PL210086B1 - Sposób otrzymywania (R)-pantotenianu wapnia - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania (R)-pantotenianu wapnia, przydatny do wykorzystania przemysłowego.

Kwas pantotenowy (witamina B5) pełni niezwykle ważną funkcję w organizmach żywych. W naturze występuje tylko (R)-enancjomer (D-enancjomer). Pantotenian wapnia (sól wapniowa N-(D-2,4-dihydroksy-3,3-dimetylobutyrylo)-e-alaniny; prowitamina B₅) jest związkiem optycznie czynnym. Może więc występować w formie (R) (+) lub (S) (-) (D lub L). W wyniku znanych syntez chemicznych z racemicznego kwasu pantenowego (2,4-dihydroksy-3,3-dimetylobutanowego) lub jego pochodnej (pantolaktonu, 4,5-dihydro-3-hydroksy-4,4-dimetylofuran-2(3H)-onu) otrzymuje się racemiczną sól kwasu pantotenowego w racemicznym pantotenianie tylko połowa związku jest czynna biologicznie (S)-pantotenian wapnia jest balastem.

Zarówno racemiczny jak i biologicznie czynny (R)-pantotenian wapnia są produkowane według klasycznej metody odpowiednio z (R,S)- lub (R)-pantolaktonu. Po reakcji produkty; racemiczny i (R)-pantotenian wapnia wydzielane są przez krystalizację z alkoholu (metanol, etanol, izopropanol) lub z metanolu z dodatkiem wody.

Pantotenian wapnia, racemat i oba (R)- i (S)-enancjomery krystalizują w zależności od warunków krystalizacji (rozpuszczalnika, temperatury) w różnych postaciach (α, β, γ), jak również w postaci hydratów i solwatów z alkoholami i wodą oraz w postaci amorficznej. Kryształy solwatów otrzymuje się w wyniku krystalizacji z roztworów wodnych niższych alkoholi, co opisano w doniesieniach literaturowych [Inagaki. M. Chem Pharm. Bull. 1977 25, 1001-1009].

Znanym sposobem rozdziału racematów jest rozdział przez krystalizację frakcjonującą, która jest możliwa pod warunkiem, że racemat składa się z mieszaniny kryształów poszczególnych enancjomerów. W przypadku pantotenianu wapnia warunek ten spełniają np. kryształy solwatu metanolowo-wodnego. Metoda wykorzystuje dużą różnicę rozpuszczalności pomiędzy racematem pantotenianu wapnia, a jego solwatami (R)- i (S)-enancjomerów *4MeOH*1H2O w roztworach metanolowowodnych. Nasycony roztwór racematu jest roztworem przesyconym dla enancjomeru. W doniesieniach literaturowych [Inagaki, M, Tukamoto, H. Chem. Pharm. Bull. 1976, 2-7, 3097-3102; GB 1,124,619] jako rozpuszczalnik rozdziału enancjomerów stosowano metanol 98% i 95% (z dodatkiem wody), a proces prowadzono w temperaturze 9-10°C. Stosowano 20-35%) roztwory racemicznego pantotenianu wapnia w 98% metanolu i zawartości wody w układzie krystalizacyjnym 1-3%. Jako zaszczepkę stosowano kryształy (R)- lub (S)-enancjomeru *4MeOH*1H2O, w ilości 0,5% w stosunku do racemicznego pantotenianu w układzie krystalizacyjnym. Opisana metoda wymaga utrzymania bardzo rygorystycznego reżimu technologicznego i nie daje gwarancji powtarzalności. Sprawdzono, że nawet w warunkach laboratoryjnych otrzymywane kryształy (R)-enancjomeru często nie spełniały wymagań czystości optycznej, zawierały również (S)-enancjomer, zaś czysty optycznie produkt można było otrzymać z wydajnością około 15%. Obserwowano, że szybkość krystalizacji była tak duża, że nieodfiltrowany w porę produkt w bardzo krótkim czasie tracił czystość optyczną. W celu otrzymania dobrego jakościowo produktu niezbędne były dodatkowe operacje związane z rekrystalizacją (rozpuszczenie, krystalizacja, filtracja, suszenie). Wprowadzenie wyżej opisanej metody do praktyki przemysłowej jest, więc praktycznie niemożliwe

