JP2009018992A - 光学活性ミルタザピンの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】効率よく光学活性ミルタザピンが製造できる方法を提供すること。
【解決手段】溶媒の存在下でミルタザピンのＲＳ混合物を光学活性酒石酸で光学分割する光学活性ミルタザピンの製造方法。より具体的には、溶媒の存在下、ミルタザピンのＲＳ混合物と光学活性酒石酸とを接触させ、光学活性ミルタザピンの塩を優先的に結晶化させることを特徴とする光学活性ミルタザピンの製造方法。かかる溶媒としては、水溶性有機溶媒と水の混合溶媒が好ましく、炭素数１〜３のアルコール溶媒と水の混合溶媒がより好ましい。
【選択図】なし

Description

本発明は、光学活性ミルタザピンの製造方法に関する。

光学活性ミルタザピンの製造方法としては、例えば、光学活性Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸を用いてミルタザピンのＲＳ混合物を光学分割する方法が知られている（特許文献１参照）。しかしながら、かかる方法では比較的高価な分割剤を用いるにもかかわらず収率が低いため、工業的に満足できる方法とはいえなかった。
特開昭５１−１２２０９３号公報

このような状況のもと、本発明者らは、ミルタザピンのＲＳ混合物を光学分割することにより、効率よく光学活性ミルタザピンを製造できる方法を提供すべく、鋭意検討した結果、分割剤として安価な光学活性酒石酸を用いれば、収率よく光学活性ミルタザピンが得られることを見出し、本発明に至った。

すなわち本発明は、溶媒の存在下でミルタザピンのＲＳ混合物を光学活性酒石酸で光学分割する光学活性ミルタザピンの製造方法を提供するものである。

本発明によれば、ミルタザピンのＲＳ混合物を収率よく光学分割することができる。また、分割剤が安価なため、コスト面でも工業的に有利である。

以下、本発明について詳細に説明する。

ミルタザピンとは、下式で示される化合物であり、Ｒ体とＳ体の２つの異性体が存在する。

本発明において、ミルタザピンのＲＳ混合物とは、ミルタザピンのＲ体とＳ体とが任意の割合で混合された混合物であることを意味し、完全ラセミ体であってもよいし、いずれかの異性体が過剰に含まれていてもよいものとする。

光学活性酒石酸は、通常、市販のものを用いることができる。コスト面から好ましくは、Ｌ−酒石酸である。

光学活性酒石酸の使用量は、ミルタザピンのＲＳ混合物に対して、通常０．５〜１．５モル倍、好ましくは０．８〜１．２モル倍の範囲である。

溶媒としては、通常、水溶性有機溶媒、水、および、それらの混合溶媒が挙げられる。水溶性有機溶媒と水の混合溶媒が好ましい。ここで、水溶性有機溶媒と水とを予め混合した混合物を混合溶媒として用いてもよいし、それらを光学分割操作中の系内で混合して用いてもよい。水溶性有機溶媒と水との混合割合は、特に限定されないが、通常、水に対して水溶性有機溶媒が１〜１００重量倍、好ましくは３〜５０重量倍の範囲である。

水溶性有機溶媒とは、水と任意の割合で均一に混合し得る有機溶媒であれば、特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシメタン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、ジオキサン、１，３−ジオキソラン等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール等のアルコール溶媒；アセトン等のケトン溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の含窒素溶媒；γ−ブチロラクトン等のラクトン溶媒；炭酸ジメチル等の炭酸エステル溶媒；が挙げられる。なかでもアルコール溶媒が好ましく、メタノールがより好ましい。

