CA2273012A1 - Procede de dedoublement de composes 1-amino-alcan-2-ol - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un procédé de dédoublement des composés 1-amino-alcan-2-ol de la formule générale (I) dans laquelle R peut représenter une grande variété de groupements alkyles mettant en oeuvre comme agent de dédoublement l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-Leucine.

Description

PROCÉDÉ DE DÉDOUBLEMENT DE COMPOSÉS 1-AMINO-ALCAN-2-OL.
La présente invention concerne un procédé de dédoublement de composés 1-amino-alcan-2-ol de formule générale .
OH
R~NH2 ( I ) dans laquelle le radical R peut représenter une grande variété de groupements alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, comprenant jusqu'à de l'ordre de à 25 atomes de carbone et de préférence de 1 à 15 atomes de carbone. Ces groupements peuvent comporter éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons, un ou plusieurs hétéroatomes comme l'oxygène ou le soufre, dès 15 lors que ceux-ci se trouvent séparés du carbone asymétrique par au moins un chaînon carboné et n'enlève pas au radical R son caractère aliphatique. Ces groupements peuvent être aussi subsitués par un ou plusieurs atomes d'halogène comme le chlore ou des 20 radicaux alkoxy inférieurs Gommes les radicaux méthoxy ou éthoxy.
D'un point de vue industriel, la résolution de composés chiraux (~) est dans la plupart des cas une alternative avantageuse à la synthèse asymétrique de l'un des énantiomères.
Dans le cas des composés de formule (I), la résolution par le biais de la cristallisation peut être réalisée par plusieurs méthodes lorsque R est un groupe aryle (1, 2). Des synthèses de composés de formules (I), dans lesquels R est un groupe alkyle, à partir de réactifs chiraux ont également été décrites (3 à 11) .
Ces synthèses ne représentent pas une méthode générale mais sont définies au cas par cas, et à ce jour, les résolutions fondées sur une cristallisation

2 PCT/FR97/02158 diastéréoisomérique ou une cristallisation préférentielle n'ont pas reçu de solution satisfaisante (12 à 18).
La présente invention vise précisément à
offrir un procédé de résolution de sels par cristallisation sélective, facile à mettre en oeuvre, reproductible et permettant d'accéder aux deux énantiomères avec une grande pureté énantiomérique éventuellement supérieure à 99 %.
Ce but est atteint grâce à la formation de sels d'1-amino-alcan-2-ols répondant à la formule génërale suivante .
~X -, RCHOH-CH2-NH3 +~
avec X réalisant des couples de diastéréoisomères de solubilité différentes, ou avec X
réalisant un conglomérat.
Plus particulièrement, l'invention est fondée sur l'utilisation d'un agent chiral simple et très sélectif, qui présente aussi l'avantage d'être facile à préparer et aisément récupéré à l'issue du procédé. Cet agent chiral est l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine.
Ainsi, lorsque X, dans la formule ci-dessus, est l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine, on réalise des couples de diastéréoisomères de solubilités différentes.
Selon un autre aspect de l'invention, lorsque X, dans la formule ci-dessus, est l'acide transcinnamique, on réalise, dans certains cas, un conglomérat.
Le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes .
a) à dissoudre un composé de formule (I) sous forme racémique et l'un des énantiomères R ou S de

3 PCTIFR97/02158 1a N-tosyl-leucine, ci-après désigné TOSLEU, dans de l'alcool pur, dans des proportions adéquates, puis b) à isoler par tout moyen approprié le sel diastéroisomère du composé de formule (I) sous forme cristallisée.
Un moyen approprié pour isoler le sel diastéroisomère du composé de formule (I) obtenu à
l'étape (b) consiste en une filtration et/ou une centrifugation. I1 convient de remarquer que le sel diastéroisomère du composé de formule (I) et de l'agent de dédoublement qui est obtenu à l'étape (b) est le moins soluble.
]5 Avantageusement, à l'étape (a) du procédé
précédent on dissout environ 1 équivalent molaire d'agent de résolution pour une mole de composé de formule (I) à dédoubler.
Selon l'énantiomère du composé 1-amino-alcan-2-ol de formule (I) désiré, l'énantiomère R ou S
de la N-tosyl-leucine est mis en oeuvre. Dans les exemples de l'invention donnés ci-après, on a choisi arbitrairement l'énantiomère S de la N-tosyl-leucine.
Un des avantages essentiels de l'invention est la possibilité de permettre la récupération très aisée de l'agent de résolution en milieu acide fort.
Le premier énantiomère du composé de formule (I) à dédoubler est obtenu aisément après l'étape (b) par l'étape (c) définie ci-dessous .
c) traitement du sel diastéroisomère isolé à
l'étape (b) pour obtenir le premier énantiomère du composé de formule (I) à dédoubler.

4 PCT/FR97/02158 Le traitement de l' étape (c) consiste, par exemple, à soumettre le sel diastéréoisomère obtenu à
l'étape (b) à une agitation en milieu basique, puis à
extraire le premier énantiomère du composé de formule (I) à dédoubler avec CHZC12.
D'autres traitements peuvent être envisagés, comme notamment l'utilisation d'autres solvants organiques d'extraction en corrélation avec le caractère hydrophile plus ou moins marqué de chaque amino-alcool.
Comme par exemple, le 1,2 dichloroéthane, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, ou le diéthyléther pour le 1-amino-3-3diméthylbutane-2-ol et le 1-amino-2-cyclohexyléthan-2-ol, qui sont les deux amino-alcools testés ci-après les moins hydrophyles.
Dans le cas où l'on souhaite obtenir le second énantiomère du composé de formule (I) à
dédoubler, le procédé de l'invention comprend l'étape (c') définie ci-dessous .
c') traitement des solutions mères résultant de l'isolement du sel diastéréoisomère de l'étape (b) pour obtenir le second énantiomère du composé de formule (I) à dédoubler.
I1 convient de remarquer que l'énantiomère récupéré à l'issue de l'étape (c') correspond au sel diastéroisomère du composé de formule (I) et de l:agent de dédoublement obtenu à l' étape (b) qui est le plus soluble.
Le traitement de l'étape (c') consiste, par exemple, à soumettre les solutions mères à une évaporation, puis à traiter le résidu résultant de l'évaporation avec une solution basique et à extraire, par exemple par CH2C12, le second énantiomère du composé
de formule (I) à dédoubler.
D'autres traitements peuvent être envisagés.
. Parmi ceux-ci, une forme de réalisation préférée du procédé de l'invention adaptée à certains des composés

5 PCT/FR97/02158 de formule (I) consiste à réaliser le cinnamate dudit second énantiomère obtenu à l'étape (c'), par addition d'environ 1 équivalent d'acide transcinnamique, puis avantageusement, à effectuer une recristallisation avec de l'éthanol.
La conversion en cinnamate est particulièrement utile pour récupérer et purifier le second énantiomère à l'issue de l'étape (c'), mais aussi pour purifier, si nécessaire, le premier énantiomère après l'étape (c).
En conséquence, le procédé de l'invention peut comprendre après l'étape (c'), une étape (d) de purification sans perte de l'excès énantiomérique par l'intermédiaire du cinnamate du second énantiomère du IS composé de formule à dédoubler.
Les Inventeurs ont en outre observé que l'addition d'acide transcinnamique après l'étape (c') conduit, pour certains composés 1-amino-alcan-2-ol, à la formation d'un conglomérat. Or, La formation d'un tel conglomérat permet .
- la récupération de l'excès énantiomérique par les méthodes de recristallisation décrite dans l'art antérieur, et également d'augmenter significativement les rendements de cette récupération et d'atteindre des niveaux de pureté énantiomérique de l'ordre de 99 ~;
- l'application des techniques de cristallisation préférentielle.
Parmi les méthodes alternées de cristallisation préférentielle connue dans l'art antérieur, on peut distinguer .
- Une méthode classique désignée SIPC pour "Seeded Isothermal Preferential Cristallization" ou S3PC
qui est décrite dans le brevet du Royaume-Uni publié
sous le No. GB-A-1197809. Cette méthode continue est