Metoda rozdziału przez krystalizację frakcjonującą mogłaby być bardziej atrakcyjna pod względem technologicznym, gdyby można było połączyć ją z racemizacją odpadowego (S)-pantotenianu wapnia, jednak ze względu na rozkład substancji w roztworach wodnych, brak odporności termicznej, słabą rozpuszczalność enancjomerów w rozpuszczalnikach organicznych i krystalizację związku w różnych formach krystalizacyjnych, przeprowadzenie racemizacji (S)-pantotenianu wapnia jest bardzo trudne. Można w wyniku ogrzania w wodzie przeprowadzić hydrolizę pantotenianu wapnia, wydzielić β-alaninę i (S)-pantolakton, a następnie przeprowadzić racemizację tego ostatniego do (R,S)-pantolaktonu Aby (R,S)-pantolakton zastosować ponownie do syntezy pantotenianu wapnia, należy go wydzielić i oczyścić, zwykle przez destylację. Metoda ta jest, więc uciążliwa i niesie znaczne straty obu surowców.

Z opisu patentowego DE 1.593,832 znany jest sposób racemizacji L-pantotenianu wapnia (S-pantotenianu wapnia) polegający na tym, że roztwór L-pantotenianu wapnia w alkoholu alifatycznym, z dodatkiem alkoholanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, ogrzewa się w temperaturze wrzenia mieszaniny, przy zawartości wody w środowisku reakcji nie wyższej niż 1,5% w stosunku do L-pantotenianu wapnia. Sposobem według patentu DE można otrzymać racemiczny pantotenian wapnia

PL 210 086 B1 z wydajnością nieprzekraczająca 80%. Z punktu widzenia przydatności tej metody w procesach przemysłowych jest to wydajność niezadowalająca.

Wyżej wymienione sposoby rozdziału racematu przez krystalizację frakcjonującą z racemizacją nie stanowią możliwej do wykorzystania przemysłowego metody otrzymywania (R)-pantotenianu wapnia.

Celem wynalazku było opracowanie bezpiecznego i powtarzalnego procesu otrzymywania (R)-pantotenianu wapnia przez krystalizację frakcjonującą, z wykorzystaniem racemizacji Ważne jest dobranie takich warunków, aby związek nie ulegał przemianom krystalicznym, nie ulegał rozpadowi i zapewniona była odpowiednia szybkość krystalizacji i racemizacji.

Sposób otrzymywania (R)-pantotenianu wapnia z (R,S)-pantotenianu wapnia przez krystalizację trakcjonującą z racemizacją (S)-pantotenianu wapnia według wynalazku polega na tym, że z roztworu metanolowo-wodnego (R,S)-pantotenianu wapnia o stężeniu 28-31% i zawartości wody 20-30% prowadzi się naprzemiennie krystalizację (R)- i (S)-pantotenianu wapnia w temperaturze od 5 do 15°C, po zaszczepieniu porcją zmikronizowanych zaszczepek solwatu (R)- lub (S)-enancjomeru *4MeOH*1H2O w iloś ci od 0,1% do 1% w stosunku do pantotenianu wapnia, w temperaturze od 5 do 15°C, do osiągnięcia skręcalności obserwowanej roztworu o wartości 1,4-1,7° przeciwnej co do znaku do skręcalności zaszczepek, oddziela się kryształy enancjomeru (R)- lub (S)-pantotenianu wapnia, dodaje się (R,S)-pantotenian wapnia w ilości uzupełniającej wykrystalizowany (R)-pantotenian wapnia do zawartości nie większej niż 31% i zawartości wody 20-30% i powtarza się kolejno cykle zaszczepiania, krystalizacji i wydzielania enancjomerów, przy czym wydzielony (S)-pantotenian wapnia kieruje się do racemizacji, a następnie zawraca się do krystalizacji.

Korzystnie zaszczepkę wprowadza się, jako zawiesinę w metanolu.

