблица 1 се вижда, че от рацемичното съединение е необходима по-голяма доза, за да се получи същото аналгетично действие. Това означава, че рацемичното съединение има по-ниска аналгетична активност в сравнение с тази на отделните енантиомери. Таблица 1 показва също, че (S) енантиомерът е по-активен от (R) енантиомера.
Тъй като смущенията в адренергитичната система са указание за наличието на нежелани ефекти, определя се способността за свързване с алфа 1 адренергични рецептори, като 1С50 (таблица 2) и алфалитичната активност (таблица 3) на същите съединения.
Що се отнася до рецепторсвързващия тест следва да се види „Molecular Pharmacology“, 20. 295-301, (1981).
От своя страна, алфалитичната активност се определя върху изолиран орган (отделен от плъх), като се прилага методиката, описана в „Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology“, 6, 275-279, (1979).
Опитните резултати са представени в таблици 2 и 3.
ТАБЛИЦА 2
съединение IA | афинитет към алфа 1 адренергични рецептори (1С50) | |
форма | alk | |
рацемат | сн3 | 471 |
(R) | СН3 | 533 |
(S) | СН3 | 981 |
ТАБЛИЦА 3
съединение IA | алфалитична активност рД2 | |
форма | alk | |
рацемат | сн3 | 7.70±0.7 |
(R) | СН3 | 6.75±0.2 |
(S) | СН3 | 5.40±0.7 |
Съгласно таблица 2 афинитетът по отношение на алфа 1 адренергичните рецептори е толкова по-силен, колкото пониска е стойността за 1С50, докато съгласно таблица 3 алфа литичната активност е толкова по-висока, колкото по-висока е стойността за рА2. Освен това резултатите от таблици 2 и 3 са съвсем неочаквани, тъй като те показват, че изменението както в адренергичния рецептор, така и в алфалитичната активност и оттук нежеланите ефекти, причинени както от (S), така и от (R) енантиомерите, са по-слаби от тези, причинени от рацемата, като алфалитичната активност на (S) енантиомера е по-слаба от тази на (R) енантиомера.
Изводът за енантиомерите и рацемата с формула (IA) е, че колкото по-висока е аналгетичната активност, толкова послабо е нежеланото алфалитично действие.
Съединенията съгласно изобретението могат да се получат чрез фракционна кристализация на техните соли с оптично активна киселина и чрез стереоспецифичен синтез.
Установено е, че за първия метод са особено подходящи солите с винена киселина.
Друг обект на изобретението е методът за получаване на енантиомери с формула (IA), който се осъществява като рацемично съединение с формула (IA) се превръща в сол с (R,R или S,S) винена киселина, двойката от така получените диастереомерни соли се разделя чрез фракционна кристализация от подходящ разтворител и по желание, така полученият енантиомер се превръща в сол с физиологично приемлива киселина.
Подходящи разтворители за кристализацията са например. нисши алкохоли и вода.
Солите на енантиомерите, съгласно изобретението с (R,R или S,S) винена киселина също са нови и следователно представляват трети обект на изобретението.
Друг обект на изобретението е метод за стереоспецифичен синтез на енантиомери с формула (IA) и техни присъединителни соли с физиологично приемливи киселини, който се осъществява,като съединение с формула .
III или негова сол с алкален метал взаимодейства с пиперазиново съединение с формула
в която alk има дадените по-горе значения и X е отцепваща се група, избрана от хлор, бром и -O-SO2-Z, където Z е алкилов или арилов радикал и съединение II има абсолютната (R) или (S) конфигурация, в присъствието на подходящ органичен разредител или на смес от органични разредители при температура от 40°С до температурата на кипене на реакционната смес и по желание така полученият енантиомер се превръща в сол с физиологично приемлива киселина.
По-горе споменатата реакция по същество включва ал кализирането на вторична аминогрупа и може да се проведе като се следват обичайните методи (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3-то издание, J. Wiley & Sons, N.Y., стр. 364-365).
За предпочитане съединението с формула III взаимодейства под формата на алкална сол като например нат риевата сол, описана в US-A-3,381,009.