6 ~CT/FR97/02158 basée sur l'ensemencement ou la nucléation préférentielle (Eliel, Ernest L., Samuel H. Wilen; Lewis N. Mander. A Wiley-Interscience Publication. John Wiley & Sons, Inc.).
- Une méthode originale désignée AS3PC qui est décrite dans la demande de brevet PCT publiée sous le No. WO 95/08522. Cette méthode est fondée sur la croissance maîtrisée de l'un des énantiomères optiques du composé à dédoubler et ne fait appel ni à un ensemencement ni à une nucléation préférentielle.
En conséquence, dans le cas ou l'étape (d) conduit à la formation d'un conglomérat, le procédé de l'invention comprend une étape (e) de cristallisation préférentielle, avantageusement du type AS3PC.
Comme cela apparaît dans les exemples donnés ci-après, l'addition d'acide transcinnamique ne conduit pas pour tous les composés de formule (I) à la formation d'un conglomérat exploitable en cristallisation préférentielle normale et du type AS3PC. Pour certain de ces composés, comme, l'1-amino-butan-2-ol, on observe la formation d'un racémate métastable, dont la stabilité
est comparable à celle du conglomérat, mais qui ne permet pas la mise en oeuvre d'une cristallisation préférentielle.
On a représenté à la figure 1 en annexe un schéma récapitulatif du procédé de l'invention, dans lequel est indiqué les produits mis en oeuvre dans chacune des étapes a, b, c, c', d et e.
L'invention concerne en outre l'utilisation de 1 ' un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine comme agent de dédoublement d'1-amino-alcan-2-ol de formule générale .

7 PCT/FR97/02158 OH
R~NH2 t z >
dans laquelle R à la même signification que précédement.
L'invention concerne également l'utilisation du transcinnamate d'un énantiomère d'un composé 1-amino-alcan-2-ol chiral pour .
- la purification, sans perte de l'excès énantiomérique, dudit énantiomère dans un procédé de dédoublement de composés 1-amino-alcan-2-ols chiraux, - la formation d'un conglomérat permettant la récupération de l'excès énantiomérique par les méthodes de recristallisation et plus particulièrement selon les méthodes alternées de cristallisation préférentielle, avantageusement AS3PC.
L'invention concerne plus particulièrement l'application du procédé décrit précédemment et de ses variantes au dédoublement des composés du tableau I ci-après.
Tableau I
Co oss Formules Code 1-amino-propan-2-ol OH APR

1-amino-butan-2-ol OH ABU
~~ NH2 1-amino-pentan-2-ol OH APE

1-amino-3-mthylbutan-2-ol OH

1-amino-hexan-2-ol OH

8 PCT/FR97/02158 1-amino-4-mthylpentan-2-ol OH AMP

1-amino-3,3-dimthylbutan-2-ol OH

1-amino-heptan-2-ol OH AHP

1-amino-3-thylpentan-2-ol OH AEP

1-amino-2-cyclohexylthan-2-ol ~ ACE

Dans le cas du 1-amino-propan-2-ol (APR), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes:
(a) on dissout 1 équivalent d'APR et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 19ô massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau.
(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.
(c) On traite le sel avec une solution de NaOH saturée, puis le premier énantiomère de l'APR est extrait avec CHZC12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2S04 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'APR.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la cristallisation de l'étape (b) et le second

9 PCT/FR97/02158 énantiomère de l'APR est obtenu comme à l'étape (c) mais impur.
(d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol.
(e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement (AS3PC) dans une solution à 24,5% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère de l'APR. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée. Toujours à cette étape (e), on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité
égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate de l'APR.
Dans le cas du 1-amino-butan-2-ol (ABU), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes:
(a) on dissout 1 équivalent d'ABU et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 7% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau.
(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.
(c) On traite le sel avec une solution de NaOH saturée, puis le premier énantiomère de l'ABU est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que

10 PCT/FR97/02158 l'on sèche avec Na2S04 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'ABU.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de l'ABU est obtenu comme à l'étape (c) mais impur.
(d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol.
Dans le cas du 1-amino-pentan-2-ol (APE), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes:
(a) on dissout 1 équivalent d'APE et de 0,5 à 1 équivalent de 1 ' un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 15% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau.
(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.
(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère de P APE
est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec NazS04 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de P APE.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de P APE est obtenu comme à l'étape (c) mais impur.
(d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol.

(e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement (AS3PC) dans une solution à 15,1% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère de P APE. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée . Touj ours à cette étape ( e ) , on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité
égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate de P APE.
Dans le cas du 1-amino-3-méthylbutan-2-ol (AMB), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes:
(a) on dissout 1 équivalent d'AMB et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 9ô massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau.
(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.
(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère de l'AMB
est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SOq puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'AMB.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomére de l'AMB est obtenu comme à l'étape (c) mais impur.

WO 98/23559 12 PCT/FIt97/02158 (d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol.
(e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement (AS3PC) dans une solution à 15,0% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère de l'AMB. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée. Toujours à cette étape (e), on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité
égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate de l'AMB.
Dans le cas du 1-amino-hexan-2-ol (AHX), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes:
(a) on dissout 1 équivalent d'AHX et de 0,5 à 1 équivalent de 1 ' un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 12% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau.
(b) Après 4 heures d'agitation) on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.
(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère de l'AHX
est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SOç puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'AHX.

(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de l'AHX est obtenu comme à l'étape (c) mais impur.
(d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol.
(e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement (AS3PC) dans une solution à 15,0% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère de l'AHX. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée. Toujours à cette étape (e) , on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité
égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate de l'AHX.
Dans le cas du 1-amino-4-méthylpentan-2-ol (AMP), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes:
(a) on dissout 1 équivalent d'AMP et de 0,5 à 1 équivalent de l' un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 11% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau.
(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.

(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère de l'AMP
est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SOq puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'AMP.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de l'AMP est obtenu comme à l'étape (c) mais impur.
(d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol.
(e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement (AS3PC) dans une solution à 15,1% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère de l'AMP. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée . Touj ours à cette étape ( e ) , on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité
égale à celle de l'énantiomère ob tenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate de l'AMP.
Dans le cas du 1-amino-3,3-diméthylbutan-2-0l (ADB), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes:
(a) on dissout 1 équivalent d'ADB et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 9ô massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau.