Korzystnie stosuje się zaszczepkę o średniej wielkości kryształów 2-10 μm.

Korzystnie racemizację (S)-pantotenianu wapnia prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, w bezwodnym metanolu wobec metanolanu wapnia jako katalizatora w ilości 10-13% mol, pod ciśnieniem 0,1-0,5 MPa, w temperaturze 80-120°C, po czym otrzymany (R,S)-pantotenian wapnia utrzymuje się w atmosferze gazu obojętnego w czasie 10-20 h, w temperaturze 15-25°C, a następnie do mieszaniny dodaje wodę do zawartości od 3 do 7°, neutralizuje się do pH 8-8,5 i wydziela się (R,S)-pantotenian wapnia.

Korzystnie racemizacji poddaje się (S)-pantotenian wapnia o zawartości wody mniejszej niż 0,5%.

Korzystnie proces racemizacji prowadzi się w obecności (R,S)-pantolaktonu, w ilości 2-5% w stosunku do pantotenianu wapnia.

Korzystnie w procesie racemizacji mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 80°C w ciągu 1-45 min.

Korzystnie proces racemizacji prowadzi się w czasie 1-3 h.

Korzystnie neutralizację prowadzi się za pomocą kwasu octowego.

Korzystnie (R,S)-pantotenian wapnia wydziela się przez krystalizację.

Krystalizację prowadzono przy pomiarze kąta skręcania płaszczyzny polaryzacji światła (skręcalność obserwowana) A0 roztworu macierzystego w polarymetrze, przy zastosowaniu światła lampy sodowej 589 nm.

Optymalne warunki otrzymywania (R)-, lub (S)-enancjomeru z maksymalną wydajnością i czystością obejmują: stężenie PTTCa w układzie krystalizacyjnym 28-31°C, stężenie wody w układzie krystalizacyjnym 23-26%, temperatura 7-9°C W takich warunkach osiągnięto wydajność krystalizacji czystego optycznie (ee>97%) produktu 26-33% (w jednym cyklu). Uzupełnienie procesu krystalizacji frakcjonującej o racemizację (S)-pantotenianu wapnia w metanolu wobec metanolanu wapnia z wydajnością 87-94% (z dodatkiem pantolaktonu) lub 82-90% (bez dodatku pantolaktonu) i ponowne wprowadzenie tak otrzymanego (R,S)-pantotenianu wapnia do krystalizacji frakcjonującej pozwoliło na znaczące podwyższenie wydajności procesu: do 83% (po 13 cyklach krystalizacji (R)- i (S)-enancjomeru oraz zawrotach po racemizacji (S)-enancjomeru).

Tak prowadzony proces zapewnia stabilność układu i bezpieczną filtrację produktu bez ograniczeń czasowych, dzięki czemu może być zrealizowany w warunkach przemysłowych. Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach wykonania.

P r z y k ł a d 1 - otrzymywanie (R-PTTCa) z (R,S)-PTTCa przez krystalizację

W reaktorze 2 dm³ umieszczono 232,0 g wody, 350,0 g metanolu i PTTCa (300,0 g, 0,629 mol, 15% (R)-PTTCa i 85% (R,S)-PTTCa, ok. α0 +1,4°). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 35°C przez 10-15 min, do rozpuszczenia się pantotenianu wapnia Nierozpuszczoną substancję odfiltrowano, przemyto dwiema porcjami metanolu (40 cm³ 31,6 g) i przemywki dołączono do roztworu macierzystego. Otrzymano 982 g roztworu (zawartość PTTCa 29,7%, zawartość wody 24,0%,), który schłodzono do

PL 210 086 B1

8°C mieszając (300 min^-1) i zaszczepiono zawiesiną zmikronizowanego solwatu (R)-PTTCa (1,5 g, 0,003 mol) w 3 g metanolu rozpoczynając krystalizację (R)-PTTCa. Monitorowano przebieg krystalizacji oznaczając kąt skręcania płaszczyzny polaryzacji (skręcalność obserwowana) α0 ługów macierzystych. Po 175 min osiągnięto kąt α0 -1,51°, otrzymany osad odfiltrowano, przemyto dwiema porcjami (40 cm³ 31,6 g) zimnego metanolu i wysuszono w temperaturze od 20 do 80°C pod obniżonym ciśnieniem (20 hPa) przez 8 h. Otrzymano 81,7 g (0,17 mol) czystego (R)-pantotenianu wapnia ([a]D) +27,0°). Przemywki zatężono i połączono z filtratem roztworu macierzystego otrzymując 869 g roztworu (zawartość PTTCa 25,1%, zawartość wody 25,6%, α0 -1,42°).