Характерни значения на Z са: метил, фенил, толил и рбромфенил.
За предпочитане, реакцията се провежда като взаимодейства натриевата сол на съединението с формула III със съединение с формула II в присъствието на подходящ орга ничен разредител или на смес от органични разредители при температура от 40°С до температурата на кипене на реакционната смес. Примери за подходящи органични разре7 дители са: ароматни въглеводороди, алифатни алкохоли, амиди или смеси от изброените.
Предпочитаните подходящи ароматни въглеводороди са. например бензен, толуен и ксилен. Примери за алифатни алкохоли са бутанол, трет.-бутанол, вт.-бутанол, изобутанол, пентанол и трет.-пентанол. Типичен пример за предпочитан амид е диметиламид.
От своя страна стереоспецифичният синтез на съединенията с формула II може да се осъществи чрез взаимодействие на съединение с формула
Aik
VIII
X'-CH-COOY в която alk има по-горе споменатите значения,
X е CH3-O-SO2-O- или халоген и Y е алкил с от 1 до 3 въглеродни атома, като съединението има абсолютна (S) или (R) конфигурация, със съединението с формула
Cl
-NH-CH2-CH2-NH
VII при което се получава съединение с формула
— NH - СН2 - СН2 - NH
I YOOC-СН
CI
VI в която Y и alk имат по-горе споменатите значения, като съединението има абсолютна (R) конфигурация, когато съе динението VIII има (S) конфигурация и обратно.
Alk
Реакцията между съединение (VIII) и съединение (VII), при която се получава съединение (VI), за предпочитане протича в присъствието на киселинен акцептор и подходящ разтворител.
Примери за подходящи киселинни акцептори са триетиламин и пиридин.
Примери за подходящи разтворители са ароматните въглеводороди, такива като толуен и ксилен.
Съединението с формула (VI) след това се циклизира, при което се получава съединение с формула
Aik
Cl
HN което има същата абсолютна конфигурация, като тази на съединение с формула (VI).
Циклизацията на съединение (VI) до съединение (V) не може да се осъществи като се използва метода, описан в РСТ/ЕР93/00080, когато се касае до съответните рацемични съединения, тъй като споменатият метод води до пълна рацемизация. След редица неуспешни опити, които водят или до рацемизация, или до отделяне на непромененото съединение (VI), неочаквано бе намерено, че желаната циклизация може да се осъществи много лесно чрез разтваряне на съединение (VI) във воден разтвор на силна киселина и отделяне след кратко нагряване на желаното съединение (V) чрез алкализиране на получения разтвор.
Типичен пример за предпочитана силна киселина е солната киселина.
Полученото съединение (V) се редуцира по начин, подобен на този, описан при реакционна схема 3 в по-горе споменатата заявка за патент РСТ/ЕР93/00080.
По-нататък получаването продължава по начин, подобен на този, описан в цитираната по-горе патентна заявка, като се има пред вид реакционна схема 2.
Както по време на етапа на циклизация (VI V), така и по време на всички следващи етапи, не се наблюдава промяна на конфигурацията и по този начин полученото крайно съединение с формула (IA) има същата абсолютна конфигурация както съединение (V). Възможната рацемизация, ако въобще има, е в много малка степен.
Съединенията съгласно изобретението, могат да се използват на практика,както са получени, но се предпочита използването им във вид на фармацевтични състави.
Тези състави са друг обект на изобретението и съдържат терапевтично количество от най-малко един енантиомер с формула (IA) или от негова присъединителна сол с физиологично приемлива киселина, заедно с течни или твърди фармацевтични носители.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да бъдат в твърда форма, като таблетки, хапчета със захарно покритие, капсули, прахове и форми с контролирано освобождаване. Съставите могат да бъдат полутвърди, като кремове и мехлеми или течни, като разтвори, суспензии и емулсии. Освен обичайните носители, съставите съгласно изобретението могат да съдържат други подходящи фармацевтични добавки, като консерванти, стабилизатори, емулгатори, соли за регулиране на осмотичното налягане, буфери, оцветители и ароматизиращи агенти.
