PL210087B1 - Sposób racemizacji (S)-pantotenianu wapnia - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób racemizacji (S)-pantotenianu wapnia do (R,S)-pantotenianu wapnia.

Kwas pantotenowy (witamina B5) pełni niezwykle ważną funkcję w organizmach żywych W naturze występuje tylko (R)-enancjomer (D-enancjomer). Pantotenian wapnia (sól wapniowa N-(D-2,4-dihydroksy-3,3-dimetylobutyrylo)-e-alaniny; prowitamina B₅) jest związkiem optycznie czynnym. Może więc występować w formie (R) (+) lub (S) (-) (D lub L). W wyniku znanych syntez chemicznych z racemicznego kwasu pantenowego (2,4-dihydroksy-3,3-dimetylobutanowego) lub jego pochodnej (pantolaktonu, 4,5-dihydro-3-hydroksy-4,4-dimetylofuran-2(3H)-onu) otrzymuje się racemiczną sól kwasu pantotenowego. W racemicznym pantotenianie tylko połowa związku jest czynna biologicznie (S)pantotenian wapnia jest balastem.

Zarówno racemiczny jak i biologicznie czynny (R)-pantotenian wapnia są produkowane według klasycznej metody odpowiednio z (R,S)- lub (R)-pantolaktonu. Po reakcji produkty: racemiczny i (R)-pantotenian wapnia wydzielane są przez krystalizację z alkoholu (metanol, etanol, izopropanol) lub z metanolu z dodatkiem wody.

Pantotenian wapnia, racemat i oba (R)- i (S)-enancjomery krystalizują w zależności od warunków krystalizacji (rozpuszczalnika, temperatury) w różnych postaciach (α, β, γ), jak również w postaci hydratów i solwatów z alkoholami i wodą oraz w postaci amorficznej Kryształy solwatów otrzymuje się w wyniku krystalizacji z roztworów wodnych niższych alkoholi, co opisano w doniesieniach literaturowych [Inagaki. M. Chem. Pharm. Bull. 1977. 25. 1001-1009].

Znanym sposobem rozdziału racematów jest rozdział przez krystalizację frakcjonującą, która jest możliwa pod warunkiem, że racemat składa się z mieszaniny kryształów poszczególnych enancjomerów W przypadku pantotenianu wapnia warunek ten spełniają np kryształy solwatu metanolowo-wodnego. Metoda wykorzystuje dużą różnicę rozpuszczalności pomiędzy racematem pantotenianu wapnia, a jego solwatami (R)- i (S)-enancjomerów *4MeOH*1H2O w roztworach metanolowo-wodnych.

Znane metody krystalizacji frakcjonowanej [Inagaki, M.; Tukamoto. H. Chem. Pharm. Bull. 1976, 24, 3097-3102; GB 1,124,619] nie są przydatne do przemysłowego wykorzystania, gdyż wymagają utrzymania bardzo rygorystycznego reżimu technologicznego i nie dają gwarancji powtarzalności.

Metoda rozdziału przez krystalizację frakcjonującą mogłaby być bardziej atrakcyjna pod względem technologicznym, gdyby można było połączyć ją z racemizacją odpadowego (S)-pantotenianu wapnia, jednak ze względu na rozkład substancji w roztworach wodnych, brak odporności termicznej, słabą rozpuszczalność enancjomerów w rozpuszczalnikach organicznych i krystalizację związku w różnych formach krystalizacyjnych, przeprowadzenie racemizacji (S)-pantotenianu wapnia jest bardzo trudne. Można w wyniku ogrzania w wodzie przeprowadzić hydrolizę pantotenianu wapnia, wydzielić β-alaninę i (S)-pantolakton, a następnie przeprowadzić racemizację tego ostatniego do (R,S)-pantolaktonu. Aby (R,S)-pantolakton zastosować ponownie do syntezy pantotenianu wapnia, należy go wydzielić i oczyścić, zwykle przez destylację. Metoda ta jest, więc uciążliwa i niesie znaczne straty obu surowców.