(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.
(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère de l'ADB
est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2S04 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'ADB.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de l'ADB est obtenu comme à l'étape (c) mais impur, la purification pourrait être faite avec l'autre énantiomère TOSLEU.
Dans le cas du 1-amino-heptan-2-ol (AHP), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes:
(a) on dissout 1 équivalent d'AHP et de 0,5 à 1 équivalent de l' un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 9% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau.
(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.
( c ) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère de l'AHP
est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2S04 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'AHP.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de l'AHP est obtenu comme à l'étape (c) mais WO 98/23559 1 ( PCT/FR97/02158 impur, la purification pourrait être faite avec l'autre énantiomère TOSLEU.
Dans le cas du 1-amino-3-éthylpentan-2-ol (AEP), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes:
(a) on dissout 1 équivalent d'AEP et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 2% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau.
(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.
(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrëe, puis le premier énantiomère de l'AEP
est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2S04 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'AEP.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomêre de l'AEP est obtenu comme à l'étape (c) mais impur, la purification pourrait être faite avec l'autre énantiomère TOSLEU.
Dans le cas du 1-amino-2-cyclohexyléthan-2-ol (ACE), l'application du procédé de l'invention comprend plus particulièrement les étapes suivantes:
(a) on dissout 1 équivalent d'ACE et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la TOSLEU avec une concentration de l'ordre de 4â massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau.
(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.
(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère de l'ACE
est extrait avec CH2C12. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2S04 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère de l'ACE.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère de l'ACE est obtenu comme à l'étape (c) mais impur.
(d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stochiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol.
(e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement (AS3PC) dans une solution à 8,2ô massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère de l'ACE. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée. Toujours à cette étape (e), on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité
égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate de l'ACE.
La cristallisation préférentielle (AS3PC) des étapes (e) ci-dessus pourrait être remplacée par une cristallisation classique (SIPC) moins avantageuse.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent donnés à titre non limitatif et concernant la préparation d'1-amino-alcan-2-ols (~) à dédoubler et de la N-tosyl-leucine, ainsi que la mise en oeuvre du procédé de l'invention avec une étape de cristallisation préfërentielle AS3PC.
I - Préparation des 1-amino-alcan-2-ols (~).
Les aminoalcools du tableau I ont été
préparés.
Les préparations ont été réalisées grâce à
la réaction d'Henry (19) dans laquelle le rendement est compris entre 65 et 85 %, suivie d'une hydrogénation catalytique, avec les conditions suivantes .
- Pd/C dans de l'alcool sec, - P(HZ) _ 2 atm.
Les rendements sont compris entre 80~ et 85%. Tous les aminoalcools (+) et (~) ont un point de fusion compris entre 5 °C et 30 °C à l'exception de .
- ADB (Racémate . Tf - 63,8 °C ; OH -180 J/g. Enantiomère . Tf = 43,3 °C ; OH = 101 J/g).
- ACE (Racémate . Tf - 85, 7 °C ; ~H - 178 J/g. Enantiomère . Tf = 85,0 °C ; 0H = 174 J/g).
La résolution par le biais de sels diastéréoisomères des composés du Tableau I a été
réalisée conformément à l'invention avec, comme même agent de résolution, la (S)N-tosyl-leucine, désigné ci-après (S)TOSLEU.
II - Svnthèses de la (S)TOSLEU.
On mélange dans un ballon au reflux, 13,25 g de (S)leucine (0,1 mol ; Aldrich 99 %>, 29,1 g de K2C03 et 300 cc d'H20, que l'on chauffe à 65°C. Après dissolution sous agitation constante, on ajoute 21 g de WO 98/23559 19 PCT/FR97l02158 chlorure de tosyle (0,11 mol recristallisé selon la méthode de Pelletier (20)). Après 2 heures, on verse 300 cc d'eau froide. Lorsque la température de 20 °C est atteinte, on extrait le chlorure de tosyle n'ayant pas réagi avec 2 x 50 cc de CH2C12. La solution aqueuse est ensuite refroidie jusqu'à 0 °C, puis acidifiée par une solution concentrée d'HCl en excès sous agitation vigoureuse. La majeure partie de (S)TOSLEU est récupérée par filtration et la partie restante en solution aqueuse est extraite avec 2 x 50 cc de CH2C12. Les phases organiques et le solide sont rassemblés et séchés avec Na2S04. Le solvant est retiré par évaporation et le produit cristallise spontanément à 0°C. La particularité
de la méthode de purification consiste à agiter vigoureusement les cristaux dans 100 cc d'H20 pendant 24 heures (21, 22). La solution est ensuite refroidie à
6°C et le solide purifié est filtré et donne 20,8 g de (S)TOSLEU, soit un rendement de 73 ô.
III - Procédure générale de résolution d'1-amino-alcan-2-ols (~) en utilisant la (S) TOSLEU comme agent de résolution.
1) Préparation de l'énantiomëre n°1 à >Jartir du gel diastéréoisomère le moins soluble avec la (S)TOSLEU.
Une quantité de X2 mole (colonne 2 du tableau II ci-après) d'aminoalcool et un équivalent de (S)TOSLEU sont dissous par chauffage dans X3 cc d'éthanol (sec) (colonne 3 du tableau II ci-après). Le mélange est laissé 4 heures à 25 °C sous une agitation constante. La phase cristallisée est filtrée et séchée pour fournir X4 grammes du sel diastéréoisomère brut (colonne 4 du tableau II ci-après) avec une pureté
optique de X5 ~ (colonne 5 du tableau II ci-après).

La recristallisation avec l'éthanol donne un sel pur dont les caractéristiques sont dans le tableau II ci-après, où les rendements X6 sont indiqués dans la colonne 6. Le rendement théorique indiqué dans cette colonne 6 est le rendement optique.
Le sel pur est agité pendant 15 minutes dans une solution aqueuse de NaOH en excès et extrait avec du CH2C12. Les fractions organiques collectées sont séchées en utilisant du Na2S04 et le solvant est retiré par évaporation sous vide pour donner l'énantiomère dont les caractéristiques sont résumées dans le tableau II ci-après, où les rendements X7 sont indiqués dans la colonne 7.
Tableau II

CodeMasse ETOH MassepuretRendt.Rendt.O.P. Rendt.Rendt.

(g) (cc) (g) opti-(~) (~) (~) (~) (~) en en de de en d'amino sel que sel base cinna-cinna-base alcool (~) pur pure mate mate pure (nb d'q (x.)436Enant.Enant.

x103 tho. /MeOH 2 2 ) (exp. c=1 ) APR 0.390 8.3 0.87 64 59.6 26 57 31 20 (5.2) (42) (+44.1) ABU 0.305 16.6 0.61 76 72.2 51 67 43 31 (3.4) (63) (+13.3) APE 1.040 23.2 1.22 >99 62.5 49 46 38 27 (10.0) (62) (+11.4) AMB 1.124 46.7 1.87 67 59.2 42 53 31 21 (10.9) (52) (+36.6) AHX 1.494 40.4 1.84 86 61.6 48 47 44 37 (12.7) (55 (-6.1 AMP 1.024 24.4 1.22 95 65.8 55 51 55 53 (8.7) (55) (-26.0) ADB 1.000 34.2 1.14 96 63.4 57 49 -- --(8.5) (60) (+64.4) AHP 1.000 26.3 1.21 89 67.8 54 57 -- --(7.6) (60) (-8.8) AEP 1.484 193. 1.71 >99 72.6 70 57 -- --(11.3) 6 (72) (+15.1) ACE 0.547 45.3 0.57 90 62.5 57 48 54 54 (3.8) (57) (+20.8) Dans le tableau II ci-dessus .
- les colonnes 2 et 3 indiquent la procédure de résolution de l'1-amino-alcan-2-ol (~) en utilisant la (S)TOSLEU;

- les colonnes 4 à 7 indiquent les résultats pour l'énantiomère 1.
- les colonnes 8 à 10 indiquent les résultats pour l'énantiomère 2.
Le tableau III ci-dessous donne les caractéristiques du sel le moins soluble de (S)TOSLEU
avec l'énantiomère (n°1) de l'1-amino-alcan-2-ol.
A part l'AMB, l'ADB et l'AEP, tous les autres sels présentent un phénomène de polymorphisme bien caractérisé. De plus, par sa température (colonne 3) et son enthalpie (colonne 4) un autre phénomène de polymorphisme, juste avant la fusion est détecté pour l'APR et l'ACE.
Tableau III

CodeF.W. T ~H T OH (Ot) 20C/~,=436nm (amine)(trans)(trans) fusion(fusion)MeOH/c=lg/100 C J/ C J/ ml/