По желание за дадено лечение съставите съгласно изобретението могат също да съдържат и други съвместими активни ингредиенти, чието едновременно прилагане е терапевтично полезно.
За лечебни цели ефективното количество от енантиомера с формула (IA), предназначен за прилагане, може да варира в широки граници в зависимост от различни фактори, като например, вида на конкретното лечение, фармацевтичния състав, метода на прилагане и ефективността на използвания конкретен енантиомер съгласно изобретението. Но оптималното ефективно количество може да се определи чрез прости рутинни методи.
По принцип | дневната доза от енантиомерите с формула |
(IA), за предпочитане е от 0.1 до 10mg/kg.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да се приготвят, като се използват известните на фармацевта методи, които включват смесване, гранулиране и пресоване, когато е необходимо или смесване и разтваряне на ингре-
диентите, когато | е необходимо, за да се получи желаният |
резултат.
Следващите | примери са предназначени да илюстрират |
изобретението. | ПРИМЕЕ..1 |
Смес от 12.5 g (0.032 mola) рацемат (I, R = R' = r = H; R” = CH3), като основа, и 4.8 g (0.032 mola) натурална (R,R) винена киселина в 125 ml абсолютен етанол се нагрява кратко време почти при температурата на кипене до пълно разтваряне.
Твърдото вещество, което се отделя при охлаждане, се събира чрез филтруване и се прекристализира от абсолютен етанол до получаване на постоянна температура на топене.
т.т. 151-152°С, [ос]D 20= +13.2 ± 0.3 (1% във вода).
Съответната основа се получава чрез суспендиране на солта във вода и алкализиране при разбъркване с калиев карбонат на прах.
Остатъкът след екстракция с дихлорметан има т.т. 6365°С (хексан), [cc]D 20= +32.0 ± 0.3 (1% в абсолютен етанол).
Хидрохлорид, т.т. 122-124°С (от етанол, хигроскопичен);
Сулфат, 204-205°С;
Малеат, 142-143°С.
(R) основа се отделя от филтрата, от който предварително е отделена (S) (R,R) солта, и се разтваря в абсолютен етанол.
Към този разтвор се прибавя еквимоларно количество от (S.S) винена киселина. (R) (S,S) солта се отделя чрез охлаждане. Тази сол има същата температура на топене (151-152°С) както (S) (R,R) солта, [a]D 20 = -13.2 + 0.3.
Съответната основа се топи при 63-65°С (хексан), [a]D 20 = -32.0 ± 0.3 (1% в етанол).
Хидрохлорид, т.т. 122-124°С (хигроскопичен).
ПРИМЕР 2
а) (R)-1-(3-хлорфенил)-З-метил-пиперазин-2-он (формула V, alk = СН3)
Разтвор на 18.4 g (0.108 mola) М-(3-хлорфенил)-етандиамин (J. Med. Chem., 9., 858-860 (1966)), 19.3 ml (0.119 mola) етилов естер на (в)-метансулфонилмлечна киселина и 22.8 ml (0.163 mola) триетиламин в 200 ml толуен се кипи под обратен хладник в продължение на една нощ.
Реакционната смес се промива с вода и се екстрахира с разтвор на 1N солна киселина. Водната фаза се алкализира с прахообразен калиев карбонат и се екстрахира с метиленхлорид.
Така получената основа се пречиства чрез флашхроматография (силикагел, хексан-етилацетат 1:1).
Масленият остатък, получен след изпаряване на разтворителя, се разтваря в 10 тегловни части 2N солна киселина и полученият разтвор се кипи до изчезване на изходното вещество (ТСХ).
Желаният продукт, [a]D 20 = +50.0, се отделя чрез алкализиране с алкален карбонат (натриев или калиев).
б) (Р)-2-[3-[4-(3-хлорфенил)-1-(2-метил)-пиперазинил]пропил]L 2_Л-т р и а з_ол[4., З^-а Un up ид и hl-312 Η) - о н (формула IA, alk = СН3)
Продуктът .z. ' се получава, като изходното съединение е това, получено в предходния етап (а),и се работи аналогично на начина, описан в заявка за патент @ РСТ/ЕР93/00080.
