BR112016016397B1 - Processo para preparar 1-alquil-3-difluorometil-5- fluoro-1h-pirazol-4-carbaldeídos ou os seus ésteres - Google Patents
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Abstract
método para preparar 1-alquil-3-difluorometil-5-fluoro-ih-pirazol-4-carbaldeídos e 1-alquil-3-difluorometil-5-fluoro-1h-pirazol-4-carboxilatos a presente invenção se refere a um novo método para preparar 1-alquil-3-difluorometil-5-fluoro-lh-pirazol-4-carbaldeídos ou os seus ésteres de fórmula (i) por meio de desalogenação redutora, começando a partir de 1-alquil-3-clorodifluorometil-5-fluoro-lh-pirazol-4-carbaldeídos ou os seus ésteres. (i)
Description
[001] A presente invenção se refere a um novo método para pre parar1-alquil-3-difluorometil-5-fluoro-1H-pirazol-4-carbaldeídos ou os seus ésteres de Fórmula (I) por meio de desalogenação redutora, começando a partir de 1-alquil-3-clorodifluorometil-5-fluoro-1H-pirazol-4- carbaldeídos ou os seus ésteres de Fórmula (II)
nas quais R1é C1-C6-alquila e R é H ou C1-C6-alcóxi.
[002] 1-Alquil-3-haloalquil-5-flúorpirazolcarbaldeídos e os seus ésteres são importantes blocos de construção para preparar ingredientes ativos de proteção de plantas, particularmente fungicidas SDHI.
[003] 1-Alquil-3-difluorometil-5-fluoro-1H-pirazol-4-carbaldeídos era até o momento tipicamente preparado em uma transformação de multiestágios começando a partir de difluorometilacetoacetato (WO 2011061205)
[004] O material de partida para esta transformação, isto é, etildi- flúoracetoacetato, é um composto bastante instável, difícil de purificar e que perde a sua qualidade durante o armazenamento. Isso faz com que a utilização deste composto, especialmente em escala industrial, difícil.
[005] A transformação de compostos pirazólicos sustentando o grupo de CF2H é uma tarefa desafiadora também, uma vez que este grupo é bastante instável sob condições ácidas e facilmente libera flu- oreto que pode danificar o vaso de reação, especialmente em uma escala técnica.
[006] Um processo para a preparação de ésteres de ácidos 1- alquil-3-fluoroalquilpirazol-carboxílicos via a redução de carboxilatos 3- clorodifluorometilpirazólicos era conhecido do WO 2012/010692. Mesmo assim, não era conhecido nem esperado que a desalogenação redutora do grupo CF2Cl poderia ocorrer em pirazóis sustentando um átomo de halogênio na posição 5 ou uma função carbaldeído na posição 4 sem efeito indesejável sobre o dito átomo de halogênio na posição 5 ou função carbaldeído na posição 4. Ao contrário, o técnico esperaria que o grupo aldeído também irá reagir pelo menos parcialmente, e/ou que o átomo de flúor na posição 5 também irá reagir pelo menos parcialmente, como é mostrado ou sugerido no WO 2013/171134 e no WO 2004/063165. De fato, o WO 2013/171134 mostra a eliminação redutora do átomo de halogênio na posição 5 de 5-cloro-1-alquil-3- difluorometilcarbaldeído, e o WO 2004/063165 descreve a remoção de um átomo de cloro em N-aril-3-metil-5-cloropirazol-carbaldeídos.
[007] Verificou-se agora, surpreendentemente, que sob as condi ções da invenção, é possível remover seletivamente um átomo de ha- logênio a partir de um grupo clorodifluorometila nos 1-alquil-3- clorodifluorometil-5-fluoro-1H-pirazol-4-carbaldeídos de Fórmula (IIa) ou 1-alquil-3-clorodifluorometil-5-fluoro-1H-pirazol-4-carboxilatos de Fórmula (IIb), sem afetar ou reduzir o átomo de flúor na posição 5, sem reduzir o grupo carbaldeído ou carboxilato na posição 4 e sem atacar o anel pirazol.
[008] Verificou-se, surpreendentemente, também que a desaloge- nação redutora de 5-Fluoro-1-alquil-3-clorodifluoroalquil-1H-pirazol-4- carbaldeídos e os seus ésteres conduz seletivamente e com alto rendimento a 1-alquil-3-difluorometil- 5-fluoro-1H-pirazol-4-carbaldeídos e os seus ésteres.