APR 75.11 138,8 12 166,6 61 +77.0 ABU 89.14 136,8 8 187,8 87 +66.2 APE 103.16 45,8 8 180,0 92 +57.9 AMB 103.16 - - 205,4 90 +69.8 AHX 117.19 41,0 8 181,4 94 +62.0 AMP 117.19 60,1 11 192,1 79 +51.6 ADB 117.19 - - 198,4 83 +76.8 AHP 131.22 142,5 3 172,5 87 +56.1 AEP 131.22 - - 202,5 91 +64.7 ACE 143.23 60,3 _ 211,5 96 +64.3 2) Récupération de l'énantiomère n°2 correspondant au sel diastéréoisomêre le glus soluble avec la (S)TOSLEU.
La liqueur mère résultant du produit de filtration X4 est évaporée et le résidu est traité avec un excès de solution aqueuse de NaOH. L'aminoalcool est extrait avec CH2C12 puis séché. Un équivalent d'acide transcinnamique est ajouté à la solution sèche. Le solvant est évaporé et les cristaux restant sont lavés dans 5 cc de diisopropyléther. Le cinnamate avec une pureté optique X8 (colonne 8 du tableau II ci-avant) est filtré et recristallisé avec de l'éthanol. Les rendements finaux de cinnamate pur X9 ~ et de l'aminoalcool X1o % sont donnés respectivement aux colonnes 9 et 10 du tableau II ci-avant.
3) Adaptation du procédé.
Le procédé décrit ci-dessus a été adapté
pour les composés APR et ABU de la façon suivante .
Le sel est dissout et agité dans une solution aqueuse de NaOH en excès, puis la solution est saturée avec NaOH. Une grande quantité de CH2C12 est ajoutée, sous une vigoureuse agitation, à la suspension visqueuse. Le mélange biphasique est agité pendant 24 heures et filtré sous vide. La phase organique est alors séchée avec Na2S04.
IV - Résolution par cristallisation préférentielle.
Sept des dix transcinnamates préparés dans les exemples précédents cristallisent sous la forme de conglomérat. Les caractéristiques physiques de l'énantiomère et du mélange racémique sont résumées dans le tableau IV ci-après. Dans le tableau IV . "*"
signifie qu'un polymorphisme est observé juste avant la fusion, et "**" signifie qu'un racémate métastable est observé.
Tableau IV
Code Tf(C) OHf Tf ~Hf (a)20 Type de mlange () Enant.(J/g) (C) (J/g) ~,=436; racmique Enant.P.O.=0P.O.=0c=1 MeOH

AP1~ 129,9*150 105,3*115 34.8 con lomrat ABU 147,5*160 124,5*160 20.1 conglomrat (**) APE 158,6*175 137,5*160 13.8 con lomrat AMB 155,0*121 135,2*119 29.8 conglomrat (**) AHX 154,0*162 132,7*143 12.4 conglomrat (**) WO 98/23559 23 PCT/F1t97/02158 AMP 160,8 158 139,8*149 16.0 conglomrat (c=4) ADB -- -- -- -- -- racmate AHP -- -- -- -- -- racmate AEP -- -- -- -- -- racmate ACE 181,1*132 163,8*99 23.4 conglomrat racmi ue Comme aucune solution solide n'a été
détectée entre les énantiomères, la purification des couples suivants d'énantiomères a pu être réalisée avec une haute pureté énantiomérique ( P . 0. > 99 % ) . APR, ABU, APE, AMB, AHX, AMP, ACE. Les cinnamates sont préparés dans du diisopropyléther et les recristallisations sont effectuées dans un mélange éthanol-acétate d'éthyle (50/50, vol) .
Les cristallisations préférentielles ont été
effectuées en utilisant le procédé AS3PC décrit dans la demande de brevet PCT publiée sous le No. WO 95/08522 dont l'enseignement est incorporé ici par référence. Ce procédé est particulièrement avantageux car il ne nécessite pas d'ensemencement, il présente une bonne reproductibilité des résultats, et donne une haute pureté optique. Les exemples ci-après décrivent la mise en oeuvre et les résultats de la méthode AS3PC avec les composés cités précédemment.
1) Résolution du transcinnamate APR (+) a) Caractéristigues du composé.
nantiomre Mlan e racmic e Point de fusion (C) 129 9 105, 3 Enthal ie de fusion J/ 150 115 Propriété optique spécifique (Température .
20 °C; masse d'énantiomère . 1 g dissous dans 100 ml de méthanol) .

(a) 20 () -- 18, 21 1 34, 52, 6 T (C) 5 6 10 15 20 25 s (Masse 14,9 16,6 19,2 22,6 27,6 %) Solubilité de l'énantiomère à . 15,6 °C, s =
8,9 ~ (masse); Rapport oc= 2,15 à 15,6 °C.
Coordonnées du point L . 24,5 % à 22,7 °C.
THOrto en fonction de l'excès énantiomérique (le rapport (masse du mélange racémique / masse du solvant + masse du mélange racémique) est maintenu constant).
e.e. (%) 0 2 4 6,5 THOMO (C) 22,7 23,6 24,7 26,0 - Données cinétiaues .
TB = 24, 4 °C
TF = 15 , 6 °C
T = f(t) . température en fonction du temps.
b) Résolution par la méthode AS3PC.
- Données thermodvnamicrues .
Solubilité du mélange racémique dans l'éthanol par rapport à la température .
T (C 24 22 20 18 17 15 15 te s (min) 0 10 20 30 40 50 55 Durée de 1a sursaturation de la solution homogène L subissant la loi de refroidissement définie ci-dessus . 90 minutes avec une vitesse d'agitation de 300 t/mn.
Durée de la cristallisation . 55 minutes.
- Conditions initiales .
Excès énantiomérique . 6,5 ~.
Masse () (g) Masse du ure () ( masse du solvant ( de ) ) 28 37 1 97 87,44 Durée du palier à TB = 50 minutes.

Vitesse d'agitation . 200 t/mn au début et 300 t/mn à la fin de la cristallisation.
- Résultats .
N Masse de Puret Compensation de l'nantiomre ur ( ) o ti e (%) la solution L ( ) 2 3,76 84,5 3,05 3 3 74 83,0 3,37 4 4,05 84,8 2,53 3,69 90,7 1,22 6 3,69 86,6 2,89 8 3,65 87,2 --5 Masse moyenne de l'énantiomère pur . 3,75 g.
e.e. moyen . 6,2 ~ correspondant à 1,88 g d'antipode.
Pureté optique moyenne des cristaux bruts .
86 % sans recristallisation ni lavage.
2) Résolution du transcinnamate APE (~).
a) Caractéristiaues du composé.
nantiomre Mlan e racmi e Point de fusion (C) 158 6 137,5 Enthal ie de fusion (J/ 175 160 ) Propriété optique spécifique (Température .
20 °C; masse d'énantiomère . 1 g dissous dans 100 ml de méthanol) .

(a) 20 6 8 7 1 8 3 13, 21 2 t) 8 b) Résolution par la méthode AS3PC.
- gonnées thermodvnamiaues .
Solubilité du mélange racémique dans le méthanol par rapport à la température .

T (C) 10,7 12,8 15,3 16,1 26,4 35,2 s (Masse ~ 13, ~ 14, I I 15, I I 24, %) 7 0 14, 1 20, 9 I

Solubilité de l'énantiomère à . 16,1 °C, s =
9,2 ~ (masse); Rapport a= 1,64 à 16,1 °C.
Coordonnées du point L . 15,1 % à 16,1 °C.
THOMO en fonction de l'excès énantiomérique (le rapport (masse du mélange racémique / masse du solvant + masse du mélange racémique) est maintenu r~nnctani- 1 e.e. (%) 0 2,0 4,7 THOMO (C) 16,1 17,3 18,8 - Données cinétiaues .
TB = 17 , 5 °C
lU Tg = 10 , 7 °C
T = f(t) . température en fonction du temps.
T (C) 17,5 12,9 11,2 11,2 10,7 temps (min) 0 ~ 13 ~ ~ 50 ~ 60 ~ 20 I

Durée de la sursaturation de la solution homogène L subissant la loi de refroidissement définie ci-dessus . 80 minutes avec une vitesse d'agitation de 150 t/mn.
Durée de la cristallisation . 60 minutes.
- conditions initiales .
Excès énantiomérique . 4,3 ~.