Основа, [a]D 20= -31.8 (1% в етанол).
Хидрохлорид, т.т. 122-124°С (също в смес с проба, получена съгласно пример 1).
(В)-1-(3-хлорфенил)-3-метилпиперазинът, междинно съединение (формула IV, alk = СН3) има ротация [a]D 20= +15.0 (1% в етанол).
ПРИМЕР 3 (8)-2-[3-[4-(3-хлорфенил)-1-(2-метил)-пиперазинил]пропил]1.2.4-триазол[4.3-а]-пиридин-3(2Н)-он (формула I A, alk = СН3)
Продуктът от заглавието се получава?като се работи аналогично на пример 2, по-горе, като се замести етиловият естер на (З)-метансулфонилмлечна киселина с еквимоларно количество от етилов естер на (Р)-2-бромпропионова киселина.
Основа, т.т. 63-65°С (хексан), [α]ο 20=: +32.0 ± 0.3 (1% в етанол).
1. (S) или (R) енантиомер на съединение с формула
ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
Claims (16)
- в която alk е алкил с от 1 до 3 въглеродни атома и негова присъединителна сол с физиологично приемлива киселина.
- 2. (R)-2-[ 3-[ 4-(3-хлорфенил)-1-(2-метил)-пиперазинил]-пропил]-! ,2,4-триазол[4,3-а]-пиридин-3(2Н)-он и негови присъединителни соли с физиологично приемливи киселини.
- 3. (в)-2-[3-[4-(3-хлорфенил)-1-(2-метил)-пиперазинил] пропил]-1,2,4-триазол[4,3-а]-пиридин-3(2Н)-он и негови присъединителни соли с физиологично приемливи киселини.
- 4. Метод за получаване на енантиомер с формула в която alk е алкил с от 1 до 3 въглеродни атома или на негова присъединителна сол с физиологично приемлива киселина, характеризиращ се с това, че:(а) рацемична смес от формула (IA) се превръща в сол с (R,R или S.S) винена киселина;(б) двойката получени диастереоизомерни соли се разделя чрез фракционна кристализация от подходящ разтворител и по желание, (в) полученият енантиомер се превръща в сол с физиологично приемлива киселина.
- 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че използваният разтворител в етап (б) е нисш алкохол или вода.
- 6. (S,S) тартарат на (А)-2-[3-[4-(3-хлорфенил)-1-(2-метил)пиперазинил]-пропил]-1,2,4-триазол[4,3-а]-пиридин-3(2Н)-он.
- 7. (R,R) тартарат на (в)-2-[3-[4-(3-хлорфенил)-1-(2-метил)пиперазинил] пропил]-1,2,4-триазол[4,3-а]-пиридин-3(2Н)-он.
- 8. Метод за получаване на енантиомер с формула в която alk е алкил с от 1 до 3 въглеродни атома или на негова присъединителна сол с физиологично приемливи киселини, ха рактеризиращ се с това, че (а) съединение с формулаIII или негова алкалнометална сол, взаимодейства с пиперазиново съединение с формулаII в която alk има гореспоменатото значение, a X е отцепваща се група, избрана от хлор, бром и -O-SO2-Z, където Z е алкилов или арилов радикал и съединение (II) има абсолютната (R) или (S) конфигурация, в присъствието на подходящ органичен разредител или на смес от органични разредители при температура от 40°С до температурата на кипене на реакционната смес и по желание, така полученият енантиомер се превръща в сол с физиологично приемлива киселина.
- 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че Z е метил, фенил, толил или р-бромфенил.
- 10. Метод съгласно претенция 8 или 9, характеризиращ се с това, че подходящият органичен разредител е ароматен въглеводород, алифатен алкохол или амид.
- 11. Метод съгласно една или повече претенции от 8 до 10, характеризиращ се с това, че ароматният въглеводород е бен зен, толуен или ксилен.
- 12. Метод съгласно една или няколко от претенциите от 8 до 11, характеризиращ се с това, че алифатният алкохол е бутанол, трет.-бутанол, вт.-бутанол, изобутанол, пентанол или трет.пентанол.