Z opisu patentowego DE 1,593,832 znany jest sposób racemizacji L-pantotenianu wapnia ((S)-pantotenianu wapnia) polegający na tym, że roztwór L-pantotenianu wapnia w alkoholu alifatycznym, z wytworzeniem alkoholanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w ilości 200% mol w stosunku do pantotenianu (0,1 mol Na lub Ca/0,05 mol S-PTTCa) zakwasza się kwasem solnym do pH 7, ogrzewa się w temperaturze wrzenia mieszaniny przez 3-10 godzin, przy zawartości wody w środowisku reakcji nie wyższej niż 1.5% w stosunku do L-pantotenianu wapnia. Sposobem według patentu DE można otrzymać racemiczny pantotenian wapnia z wydajnością 63-81%. Użycie dużego nadmiaru alkoholanu prowadzi do znaczącego udziału substancji odpadowych. Przydatność tej metody w procesach przemysłowych jest, więc niezadowalająca.

Celem wynalazku było opracowanie efektywnej ekonomicznie metody racemizacji (S)-pantotenianu wapnia możliwej do wykorzystania w przemysłowych procesach otrzymywania (R)-pantotenianu wapnia.

Sposób racemizacji (S)-pantotenianu wapnia według wynalazku polega na tym, ze roztwór (S)-pantotenianu wapnia ogrzewa się w bezwodnym metanolu wobec metanolanu wapnia jako katalizatora w ilości 10-13% mol, pod ciśnieniem 0,1-0,5 MPa, w temperaturze 80-120°C, po czym otrzymany (R,S)-pantotenian wapnia utrzymuje się w atmosferze gazu obojętnego w czasie 10-20 h, w temperaturze 15-25°C,

PL 210 087 B1 a nastę pnie do mieszaniny dodaje wodę do zawartości od 3 do 7%, neutralizuje się do pH 8-8,5 i wydziela się (R,S)-pantotenian wapnia.

Korzystnie racemizację prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego. Korzystnie racemizacji poddaje się (S)-pantotenian wapnia o zawartości wody mniejszej niż 0,5%.

Korzystnie proces racemizacji prowadzi się w obecności (R,S)-pantolaktonu, w ilości 2-5% w stosunku do pantotenianu wapnia.

Korzystnie w procesie racemizacji mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 80°C w ciągu 1-45 min.

Korzystnie proces racemizacji prowadzi się w czasie 1-3 h.

Korzystnie neutralizację prowadzi się za pomocą kwasu octowego.

Korzystnie (R,S)-pantotenian wapnia wydziela się przez krystalizację.

Sposób według wynalazku, w odróżnieniu od sposobu znanego ze stanu techniki, został przeprowadzony w warunkach podwyższonego ciśnienia i podwyższonej temperatury i w atmosferze gazu obojętnego. Dzięki temu możliwe było uzyskanie racemicznego pantotenianu wapnia z wydajnością powyżej 80%. Dodanie do środowiska reakcji pantolaktonu, który ułatwia rozpuszczanie, pozwoliło na podwyższenie wydajności procesu powyżej 90%. Dzięki temu metoda według wynalazku stała się atrakcyjna z punktu widzenia zastosowania w skali przemysłowej.

Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach wykonania.

P r z y k ł a d 1 - racemizacja (S)-pantotenianu wapnia bez dodatku pantolaktonu.

Ze względu na konieczność utrzymywania stężania wody i ditlenku węgla na możliwie niskim poziomie, wszystkie reakcje i operacje dotyczące racemizacji były przeprowadzane w atmosferze gazu obojętnego.