溶媒の使用量は、ミルタザピンのＲＳ混合物に対して、通常１〜５０重量倍、好ましくは５〜２０重量倍の範囲である。

本発明の光学分割は、溶媒の存在下でミルタザピンのＲＳ混合物と光学活性酒石酸とを接触させることにより実施される。溶媒とミルタザピンのＲＳ混合物と光学活性酒石酸の混合順序は特に限定されず、それらの混合物を所定の混合温度に調整した後、必要により冷却すれば、通常、光学活性ミルタザピンの塩が優先的に析出する。具体的な実施態様としては、例えば、溶媒とミルタザピンのＲＳ混合物と光学活性酒石酸とを一括混合し、得られた混合物を所定の混合温度に調整して均一の溶液を得た後に、該溶液を冷却して光学活性ミルタザピンの塩が優先的に析出させる態様；ミルタザピンのＲＳ混合物と水溶性有機溶媒とを混合し、所定の混合温度に調整した後、該混合物に光学活性酒石酸を加えて混合して均一溶液を得、そこに水を加えて混合してから、必要により該混合物を冷却して、光学活性ミルタザピンの塩が優先的に析出させる態様；等が挙げられる。かかる光学分割において、必要により、光学活性ミルタザピンの塩を種晶として用いることもできる。好ましい実施態様としては、ミルタザピンのＲＳ混合物と水溶性有機溶媒とを混合し、所定の混合温度に調整した後、該混合物に光学活性酒石酸を加えて混合して均一溶液を得、そこに水を加えて混合してから、必要により該混合物を冷却して、光学活性ミルタザピンの塩が優先的に析出させる態様が挙げられる。ここで、冷却中もしくは冷却後に、さらに水を加えてもよい。また、水を加えた段階で光学活性ミルタザピンの塩が結晶として析出する場合は、該結晶を含んだまま冷却してもよいし、該結晶を分離した後に冷却してもよいし、加熱して該結晶を溶解させた後に冷却してもよいし、冷却することなく該結晶を分離して下記の後処理を行ってもよい。

上記混合温度としては、通常３５〜１００℃、好ましくは３５〜６５℃の範囲である。上記冷却終了後の温度としては、−１０〜３０℃、好ましくは５〜３０℃の範囲である。

上記の光学分割により得られる混合物には、通常、光学活性ミルタザピンの塩が結晶として含まれており、かかる結晶を混合物から分離することにより、光学活性ミルタザピンの塩を取り出すことができる。上記の分離は、例えば、ろ過やデカンテーション等の操作により実施できる。必要により、上記の溶媒を用いて、取り出された光学活性ミルタザピンの塩を洗浄処理してもよい。さらに、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の通常の精製処理により、光学活性ミルタザピンの塩を精製してもよい。

上記の分離により得られる液相には、取り出された光学活性ミルタザピンの塩に含まれるとは逆の立体の光学活性ミルタザピンが豊富に含まれることがあり、この場合は、かかる液相に、例えば洗浄、濃縮、蒸留、晶析等の通常の後処理を施すことによって、光学活性ミルタザピンを単離してもよい。

上記の分離により取り出された光学活性ミルタザピンの塩は、光学活性ミルタザピンと光学活性酒石酸とからなり、光学活性酒石酸としてＬ−酒石酸を用いれば、塩に含まれる光学活性ミルタザピンは、通常、Ｓ体に富み、光学活性酒石酸としてＤ−酒石酸を用いれば、塩に含まれる光学活性ミルタザピンの塩は、通常、Ｒ体に富む。かかる光学活性ミルタザピンの塩は、水和物であってもよい。光学活性ミルタザピンの塩を塩基と接触させることにより、対応する光学活性ミルタザピンが得られる。

かかる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン等の第三級アミン；等が挙げられる。

光学活性ミルタザピンの塩と塩基との接触は、通常、溶媒の存在下で行われる。かかる溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；等が挙げられる。塩基の使用量は、光学活性ミルタザピンの塩に含まれる光学活性酒石酸に対し、通常０．５〜２モル倍の範囲である。

光学活性ミルタザピンの塩と塩基との接触温度は、通常０℃〜５０℃の範囲である。光学活性ミルタザピンと塩基の混合順序は特に制限されない。

光学活性ミルタザピンの塩と塩基とを接触させた後、得られた混合物に、分液、濃縮、蒸留、晶析等の通常の後処理を施すことにより、光学活性ミルタザピンを単離することができる。具体的には、例えば、得られた混合物を、必要により水および／または水と混和しない有機溶媒と混合して分液処理し、得られた有機層を濃縮処理する態様が挙げられる。再結晶やカラムクロマトグラフィー等の通常の精製処理により、光学活性ミルタザピンをさらに精製してもよい。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。