- 13. Метод съгласно една или повече от претенциите от 8 до 10, характеризиращ се с това, че амидът е диметиламид.
- 14. Метод за циклизация на съединение с формулаVIAlk в която Y и alk са еднакви или различни и означават алкил с от1 до 3 въглеродни атома, като съединението има (R) или (S) конфигурация, до съединение с формула което има същата абсолютна конфигурация,както съединение (VI), характеризиращ се с това, че циклизацията се осъществява в присъствието на воден разтвор на силна киселина и че желаното съединение (V) се получава след кратко нагряване чрез алкализиране на получения разтвор.
- 15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че силната киселина е солна киселина.
- 16. (S) или (R) междинно съединение с формула в която alk е алкил с от 1 до 3 въглеродни атома.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT93MI001418A IT1268414B1 (it) | 1993-07-01 | 1993-07-01 | Enantiomeri farmacologicamente attivi |
PCT/EP1994/002061 WO1995001354A1 (en) | 1993-07-01 | 1994-06-21 | Pharmacologically active enantiomers |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG100331A BG100331A (bg) | 1996-09-30 |
BG61815B1 true BG61815B1 (bg) | 1998-06-30 |
Family
ID=11366510
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG100331A BG61815B1 (bg) | 1993-07-01 | 1996-02-01 | Фармакологично активни енантиомери |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5741907A (bg) |
EP (1) | EP0707587B1 (bg) |
JP (1) | JP3096065B2 (bg) |
KR (1) | KR100306018B1 (bg) |
CN (3) | CN1046281C (bg) |
AT (1) | ATE158796T1 (bg) |
AU (1) | AU689478B2 (bg) |
BG (1) | BG61815B1 (bg) |
BR (1) | BR9406996A (bg) |
CA (1) | CA2166470C (bg) |
CZ (1) | CZ289526B6 (bg) |
DE (1) | DE69405999T2 (bg) |
DK (1) | DK0707587T3 (bg) |
ES (1) | ES2111309T3 (bg) |
FI (1) | FI111943B (bg) |
GE (1) | GEP19991791B (bg) |
GR (1) | GR3025806T3 (bg) |
HK (2) | HK1018781A1 (bg) |
HU (1) | HU221631B1 (bg) |
IT (1) | IT1268414B1 (bg) |
LV (1) | LV11546B (bg) |
NO (1) | NO305957B1 (bg) |
NZ (1) | NZ268014A (bg) |
PL (1) | PL181831B1 (bg) |
RO (2) | RO121031B1 (bg) |
RU (1) | RU2128180C1 (bg) |
SK (1) | SK281060B6 (bg) |
UA (1) | UA53607C2 (bg) |
WO (1) | WO1995001354A1 (bg) |
ZA (1) | ZA944570B (bg) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1268414B1 (it) * | 1993-07-01 | 1997-02-27 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Enantiomeri farmacologicamente attivi |
JP2009018992A (ja) * | 2007-07-10 | 2009-01-29 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性ミルタザピンの製造方法 |
RU2706700C1 (ru) | 2019-09-24 | 2019-11-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" | Фармацевтическая композиция для коррекции поведения кошек и собак в стрессовых ситуациях |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3365453A (en) * | 1963-10-28 | 1968-01-23 | Sterling Drug Inc | 1-phenyl-4-lower-alkyl-2-piperazinones |
IT1066857B (it) * | 1965-12-15 | 1985-03-12 | Acraf | Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione |
US5303837A (en) * | 1991-03-05 | 1994-04-19 | Portola Packaging, Inc. | One-piece fitment and plug with tamper-evident band |
US5739334A (en) * | 1992-01-17 | 1998-04-14 | Istituto Ricerca Francesco Angelini S.P.A. | Alkyl derivatives of trazodone with CNS activity |
IT1258790B (it) * | 1992-01-17 | 1996-02-29 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Alchil derivati del trazodone |
IT1268414B1 (it) * | 1993-07-01 | 1997-02-27 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Enantiomeri farmacologicamente attivi |
US5399765A (en) * | 1994-05-23 | 1995-03-21 | Sepracor, Inc. | Enantioselective preparation of optically pure albuterol |
-
1993
- 1993-07-01 IT IT93MI001418A patent/IT1268414B1/it active IP Right Grant
-
1994
- 1994-06-21 BR BR9406996A patent/BR9406996A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-21 CZ CZ19953485A patent/CZ289526B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-21 SK SK1664-95A patent/SK281060B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-06-21 HU HU9503876A patent/HU221631B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-21 RU RU96104371A patent/RU2128180C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-21 DK DK94919660.4T patent/DK0707587T3/da active