₃

160 g suchego metanolu i 0,752 g (0,018 mol) wapnia mieszano w kolbie 500 cm³ ogrzewając łagodnie do zakończenia wydzielania się wodoru, następnie utrzymywano we wrzeniu w celu doprowadzenia reakcji tworzenia metanolanu wapnia do końca Otrzymany roztwór oraz 80,4 g (0,17 mol) suchego amorficznego (.S)-PTTCa (zaw. wody <0,5%) ogrzewano w 500 cm³ reaktorze ciśnieniowym w temperaturze 105-108°C (0,30-0,32 MPa) przez 1,5 h. Zawartość reaktora ciś nieniowego, po ochł odzeniu w atmosferze argonu, przeniesiono do kolby okrągłodennej i mieszano przez noc. Następnie dodano wodę do zawartości 3,5%, zneutralizowano do pH 8-9 kwasem octowym (ok. 1,6 cm³ i mieszano z węglem aktywnym (0,5%/PTTCa) przez 20 min. Po przefiltrowaniu. klarowny roztwór ochłodzono do 3°C, zaszczepiono kryształami solwatu 0,55 g (0,001 mol) (R,S)-PTTCa i po dalszym schłodzeniu przeprowadzono krystalizację w -13°C przez 12 h. Osad odfiltrowano i wysuszono w temperaturze pokojowej pod obniżonym ciśnieniem (20 hPa) przez 4 h. Otrzymano 86,8 g solwatu metanolowo-wodnego (R,S)-pantotenianu wapnia (straty suszenia 20,7%, 0,145 mol, wydajność 85,0%).

P r z y k ł a d 2 - racemizacja (S)-PTTCa z dodatkiem pantolaktonu

Ze względu na konieczność utrzymywania stężania wody i ditlenku węgla na możliwie niskim poziomie, wszystkie reakcje i operacje dotyczące racemizacji były przeprowadzane w atmosferze gazu obojętnego.

₃

160 g suchego metanolu i 0,752 g (0,018 mol) wapnia mieszano w kolbie 500 cm³ ogrzewając łagodnie do zakończenia wydzielania się wodoru, następnie utrzymywano we wrzeniu w celu doprowadzenia reakcji tworzenia metanolanu wapnia do końca Otrzymany roztwór oraz 80,4 g (0,17 mol) suchego amorficznego (S)-PTTCa (zaw. wody <0,5%) i 3,51 g (0,007) (R,S)-pantolaktonu ogrzewano w 500 cm³ reaktorze ciś nieniowym w temperaturze 105-108°C (0,30-0,32 MPa) przez 1,5 h. Zawartość reaktora ciśnieniowego, po ochłodzeniu w atmosferze argonu, przeniesiono do kolby okrągłodennej i mieszano przez noc. Następnie dodano wodę do zawartości 3,5%, zneutralizowano do pH 8-9 kwasem octowym (ok 1,6 cm³ i mieszano z węglem aktywnym (0,5%/PTTCa) przez 20 min. Po przefiltrowaniu, klarowny roztwór ochłodzono do 3°C, zaszczepiono kryształami solwatu 0,55 g (0,001 mol) (R,S)-PTTCa i po dalszym schłodzeniu przeprowadzono krystalizację w -13°C przez 12 h. Osad odfiltrowano i wysuszono w temperaturze pokojowej pod obniżonym ciśnieniem (20 hPa) przez 4 h. Otrzymano 94,13 g solwatu metanolowo-wodnego (R,S)-pantotenianu wapnia (straty suszenia 20,3%, 0,158 mol, wydajność 93,3%).

Claims (7)

1. Sposób racemizacji (S)-pantotenianu wapnia, w bezwodnym metanolu, wobec metanolanu wapnia jako katalizatora, znamienny tym, że proces racemizacji prowadzi się w atmosferze gazu

PL 210 087 B1 obojętnego, pod ciśnieniem 0,1-0,5 MPa, w temperaturze 80-120°C, zaś metanolan wapnia stosuje się w ilości 10-13% mol, po czym otrzymany (R,S)-pantotenian wapnia utrzymuje się w atmosferze gazu obojętnego w czasie 10-20 h, w temperaturze 15-25°C, a następnie do mieszaniny dodaje wodę do zawartości do 3-7%, neutralizuje się do pH 8-8,5 i wydziela się (R,S)-pantotenian wapnia.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że racemizacji poddaje się (S)-pantotenian wapnia o zawartości wody mniejszej niż 0,5%.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces racemizacji prowadzi się w obecności (R,S)-pantolaktonu, w ilości 2-5% w stosunku do (S)-pantotenianu wapnia.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w procesie racemizacji mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 80°C w ciągu 1-45 min.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces racemizacji prowadzi się w czasie 1-3 h.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że neutralizację prowadzi się za pomocą kwasu octowego.

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że (R,S)-pantotenian wapnia wydziela się przez krystalizację.