P r z y k ł a d 2 - otrzymywanie (R)-PTTCa z (R,S)-PTTCa przez krystalizację frakcjonującą z racemizacją (S)-PTTCa bez dodatku pantolaktonu

Pierwszy stopień krystalizacji z (R,S)-PTTCa i wydzielenie (R)-PTTCa przeprowadzono jak w przykładzie 1.

W drugim stopniu krystalizacji, w reaktorze 2 dm³ do ługów macierzystych z poprzedniego cyklu dodawano (R,S)-PTTCa (ok. 89,0 g, 0,187 mol). Zawiesinę ogrzewano w temperaturze 35°C, przez 10-15 min (do rozpuszczenia się pantotenianu wapnia) i oczyszczono przez filtrację jak w przykładzie 1. Otrzymano 986 g roztworu (zawartość PTTCa 30,2%, zawartość wody 26,1%, α0 -1,22°), który schłodzono do 8°C mieszając (300 min^-1), zaszczepiono zawiesiną zmikronizowanego solwatu (S)-PTTCa (2,4 g, 0,005 mol) w 4,8 g metanolu i prowadzono krystalizację (S)-PTTCa, aż do osiągnięcia kąta α0 ługów macierzystych (skręcalność obserwowana) α0 +1,5°. Otrzymany osad odfiltrowano, przemyto dwiema porcjami (40 cm³ 31,6 g) zimnego metanolu i wysuszono jak w przykładzie 1. Otrzymano 80,4 g (0,17 mol) czystego (S)-pantotenianu wapnia (([a]D) -26,5°). Przemywki zatężono i połączono z filtratem roztworu macierzystego otrzymując 853 g roztworu (zawartość PTTCa 25,8%, zawartość wody 26,1%, α0 +1,46°)

Racemizacją (S)-PTTCa (bez dodatku pantolaktonu)

Ze względu na konieczność utrzymywania stężania wody i ditlenku węgla na możliwie niskim poziomie, wszystkie reakcje i operacje dotyczące racemizacji były przeprowadzane w atmosferze gazu obojętnego.

₃

160 g suchego metanolu i 0,752 g (0,018 mol) wapnia mieszano w kolbie 500 cm³ ogrzewając łagodnie do zakończenia wydzielania się wodoru, następnie utrzymywano we wrzeniu w celu doprowadzenia reakcji tworzenia metanolanu wapnia do końca. Otrzymany roztwór oraz otrzymane z krystalizacji 80,4 g (0,17 mol) suchego amorficznego (S)-PTTCa (zaw. wody <0,5%) ogrzewano w 500 cm³ reaktorze ciśnieniowym w temperaturze 105-108°C (0,30-0,32 MPa) przez 1,5 h. Zawartość reaktora ciśnieniowego, po ochłodzeniu w atmosferze argonu, przeniesiono do kolby okrągłodennej i mieszano przez noc Następnie dodano wodę do zawartości 3,5%, zneutralizowano do pH 8-9 kwasem octowym (ok 1,6 cm³) i mieszano z węglem aktywnym (0,5%/PTTCa) przez 20 min. Po przefiltrowaniu, klarowny roztwór ochłodzono do 3°C, zaszczepiono kryształami solwatu 0,55 g (0,001 mol) (R,S)-PTTCa i po dalszym schłodzeniu przeprowadzono krystalizację w -13°C przez 12 h. Osad odfiltrowano i wysuszono w temperaturze pokojowej pod obniżonym ciśnieniem (20 hPa) przez 4 h. Otrzymano 86,8 g solwatu metanolowo-wodnego (R,S)-pantotenianu wapnia (straty suszenia 20,7%, 0,145 mol, wydajność 85,0%), który został użyty do rozdziału enancjomerów przez krystalizację frakcjonującą.