- 1994-06-21 EP EP94919660A patent/EP0707587B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-21 KR KR1019950705994A patent/KR100306018B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-21 ES ES94919660T patent/ES2111309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-21 AT AT94919660T patent/ATE158796T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-21 CA CA002166470A patent/CA2166470C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-21 CN CN94193226A patent/CN1046281C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-21 GE GEAP19943025A patent/GEP19991791B/en unknown
- 1994-06-21 NZ NZ268014A patent/NZ268014A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-21 RO ROA200100015A patent/RO121031B1/ro unknown
- 1994-06-21 US US08/564,276 patent/US5741907A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-21 DE DE69405999T patent/DE69405999T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-21 AU AU70729/94A patent/AU689478B2/en not_active Ceased
- 1994-06-21 RO RO95-02315A patent/RO116899B1/ro unknown
- 1994-06-21 PL PL94312419A patent/PL181831B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-21 UA UA96010331A patent/UA53607C2/uk unknown
- 1994-06-21 WO PCT/EP1994/002061 patent/WO1995001354A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-21 JP JP07503250A patent/JP3096065B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-24 ZA ZA944570A patent/ZA944570B/xx unknown
-
1995
- 1995-12-29 FI FI956334A patent/FI111943B/fi active
- 1995-12-29 NO NO955345A patent/NO305957B1/no unknown
-
1996
- 1996-01-26 LV LVP-96-17A patent/LV11546B/en unknown
- 1996-02-01 BG BG100331A patent/BG61815B1/bg unknown
-
1997
- 1997-12-22 US US08/995,988 patent/US5817815A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-30 GR GR970403452T patent/GR3025806T3/el unknown
-
1998
- 1998-05-13 US US09/076,845 patent/US5973150A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-29 CN CNB981166601A patent/CN1136200C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-29 CN CNB98116661XA patent/CN1136201C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-02 HK HK99103799A patent/HK1018781A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-02 HK HK99103792A patent/HK1018777A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1499589B1 (fr) | Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
FR2501690A1 (fr) | Derives heterocycliques du type 1,2,4-triazole, leur preparation et leur application pharmacologique | |
FR2722788A1 (fr) | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant | |
EP0514273A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
DK169546B1 (da) | 1,2,4-triazolonderivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne | |
FR2644786A1 (fr) | Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
WO1998031669A1 (fr) | Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine comme medicaments antidepresseurs | |
JPH0665207A (ja) | ビフェニルメチル基によってn−置換されたイミダゾリン、それらの製造、およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
BG61815B1 (bg) | Фармакологично активни енантиомери | |
EP0378468B1 (fr) | Dérivés des bisarylalcènes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP1023898A1 (fr) | Cyano-indoles en tant qu' inhibiteurs de recapture de sérotonine et ligands du récepteur 5-HT2c | |
JP2856912B2 (ja) | Cns活性を示すトラゾドンのアルキル誘導体 | |
AU718075B2 (en) | Intermediates for the preparation of pharmacologically active enantiomers of triazolone compounds | |
CZ292867B6 (cs) | Způsob cyklizace anilinových derivátů | |
KR20070097419A (ko) | 아릴피페라진 유도체 및 5-에취티1에이 수용체 리간드로서그 사용 | |
JP2002522538A (ja) | N−置換アザビシクロヘプタン誘導体、ならびにその製造および使用 | |
FR2617841A1 (fr) | Nouveaux derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
EP2396334A1 (fr) | Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JP2002521362A (ja) | ウロ選択性α1−アドレノセプターブロッカーとして有用なアリルピペラジン誘導体 |