Masse de () (g) Masse du ure () ( masse du solvant ( ) ) 4,238 0,190 23,86 Durée du palier à TB = 50 minutes.
Vitesse d'agitation . 150 t/mn au début et 180 t/mn à la fin de la cristallisation.

- Résultats N Masse de Puret Compensation de l'nantiomre ur ) o ti e () la solution L ( ) 1 0, 417 90, 5 1, 1 2 0,447 90,9 1,3 3 0,468 93,0 0,80 4 0,483 96,7 0,71 0,471 88,3 Masse moyenne de l'énantiomère pur 5 0,474 g pour les expériences 3 à 5.
e.e. moyen . 5,3 % correspondant à 0,237 g d'antipode.
Pureté optique moyenne des cristaux bruts 91,8 % sans recristallisation ni lavage.
3) Résolution du transcinnamate AMB (~).
a) Caractéristicrues du composé.
nantiomre Mlan e racmi e Point de fusion (C) 155,0 135,2 Enthal ie de fusion (J/ 121 119 ) Propriété optique spécifique (Température .
°C; masse d'énantiomère . 1 g dissous dans 100 ml de méthanol) .
~ (~) 589 578 546 436 365 (a)20 () 15 1 16 0 18 0 29 44 9 20 b) Résolution par la méthode AS3PC.
- Données thermod~mamigues .
Solubilité du mélange racémique dans le méthanol par rapport à la température..

WO 98/23559 2~ PCT/FR97102158 T (C) 5,3 10,3 15,3 19,3 22,8 23,2 27,6 s (Masse %) 20,3 22,1 25,8 -- -- -- --racmate s (Masse %) 7,7 8,8 10,0 11,3 12,7 13,0 15,0 con lomrat Solubilité de l'énantiomère à . 27,6 °C, s =
7,75 % (masse); Rapport a = 1,93 à 27,6 °C.
Coordonnées du point L . 15,0 % à 27,6 °C.
THOMO en fonction de l'excès énantiomérique (le rapport (masse du mélange racémique / masse du solvant + masse du mélange racémique) est maintenu constant).
e.e. (%) 0,0 2,0 4 0 6,0 THOMO (C) 27,6 28,7 29,8 30,9 - Données cinétiaues .
TB = 2 8 , 6 °C
TF = 23,2 °C
T = f(t) . température en fonction du temps.
T (C) 28 27 27 25 25 23 23 tem s (min) 0 6 16 22 41 51 69 Durée de la sursaturation de la solution homogène L subissant la loi de refroidissement définie ci-dessus . 75 minutes avec une vitesse d'agitation de 1$0 t/mn.
Durée de la cristallisation . 69 minutes.
- Conditions initiales .
Excès énantiomérique . 3,52 %.
Masse de () (g) Masse du ure () ( masse du solvant ( ) ) 7,119 0 260 40 335 Durée du palier à TB = 45 minutes.
Vitesse d'agitation . 100 t/mn au début et 120 t/mn à la fin de la cristallisation.

- Résultats .
N Masse de Puret Compensation de l'nantiomre ur ( ) o ti e (%) la solution L ( ) 1 0,562 83 1,10 2 0,520 8S --Masse moyenne de l'énantiomère pur 0,541 g.
e.e. moyen: 3,65 % correspondant à 0,270 g d'antipode.
Pureté optique moyenne des cristaux bruts .
84 % sans recristallisation ni lavage.
4) Résolution du transcinnamate AHX (~).
a) Caractéristiaues du composé.
nantiomre Mlan e racmi e Point de fusion (C) 154,0 132,7 Enthal ie de fusion (J/ 143 162 Propriété optique spécifique (Température .
°C; masse d'énantiomère . 1 g dissous dans 100 ml de 15 méthanol) .

(a)20 () 7,2 12 4 19,1 b) Résolution tsar la méthode AS3PC.
- Données thermodvnamiaues .
20 Solubilité du mélange racémique dans le méthanol par rapport à la température .
T (C) 13,1 17,2 18 21,5 s (Masse 11 13 13 15 %) 8 2 7 0 Solubilité de l'énantiomère à . 21,5 °C, s =
9,5 % (masse); Rapport a = 1,58 à 21,5 °C.
Coordonnées du point L . 15,0 % à 21,5 °C.

e.e. (%) 0 2 0 4 7 THOMO (C) 21 22,7 24,0 - Données cinéticLties TB = 22,7 °C
Tg = 18 , 7 °C
, T = f(t) . température en fonction du temps.
T (C) 22,7 19,1 18 18,7 tem s (min) 0 7 14 20 Durée de la sursaturation de la solution homogène L subissant la loi de refroidissement définie ci-dessus . 40 minutes avec une vitesse d'agitation de 150 t/mn.
Durée de la cristallisation . 20 minutes.
- Conditions initiales .
Excès énantiomérique . 2,6 %.
THOMO comme fonction de l'excès énantiomérique (le rapport (masse du mélange racémique /
masse du solvant + masse du mélange racémique) est maintenu constant).
Masse de () (g) Masse ure () ) masse du solvant ( du ) Durée du palier à TB = 30 minutes.
Vitesse d'agitation . 100 t/mn au début et 120 t/mn à la fin de la cristallisation.
Résultats .
N Masse de Puret Compensation de l'nantiomre ur ( ) o ti e (%) la solution L ( ) 1 0 218 95 0,65 Masse moyenne de l'énantiomère pur 0,215 g.

e.e. moyen . 2,5 % correspondant à 0,107 g d'antipode.
Pureté optique moyenne des cristaux bruts .
93,5 % sans recristallisation ni lavage.
5) Résolution du transcinnamate AMP (~).
a) Caractéristiaues du composé.
nantiomre Mlan e racmi e Point de fusion (C) 160 8 139 8 Enthal ie de fusion (J/ 158 149 ) Propriété optique spécifique (Température .
20 °C; masse d'énantiomère . 4 g dissous dans 100 ml de méthanol) .

(a) 20 () 16, 26, 9 b) Résolution par la méthode AS3PC.
- Données thermodvnamiaues .
Solubilité du mélange racémique dans le méthanol par rapport à la température .
T C) -15 0 5 6 4 13 1 20 2 s (Masse %) 10 11 12,9 15 1 18 3 Solubilité de l'énantiomère à . 13,1 °C, s =
9,4 % (masse); Rapport a = 1,61 à 13,1 °C.
Coordonnées du point L . 15,1 % à 13,1 °C.
THOMO en fonction de l'excès énantiomérique (le rapport (masse du mélange racémique / masse du solvant + masse du mélange racémique) est maintenu constant).
e.e. (%) 0 2,0 4 0 THOMO ( C 13 14 4 15 ) 1 4 - Données cinéticdues Tg = 14 , 5 °C

WO 98/23559 -~2 PCT/FR97/02158 TF = 6 , 4 °C
T = f(t) . température en fonction du temps.
T (C) 14 9 5 6 4 6 4 tem s (min) 0 20 30 48 Durée de la sursaturation de la solution homogène L subissant la loi de refroidissement définie ci-dessus . 60 minutes avec une vitesse d'agitation de 120 t/mn.
Durée de la cristallisation . 48 minutes.
- Conditions initiales .
Excès énantiomérique . 3,9 %.
Masse de () (g) Masse du ure () ( masse du solvant ( ) ) 4,238 0,174 23,89 Durée du palier à TB = 30 minutes.
Vitesse d'agitation . 100 t/mn au début et 120 t/mn à la fin de la cristallisation.
- Résultats .
N Masse de Puret Compensation de l'nantiomre ur ( ) o ti e (%) la solution L ( ) 1 0,380 95 0,43 2 0 463 96 1,20 3 0 483 95 0,65 5 0 473 96 0,47 7 0,517 96 0,65 8 0 520 91 0,82 9 0,520 95 0;56 Masse moyenne de l'énantiomère pur pour les expériences 6 à 9: 0,515 g.
e.e. moyen . 5,7 ô correspondant à 0,257 g d'antipode.