Cykle rozpuszczania-krystalizacji powtórzono trzynastokrotnie naprzemiennie zaszczepiając odpowiednim enancjomerem PTTCa, otrzymując (R)-PTTCa w każdym nieparzystym i (S)-PTTCa w każdym parzystym cyklu, który po przeprowadzeniu racemizacji był zawracany do krystalizacji razem z (R,S)-PTTCa, metanolem i wodą w takich ilościach aby zapewnie stałe stężenia PTTCa, metanolu i wody w węźle krystalizacji. Kolejne oznaczania w ługach macierzystych α0, oraz zawartości wody i pantotenianu wapnia są potrzebne do właściwego powtarzalnego przeprowadzenia procesu tzn. do określenia ilości (R,S)-PTTCa. metanolu i wody, które dodawano w każdym cyklu w celu utrzymania wielkości monitorowanych w bezpiecznym zakresie i otrzymania produktu właściwej czystości optycznej Razem do krystalizacji wprowadzono 1327,6 g (2,79 mol) (R,S)-PTTCa Otrzymano 1062,1 g (2,23 mol) (R)-PTTCa (wydajność 80%) o czystości optycznej ee 97,1%.

P r z y k ł a d 3 - otrzymywanie (R)-PTTCa z (R,S)-PTTCa przez krystalizację frakcjonującą z racemizacją (S)-PTTCa z dodatkiem pantolaktonu

Pierwszy stopień krystalizacji (R,S)-PTTCa i wydzielenie (R)-PTTCa przeprowadzono jak w przykładzie 1.

Drugi stopień krystalizacji (R,S)-PTTCa i wydzielenie (S)-PTTCa przeprowadzono jak w przykładzie 2.

PL 210 086 B1

Racemizacja (S)-PTTCa (z dodatkiem pantolaktonu)

Ze względu na konieczność utrzymywania stężania wody i ditlenku węgla na możliwie niskim poziomie, wszystkie reakcje i operacje dotyczące racemizacji były przeprowadzane w atmosferze gazu obojętnego.

₃

160 g suchego metanolu i 0,752 g (0,018 mol) wapnia mieszano w kolbie 500 cm³ ogrzewając łagodnie do zakończenia wydzielania się wodom, następnie utrzymywano we wrzeniu w celu doprowadzenia reakcji tworzenia metanolanu wapnia do końca. Otrzymany roztwór oraz otrzymane z krystalizacji 80,4 g (0,17 mol) suchego amorficznego (S)-PTTCa (zaw. wody - 0,5%) i 3,51 g (0,007) (R,S)-pantolaktonu ogrzewano w 500 cm³ reaktorze ciśnieniowym w temperaturze 105'-108°C (0,30-0,32 MPa) przez 1,5 h. Zawartość reaktora ciśnieniowego, po ochłodzeniu w atmosferze argonu, przeniesiono do kolby okrągłodennej i mieszano przez noc. Następnie dodano wodę do zawartości 3,5%, zneutralizowano do pH 8-9 kwasem octowym (ok. 1,6 cm³) i mieszano z węglem aktywnym (0,5%/PTTCa) przez 20 min. Po przefiltrowaniu, klarowny roztwór ochłodzono do 3°C, zaszczepiono kryształami solwatu 0,55 g (0,001 mol) (R,S)-PTTCa i po dalszym schłodzeniu przeprowadzono krystalizację w -13°C przez 12 h Osad odfiltrowano i wysuszono w temperaturze pokojowej pod obniżonym ciśnieniem (20 hPa) przez 4 h. Otrzymano 94,13 g solwatu metanolowo-wodnego (R,S)-pantotenianu wapnia (straty suszenia 20,3%, 0,158 mol, wydajność 93,3%), który został użyty do rozdziału enancjomerów przez krystalizację frakcjonującą.