各実施例において、ミルタザピンの光学純度は、いずれも高速液体クロマトグラフィー面積百分率法にて求めた。分析条件は、以下の通りである。
＜分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，４０℃
移動層：ヘキサン／２−プロパノール（９／１）
流速：１ｍｌ／分
検出器: ＵＶ（２９０ｎｍ）
保持時間：６．３分（Ｒ−ミルタザピン）、７．４分（Ｓ−ミルタザピン）

実施例１
ミルタザピン１５．０ｇ（５６．５ｍｍｏｌ、ラセミ体）とメタノール１８０ｍＬとを混合し、得られた混合物を５０℃に加熱した。そこに、Ｌ−酒石酸８．６５ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、均一溶液を得た。そこに、同温度で水１８ｍＬを約５分間かけて滴下したところ、結晶が析出した。得られた混合液を６０℃に昇温し、大部分の結晶を溶解した後、約２２時間かけて２５℃まで冷却した。得られた混合物から、ろ過により結晶を取り出し、該結晶をメタノール−水（１０：１）２５ｍＬで洗浄した後、減圧乾燥し、白色粉末としてＳ−ミルタザピンのＬ−酒石酸塩の粗結晶１２．５ｇを得た。
上記の粗結晶１２．５ｇをメタノール６０ｍＬと混合し、該混合物を４５℃に加熱して混合したところ、結晶は完全に溶解した。そこに、水１．５ｍＬを加えて混合したところ、結晶の析出が見られた。得られた混合物を６４℃に加熱して該結晶を溶解した後、約１時間かけて４０℃まで冷却したところ、結晶が析出した。そこに、水４．５ｍＬを１時間で加えた後、約１５時間かけて２５℃まで冷却した。得られた混合物から、ろ過により結晶を取り出し、該結晶をメタノール−水（１０：１）１５ｍＬで洗浄した後、減圧乾燥し、白色粉末としてＳ−ミルタザピンのＬ−酒石酸塩の結晶１１．９ｇを得た。得られた結晶中のＳ−ミルタザピンの光学純度は１００％ｅｅであった。また、カールフィッシャー法により、該結晶の含水量は９．４重量％であった。
Ｓ−ミルタザピンのＬ−酒石酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャートを図１に示す。
δ（ｐｐｍ ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３４（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５１（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝ｃａ．１１Ｈｚ），２．８６（（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１，２Ｈｚ），２．９６（（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，５Ｈｚ），７．０９〜７．１７（４Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，２Ｈｚ）

上記で得られたＳ−ミルタザピンのＬ−酒石酸塩のうち１０．６ｇと、水酸化ナトリウム２．６ｇを水２０ｍＬに溶解させた溶液とを混合し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（２０ｍＬ×２回）。硫酸マグネシウムを用いて、得られた有機層を脱水し、脱水後の有機層を濃縮することにより、白色結晶としてＳ−ミルタザピンを６．１０ｇ得た。収率は９１％（ミルタザピン（ラセミ体）基準）であった。

参考例１
実施例１で得たＳ−ミルタザピン６．１ｇをヘプタン１５ｍＬと混合し、５０℃でＳ−ミルタザピンの結晶を溶解させた後、徐々に０〜５℃まで冷却したところ、結晶が析出した。析出した結晶を、ろ過により取得した後、該結晶をヘプタン２ｍＬで洗浄し、乾燥して、白色結晶としてＳ−ミルタザピンを５．６ｇ得た。晶析収率は９２％であった。
Ｓ−ミルタザピン結晶の物性データ：
比旋光度〔α〕Ｄ２３： ５３５°（ｃ ０．１ メタノール）
融点（３回測定）：８６．０℃，８５．８℃，８５．９℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャートを図２に、ＸＲＤデータを図３に、それぞれ示す。