Pureté optique moyenne des cristaux bruts .
94 % sans recristallisation ni lavage.
6) Résolution du transcinnamate ACE (~).
a) Caractéristiaues du composé.
nantiomre Mlan e racmi e Point de fusion (C 181 1 163 8 Enthal ie de fusion (J/ 132 99 ) Propriété optique spécifique (Température .
°C; masse d'énantiomère . 1 g dissous dans 100 ml de méthanol) .

(a)20 () 12,7 14 4 23,4 34,8 b) Résolution par la méthode AS3PC.
- Données thermodynamiaues .
Solubilité du mélange racémique dans 15 l'éthanol par rapport à la température .
T C) 15 18 22 28 5 s (Masse %) 7,4 7,5 8,2 9,6 Solubilité de l'énantiomère à . 22,7 °C, s =
4,95 % (masse); Rapport a = 1,66 à 22,7 °C.
Coordonnées du point L . 8,2 % à 22,7 °C.
20 THOMO en fonction de l'excès énantiomérique (le rapport (masse du mélange racémique / masse du solvant + masse du mélange racémique) est maintenu constant).
e.e. (%) 0 3,5 4,8 THOMO ( C 22 24 25 ) 7 9 7 - Données cinétiaues .
TB = 2 4 , 8 °C
TF = 15 , 8 °C
T = f(t) . température en fonction du temps.

WO 98/23559 -~4 PCT/FR97/02158 T (C) 24,8 23,3 21,8 20,3 18,8 17,3 15,8 15,8 tem s (min) 0 10 20 30 40 50 50 70 Durée de la supersaturation de la solution homogène L subissant la loi de refroidissement définie ci-dessus . 80 minutes avec une vitesse d'agitation de 300 t/mn.
Durée de la cristallisation . 70 minutes.
- Conditions initiales .
Excès énantiomérique . 3,45 %.
Masse de () (g) Masse du ure () ( masse du solvant ( ) ) 2,964 0,106 33,307 Durée du palier à TB = 60 minutes.
1() Vitesse d'agitation . 300 t/mn au début et 300 t/mn à la fin de la cristallisation.
- Résultats .
N Masse de Puret Compensation de l'nantiomre ur ( ) o ti e (%) la solution L ( ) 2 0,299 93 Masse moyenne de l'énantiomère pur 0,312 g.
e.e. moyen . 5,0 ~ correspondant à 0,156 g d'antipode.
Pureté optique moyenne des cristaux bruts .
93 ~ sans recristallisation ni lavage.
V - Contrôle de la pureté énantiomériqu~
La pureté énantiomérique a été déterminée par polarimétrie et par chromatographie chirale en phase gazeuse. Cette étude permet de vérifier que les sels diastéréoisomères et les cinnamates obtenus par recristallisation ont bien une grande pureté.

Exemt~le de l'AMP .
Les analyses ont été réalisées sur une colonne fabriquée au laboratoire avec de la (3 cyclodextrine perpentylée. Le 1-amino-4-méthylpentan-2-0l (AMP) a été mono-trifluoroacétylé selon le protocole suivant . Sous agitation à température ambiante, on ajoute un excès d'anhydride trifluoroacétique à 1 équivalent d'aminoalcool dans le dichlorométhane. Après quelques minutes, on ajoute un excès de méthanol, puis on laisse l'agitation pendant 24 heures. La solution est évaporée et laisse une huile jaunâtre. Celle-ci est diluée dans du méthanol pour être injectée dans la colonne.
Les résultats des excès énantiomériques obtenus pour l'AMP sont résumés dans le tableau ci dessous .
e.e; (~) issu du sel e.e; (~) issu du cinnamate le de moins soluble avec la base la plus soluble avec (S)TOSLEU * (S)TOSLEU **

AMP 99,3 0,3 99,7 0,3 * . (-) 1-amino-4-méthylpentan-2-ol dans les conditions de mesure (a)20°C/~,=436 nm (c=1/MeOH).
** . (+) 1-amino-4-méthylpentan-2-ol issu du cinnamate (-) dans les conditions de mesure précédentes.
VI - Préparation du sel diastéréoisomère le moins soluble du 1-amino-2-protJanol.
1) Première étape Dans un réacteur de 2 litres, on met 25.648 (léq.) d'aminopropanol (Acros 95ô) préalablement distillé en présence de CaH2 en solution dans 550m1 d'éthanol (teneur en eau< 0.5~). On chauffe le tout à
27°C et on ajoute 97.4 g de TOSLEU (1 éq.). On laisse la réaction se poursuivre sous bonne agitation pendant 4h.
On filtre sur fritté n°4 et on réempate le produit dans WO 98/23559 3f PCT/FR97/02158 ( 50/50 ) à 55°C . On laisse revenir le tout à 15 °C et on filtre.
p = 67% PO = 68 %
2) Deuxième étape . Isolement de l'énantiomère de L'aminopropanol.
On fait une solution de soude concentrée (308 de NaOH dans 50cc d'eau).
On triture les 41.738 du tosylate avec 50 ml de la solution de soude et on extrait 3 fois avec 1008 de CH2C12 On récupère le filtrat et après extraction, on met la phase organique de côté. Par ailleurs, on retraite 3 autres fois la phase aqueuse par 80m1 de CHZC12. Les phases organiques sont rassemblëes et séchées sur Na2S04. Le mélange d'énantiomères partiellement enrichi est récupéré sous forme d'une huile jaune après évaporation sous vide à 50°C.
p = 83 % PO = 68%
3) Troisième étape . Préparation du cinnamate de l'enantiomere (+) de l'aminopropanol.
Dans un ballon de 250m1, on introduit 7.28 du mélange d'énantiomères partiellement enrichi dans 100m1 de diisopropyléther. On refroidit le tout à 0°C, et on ajoute par petites portions l'acide trans-cinnamique. On laisse la réaction se poursuivre pendant 24h sous bonne agitation magnétique. On filtre le solide sur fritté n°4 ; la masse récupérée est de 14, 8 g (r =
69%) pureté, optique (OP) 82 % .

Le rendement global de la réaction de dédoublement calculé en énantiomère pur est donc de 32 RÉFÉRENCES
(1) Read, J. and I. G. M. Campbell, 1930, J.
Chem. Soc., 2682.
(2) Green, A. L., R. Fielden, D. C.
Bartlett, M. J. Cozens, R. J. Eden, D. W. Halls, 1967, J. Med. Chem. , 10, 1006.
(3) K.Rossen, P. M. Simpson, K. M. Wells, Synthetic Comm., 23(8), 1071-1074 (1993) . Synthesis of (R)-1-aminopropan-2-ol by means of decarboxylation of L-threonine.
( 4 ) S . Wal lbaum, T . Mehler and J . Martens , Synthetic Comm., 24(10), 1381-1387, (1994) . Synthesis of (R)-1- aminopropan-2-ol by means of decarboxylation of L-threonine.
(5) B. Koppenhoeffer, U. Trettin, A.
W~.chtler, Synthesis, 11, 1141-1142, (1994) . Synthesis of (S) and (R)-1- amino-3-methylbutan-2-ol from D and L
Valine.
(6) T.Ziegler, B. H~rsch and F. Effenberger, Synthesis, 575-578, (1990) . Synthesis of 1-aminopentan-2-ol and 1-amino-3,3-dimethylbutan-2-ol from chiral cyanohydrin via enzymatic catalysas.
(7) R. Chinchilla, C. Najera and P. Sanchez-Agullo, Tetrahedron Asymmetry, 5, n°7, 1393-1402, 1994 .
Enantioselective synthesis of 1-amino-4-methylpentan-2-ol via chiral nitroalcohol and by using chiral guanidine as catalyst.