[009] Verificou-se agora que 1-alquil-3-difluorometil -5-fluoro-1H- pirazol-4-carbaldeídos ou os seus ésteres de Fórmula (I)
na qual R1é C1-C6-alquila e R é H ou C1-C6-alcóxi, podem ser obtidos reagindo 5-fluoro-1-alquil-3-clorodifluorometil -5-fluoro-1H- pirazol-4-carbaldeídos ou os seus ésteres de Fórmula (II) 
na qual R e R1são definidos como acima, por meio de hi- drogenação catalítica e opcionalmente na presença de uma base.
[010] Verificou-se agora que 1-alquil-3-difluorometil-1H-pirazol-4- carbaldeídos de Fórmula (Ia) ou 1-alquil-3-difluorometil-5-fluoro-1H- pirazol-4-carboxilatos de Fórmula (Ib)
nas quais R1é C1-C6-alquila, e R2é C1-C6-alcóxi, podem ser obtidos reagindo 5-fluoro-1-alquil-3-clorodifluorometil-5-fluoro-1H-pirazol-4- carbaldeídos de Fórmula (IIa) ou 1-alquil-3-clorodifluorometil-5-fluoro- 1H-pirazol-4-carboxilatos de Fórmula (IIb), respectivamente 
nas quais R1 , R2têm os significados definidos acima, por meio de hidrogenação catalítica e opcionalmente na presença de uma base.
[011] O método de acordo com a invenção pode ser ilustrado pe- los seguintes esquemas de Fórmulas:
nas quais R1é C1-C6-alquila, e R2é C1-C6-alcóxi.
[012] O radical R1é de preferência metila, etila, n-propila, isopro- pila, butila, pentila, particularmente de preferência metila ou etila, ainda mais preferivelmente metila. 5-fluoro-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol- 4-carbaldeído (II-1) ou os seus ésteres e 5- Fluoro-1-etil-3- difluorometil-1H-pirazol-4-carbaldeído (II-2) ou o seu éster são muito particularmente de preferência usados como material de partida.
[013] A reação é realizada na presença de hidrogênio. É possível usar hidrogênio puro ou misturas de hidrogênio e um gás inerte (até 1 : 1), tais como nitrogênio ou argônio. A reação é realizada a pressões de 1 bar a 50 bar, de preferência 1 bar a 20 bar e particularmente de preferência 2 bar a 15 bar.
[014] Para limpar o cloreto de hidrogênio formado durante a rea ção, uma base é opcionalmente adicionada. Como base adicionada, uma base inorgânica tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de mono, di ou de tri-sódio ou fosfato de tri-potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou uma base orgânica tais como trietilamina, tri- butilamina, diazabicicloundeceno (DBU), diazabiciclononeno (DBN), pi- ridina, lutidina, 2-, 3- ou 4-picolina ou diazabiciclooctano (DABCO) podem ser usada. Preferência é dada para o uso de trietilamina. 0,5 a 20 equivalentes molares, de preferência 0,5 a 5 equivalentes molares e particularmente de preferência 1 a 5 equivalentes molares da base são adicionados, com base no substrato.
[015] Na hidrogenação catalítica para reduzir o composto de Fórmula geral (II), qualquer catalisador de hidrogenação pode ser usado como catalisador. Catalisadores adequados incluem opcionalmente um ou mais metais dos grupos 8 - 10 da tabela periódica em qualquer suporte inorgânico convencional. Os exemplos incluem catalisadores de metais nobres, tais como catalisadores de rutênio, catalisadores de paládio, catalisadores de platina e catalisadores de ródio, catalisadores de níquel Raney e catalisadores de cobalto Raney e de Lindlar. Além destes catalisadores heterogêneos, as hidrogenações sobre catalisadores homogêneos também podem ser, entretanto, realizadas, por exemplo sobre o catalisador de Wilkinson. Os catalisadores relevantes podem ser usados na forma em suporte, por exemplo em carbono (carvão ou carvão ativado), óxido de alumínio, dióxido de silício, dióxido de zircónio, carbonato de cálcio ou dióxido de titânio. Os catalisadores deste tipo são conhecidos por aqueles técnicos no assunto. Os particularmente preferidos são catalisadores de paládio em suporte de carbonato de cálcio. Os catalisadores podem ser usados na forma úmida em água ou na forma seca. O catalisador utilizado é de preferência reutilizado para uma pluralidade de conversões. No método de acordo com a invenção, o catalisador é usado a uma concentração de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 % em peso, com base no halo-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbaldeído da Fórmula (II) usado. O catalisador é, de preferência, usado em uma concentração de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 % em peso.