参考例２
参考例１で得たＳ−ミルタザピン４．２ｇをアセトン４ｍＬに溶解させた後、４０℃で水１０ｍＬを徐々に滴下したところ、結晶が析出した。得られた混合物を４０℃で１時間撹拌した後、徐々に２５℃まで冷却した。析出した結晶を、ろ過により取得した後、該結晶を水２ｍＬで洗浄し、２５℃で減圧乾燥して、白色結晶としてＳ−ミルタザピンを４．０ｇ得た。晶析収率は９５％であった。
Ｓ−ミルタザピン結晶の物性データ：
融点（３回測定）：８４．７℃，８５．２℃，８４．２℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャートを図４に、ＸＲＤデータを図５に、それぞれ示す。

実施例２
ミルタザピン１５．０ｇ（５６．５ｍｍｏｌ、ラセミ体）とＤ−酒石酸８．６５ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）とメタノール１８０ｍＬとを混合し、得られた混合物を５０℃に加熱して撹拌し、均一溶液を得た。そこに、同温度で水１８ｍＬを約１０５分間かけて滴下したところ、結晶が析出した。得られた混合液を約１５時間かけて２５℃まで冷却した。得られた混合物から、ろ過により結晶を取り出し、該結晶をメタノール−水（１０：１）２５ｍＬで洗浄した後、減圧乾燥し、白色粉末としてＲ−ミルタザピンのＤ−酒石酸塩の粗結晶１２．８ｇを得た。得られた粗結晶中のＲ−ミルタザピンの光学純度は９７．４％ｅｅであった。
上記の粗結晶１２．８ｇをメタノール６０ｍＬと混合し、該混合物を５０℃に加熱して混合したところ、結晶は完全に溶解した。そこに、水６ｍＬを加えて混合したところ、結晶が析出した。得られた混合物を２５℃まで約２１時間かけて冷却した。得られた混合物から、ろ過により結晶を取り出し、該結晶をメタノール−水（１０：１）５ｍＬで洗浄した後、減圧乾燥し、白色粉末としてＲ−ミルタザピンのＤ−酒石酸塩の結晶１０．７ｇを得た。得られた結晶中のＲ−ミルタザピンの光学純度は１００％ｅｅであった。また、カールフィッシャー法により、該結晶の含水量は９．２重量％であった。
Ｒ−ミルタザピンのＤ−酒石酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャートを図６に示す。

光学活性ミルタザピンは、例えば、睡眠障害治療薬として利用可能であり（例えば、国際特許公開２００６／５１１１１号公報参照。）、本発明によれば、かかる化合物を収率よく、安価に製造できる。

Ｓ−ミルタザピンのＬ−酒石酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート（実施例１） Ｓ−ミルタザピンの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート（参考例１） Ｓ−ミルタザピンのＸＲＤデータ（参考例１） Ｓ−ミルタザピンの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート（参考例２） Ｓ−ミルタザピンのＸＲＤデータ（参考例２） Ｒ−ミルタザピンのＤ−酒石酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート（実施例２）

Claims (9)

1. 溶媒の存在下、ミルタザピンのＲＳ混合物を光学活性酒石酸で光学分割する光学活性ミルタザピンの製造方法。
2. 溶媒の存在下、ミルタザピンのＲＳ混合物と光学活性酒石酸とを接触させ、光学活性ミルタザピンの塩を優先的に結晶化させることを特徴とする光学活性ミルタザピンの製造方法。
3. 得られた光学活性ミルタザピンの塩を、さらに塩基と接触させる請求項２に記載の製造方法。
4. 溶媒が、水溶性有機溶媒と水の混合溶媒である請求項１または２に記載の製造方法。
5. 水溶性有機溶媒が、炭素数１〜３のアルコール溶媒である請求項４に記載の製造方法。
6. 光学活性酒石酸が、Ｌ−酒石酸であり、得られる光学活性ミルタザピンが、Ｓ−ミルタザピンである請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
7. 光学活性酒石酸と光学活性ミルタザピンとからなる塩。
8. Ｌ−酒石酸とＳ−ミルタザピンとからなる塩。
9. Ｄ−酒石酸とＲ−ミルタザピンとからなる塩。

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