(8) H. M Wenghoefer, K T Lee, R. M.
Srivastava, G Srimannarayana and L. B Clapp, J.
Heterocycl. Chem., 7, 6, 1407-1411, (1970) . S(+)-1-aminobutan-2-ol from S(-) 1,2-epoxy-butan.
(9) D. E Wolf, W. H Jones, J. Valiant, K.
Folkers, J. Am. Chem. Soc., 72, 2820, 1950 . from Lactic acid.
(10) S. Yamazaki, S. Nagaya, K. Saito, and T. Tanimura, J. of Chromatography A, 662, 219-225, (1994) . from amino acid 1-aminopentan-2-ol and 1-amino-hexan-2-ol.
( 11 ) V . Gotor, R. Breva, F . Rebolledo, J.
Chem. Soc. Chem. Comm., 957-958 (1988) . En zymatic enantioselective acylation of 1-aminopropan-2-ol.
(12) R. L Clark, W. H Jones, W. J. Raich and K. Folkers, J. Am. Chem. Soc., 76, 3995, (1954).
(13) R. H Sullivan and N. J. Woodbary US
Patent n° 3,116,332 (1963) and modifications of the method proposed in the experimental section of the publication of . G. Nieuwpoort and J. Reedijk, Rec.
Trav. Chim. des Pays-Bas, J. Of the Royal Netherlands Chemical Society, 100, 378,-382 (1981) (resolution of 1-aminopropan-2-ol by means of fractionnal crystallization of diastereoisomeric salts).
(14) D. A Milkovic, N. Sharaf E1-Din, K. M.
Gasi, J. Chem. Soc., 50(6), 227-282, (1985) . resolution of 1-aminopropan-2-ol by means of fractionnai crystallization of diastereoisomeric aalts.

(15) N: Sharaf E1-Din, Egypt. J. Chem. , n°3, 363-366, (1985) . resolution of 1-aminopropan-2-ol by means of fractionnal crystallization of diastereoisomeric salts.
(16) T. Shiraiwa, M. Nakamura, H. Nakagawa, N. Seike, S. Taniguchi, H. Kurokawa, J. Chem. Soc. of Jap an, 8, 1549-1555 (1985) . resolution of 1-aminopropan-2-ol by means of isothermal and seeded preferential crystallization.
(17) A. Kjaer, B. W Christensen, S. E.
Hansen, Acta Chem. Scandinavica, 13, 144-150, (1959) .
resolution of 1-aminobutan-2-ol via fractionnal crystallization of 1-amino-3-buten-2-ol.
(18) L. Gajewczyk and A. Zejc, Polish J. of Chemistry, 64, 567-571, (1990) . resolution 1-amino-butan-2-ol by means of derivatization and fractionnal crystallization of diastereoisomeric salts.
(19) C. A Sprang and E. F Degering, J. Am.
Chem. Soc., 64, 1063, (1963).
(20) S. W. Pelletier, Chem. Ind., 1034, (1953).
(21) E. W. Mc Chesney and W. M. Swann, J.
Am. Chem. Soc., 59, 1116-1118, (1937).
(22) D. Theodoropoulos and L. C. Craig, J.
Org. Chem., 21, 1376-1378, (1956).

Claims (23)

REVENDICATIONS

1) Procédé de dédoublement des composés

1-amino-alcan-2-ol de formule générale :

dans laquelle le radical R peut représenter une grande variété de groupements alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, comprenant jusqu'à de l'ordre de 20 à 25 atomes de carbone et de préférence de 1 à 15 atomes de carbone et comprenant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons, un ou plusieurs hétéroatomes comme l'oxygène ou le soufre, dès lors que ceux-ci se trouvent séparés du carbone asymétrique par au moins un chaînon carboné et n'enlève pas au radical R son caractère aliphatique, lesdits groupements pouvant être aussi subsitués par un ou plusieurs atomes d'halogène comme le chlore ou des radicaux alkoxy inférieurs comme les radicaux méthoxy ou éthoxy, caractérisé en ce qu'il consiste :
(a) à dissoudre un composé de formule (I) sous forme racémique et l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-Leucine, dans de l'alcool pur, dans des proportions adéquates, puis (b) à isoler par tout moyen approprié le sel diastéroisomère le moins soluble du composé de formule (I) sous forme cristallisée.

2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on isole le sel diastéroisomère du composé de formule (I) obtenu à l'étape (b) par filtration ou centrifugation.

3) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'après l'étape (b), on réalise une étape :

(c) consistant à traiter le sel diastéroisomère isolé à l'étape (b) pour obtenir le premier énantiomère du composé de formule (I) à
dédoubler.

4) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le traitement de l'étape (c) consiste à soumettre le sel diastéréoisomère obtenu à
l'étape (b) à une agitation en milieu basique, puis à
extraire le premier énantiomère du composé de formule (I) à dédoubler avec un solvant organique adapté.

5) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'à
l'étape (a) on dissout environ de 0,5 à 1 équivalent molaire de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine pour une mole de composé de formule (I) à
dédoubler.

6) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape:
(c') consistant à traiter les solutions mères résultant de l'isolement du sel diastéréoisomère de l'étape (b) pour obtenir le second énantiomère du composé de formule (I) à dédoubler.

7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le traitement de l'étape (c') consiste à soumettre les solutions mères à une évaporation, puis à traiter le résidu résultant de l'évaporation avec une solution basique et à extraire par CH2Cl2 le second énantiomère du composé de formule (I) à dédoubler.

8) Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que l'on effectue une étape.
(d) consistant à réaliser le cinnamate du second énantiomère par addition dudit second énantiomère obtenu à l'étape (c') d'environ 1 équivalent d'acide transcinnamique, puis avantageusement, en ce que l'on effectue une recristallisation avec de l'éthanol.

9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que dans le cas ou l'addition d'acide transcinnamique à l'étape (d) conduit à la formation d'un conglomérat, celle-ci est suivie d'une étape :
(e) de cristallisation préférentielle, avantageusement de type AS3PC, consistant à dissoudre sélectivement une partie des cristaux de l'étape (d) dans une solution de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère, puis à
refroidir et ensuite filtrer cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté
optique élevée, et éventuellement à ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate de l'amino-alcool.

10) Application du procédé selon les revendications 1 à 9 au dédoublement du 1-amino-propan-2-ol selon le mode opératoire suivant:
(a) on dissout 1 équivalent de 1-amino-propan-2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 19% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié
dépourvu d'eau.
(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.
(c) On traite le sel avec une solution de NaOH saturée, puis le premier énantiomère de l'amino-1-propanol-2 est extrait avec CH2Cl2. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du 1-amino-propan-2-ol.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du 1-amino-propan-2-ol est obtenu comme à
l'étape (c) mais impur.
(d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol.
(e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement dans une solution à 24,5 massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère du 1-amino-propan-2-ol. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée et l'on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité
égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate du 1-amino-propan-2-ol.

11) Application du procédé selon les revendications 1 à 8 au dédoublement du 1-amino-butan-2-ol selon le mode opératoire suivant :
(a) on dissout 1 équivalent d'1-amino-butan-2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R
ou S de la N-tosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 7% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau.
(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.
(c) On traite le sel avec une solution de NaOH saturée, puis le premier énantiomère du 1-amino-butan-2-ol est extrait avec CH2Cl2. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du 1-amino-butan-2-ol.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du 1-amino-butan-2-ol est obtenu comme à
l'étape (c) mais impur.
(d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol.

12) Application du procédé selon les revendications 1 à 9 au dédoublement du 1-amino-pentan-2-ol selon le mode opératoire suivant :
(a) on dissout 1 équivalent du 1-amino-pentan-2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 15% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié
dépourvu d'eau.