[016] No processo de acordo com a invenção, a redução é vanta josamente realizada na presença de pelo menos um aditivo. Os aditivo típicos são, NH4OAc, Acetato de Sódio, MgF2, NH4F, AlF3, K2CO3, Borax. Especialmente K2CO3, NH4Cl, NH4F, CsF ou Borax.
[017] O tempo de reação pode ser até 20 horas, dependendo da reatividade dos reagentes, enquanto a reação pode também ser terminar mais cedo quando a conversão é completa. Preferência é dada para tempos de reação de 3-10 horas.
[018] A reação é realizada na presença de um solvente. Os sol ventes adequados são: álcoois, acetato de etila, acetato de isopropila, THF, metiltetrahidrofurano, dioxano, tolueno, hexano, heptano, pentano ou éter de petróleo. Preferência Particular é dada para o uso de metanol, etanol, DMSO, dimetilacetamida, DMF ou NMP.
[019] 5-fluoro-1-alquil-3-clorodifluoroalquil-1H-pirazol-4- carbaldeídos de Fórmula (IIa) podem ser preparados por métodos conhecidos (cf. J. Het. Chem. 1990, 27, 243, WO 2006/018725 A1, WO 2011/061205 A1, B. Hamper et al. Journal of Organic Chemistry V.57,N21,5680-6, WO 2011061205, WO2013171134 e WO2011131615).
[020] A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS PODERIAM SER REALIZADAS DE ACORDO COM O ESQUEMA A SEGUIR.
Exemplos de preparação Exemplo 1 1-metil-3-difluorometil-5-fluoro-1H-pirazol-4-carbaldeído.
[021] Em uma autoclave 10 g de 5-fluoro-3-(difluoroclorometil)-1- metil-1H-pirazol-4-carbaldeído dissolvidos em 150 mL de THF e 10 g trietilamina e 500 mg de paládio a 5 % em carbonato de cálcio foram adicionados. A autoclave foi purgada com nitrogênio e pressurizada a 15 bar com hidrogênio. A mistura de reação na autoclave foi agitada a 90 °C por 6 h. Após a filtração do catalisador, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto foi obtido como um sólido e purificado via a cristalização a partir da mistura isopropanol/água. Rendimento 7 g , ponto de fusão 68-69 °C. Exemplo 2
[022] Em uma autoclave 10 g de 5-fluoro-3-(difluoroclorometil)-1- metil-1H-pirazol-4-carbaldeído dissolvidos em 150 mL de THF e 10 g CsF e 400 mg de 150 mg Pd(OH)2 em carbono foram adicionados. A autoclave foi purgada com nitrogênio e pressurizada a 15 bar com hidrogênio. A mistura de reação na autoclave foi agitada a 90 °C por 6 h. Após a filtração do catalisador, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto foi obtido como um sólido e purificado via a cris-talização a partir da mistura isopropanol/água. Rendimento 7 g, ponto de fusão 68-69 °C. Exemplo 3 1-Metil-3-difluorometil-5-fluoro-1H-pirazol-4-carboxilato de etila
[023] Em uma autoclave 10,5 g de 1-metil-3-clorodifluorometil-5- fluoro-1H-pirazol-4-carboxilato de etila em 100 mL de THF, 6 g Carbonato de potássio e 150 mg Pd(OH)2 em suporte de carbono foram adicionados. A autoclave foi purgada com nitrogênio e pressurizada a 15 bar com hidrogênio. A mistura de reação na autoclave foi agitada a 100 °C por 6 h. Após a filtração do catalisador, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto foi obtido como um sólido e purificado via a cristalização a partir da mistura isopropanol/água. Rendimento 7,2 g.
Claims (7)
1. Processo para preparar 1-alquil-3-difluorometil-5-fluoro- 1H-pirazol-4-carbaldeídos ou os seus ésteres de Fórmula (I)
na qual R1é C1-C6-alquila e R é H ou C1-C6-alcóxi, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que 5- fluoro-1-alquil-3-clorodifluorometil-5-fluoro-1H-pirazol-4-carbaldeídos ou os seus ésteres de Fórmula (II) 
na qual R e R1são definidos como acima, são reagidos por meio de hidrogenação catalítica.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1é metila, etila, n-propila, isopropila, butila ou pentila.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1é metila ou etila.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1é metila.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a hidrogenação catalítica é feita na presença de uma base.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a base é carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de mono, di ou de tri-sódio, fosfato de tri-potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, trietilamina, tributilamina, diazabicicloundeceno (DBU), dia- zabiciclononeno (DBN), piridina, lutidina, 2-, 3- ou 4-picolina ou diaza- biciclooctano (DABCO).
7. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a base é trietilamina.
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