Cykle rozpuszczania-krystalizacji powtórzono trzynastokrotnie naprzemiennie zaszczepiając odpowiednim enancjomerem PTTCa, otrzymując (R)-PTTCa w każdym nieparzystym i (S)-PTTCa w każdym parzystym cyklu, który po przeprowadzeniu racemizacji był zawracany do krystalizacji razem z (R,S)-PTTCa, metanolem i wodą w takich ilościach aby zapewnić stałe stężenia PTTCa, metanolu i wody w węźle krystalizacji. Kolejne oznaczania w ługach macierzystych α0, oraz zawartości wody i pantotenianu wapnia są potrzebne do właściwego powtarzalnego przeprowadzenia procesu tzn. do określenia ilości (R,S)-PTTCa, metanolu i wody, które dodawano w każdym cyklu w celu utrzymania wielkości monitorowanych w bezpiecznym zakresie i otrzymania produktu właściwej czystości optycznej Razem do krystalizacji wprowadzono 1279,6 g (2,69 mol) (R,S)-PTTCa. Otrzymano 1062,1 g (2,23 mol) (R)-PTTCa (wydajność 83%) o czystości optycznej ee 97,1%.

Claims (10)

1. Sposób otrzymywania (R)-pantotenianu wapnia z (R,S)-pantotenianu wapnia przez krystalizację frakcjonującą z racemizacją (S)-pantotenianu wapnia, z roztworu metanolowo-wodnego, z zastosowaniem zaszczepki z solwatu metanolowo-wodnego (R)- lub (S)-pantotenianu wapnia, znamienny tym, że z roztworu metanolowo-wodnego (R,S)-pantotenianu wapnia o stężeniu 28-31% i zawartoś ci wody 20-30% prowadzi się naprzemiennie krystalizację (R )- i (S )-pantotenianu wapnia w temperaturze 5-15°C, po zaszczepieniu porcją zmikronizowanych zaszczepek w iloś ci 0,1-1,0% w stosunku do (R,S)-pantotenianu wapnia, w temperaturze 5-15°C, do osiągnięcia skręcalności roztworu o wartości 1,4-1,7° przeciwnej co do znaku skręcalności zaszczepek, oddziela się kryształy enancjomeru (R)- lub (S)-pantotenianu wapnia, dodaje się (R,S)-pantotenian wapnia w ilości uzupełniającej wykrystalizowany (R)-pantotenian wapnia do zawartości nie większej niż 31%, wodę do zawartości nie większej niż 30% i powtarza się kolejno cykle zaszczepiania, krystalizacji i wydzielania enancjomerów, przy czym wydzielony (S)-pantotenian wapnia kieruje się do racemizacji, a następnie zawraca się do krystalizacji.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się zaszczepkę o średniej wielkości kryształów 2-10 μm.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zaszczepkę wprowadza się, jako zawiesinę w metanolu.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że racemizację (S)-pantotenianu wapnia prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, w bezwodnym metanolu, wobec metanolanu wapnia jako katalizatora w ilości 10-13% mol, pod ciśnieniem 0,1-0,5 MPa, w temperaturze 80-120°C, po czym otrzymany (R,S)-pantotenian wapnia utrzymuje się w atmosferze gazu obojętnego w czasie 10-20 h. w temperaturze 15-25°C, a następnie do mieszaniny dodaje wodę do zawartości 3-7%, neutralizuje się do pH 8-8,5 i wydziela się (R,S)-pantotenian wapnia.

PL 210 086 B1

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że racemizacji poddaje się (S)-pantotenian wapnia o zawartości wody mniejszej niż 0,5%.

6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że proces racemizacji prowadzi się w obecności (R,S)-pantolaktonu, w ilości 2-5% w stosunku do (S)-pantotenianu wapnia.

7. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w procesie racemizacji mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 80°C w ciągu 1-45 min.

8. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że proces racemizacji prowadzi się w czasie 1-3 h.

9. Sposób według zastrz 4, znamienny tym, że neutralizację prowadzi się za pomocą kwasu octowego.

10. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że (R,S)-pantotenian wapnia wydziela się przez krystalizację.