(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.

(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1-amino-pentan-2-ol est extrait avec CH2Cl2. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du 1-amino-pentan-2-ol.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du 1-amino-pentan-2-ol est obtenu comme à
l'étape (c) mais impur.
(d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol.
(e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement dans une solution à 15,1% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère du 1-amino-pentan-2-ol. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée et l'on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité
égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate du 1-amino-pentan-2-ol.

13) Application du procédé selon les revendications 1 à 9 au dédoublement du 1-amino-3-méthylbutan-2-ol selon le mode opératoire suivant :

(a) on dissout 1 équivalent d'1-amino-3-méthylbutan-2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 9% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié
dépourvu d'eau.
(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.
(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1-amino-3-méthylbutan-2-ol est extrait avec CH2Cl2. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du 1-amino-3-méthylbutan-2-ol.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du 1-amino-3-méthylbutan-2-ol est obtenu comme à l'étape (c) mais impur.
(d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol.
(e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement dans une solution à 15,0% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère du 1-amino-3-méthylbutan-2-ol. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée et l'on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité
égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate du 1-amino-3-méthylbutan-2-ol.

14) Application du procédé selon les revendications l à 9 au dédoublement du 1-amino-hexan-2-ol selon le mode opératoire suivant :
(a) on dissout 1 équivalent d'1-amino-hexan-2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R
ou S de la N-tosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 12% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié dépourvu d'eau.
(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.
(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1-amino-hexan-2-ol est extrait avec CH2Cl2. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du 1-amino-hexan-2-ol.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du 1-amino-hexan-2-ol est obtenu comme à
l'étape (c) mais impur.
(d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol.
(e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement dans une solution à 15,0 massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère du 1-amino-hexan-2-ol. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée et l'on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité
égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate du 1-amino-hexan-2-ol.

15) Application du procédé selon les revendications 1 à 9 au dédoublement de l'1-amino-4-méthylpentan-2-ol selon le mode opératoire suivant :
(a) on dissout 1 équivalent du 1-amino-4-méthylpentan-2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 11% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié
dépourvu d'eau.
(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.
(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1-amino-4-méthylpentan-2-ol est extrait avec CH2Cl2. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du 1-amino-4-méthylpentan-2-ol.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du 1-amino-4-méthylpentan-2-ol est obtenu comme à l'étape (c) mais impur.
(d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol.

(e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d) est dissoute sélectivement dans une solution à 15,1% massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère du 1-amino-4-méthylpentan-2-ol. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée et l'on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité
égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate du 1-amino-4-méthylpentan-2-ol.

16) Application du procédé selon les revendications 1 à 7 au dédoublement de l'1-amino-3,3-diméthylbutan-2-ol selon le mode opératoire suivant :
(a) on dissout 1 équivalent du 1-amino-3,3-diméthylbutan-2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 9% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié
dépourvu d'eau.
(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre 1a suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu:
(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1-amino-3,3-diméthylbutan-2-ol est extrait avec CH2Cl2. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du 1-amino-3,3-diméthylbutan-2-ol.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du 1-amino-3,3-diméthylbutan-2-ol est obtenu comme à l' étape (c) mais impur, et la purification peut être faite avec l'autre énantiomère de la N-tosyl-leucine que celui utilisé à l'étape (a).

17) Application du procédé selon les revendications 1 à 7 au dédoublement de l'1-amino-heptan-2-ol selon le mode opératoire suivant :
(a) on dissout 1 équivalent d'1-amino-heptan-2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 9% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié
dépourvu d'eau.
(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.
(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1-amino-heptan-2-ol est extrait avec CH2Cl2. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du 1-amino-heptan-2-ol.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du 1-amino-heptan-2-ol est obtenu comme à
l'étape (c) mais impur, et la purification peut être faite avec l'autre énantiomère de la N-tosyl-leucine que celui utilisé à l'étape (a).

18) Application du procédé selon les revendications 1 à 7 au dédoublement du 1-amino-3-éthylpentan-2-ol selon le mode opératoire suivant :
(a) on dissout 1 équivalent d'1-amino-3-éthylpentan-2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de 1a N-tosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 2% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié
dépourvu d'eau.
(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère (D1) pur, éventuellement après un un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.
(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1-amino-3-éthylpentan-2-ol est extrait avec CH2Cl2. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du 1-amino-3-éthylpentan-2-ol.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du 1-amino-3-éthylpentan-2-ol est obtenu comme à l'étape (c) mais impur, et la purrification peut être faite avec l'autre énantiomère de la N-tosyl-leucine que celui utilisé à l'étape (a).

19) Application du procédé selon la revendication 1 à 9 au dédoublement du 1-amino-2-cyclohexyléthan-2-ol selon le mode opératoire suivant :
(a) on dissout 1 équivalent d'1-amino-2-cyclohexyléthan-2-ol et de 0,5 à 1 équivalent de l'un des énantiomères R ou S de la N-tosyl-leucine avec une concentration de l'ordre de 4% massique dans l'éthanol absolu ou tout autre solvant organique approprié
dépourvu d'eau.
(b) Après 4 heures d'agitation, on filtre la suspension afin de récupérer le sel diastéréoisomère pur, éventuellement après un un lavage ou une recristallisation dans de l'éthanol absolu.

(c) On traite le sel avec une solution de NaOH concentrée, puis le premier énantiomère du 1-amino-2-cyclohexyléthan-2-ol est extrait avec CH2Cl2. On réunit les phases organiques que l'on sèche avec Na2SO4 puis celles-ci sont évaporées afin d'obtenir le premier énantiomère du 1-amino-2-cyclohexyléthan-2-ol.
(c') On fait évaporer les liqueurs mères issues de la critallisation de l'étape (b) et le second énantiomère du 1-amino-2-cyclohexyléthan-2-ol est obtenu comme à l'étape (c) mais impur.
(d) On purifie ledit second énantiomère en réalisant son cinnamate de façon stoechiométrique dans le di-isopropyléther suivi de plusieurs recristallisations dans l'éthanol.
(e) Éventuellement, une partie des cristaux de l'étape (d') est dissoute sélectivement dans une.
solution à 8,2 % massique de mélange racémique sous la forme de cinnamate, préparé comme à l'étape (d), dans l'éthanol pour obtenir un équilibre entre la solution saturée et des cristaux de cinnamate du second énantiomère du 1-amino-2-cyclohexyléthan-2-ol. On refroidit puis filtre cette suspension afin d'obtenir une masse totale d'énantiomère initiale supérieure à
l'excès énantiomérique avec une pureté optique élevée et l'on peut ensuite rajouter du mélange racémique en quantité égale à celle de l'énantiomère obtenu pour alternativement isoler l'un puis l'autre énantiomère du cinnamate du 1-amino-2-cyclohexyléthan-2-ol.

20) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend après l'étape (b) une étape d'acidification forte permettant de récupérer l'énantiomère R ou S de la N-tosyl-leucine.

21) Utilisation de l'un des énantiomères R
ou S de la N-tosyl-leucine comme agent de dédoublement d'1-amino-alcan-2-ol de formule générale :

dans laquelle le radical R à la même signification que dans la revendication 1.

22) Utilisation du transcinnamate d'un énantiomère d'un composé 1-amino-alcan-2-ol chiral pour la purification, sans perte de l'excès énantiomérique, dudit énantiomère dans un procédé de dédoublement de composés 1-amino-alcan-2-ols chiraux.

23) Utilisation du transcinnamate d'un énantiomère d'un composé 1-amino-alcan-2-ol chiral pour la formation d'un conglomérat permettant la récupération de l'excès énantiomérique par les méthodes de recristallisation et plus particulièrement selon les méthodes alternées de cristallisation préférentielle, avantageusement de type AS3PC.